W przypadku przeciwciał bispecyficznych mamy od razu gotowy lek, który aktywuje limfocyty T w organizmie pacjenta – mówi prof. dr hab. n. med. Iwona Hus, kierownik Kliniki Hematologii PIM MSWiA.

Chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) to najczęściej występujący u dorosłych chłoniak nieHodgkina. Choroba rozwija się agresywnie, u ponad 60 proc. pacjentów jest możliwe wyleczenie już w pierwszej linii. Możliwości leczenia tej choroby w ostatnich latach bardzo się zmieniły?

Zmiany w leczeniu chłoniaka rozlanego z dużych komórek B są ogromne, a bardzo ważne jest też to, że dotyczą one także pacjentów w Polsce. Leczenie, które było dostępne już od wielu lat – immunochemioterapia według schematu R-CHOP (rytuksymab, doksorubicyna, winkrystyna, cyklofosfamid i prednizon) – pozwalało na wyleczenie nawet 60 proc. pacjentów. Problemem było jednak pozostałych 40 proc. Młodsi chorzy, którzy mieli oporną lub nawrotową postać chłoniaka, mogli w drugiej linii otrzymać terapię ratunkową, i – jeśli uzyskali odpowiedź – wysoko dawkową chemioterapię wspomaganą autologiczną transplantacją komórek krwiotwórczych. Jeśli jednak choroba była oporna na leczenie ratunkowe lub nawracała, to w zasadzie nie było już dobrego leczenia. W przypadku starszych pacjentów nawet druga linia była suboptymalna, czasy przeżycia były bardzo krótkie.

Prowadzono wiele badań, których celem była optymalizacja wyników leczenia pierwszej linii. W ostatnich latach zmienił się standard leczenia chorych z gorszym rokowaniem (międzynarodowy indeks prognostyczny, IPI: 3-5): winkrystynę zastąpiono nową cząsteczką – przeciwciałem monoklonalnym skojarzonym z substancją cytotoksyczną – polatuzumabem wedotyny. W przypadku oporności i nawrotu choroby mamy dziś również możliwości bardziej nowoczesnego leczenia.

W jaki sposób nowoczesna immunoterapia może pomóc pacjentom z nawrotowym i opornym DLBCL?

Pierwszym przełomem w opornej i nawrotowej postaci DLBCL, czyli od trzeciej linii, jest terapia CAR-T. Wiele tysięcy chorych było już w ten sposób leczonych. Również w Polsce terapia CAR-T jest refundowana – od trzeciej linii. Jest ona obecnie zarejestrowana również w drugiej linii w przypadku pacjentów, którzy mają oporność albo nawrót w ciągu roku od leczenia pierwszej linii. W Polsce nie ma jeszcze możliwości zastosowania terapii CAR-T w drugiej linii.

Drugim przełomem w chorobie opornej i nawrotowej są przeciwciała bispecyficzne. W DLBCL są zarejestrowane dwa: epkorytamab i glofitamab; w Polsce obydwa znajdują się jeszcze w procesie refundacyjnym; oczekujemy na to leczenie. Oba leki są również w badaniach klinicznych w terapiach skojarzonych i we wcześniejszych liniach leczenia.

Na czym polega działanie przeciwciał bispecyficznych i w jaki sposób mogłyby pomóc pacjentom z nawrotowym i opornym DLBCL?

Przeciwciała bispecyficzne już od lat są stosowane w leczeniu ostrej białaczki limfoblastycznej. Mechanizm ich działania jest nieco zbliżony do terapii CAR-T, jednak w przypadku terapii CAR-T limfocyty T pobieramy od pacjenta, a następnie aktywujemy, namnażamy i podajemy z powrotem. W przypadku przeciwciał bispecyficznych mamy od razu gotowy lek, który działa/ aktywuje limfocyty T w organizmie pacjenta.

Przeciwciała bispecyficzne to bardzo zaawansowana rodzaj immunoterapii. Lek z jednej strony łączy się z antygenem CD20, obecnym na komórce nowotworowej, a z drugiej – z antygenem CD3 na limfocytach T, które biorą udział w niszczeniu komórek chłoniaka. Wywarza się synapsa immunologiczna; limfocyty T są aktywowane i wytwarzają czynniki, które prowadzą do niszczenia komórek nowotworowych. Idea takiego leczenia jest nieco zbliżona do działania komórek CAR-T; podobne są więc również działania niepożądane, które wynikają z aktywacji limfocytów T. Może więc pojawić się zespół aktywacji cytokin, objawy neurologiczne, jednak w przypadku przeciwciał bispecyficznych objawy niepożądane są słabiej wyrażone niż w przypadku terapii CAR-T. Przeciwciała bispecyficzne są uważane za bardzo bezpieczną terapię.

