W leczeniu czerniaka mamy do czynienia z dwoma przełomami. Pierwszy to immunoterapia, drugi – leczenie ukierunkowane molekularnie: to połączenie leku działającego na białko BRAF oraz leku działającego na białko MEK. Obydwa te białka są ważne w przekazywaniu sygnałów pomiędzy komórkami nowotworowymi. Zablokowanie obydwu białek powoduje większą skuteczność leczenia, a poza tym profil bezpieczeństwa leczenia jest lepszy – mówi prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski, kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii-PIB w Warszawie.

Od wielu lat angażuje się Pan w szereg kampanii dotyczących wczesnego wykrywania czerniaka. Czy jest zauważalny postęp, jeśli chodzi o wczesne diagnozowanie, a co najważniejsze – czy widać zmniejszenie śmiertelności z powodu czerniaka?

Z analiz Narodowego Instytutu Onkologii, które wykonujemy w ramach Narodowej Strategii Onkologicznej, widać istotną poprawę przeżyć chorych na czerniaki w Polsce. W ciągu ostatnich 8 lat poprawa 5-letnich przeżyć to ponad 20 proc. Takich wyników nie mamy w innych nowotworach.

Poprawa wyników leczenia jest spowodowana dwoma czynnikami: po pierwsze dobrym programem lekowym i dostępem do nowoczesnych, skutecznych terapii, a po drugie – nasze kampanie i działania sprawiają, że coraz częściej czerniak jest diagnozowany we wczesnych stadiach. Wykrycie czerniaka we wczesnym stadium to niemal 100 proc. szans na wyleczenie. Kiedyś w takich stadiach przychodzili do nas pojedynczy pacjenci, dziś jest ich coraz więcej. Dane NIO z lat 2017-22 pokazują, że ok. 40-45 proc. pacjentów z czerniakiem jest w pierwszym stopniu zaawansowania (kiedyś było to najwyżej 20 proc.); ok. 20 proc. w stopniach 2B-2C, a ok. 15 proc. – w stopniu trzecim, z przerzutami do węzłów chłonnych. Widać ogromną zmianę, choć oczywiście wciąż jeszcze daleko nam do krajów skandynawskich, Niemiec czy USA, gdzie dzięki wczesnemu wykrywaniu wyleczalność czerniaków wynosi ponad 90 proc.

Jak często obecnie jest diagnozowany czerniak?

Liczba zachorowań na czerniaka w Polsce to ok. 4 tysięcy rocznie i, niestety, rośnie. Widać to we wszystkich grupach wiekowych. Rocznie w Polsce ok. 1300-1400 osób umiera z powodu czerniaka. To zdecydowanie za dużo, choć jak wspominałem, widać poprawę, jeśli chodzi o wcześniejsze wykrywanie i wydłużenie życia.

Jak często w przypadku czerniaka występuje mutacja BRAF? Jakie ma ona znaczenie dla rokowania chorych?

Mutacja ta występuje u ok. 50 proc. pacjentów. Dotyczy to osób rasy białej, a więc również populacji polskiej. Mutacja BRAF jest związana z tzw. czerniakami sporadycznymi, niespowodowanymi przewlekłym działaniem promieniowania UV. Większość czerniaków powstaje w wyniku krótkiego, intensywnego działania promieniowania UV, kiedy zbyt intensywnie skóra jest wystawiona na słońce. Te czerniaki częściej charakteryzują się obecnością mutacji BRAF.

Wykrycie u pacjenta mutacji BRAF jest bardzo istotne, zwłaszcza dla postaci zaawansowanych. Wiemy już, że przebieg choroby przerzutowej jest bardziej agresywny w przypadku obecności mutacji BRAF: choroba szybciej się rozwija, częściej dochodzi do przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. Dlatego tak ważne u tych pacjentów jest szybkie podjęcie właściwego leczenia.

Inhibitory BRAF/MEK to przełom w leczeniu czerniaka z mutacją w genie BRAF?

