PROF. DR HAB. N. MED. WŁADYSŁAW GRZESZCZAK
KATEDRA I KLINIKA CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, DIABETOLOGII I NEFROLOGII, WYDZIAŁ NAUK MEDYCZNYCH W ZABRZU, ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY

U chorych na cukrzycę typu 2, zwłaszcza otyłych, ryzyko rozwoju agresywnych form uszkodzenia wątroby jest istotnie wyższe. W opracowaniu przedstawiono znaczenie dostępnych leków przeciwcukrzycowych stosowanych u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD. Zaprezentowano też nowe, będące w trakcie badań klinicznych, leki o korzystnym działaniu na przebieg NAFLD/NASH.

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) to termin określający schorzenia tego narządu, który obejmuje proste łagodne stłuszczenie wątroby, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (nonalcoholic steatohepatitis, NASH) z jej włóknieniem oraz marskość tego narządu. Termin NAFLD odnosi się do stanu nadmiernego gromadzenia się tłuszczu w wątrobie z przyczyn innych niż nadmierne spożycie alkoholu (mniej niż 20 g/dobę) lub jakichkolwiek innych szczególnych przyczyn. Najważniejszą cechą histologiczną tego schorzenia jest nadmierna akumulacja triacylogliceroli i diacylogliceroli w hepatocytach. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby jest schorzeniem, które dotyka osób niezależnie od wieku. Często współwystępuje u chorych na cukrzycę ? zarówno dorosłych, jak i dzieci. Dotyczy to szczególnie chorych na cukrzycę typu 2 z otyłością, u których ryzyko rozwoju agresywnych form uszkodzenia wątroby jest istotnie wyższe.

U chorych na cukrzycę typu 2 występuje zwiększone ryzyko rozwoju zwłóknienia wątroby, niewydolności tego narządu, jak również raka wątrobowokomórkowego (hepatocellular carcinoma, HCC). Stwierdzono, że aż u ok. 70 proc. chorych na cukrzycę typu 2 występuje stłuszczenie wątroby, natomiast u 30-40 proc. z nich bardziej zaawansowane formy uszkodzenia wątroby. U chorych na cukrzycę typu 2 występuje istotnie wyższe ryzyko zgonu z powodu marskości wątroby i jej powikłań, HCC oraz schorzeń układu sercowo-naczyniowego. Dlatego niezwykle ważne jest odpowiednie dobranie terapii przeciwcukrzycowej w tej grupie chorych. Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby jako agresywna forma NAFLD prowadzi do postępu włóknienia, a w konsekwencji ? niewydolności narządu. Wydaje się, że w najbliższym czasie NAFLD/NASH będzie głównym czynnikiem prowadzącym do niewydolności wątroby, a tym samym stanie się podstawową przyczyną konieczności przeprowadzenia transplantacji wątroby po 2020 roku. W poniższym opracowaniu przedstawiono znaczenie dostępnych na rynku leków przeciwcukrzycowych stosowanych u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD/NASH.

CZYM POWINNY SIĘ CHARAKTERYZOWAĆ LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE, KTÓRE MOGĄ KORZYSTNIE WPŁYWAĆ NA PRZEBIEG NAFLD/NASH?

W tabeli 1 przedstawiono cechy, które powinien mieć lek przeciwcukrzycowy stosowany u chorych z NAFLD/ NASH.

LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE STOSOWANE U CHORYCH NA CUKRZYCĘ TYPU 2 I ICH WPŁYW NA PRZEBIEG NAFLD/NASH

Leki zwiększające wrażliwość na insulinę

U chorych na cukrzycę typu 2 zwykle w początkowej fazie choroby dochodzi do rozwoju insulinooporności. Insulinooporność dotyczy adipocytów i jest przyczyną lipotoksyczności. Oba te zjawiska biorą udział w patogenezie NAFLD/NASH. Na poprawę wrażliwości na insulinę oraz na złagodzenie NAFLD/NASH wpływa styl życia polegający na zwiększeniu aktywności fizycznej oraz redukcja masy ciała. Stwierdzono, że dla istotnej poprawy czynności hepatocytów niezbędne jest zredukowanie masy ciała o 10 proc. Wykazano, że u chorych z NASH całkowita masa mitochondrialna jest większa. Mitochondria te mają jednak zmniejszoną wrażliwość antyoksydacyjną oraz są bardziej podatne na rozwój procesów zapalnych. Leki zwiększające insulinowrażliwość poddawano częstym badaniom u chorych z NAFLD/NASH. Do leków zwiększających insulinowrażliwość zalicza się metforminę oraz agonistów receptorow aktywowanych przez proliferatory peroksysomów ? (peroxisome proliferator-activated receptor ?, PPAR-?).

