Jeszcze do bardzo czarniak był chorobą, która wiązała się z maka­brycznie złym rokowaniem. To się istotnie poprawiło w ostatnim cza­sie: pięcioletnie przeżycia 10 lat temu wynosiły do 5 proc., a teraz wynoszą 40-50 proc. w przerzutowym czer­niaku. To się wiąże z dwoma me­chanizmami, które poznano i wpro­wadzono do leczenia. Pierwszy jest związany z immunoterapią, drugi mechanizm polega na stoso­waniu leków ukierunkowanych mo­lekularnie ? mówi prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski, kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie.

Jakim problemem jest obecnie czerniak skóry, jak często się go diagnozuje?

Generalnie teraz, po okresie pan­demii, liczba zachorowań na czer­niaka w Polsce wynosi ok. 4 tysięcy rocznie. Niestety, liczba zachorowań cały czas dynamicznie przyrasta. To nie jest pierwszoplanowy nowotwór skóry, bo najczęstsze są raki skóry, ale zachorowalność na czerniaka ro­śnie we wszystkich grupach wieko­wych po okresie dojrzewania, czyli od 17-18. roku życia. Poza tym rocznie w naszym kraju ok. 1300-1400 osób umiera z powodu tego nowotworu. To zdecydowanie ze dużo.

Przeżywalność względna, 5-letnia, bardzo ładnie nam się natomiast w ostatnim czasie zwiększyła ? o ok. 15 proc.: z ok. 60 do ponad 75 proc. To nie jest i tak zadowalający wynik, bo np. w krajach skandynawskich, w Niemczech, w Stanach Zjednoczo­nych ta przeżywalność przekracza 90 proc., ponieważ większość czernia­ków jest wykrywana znacznie wcze­śniej.

W Polsce w wielu przypadkach czerniak diagnozowany jest już, niestety, w zaawansowanym stadium. Jakie są wtedy rokowania?

Jeszcze do bardzo niedawna była to choroba, która wiązała się z maka­brycznie złym rokowaniem. To się istotnie poprawiło w ostatnim cza­sie: pięcioletnie przeżycia 10 lat temu wynosiły do 5 proc., a teraz wynoszą 40-50 proc. w przerzutowym czer­niaku. To się wiąże z dwoma me­chanizmami, które poznano i wpro­wadzono do leczenia. Pierwszy jest związany z immunoterapią, czyli le­czeniem, które nie działa na sam nowotwór, tylko na układ immunolo­giczny gospodarza, odblokowując go. Drugi mechanizm polega na stoso­waniu leków ukierunkowanych mo­lekularnie.

Czerniak jest bardzo ?sprytny?, jeżeli chodzi o mechanizm immunosupresji i oszukiwanie układu immunologicznego…

Tak, walczymy z immunosupresją, którą powoduje nowotwór zaawan­sowany. Odblokowanie układu im­munologicznego powoduje dłu­gotrwałe remisje u ok. 30-40 proc. chorych, a u części może w ogó­le prowadzić do wyleczeń. Mamy tu leki: inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego anty-PD-1 lub anty-CTLA-4 lub kombinacja an­ty-PD-1 z anty?CTLA-4 (pembrolizu­mab, niwolumab lub kombinacja niwolumabu z ipilimumabem).

Mamy też leki ukierunkowane mo­lekularnie. Ok. 50 proc. czerniaków ma zaburzony gen BRAF. To dotyczy głównie tzw. sporadycznych czernia­ków, które z reguły występują w skó­rze nieprzewlekle uszkodzonej przez promieniowanie ultrafioletowe. Przy­czyną rozwoju większości czerniaków są sporadyczne uszkodzenia, do któ­rych doszło podczas opalania, gdy np. przebywaliśmy dużo na słońcu w cza­sie wakacji, albo korzystaliśmy z so­larium. Przyczyną rozwoju czernia­ka jest zwykle narażenie na krótkie, ale intensywne, promieniowanie UV.

Jakie efekty przynosi leczenie z wy­korzystaniem leków ukierunko­wanych molekularnie?

Wiemy już, że wprowadzenie kom­binacji leków ? inhibitorów BRAF, MEK ? bardzo szybko hamuje roz­wój czerniaka, w którym stwierdza się mutacje genu BRAF. Mamy trzy kombinacje tych leków: enkorafenib z binimetynibem, dabrafenib z tra­metynibem i wemurafenib z kobime­tynibem. Ten ostatni jest w tej chwili bardzo rzadko stosowany, wyjątko­wo, dlatego że jest najstarszą kom­binacją, o najgorszym profilu bezpieczeństwa dla pacjenta i objawów ubocznych.

Leczenie z wykorzystaniem en­korafenibu z binimetynibem przy­nosi przede wszystkim szybką od­powiedź. To jest bardzo ważne. Co więcej może działać również po zastosowaniu immunoterapii.

Te leki są też stosowane w lecze­niu uzupełniającym, a więc nie tylko w chorobie przerzutowej, ale rów­nież w przypadku choroby, którą teo­retycznie wycięliśmy, ale jest o wy­sokim ryzyku. Takie leczenie może zmniejszyć ryzyko nawrotu choroby. To jest w tej chwili podstawą naszych działań.

Jak te leki działają?

Przede wszystkim działają szybko. Poprawa jest odczuwalna nawet po kilku dniach lub w ciągu tygo­dnia. Toksyczność takiego leczenia, w przeciwieństwie do immunotera­pii, jest odwracalna.