W leczeniu czerniaka mamy do czynienia z dwoma przełomami. Pierwszy to immunoterapia, drugi – leki ukierunkowane molekularnie. Immunoterapię można stosować niezależnie od statusu mutacji BRAF. Alternatywą jest leczenie ukierunkowane molekularnie: to połączenie leku działającego na białko BRAF oraz leku działającego na białko MEK. Obydwa te białka są ważne w przekazywaniu sygnałów pomiędzy komórkami nowotworowymi. Wiadomo, że zablokowanie obydwu białek powoduje większą skuteczność leczenia, a poza tym profil bezpieczeństwa leczenia jest lepszy. Dzięki zastosowaniu inhibitorów BRAF/MEK rokowanie tych chorych nie jest gorsze niż pacjentów bez obecności mutacji BRAF. To bardzo ważny element.

U jakich pacjentów z mutacją w genie BRAF preferowanym leczeniem jest podawanie terapii ukierunkowanych molekularnie?

Bardzo istotne jest to, że te leki działają szybko: poprawa jest odczuwalna nawet po kilku dniach lub w ciągu tygodnia. Inhibitory BRAF/MEK można również stosować w leczeniu uzupełniającym, by zapobiec rozwojowi przerzutów: obniżają o ok. 20 proc. ryzyko nawrotu choroby. W przypadku choroby zaawansowanej, w pierwszej linii inhibitory BRAF/MEK wykorzystuje się m.in. u pacjentów z mutacją w genie BRAF, u których stwierdza się szybką progresję po zastosowaniu immunoterapii uzupełniającej w leczeniu nieprzerzutowego czerniaka.

Inną sytuacją, w której stosujemy inhibitory BRAF/MEK, jest stwierdzenie u chorego obecności objawowych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. W takim przypadku użycie inhibitorów BRAF/MEK jest jedyną uzasadnioną ścieżką postępowania. U tych pacjentów przeprowadzono badania z wykorzystaniem enkorafenibu i binimetynibu oraz dabrafenibu z trametynibem. Potwierdzono wysoką skuteczność tych terapii.

W przypadku pacjentów, którzy wymagają drugiej linii terapii, inhibitory BRAF i MEK są standardem.

W programie lekowym są dostępne trzy kombinacje inhibitorów BRAF/MEK. Jakie są miedzy nimi różnice?

W programie lekowym możemy stosować trzy opcje: enkorafenib z binimetynibem, dabrafenib z trametynibem i wemurafenib z kobimetynibem. Trzecia kombinacja (wemurafenib z kobimetynibem) ma najgorszy profil toksyczności i bardzo rzadko jest stosowana w praktyce klinicznej.

W chorobie przerzutowej głównie stosuje się dwa schematy: enkorafenib z binimetynibem i dabrafenib z trametynibem. Mają one odmienny profil toksyczności i inną aktywność – enkorafenib ma tu najlepszy współczynnik wiązania się z białkiem BRAF, co jest bardzo ważne również z punktu widzenia aktywności terapii. Jeśli chodzi o profil toksyczności, to po stosowaniu tego schematu najrzadziej pojawiają się objawy skórne czy gorączki. Mogą za to wystąpić niepożądane objawy ze strony układu pokarmowego. Jednak jakość życia pacjentów wydaje się najlepsza przy stosowaniu enkorafenibu z binimetynibem, dlatego jest to najczęściej wybierana kombinacja leków.

Czym powinien kierować się lekarz, wybierając taki a nie inny schemat leczenia ukierunkowanego molekularnie?

Wyniki odległe, jeśli chodzi o skuteczność, są podobne w przypadku zastosowania tych trzech schematów, jednak po to, żeby pacjent jak najlepiej funkcjonował, miał jak najlepszą jakość życia, z reguły stosujemy kombinację enkorafenibu z binimetynibem. Jest ona najlepiej tolerowana.

Mamy już 7-letnie wyniki obserwacyjne z badania Columbus z zastosowaniem kombinacji enkorafenibu z binimetynibem. Jakie są ich wyniki?

Uzyskano w nim rekordowe wyniki jak na inhibitory BRAF, MEK: u ¼ chorych nie ma progresji choroby, ok. 30 proc. chorych żyje po 7 latach. To bardzo dobry wynik w przypadku zaawansowanego czerniaka: jeszcze kilkanaście lat temu przeżywało poniżej 5 proc. Badanie to pokazało również, że nie pojawiły się długotrwałe toksyczności po stosowaniu tego schematu.

