Kwaśna lipaza lizosomalna jest enzymem, który katalizuje przebieg reakcji odszczepiania kwasów tłuszczowych z triglicerydów i estrów cholesterolu. Deficyt aktywności tego enzymu jest wynikiem patogennych mutacji w genie LIPA, prowadzi on do nagromadzania estrów cholesterolu i triglicerydów w lizosomach. Choroba występuje w dwóch postaciach klinicznych. Mamy postać wczesną, znaną jako choroba Wolmana, i postać późną ? chorobę spichrzania estrów cholesterolu ? mówi prof. dr hab. med. Anna Tylki-Szymańska z Kliniki Pediatrii, Żywienia i Chorób Metabolicznych IP-Centrum Zdrowia Dziecka.

Na czym polega ta rzadka choroba, która, jak się wydaje, jest mało znanym schorzeniem, nawet dla niektórych lekarzy?

Istotnie jest ona chorobą rzadko rozpoznawaną, dość trudno więc oszacować częstość jej występowania. W populacji europejskiej, gdzie rozpoznawana jest najwięcej, można przyjąć, że występuje ona z częstością od 1/40 000 do 1/300 000 osób.

Kwaśna lipaza lizosomalna (LAL ? lysosomal acid lipase), zwana również kwaśną esterazą lub hydrolazą estrów cholesterolu, jest enzymem, który katalizuje przebieg reakcji odszczepiania kwasów tłuszczowych z triglicerydów i estrów cholesterolu. Ponieważ znajduje się w lizosomach, nazywamy ją kwaśną lipazą. Deficyt aktywności tego enzymu jest wynikiem patogennych mutacji w genie LIPA, zlokalizowanym na długim ramieniu chromosomu 10, który koduje to białko enzymatyczne. Deficyt aktywności enzymu prowadzi do nagromadzania estrów cholesterolu i triglicerydów w lizosomach.

Masywne spichrzanie dotyczy szczególnie hepatocytów, ale też komórek Browicza-Kupffera ? wywodzących się z linii makrofagów. Funkcja lizosomów ulega zaburzeniu, zwłaszcza proces autofagii, kluczowy dla utrzymania homeostazy komórkowej i recyklingu substratów. Cholesterol nie uwalnia się z estrów cholesterolu, co stymuluje wzrost syntezy endogennego cholesterolu i wzrost transportu LDL do wnętrza komórki. Słowem: rozregulowuje się gospodarka lipidowa.

Jakie są objawy tej choroby?

Tu od razu należy zaznaczyć, że ona występuje w dwóch postaciach klinicznych. Mamy postać wczesną, znaną jako choroba Wolmana, i postać późną ? chorobę spichrzania estrów cholesterolu (CESD ? cholesteryl ester storage disease), której objawy są zauważalne później na przykładu większych dzieci i u dorosłych. Choroba Wolmana ma bardzo ciężki przebieg, manifestuje się już w pierwszych tygodniach życia i ma niepomyślne rokowanie ? w tym przypadku mamy do czynienia z brakiem lub śladową aktywnością kwaśnej lipazy lizosomalnej.

W obrazie klinicznym charakterystyczne są uporczywe wymioty, wzdęcia, niedokrwistość, hepatosplenomegalia. Te objawy narastają dramatycznie szybko. W badaniu USG jamy brzusznej lub na przeglądowym zdjęciu rentgenowskim widoczne są zwapniałe, powiększone nadnercza, co jest patognomoniczne dla tej choroby. Ponadto w badaniach biochemicznych odnotowujemy podwyższenie aktywności transaminaz wątrobowych, niedokrwistość, zwiększone stężenie triglicerydów.

Natomiast choroba spichrzania estrów cholesterolu ma dużo łagodniejszy przebieg, często takie objawy jak powiększenie wątroby i śledziony można zaobserwować dopiero u kilkuletnich dzieci lub nawet u dorosłych. Nierzadko bywa tak, że pacjent nie odczuwa większych dolegliwości, a jedynie dyskomfort związany z powiększeniem wątroby. Jednak wyniki badań laboratoryjnych wskazują podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego i LDL, obniżone stężenie frakcji HDL oraz podwyższoną aktywność transaminaz. Dynamika narastania objawów klinicznych jest stosunkowo powolna, jednak zmiany biochemiczne narastają nieubłaganie i znacznie szybciej.