Metformina jest lekiem zwiększającym insulinowrażliwość stosowanym w leczeniu chorych na cukrzycę. Ze wstępnych badań wynika, że jej stosowanie u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD może prowadzić do regresji zmian histologicznych w wątrobie. Niestety dalsze badania nie dowiodły efektywności stosowania tego leku w zakresie regresji zmian w wątrobie u chorych na cukrzycę typu 2 i z NASH.

Receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów ? to grupa receptorów zlokalizowanych w wątrobie, adipocytach, sercu, mięśniach szkieletowych oraz nerkach. Biorą udział w regulacji wielu procesów metabolicznych, w tym ?-oksydacji, transporcie lipidów i glukoneogenezie. W organizmie istnieją trzy typy PPAR: ?, ? i ?. Najbardziej interesującą grupą są jednak agoniści PPAR-?. W badaniu PIVENS stwierdzono, że agoniści PPAR-? w połączeniu z witaminą E u chorych na cukrzycę typu 2 i NAFLD/NASH powodują istotną poprawę histologicznych zmian w wątrobie. Ponadto wykazano u badanych obniżenie aktywności aminotransferazy zarówno alaninowej (AlAT), jak i asparaginianowej (AspAT) (p < 0,001). Na rynku dostępny jest jeden lek z tej grupy ? pioglitazon. U osób z cukrzycą typu 2 i NASH poprawia on wrażliwość na insulinę oraz zapobiega nadmiernej lipolizie. Pioglitazon pozytywnie oddziałuje na adipocyty, co powoduje 2-3- krotny wzrost stężenia adiponektyny. Wykazano, że pioglitazon u chorych na cukrzycę typu 2 i NASH powoduje wzrost stężenia adiponektyny w ciągu pierwszych 1-3 miesięcy terapii. W badaniu przeprowadzonym przez Belforda i wsp. stwierdzono, że lek polepsza czynność wątroby u chorych ze stłuszczeniem lub stanami zapalnymi wątroby. U chorych na cukrzycę typu 2 z NASH leczonych pioglitazonem obserwowano poprawę zmian histologicznych w wątrobie. W badaniach przeprowadzonych w ostatnich latach wykazano, że u chorych z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej obejmującymi nieprawidłową glikemię na czczo (impaired fasting glycaemia, IFG), nieprawidłową tolerancję glukozy (impaired glucose tolerance, IGT) i cukrzycę typu 2 z NASH zastosowanie pioglitazonu przyczynia się do poprawy rokowania w tym zakresie.

Podsumowując ? pioglitazon korzystnie modyfikuje przebieg NASH. Chorzy nie rezygnowali z terapii tym lekiem pomimo zwiększenia masy ciała, które jest wynikiem poprawy czynności insuliny oraz wzrostu gromadzenia triglicerydów przez adipocyty.

Agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego 1

U chorych na cukrzycę typu 2 z NASH leczonych liraglutydem następuje poprawa czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym przez Armstronga i wsp. wykazano, że wśród chorych z insulino opornością, w tym u 1/3 osób z cukrzycą typu 2 i NASH, istotną poprawę czynności wątroby stwierdzono u 39 proc. chorych leczonych liraglutydem i u 9 proc. chorych przyjmujących placebo (RR = 4,3, 95% CI: 1,0?17,7). Wyniki tego badania stanowią podstawę do przeprowadzenia dalszych obserwacji wśród chorych z NASH leczonych agonistami receptora peptydu glukagonopodobnego 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1). W badaniu LEAN (Liraglutyde in patients with nonalcoholic steatohepatitis) oceniającym bezpieczeństwo i efektywność stosowania liraglutydu u chorych na cukrzycę typu 2 z NASH wykazano u 39 proc. leczonych osób poprawę zmian histologicznych NASH bez pogorszenia włóknienia w porównaniu z 9 proc. osób przyjmujących placebo. Ponadto stwierdzono pogorszenie zmian w zakresie włóknienia u 9 proc. chorych leczonych liraglutydem i u 36 proc. osób przyjmujących placebo (p < 0,019). W metaanalizie LEAD (Liraglutide Efficacy and Action in Diabetes) obejmującej 6 badań z randomizacją przeprowadzonych u chorych na cukrzycę typu 2 wykazano znamienne obniżenie aktywności aminotransferaz oraz zmniejszenie cech stłuszczenia wątroby (badanie wykonano przy użyciu tomografii komputerowej) u chorych leczonych liraglutydem w dawce 1,8 mg/dobę. Zmiany te korelowały jednocześnie z redukcją masy ciała. W kolejnym badaniu stwierdzono zmniejszenie stężenia triglicerydów o 42 proc. u chorych leczonych eksenatydem lub liraglutydem przez 6 miesięcy. Zmiany te wiązały się z poprawą kontroli glikemii, ale nie z redukcją masy ciała. Agoniści GLP-1 oddziałują na metabolizm przewodu pokarmowego poprzez opóźnienie opróżniania żołądka oraz zmniejszenie apetytu, co prowadzi do zmniejszenia masy ciała. Wydaje się, że agoniści GLP -1 są odpowiednimi lekami do stosowania u chorych z NASH. Do tej grupy należą: liraglutyd, eksenatyd, liksysenatyd, albiglutyd oraz dulaglutyd.

W tabeli 2 przedstawiono wpływ agonistów GLP- 1 na czynność wątroby u chorych na cukrzycę typu 2 i NAFLD/NASH.

Leki blokujące dipeptydylopeptydazę 4 (inhibitory DPP-4) ? gliptyny

Na powierzchni hepatocytów ekspresja receptorów DPP-4 jest duża. Ekspresja ta wzrasta u chorych z NAFLD. Dane na temat wpływu inhibitorów DPP-4 na czynność wątroby są ograniczone. Wykazano, że sitagliptyna nie wpływa bądź ewentualnie obniża aktywność aminotransferaz u chorych na cukrzycę typu 2. Nie przebadano wpływu inhibitorów DPP-4 na zmiany histologiczne w wątrobie. Ponadto u chorych na cukrzycę z łagodnym stłuszczeniem wątroby leczonych wildagliptyną stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie gromadzenia się triglicerydów w wątrobie. Terapia wildagliptyną przez 6 miesięcy u chorych na cukrzycę z NAFLD/NASH powodowała umiarkowane zmniejszenie stężenia aminotransferaz oraz stopnia stłuszczenia wątroby (z 7,3 proc. do 5,3 proc. mierzone za pomocą 3H-MRS ? wartość początkowa < 5,5 proc.) i korelowała z mniejszym stężeniem glukozy na czczo. Obecnie trwają badania nad lekami z tej grupy, m.in. amaragliptyną i trelagliptyną. Wyniki obserwacji nie są jeszcze znane.

W tabeli 3 przedstawiono wpływ inhibitorów DPP-4 na czynność wątroby u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD/NASH.

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 ? gliflozyny

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (sodium-glucose transport protein 2 ? SGLT2) powodują blokowanie reabsorpcji zwrotnej glukozy w cewce proksymalnej i znamiennie zmniejszają stężenie glukozy we krwi. Wiąże się to jednocześnie z redukcją masy ciała zależną od utraty glukozy (kalorii) z moczem. W badaniach z użyciem empagliflozyny wykazano, że lek ten zmniejsza ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych. Stwierdzono, że u zwierząt z NASH inhibitory kotransportera SGLT2 mają działanie przeciwzwłóknieniowe. Aktywność aminotransferaz u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych inhibitorami SGLT2 się zmniejsza. W badaniach przeprowadzonych u chorych na cukrzycę typu 2 wykazano ponadto, że po zastosowaniu kanagliflozyny lub dapagliflozyny zmniejsza się istotnie aktywność aminotrasferaz w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo bądź sitagliptyną. Nie wykonano badań w zakresie wpływu tej grupy leków na zmiany histologiczne w wątrobie. Ze względu na powyższe obserwacje należy stwierdzić, że inhibitory SGLT2 wydają się kandydatem pierwszorzutowym w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD/ NASH przy uwzględnieniu innych leków przeciwcukrzycowych. Niezbędne są jednak dalsze badania w tym zakresie.