Co więcej, wyniki badania Columbus porównywano z praktyką kliniczną (my również przedstawialiśmy nasze wyniki pokazujące skuteczność tego połączenia). Wyniki były bardzo podobne, a warto zwrócić uwagę, że chorzy w praktyce klinicznej byli w bardziej zaawansowanym stanie niż pacjenci z badań klinicznych, mieli gorsze czynniki rokownicze. Tymczasem nasze wyniki istotnie nie odbiegają od obserwowanych w badaniach klinicznych. Pokazuje to, że efekty uzyskuje nie tylko wyselekcjonowana grupa pacjentów w badaniach klinicznych, ale też leki bardzo dobrze sprawdzają się w praktyce klinicznej.

A jeśli chodzi o tolerancję i bezpieczeństwo leczenia?

Jest bardzo dobra: bardzo rzadko w praktyce klinicznej to leczenie było odstawiane. Cieszymy się jednak, że w ramach programu lekowego mamy możliwość zamiany jednej terapii na inną, jeśli pierwsza byłaby źle tolerowana. Dla enkorafenibu z binimetynibem to jednak naprawdę wyjątkowe sytuacje. Większość chorych stosujących to połączenie normalnie funkcjonuje, może pracować, prowadzić aktywne życie.

Jednak taka możliwość zmiany w ramach programu lekowego jest bardzo ważna. Program jest bardzo elastyczny, z czego bardzo się cieszymy.

Obecnie program lekowy czerniaka jest zgodny z międzynarodowymi zaleceniami?

Jest bardzo dobry, znajduje się w nim wiele nowoczesnych rozwiązań. Chcielibyśmy, żeby mógł znaleźć się w nim jeszcze schemat niwolumab z relatlimabem (jest mniej toksyczny niż połączenie ipilimumabu z niwolumabem). Brakuje nam też możliwości zastosowania w czerniakach w stopniu 2B-2C immunoterapii uzupełniającej, czyli niwolumabu i pembrolizumabu.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł Prof. Piotr Rutkowski: Inhibitory BRAF i MEK –opcja skuteczna i bezpieczna pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Piotrem Rutkowskim, kierownikiem Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie.

Jak zmieniło się w ostatnich latach leczenie zaawansowanego czerniaka?

Czerniaki skóry są nowotworami, których liczba zachorowań w Polsce niestety wciąż wzrasta. Leczenie jest jednak coraz bardziej wyrafinowane i indywidualizowane dla pacjentów. Mamy coraz więcej dostępnych nowych możliwości. Do tej pory nowe opcje leczenia dotyczyły głównie choroby przerzutowej, nieoperacyjnej. Dzięki tym nowym możliwościom terapii przeżycia w ciągu ostatnich kilku lat poprawiły się nawet dziesięciokrotnie. Obecnie około połowy chorych z chorobą rozsianą, przerzutową, którzy stosują najnowocześniejsze leczenie, jest w stanie przeżyć 5 lat. Kiedyś w tak zaawansowanej chorobie przeżywało najwyżej 3 proc. chorych. To, co się stało, to prawdziwa rewolucja.

Tak ogromna różnica w długości przeżyć to zasługa immunoterapii, która tak doskonale sprawdza się w leczeniu czarniaka?

To zasługa zarówno immunoterapii, czyli zastosowania inhibitorów punktów kontrolnych układu immunologicznego, jak i leków ukierunkowanych molekularnie. Jeśli jednak chodzi o długotrwały elekt leczenia, to jednak w większym stopniu jest to zasługa immunoterapii. Niestety nie mamy cały czas możliwości stosowania w Polsce najbardziej skutecznej kombinacji immunoterapii, to znaczy ipilimumabu z niwolumabem, jednak mam nadzieję, że to szybko się zmieni. Druga bardzo dobra rzecz, która wydarzyła się w ostatnich latach: nie tylko możemy leczyć chorobę przerzutową paliatywnie, ale również część pacjentów w zaawansowanym stadium choroby, którzy mają przerzuty do węzłów chłonnych, możemy po leczeniu operacyjnym leczyć w taki sposób, by znacząco zmniejszyć ryzyko nawrotu choroby.