Czy trudne jest jej rozpoznanie? Jak diagnozuje się tę chorobę?

Podejrzewać chorobę powinniśmy zawsze, jeśli u pacjenta występuje podwyższenie transaminaz, dyslipidemia, powiększenie wątroby lub wątroby i śledziony. W takiej sytuacji należy zawsze wykonać badania aktywności kwaśnej esterazy. Wynik badania pozwoli potwierdzić podejrzenie choroby lub ją wykluczyć, co jest też bardzo ważne w procesie diagnostycznym. Diagnostyka enzymatyczna jest dostępna w Polsce od lat 80. w Instytucie Psychiatrii i Neurologii w Warszawie. Obecnie badanie to przeprowadza się z materiału zabezpieczonego w suchej kropli krwi. Zawsze jednak sugerujemy potwierdzenie pozytywnego wyniku badaniem molekularnym. Deficyt kwaśnej esterazy można również potwierdzić poprzez stwierdzenie spichrzenia estrów cholesterolu, triglicerydów i cholesterolu za pomocą chromatografii cienkowarstwowej lipidów wątroby. Jeśli badanie mikroskopowe wykaże obecność igieł wolnego cholesterolu w bioptacie wątroby, z dużym prawdopodobieństwem można określić, że jest to skutkiem deficytu kwaśnej esterazy.

Najczęściej atakowanym narządem w tej chorobie jest wątroba, ale nie tylko?

Istotnie, dzieje się tak w ok. 80% przypadków. Wątroba jest więc najbardziej narażona na skutki niedoboru kwaśnej esterazy, co może prowadzić do jej stłuszczenia i do marskości. Zmiany chorobowe dotyczą też innych narządów. Dyslipidemia może powodować szybki rozwój miażdżycy, a w konsekwencji chorobę wieńcową czy wylewy. Powiększenie śledziony będące skutkiem kumulacji substratów w makrofagach może prowadzić do małopłytkowości lub niedokrwistości. Natomiast spichrzanie jelitowe lipidów może powodować zaburzenia wchłaniania, niekiedy niewyjaśnione bóle brzucha.

W chorobach, w których występuje podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, frakcji LDL, triglicerydów, stosuje się przede wszystkim statyny. Czy one również są stosowane w LAL-D?

Tego typu preparaty nie zapobiegają progresji choroby, nie zmniejszają ryzyka marskości wątroby i ? co najważniejsze ? nie normalizują stężenia lipidów. Najlepsze wyniki daje enzymatyczna terapia zastępcza. Jest to leczenie przyczynowe, z wyboru, również w innych chorobach lizosomalnych, u podłoża których leży deficyt enzymu. W przypadku deficytu kwaśnej lipazy lekiem jest sebelipaza alfa, deficytowy u pacjenta enzym otrzymywany metodą biotechnologiczną. Podaje się go dwa razy w miesiącu, we wlewie dożylnym. Sebelipaza alfa jest od 2015 r. zarejestrowana w Unii Europejskiej i dostępna dla pacjentów w wielu krajach. W Polsce czeka na decyzję refundacyjną. W naszym kraju jest aktualnie leczonych enzymatycznie troje pacjentów z chorobą spichrzania estrów cholesterolu. Kontynuują oni leczenie po zakończeniu badania klinicznego, w którym uczestniczyli, prowadzonym w Instytucie ?Pomnik-Centrum Zdrowia Dziecka?. Lek otrzymują jako darowiznę od producenta. Jego refundacja pozwoliłaby na terapię w ramach programu lekowego, tak jak ma to miejsce w innych chorobach lizosomalnych.

Rozmawiała: Bożena Stasiak

Artykuł Prof. Anna Tylki-Szymańska: Niedobór kwaśnej lipazy lizosomalnej: dwie różne postaci jednej choroby pochodzi z serwisu Świat Lekarza.