W tabeli 4 przedstawiono wpływ inhibitorów SGLT2 na czynność wątroby u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD/NASH.

PERSPEKTYWY

Obecnie trwają badania nad kilkoma nowymi lekami, na które warto zwrócić uwagę. Są to: agoniści receptora X farnesoidu (farnesoid X receptor, FXR), kwas obetycholowy (obeticholic acid, OCA), nowi agoniści PPAR-?/?, selektywni agoniści PPAR-?, nowy agonista GLP-1 (semaglutyd), inhibitor receptora SGLT1/SGLT2 (sitagliptyna), czynniki wzrostu fibroblastów.

Kwas obetycholowy jest agonistą receptora X farnesoidu. Aktywacja tego receptora hamuje lipogenezę, glukoneogenezę wątrobową oraz glikogenezę. U chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD zastosowanie 25 mg/ dobę lub 50 mg/dobę OCA przez 6 tygodni zmniejsza stężenie markerów stanu zapalnego i zwłóknienie wątroby oraz zwiększa wrażliwość na insulinę. W Japonii przeprowadzono badania z zastosowaniem OCA w dawce 10 mg, 20 mg i 40 mg u chorych z NASH, ale bez marskości wątroby. Wstępne wyniki badań wskazują, że u chorych leczonych tym lekiem w dawce 40 mg nastąpiła istotna poprawa w badaniu histologicznym wątroby. Należy oczekiwać kolejnych wyników tego badania. Obecnie rozpoczęto badanie REGENERATE, w którym wzięło udział 2 tysiące chorych z NASH z zaawansowanymi zmianami zwłóknieniowymi w wątrobie. Na wyniki jednak musimy poczekać kilka lat.

Podejmowano próby leczenia chorych na cukrzycę typu 2 agonistami PPAR-? (muraglitazar, tezaglitazar, repaglitazar). Wszystkie te leki nie zostały jednak zaakceptowane do leczenia ze względu na wzrost liczby incydentów sercowo-naczyniowych oraz zwiększenie masy ciała i retencji wody w organizmie, które powodowały.

Obecnie testowany jest lek o nazwie elafibranor. Po 4 tygodniach jego stosowania stwierdzono redukcję stężenia glukozy na czczo, obniżenie insulinooporności (na podstawie homeostatic model assessment for insulin resistance, HOMA-IR) oraz stężenia fruktozaminy u otyłych chorych z prediabetes. W innym badaniu potwierdzono, że lek ten powoduje poprawę insulinowrażliwości wątrobowej i obwodowej u otyłych osób.

Ponadto przeprowadzono badanie GOLDEN, w którym porównano efekt stosowania elafibranolu z placebo u chorych z NASH. U osób stosujących ten lek stwierdzono redukcję aktywności enzymów wątrobowych, stężenia lipidów i glukozy oraz markerów stanu zapalnego. Obecnie trwają przygotowania do rozpoczęcia badania RESOLVE-IT z zastosowaniem elafibranolu u chorych z zaawansowanym stłuszczeniem wątroby.

Pioglitazon nie jest selektywnym agonistą receptora PPAR-?. Takim lekiem jest natomiast INT131. Jest on obecnie przygotowywany do stosowania u chorych na cukrzycę typu 2. INT131 powoduje, podobnie jak pioglitazon, redukcję hemoglobiny glikowanej (HbA_1c), nie przyczyniając się jednocześnie do gromadzenia płynów w organizmie i zwiększenia masy ciała. Na razie nie przeprowadzono badań nad jego wpływem na przebieg NASH.