Z kolei immunoterapia jest stosun­kowo dobrze tolerowana przez cho­rych, jednak może dojść do mecha­nizmów autoagresji, kiedy to poprzez pobudzenie układu immunologiczne­go, organizm działa przeciwko sobie. Efektem mogą być takie choroby jak immunologiczne zapalenie jelita, za­palenie płuc, wątroby, skóry, tarczy­cy itd. Część tych zdarzeń może być nieodwracalna, wtedy chory do koń­ca życia musi przyjmować leki immu­nosupresyjne, co działa kontrproduk­tywnie w stosunku do nowotworu. To jest niedogodność stosowania immu­noterapii. Jak dotąd nie mamy czynni­ków predykcyjnych, u których chorych to wystąpi.

Jeżeli chodzi o immunoterapię, to w tej chwili jest najczęstszym lecze­niem pierwszej linii u chorych z prze­rzutowym czerniakiem, gdyż może w części sytuacji zapewnić długo­trwałą kontrolę choroby albo nawet wyleczenie. Przy uzyskaniu poprawy niekiedy nie musimy stosować już później leczenia.

W przypadku inhibitorów BRAF i MEK leczenie jest bardzo dobre, bardzo dynamiczne, działa również przy objawowych przerzutach do ośrodkowego układu nerwowego, ale jak odstawimy to leczenie, choro­ba zaczyna nawracać. Nie mamy da­nych, że możemy trwale wyleczyć, co nie znaczy, że nie możemy zaleczyć tej choroby długotrwale. 1/3 pacjen­tów bowiem przeżywa 5 lat. U cho­rych objawowych, u chorych o wy­sokiej dynamice rozwoju choroby, leczenie przynosi szybką kontrolę le­czenia.

Jakie były 5-letnie obserwacje z badania Columbus? Jaka jest skuteczność leczenia z wykorzystaniem enkorafenibu z binimetynibem?

To jest ostatnie leczenie, jakie zosta­ło zarejestrowane w przypadku za­awansowanego czerniaka, z obecno­ścią mutacji BRAF. W tej chwili toczą się również badania nad potrójną te­rapią, czyli skojarzeniem wszystkich metod leczenia, czyli immunoterapii razem z inhibitorami BRAF i MEK. Je­żeli chodzi o badanie Columbus, to uzyskano w nim przede wszystkim ? jak na inhibitory BRAF, MEK ? re­kordowe wyniki. Takie leczenie przy­niosło medianę przeżyć ponad 33,6 miesiąca. To jest bardzo dobry wy­nik. Na to jeszcze nakłada się sytu­acja przeżyć wolnych od progresji choroby ? ok. 20 proc. po okresie 5 lat. Mediana PFS enkorafenibu z bi­nimetynibem wynosiła prawie 15 miesięcy.

Wyniki leczenia w Polsce, w ra­mach programów lekowych, są po­równywalne do wyników badań klinicznych. To jest bardzo ważny element.

Jaki jest profil bezpieczeństwa tego skojarzenia leków? Wyróżnia się na tle innych terapii celowanych?

To leczenie ma chyba najlepszy pro­fil toksyczności. Wemurafenib z ko­bimetynibem jest najtrudniej tole­rowany przez chorych: to najstarsza kombinacja, problemem jest tok­syczność skórna, pacjenci mają naj­gorszą jakość życia. W porównaniu bezpośrednim wemufafenibu z en­korafenibem, wemurafenib ma gor­sze wyniki.

Jeżeli natomiast chodzi o odsetek zdarzeń niepożądanych, to są one na podobnym poziomie, ale ? co cieka­we ? kombinacja nie powoduje więk­szej liczby zdarzeń niepożądanych niż monoterapia inhibitorami BRAF i MEK. Kombinacja dabrafenibu z tra­metynibem jest trudniej tolerowana ze względu na bardzo wysoki odsetek występowania gorączek ? to ponad 50 proc. we wszystkich stopniach, a ok. 10 proc. w stopniu trzecim lub czwartym. Za to w przypadku enko­rafenibu z binimetynibem, dominują zaburzenia żołądkowo-jelitowe, czyli gastryczne, czasem osłabienia, zaburzenia biochemiczne w składzie krwi. W związku z tym widać, że to leczenie jest naprawdę bardzo dobrze tolero­wane. W badaniach klinicznych ko­nieczność trwałego odstawienia le­czenia wynosi do 15 proc.

Jak wygląda jakość życia pacjentów leczonych tym skojarzeniem leków?

Jest zaskakująco dobra. A, co więcej ? jakość życia jest lepsza przy kombi­nacji niż przy stosowaniu tego lecze­nia w monoterapii. To bardzo waż­ny element.

Postęp w leczeniu, w dostępie do terapii jest niezwykły i budzi wiele nadziei…

Chcielibyśmy jeszcze więcej, bo jed­nak połowa chorych ostatecznie gi­nie. Z mojego punktu widzenia bar­dzo ważne jest, aby dalej prowadzić badania kliniczne i to już w pierwszej linii terapii przerzutowego czerniaka. W tej chwili mamy badanie kliniczne dotyczące kombinacji enkorafenibu, binimetynibu oraz pembrolizuma­bu w pierwszej linii leczenia. Drugie badanie dotyczy kombinacji różnych innych sposobów immunoterapii. Trzecie badanie dotyczy enkorafe­nibu z binimetynibem w leczeniu zapobiegawczym, czyli adiuwantowym, już w drugim stopniu zaawansowa­nia. Chorzy na czerniaka w stop­niu IIB i IIC z obecnością mutacji BRAF otrzymują leczenie uzupełniające przez rok, żeby zmniejszyć ryzy­ko nawrotu choroby.

Rozmawiała: Anna Kopras-Fijołek

Artykuł <strong>Prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski: Ta terapia przynosi bardzo szybką odpowiedź</strong> pochodzi z serwisu Świat Lekarza.