Leczenie uzupełniające zastosowane po operacji chirurgicznej zwiększa szansę na całkowite wyleczenie?

Tak, dotyczy to czerniaków o wyższym ryzyku nawrotu choroby ? głównie są to czerniaki z przerzutami do węzłów chłonnych. Jeśli u chorego, który ma przerzuty do węzłów chłonnych, usuniemy węzły chłonne z komórkami czerniaka, to ryzyko nawrotu choroby wynosi ok. 60-70 proc. Jeżeli natomiast po leczeniu chirurgicznym zastosujemy dodatkowo przez rok leczenie uzupełniające, to zmniejszamy ryzyko nawrotu choroby o ok. 20-25 proc. To bardzo dużo: o tyle mniej chorych przejdzie w czwarty stopień zaawansowania czerniaka, czyli w stadium choroby nieuleczalnej, przerzutowej, kiedy możemy już tylko przedłużać życie.

Jakie leczenie jest najbardziej wskazane w leczeniu uzupełniającym?

To immunoterapia, którą możemy zastosować u wszystkich chorych (niwolumab lub pembrolizumab). U chorych, u których występuje mutacja w genie BRAF ? dotyczy to ok. połowy chorych na czerniaka ? możemy również zastosować inhibitory BRAF i MEK, czyli dabrafenib i trametynib.

Czy u każdego chorego, który ma przerzuty do węzłów chłonnych, można zastosować takie leczenie? W jaki sposób różnicuje się chorych, jeśli chodzi o wybór stosowanego leczenia uzupełniającego?

Przede wszystkim należy oznaczyć, czy u pacjenta występuje mutacja w genie BRAF ? ma ją ok. połowy chorych. Jeśli tak, mamy do wyboru albo leczenie ukierunkowane molekularnie, albo lek z zakresu immunoterapii; przy wyborze bierze się pod uwagę czynniki dodatkowe, takie jak tolerancja leczenia, preferencje wyboru przez pacjenta (terapia doustna czy wlew dożylny). Jeśli nie ma mutacji w genie BRAF, trzeba podać immunoterapię. Leczenie jest coraz bardziej zindywidualizowane, dopasowane do pacjenta. Z reguły efekt krótkoterminowy jest lepszy w przypadku zastosowania leków ukierunkowanych molekularnie, natomiast długoterminowy ? po zastosowaniu immunoterapii. Toczy się obecnie wiele badań, powstają prace naukowe dotyczące tego, jak dobierać terapię.

Jednym z leków, które można zastosować zarówno w leczeniu paliatywnym, jak i w leczeniu uzupełniającym po usunięciu węzłów chłonnych, jest pembrolizumab. Jak skuteczne jest jego zastosowanie?

To lek, który już od dawna stosujemy z bardzo dobrym efektem w leczeniu choroby przerzutowej. W badaniach klinicznych 5-letnie przeżycia przy zastosowaniu pembrolizumabu sięgają 40 proc. ? to bardzo dużo. Niewiele gorsze wyniki uzyskujemy w codziennej praktyce. Jest to również jeden z dwóch leków (obok niwolumabu), który można stosować w immunoterapii w leczeniu uzupełniającym. Zmniejsza o 20-25 proc. ryzyko nawrotu choroby. Jak wspominałem, w leczeniu uzupełniającym bardzo ważne jest właśnie to, że nie jest to leczenie podawane w sposób stały. Stosuje się je tylko przez rok.

Można wrócić do leczenia, jeśli nastąpi nawrót choroby?

Tak, można wrócić do leczenia.

Czy jest różnica w skuteczności leczenia przy zastosowaniu pembrolizumabu i niwolumabu w leczeniu uzupełniającym?

Nie ma takich badań porównawczych, leki mają bardzo podobne działanie i podobną skuteczność. Jest niewielka różnica w sposobie dawkowania, jednak obydwa leki podaje się we wlewach dożylnych. My w naszej klinice staramy się oba leki stosować u chorych mniej więcej po połowie.