Semaglutyd jest nowym agonistą GLP-1. Jego efektywność w zmniejszaniu stężenia HbA_1c u chorych na cukrzycę typu 2 jest podobna do liraglutydu stosowanego w dawce 1,2-1,8 mg/dobę. Stosowanie tego leku raz w tygodniu przez 10 tygodni spowodowało redukcję zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów niezakończonych zgonem oraz udarów niezakończonych zgonem u chorych na cukrzycę typu 2 w porównaniu z placebo (badanie SUSTAIN-6). Badanie III fazy z zastosowaniem semaglutydu u chorych z NASH rozpoczęto w 2016 roku. GLP-1 jest transporterem odpowiedzialnym za absorpcję glukozy i galaktozy w przewodzie pokarmowym.

Sotagliflozyna (LX 4211) to pierwszy lek blokujący receptor zarówno SGLT1, jak i SGLT2. Poprawia wyrównanie glikemii u chorych na cukrzycę typu 2. Powoduje wzrost stężenia GLP-1 i peptydu YY (hormonu hamującego apetyt). Sotagliflozyna w zależności od dawki zmniejsza stężenie HbA_1c, powoduje redukcję masy ciała, a także ciśnienia tętniczego skurczowego u chorych na cukrzycę typu 2 nieskutecznie leczonych metforminą. Czy sotagliflozyna będzie lekiem lepszym niż inhibitory SGLT2? Okaże się w przyszłości.

Czynnik wzrostu fibroblastów 21 (fibroblast growth factor 21, FGF21) jest epatokiną zbudowaną ze 181 aminokwasów i syntetyzowaną w wątrobie. FGF21 bierze udział w regulacji gospodarki glukozowej w wątrobie i białej tkance tłuszczowej. Stężenie FGF21 jest podwyższone u chorych z NAFLD. Okazuje się, że odgrywa on rolę protekcyjną w progresji NAFLD. W grupie otyłych chorych na cukrzycę typu 2 FGF21 poprawiał profil lipidowy, prowadził do redukcji masy ciała, redukcji stężenia insuliny oraz do wzrostu stężenia adiponektyny. Obecnie trwają badania nad zastosowaniem FGF21 w leczeniu chorych z NASH. N611-282 jest rekombinowanym wariantem FGF19. Powoduje zmniejszenie syntezy kwasów żółciowych w wątrobie i glukoneogenezy. U myszy z NASH lek ten redukował aktywność AlAT oraz zmniejszał ilość tłuszczu gromadzonego w wątrobie. Trwają badania II fazy nad zastosowaniem N611-282 u chorych na cukrzycę typu 2.

TERAPIA ŁĄCZONA PRZECIWCUKRZYCOWA STOSOWANA U CHORYCH NA CUKRZYCĘ TYPU 2 Z NIEALKOHOLOWYM STŁUSZCZENIOWYM ZAPALENIEM WĄTROBY

Patogeneza NAFLD/NASH jest procesem złożonym, w którym bierze udział wiele czynników. Łączona terapia przeciwcukrzycowa może wywoływać nowe, bardziej korzystne efekty terapeutyczne. Hiperglukagonemia odgrywa istotną rolę w patogenezie NAFLD/NASH. Inhibitory SGLT2 powodujące wzrost stężenia glukagonu mogą prowadzić do istotnej poprawy u chorych z NASH/NAFLD. W tym zakresie amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) zaaprobowała Invokamet (lek kombinowany zawierający inhibitor SGLT2 ? kanagliflozynę ? w połączeniu z metforminą).

Lek ten w istotnie większym stopniu obniża glikemię w porównaniu z innymi lekami.

Kombinacja pioglitazonu z inhibitorami SGLT2 zmniejsza z kolei ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2. Do dzisiaj niewiele wiadomo jednak, czy terapia kombinowana przeciwcukrzycowa korzystnie oddziałuje na NAFLD/NASH u chorych na cukrzycę typu 2.