W przypadku chłoniaka DLBCL: kiedy byłoby najlepsze miejsce dla zastosowania przeciwciał bispecyficznych?

Obecnie uważa się, że obydwie te terapie mogą być zastosowane w trzeciej linii leczenia. Jeśli chodzi o CAR-T, to podaje się ją tylko raz. Z kolei przewagą przeciwciał bispecyficznych jest to, że mamy już gotowy lek, który można podać pacjentowi w każdej chwili, w każdym ośrodku hematologicznym. W przypadku terapii CAR-T musi to być ośrodek certyfikowany. W Polsce ośrodków certyfikowanych do podawania terapii CAR-T jest coraz więcej, jednak na taką terapię pacjent musi poczekać, poza tym zawsze może się zdarzyć, że limfocyty będą nieprawidłowe albo może być ich za mało.

Obecnie toczy się dyskusja, co powinno być podawane jako pierwsze: CAR-T czy przeciwciała bispecyficzne. Niektórzy pacjenci nie są kwalifikowani do terapii CAR-T ze względu na możliwe toksyczności. Wiemy też, że przeciwciała bispecyficzne mogą być skuteczne również w przypadku, gdy pacjent już wcześniej otrzymał terapię CAR-T i nie była ona u niego skuteczna, a także w przypadkach, gdy pacjent z różnych względów nie kwalifikuje się do terapii CAR-T, albo nie może czekać na leczenie.

Terapie przeciwciałami bispecyficznymi jednak tak dynamicznie się rozwijają, że coraz częściej zaczynamy zastanawiać się, który pacjent powinien być od razu zakwalifikowany do ich podawania, a który do terapii CAR-T.

Na podanie terapii CAR-T trzeba czekać, czy jednak pacjenci mogą czekać na leczenie w przypadku opornego i nawrotowego chłoniaka DLBCL?

Nie, DLBCL to agresywny chłoniak, pacjent wymaga szybko leczenia. Dlatego w przypadku kwalifikacji do CAR-T konieczne jest podawanie terapii pomostowej; pacjent nie może pozostać bez leczenia.

Czy przeciwciała bispecyficzne stosowane w chłoniaku DLBCL różnią się mechanizmem działania?

Mechanizm działania jest podobny. Jeśli chodzi o różnice między przeciwciałami bispecyficznymi, to epkorytamab jest lekiem stosowanym podskórnie, który podaje się do czasu progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Z kolei glofitamab to lek podawany w sposób dożylny, przez określoną liczbę cykli: jest to leczenie ograniczone w czasie.

W hematoonkologii coraz częściej, między innymi ze względu na rosnącą liczbę pacjentów, pojawiają się postulaty przeniesienia leczenia – jeśli to jest możliwe – z większych do mniejszych ośrodków,  a nawet do leczenia ambulatoryjnego. Czy z tego punktu widzenia ważny byłby dostęp do leczenia w formie podskórnej?

Jeśli chodzi o pierwsze podanie, to moim zdaniem niezależnie, czy lek jest podawany w formie dożylnej czy podskórnej, pacjent musi być hospitalizowany, ponieważ nie wiemy, jak w jego przypadku będzie działał lek, jakie będą działania niepożądane, czy nie pojawią się poważne toksyczności. Oczywiście jednak podskórna forma podania zawsze jest wygodniejsza, czas podawania leku jest krótszy niż w przypadku terapii dożylnej. Przy kolejnych podaniach przy obu drogach podania najczęściej wystarcza krótka hospitalizacja, w ramach pobytów jednodniowych.  

Im większy wybór terapii, tym większa możliwość lepszego doboru leczenia do pacjenta. Bardzo liczymy na to, że przeciwciała bispecyficzne będą w Polsce refundowane dla pacjentów z opornym i nawrotowym chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B. Z pewnością, gdybyśmy mieli do dyspozycji obydwa leki, podobnie działające, moglibyśmy lepiej zastanowić się, który podać pacjentowi. Im więcej opcji, tym lepiej dla pacjenta.

Nauka rozwija się bardzo szybko, pojawiają się już badania kliniczne dotyczące połączeń przeciwciał bispecyficznych z innymi cząsteczkami oraz z chemioterapią. Wyniki są obiecujące, co w przyszłości może jeszcze bardziej zwiększyć szanse pacjentów na wydłużenie przeżycia. Na pewno przeciwciała bispecyficzne są dużą nadzieją dla pacjentów z DLBCL. Po CAR-T to jest to kolejny przełom leczeniu tego chłoniaka.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł Prof. Iwona Hus: Przeciwciała bispecyficzne to kolejny przełom po CAR-T w leczeniu DLBCL pochodzi z serwisu Świat Lekarza.