Leczenie uzupełniające nie jest jeszcze w Polsce refundowane?

Niestety, nie ma go jeszcze w programie lekowym, wciąż czekamy na wprowadzenie takiej zmiany. W Polsce jak na razie leczenie adiuwantowe w przypadku chorych o zwiększonym ryzyku nawrotu choroby jest możliwe tylko dzięki procedurze RDTL, czyli ratunkowego dostępu do technologii lekowych. Dostęp do takiej procedury jest trudny, lekarz musi wypełniać co trzy miesiące kilkustronicowy wniosek dla każdego pacjenta, wniosek musi być za każdym razem indywidualnie rozpatrzony przez Ministerstwo Zdrowia. To oznacza dodatkową pracę dla lekarza i stres dla pacjenta. Jakikolwiek błąd w wypełnieniu wniosku oznacza konieczność wypełniania kolejnego formularza i następne tygodnie oczekiwania na leczenie. Prowadzi to do przerw w stosowaniu terapii, co nie jest korzystne. W Narodowym Instytucie Onkologii w ramach procedury RDTL leczymy ok. 70 pacjentów w leczeniu uzupełniającym czerniaka. Szacujemy, że takich osób w Polsce do terapii kwalifikuje się ok. 700 rocznie. Ratunkowy dostęp do technologii lekowych powinien dotyczyć sytuacji rzadkich, wyjątkowych. A to nie jest sytuacja rzadka. AOTMiT nie ma żadnych wątpliwości co do skuteczności zastosowania takiej terapii, dlatego powinna się ona znaleźć w programie lekowym. Wciąż nie mamy możliwości stosowania leczenia uzupełniającego w ramach standardowego programu lekowego, mimo że zastosowanie takiego leczenia byłoby również korzystne dla płatnika.

Oszczędności z zastosowania terapii pokazywał niedawny raport dotyczący leczenia w Polsce.

Dzięki leczeniu uzupełniającemu część pacjentów nie wejdzie w fazę choroby przerzutowej. To korzyść nie tylko dla nich, ale też wymierne oszczędności dla systemu ochrony zdrowia oraz konkretne oszczędności, jeśli chodzi o koszty społeczne choroby. Ci pacjenci będą całkowicie wyleczeni, będą mogli pracować, normalnie żyć. Liczba chorych na czerniaka w Polsce rośnie, jednak pocieszające jest to, że są to osoby z wykrytym wczesnym czerniakiem. Mam nadzieję, że liczba chorych z zaawansowanym czerniakiem będzie się zmniejszać ? dzięki wczesnej diagnozie jesteśmy w stanie wyleczyć ten typ nowotworu.

A jednocześnie dodanie leczenia uzupełniającego po leczeniu operacyjnym u pacjentów z wysokim ryzykiem nawrotu choroby jeszcze bardziej zmniejszyłoby liczbę osób z przerzutowym czerniakiem?

Tak, jeszcze bardziej poprawiłoby wyniki leczenia. To nie wiąże się ze wzrostem kosztów leczenia. Wcześniej zastosowane leczenie zapobiegnie późniejszej terapii, która jest bardziej przewlekła i nie prowadzi do wyleczenia. Mam nadzieję, że te wszystkie zmiany uda się ująć w jednym wspólnym programie leczenia czerniaka. Nie we wszystkich nowotworach jest tak duża różnica, gdy zastosuje się leczenie adiuwantowe po leczeniu operacyjnym. W czerniaku ta różnica jest bardzo duża, jeśli chodzi o szansę na wyleczenie.

A jak ocenia Pan organizację leczenia czerniaka w Polsce?

W 22 ośrodkach w Polsce chorzy mają dostęp do wszystkich metod leczenia: chirurgii, radioterapii, programów terapeutycznych. Sytuacja jest bardzo dobra, choć uważam, że optymalne byłoby, gdyby powstały jeszcze dwa-trzy takie ośrodki. Niestety nadal zdarza się, że leczenia podejmują się ośrodki, w których jest dostęp jedynie do jednego sposobu leczenia. To powinno się zmienić.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Terapia uzupełniająca zwiększa szansę na wyleczenie pochodzi z serwisu Świat Lekarza.