PODSUMOWANIE

Obecnie pojawiły się nowe możliwości terapeutyczne NASH/NAFLD u chorych na cukrzycę typu 2. Okazuje się, że nowe leki przeciwcukrzycowe stosowane w tej grupie chorych mają na to duży wpływ. Wśród tych grup leków na pierwszym miejscu należy wymienić agonistów GLP-1 oraz inhibitory SGLT2, których zastosowanie u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD/NASH powoduje zmniejszenie wartości HbA_1c, redukcję masy ciała, ryzyka wystąpienia hipoglikemii oraz brak wzrostu liczby powikłań sercowo-naczyniowych. W przyszłości autorzy kolejnych badań będą usiłowali ustalić, czy stosowanie leków przeciwcukrzycowych korzystnie wpływa na zmiany histologiczne w wątrobie, ryzyko rozwoju HCC czy śmiertelność związaną z zaawansowaną chorobą wątroby.

Piśmiennictwo dostępne u autora.

Konflikt interesów

Autor deklaruje brak konfliktu interesów.

Artykuł Prof. Władysław Grzeszczak: Chory na cukrzycę typu 2 z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby ? jak leczyć pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Chociaż w powszechnej opinii panuje przekonanie, że wątroba się łatwo regeneruje, to nie jest ono do końca słuszne. Przykładem może być coraz częściej występująca choroba tego narządu ? NAFLD, czyli niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby.

Eksperci przewidują, że już niedługo NAFLD może stać się najczęstszą przyczyną transplantacji tego narządu. A, jak głosiło hasło jednej z kampanii dotyczącej transplantacji, ?wątroby na drzewach nie rosną?, organów do przeszczepień w Polsce brakuje i zdarza się, że ktoś nie doczeka.

NAFLD ? problem cywilizacyjny

? Jest to niewątpliwie problem cywilizacyjny, którego skala będzie rosła ? potwierdza prof. Piotr Milkiewicz, kierownik Kliniki Hepatologii i Chorób Wewnętrznych Katedry Chirurgii Ogólnej, Transplantologii i Wątroby Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego. ? Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby jest ściśle związana z naszym stylem życia. Wszystkie procesy biochemiczne w naszym organizmie funkcjonują na zasadzie równowagi pomiędzy przyjmowaniem i spalaniem kalorii. Brak takiej równowagi (na korzyść nadwyżki kalorii) prowadzi do nadwagi i otyłości, cukrzycy typu 2, hipercholesterolemii, nadciśnienia tętniczego i oczywiście stłuszczenia wątroby. Z medycznego punktu widzenia jest to typowy problem wielodyscyplinarny. Właśnie w ubiegłym miesiącu opublikowaliśmy, jako grupa ekspertów przy Polskim Towarzystwie Gastroenterologii i Endoskopii, nowoczesne wytyczne dotyczące leczenia NAFLD, a przy ich tworzeniu pracowała grupa specjalistów z diabetologii, hipertensjologii, obesitologii, transplantologii i wielu innych (wypowiedź dla ?Świata Leka-rza? nr 10/2019, str. 56-57).

NAFLD może prowadzić do nieodwracalnych zmian w wątrobie, jej zwłóknienia, co z kolei grozi marskością i rakiem wątrobowokomórkowym. Oczywiście marskość sama w sobie nie jest wskazaniem do transplantacji. Dopiero wystąpienie jej powikłań, takich jak krwotoki z żylaków przełyku lub żołądka, wodobrzusze czy epizody encefalopatii wątrobowej (ospałość, stany pobudzenia bądź śpiączki) są sygnałem, że należy rozważyć przeszczepienie.

Jeszcze przed kilku laty najczęstszym wskazaniem do transplantacji była marskość wątroby w przebiegu infekcji wirusowego zapalenia wątroby typu C (WZW C). W tym zakresie dokonała się na naszych oczach rewolucja. Skuteczność dostępnych leków na to schorzenie jest bliska 100 proc., a liczba transplantacji z tego wskazania drastycznie się zmniejszyła. Co prawda wciąż wyzwaniem pozostaje identyfikacja osób zakażonych WZW C, u których choroba często przebiega bez istotnych objawów, ale o wiele większe wyzwanie będzie stanowiła niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby.

Leczyć jak najwcześniej i jak najskuteczniej

Wydajemy miliony złotych na preparaty, które mają chronić naszą wątrobę. Niektórzy lekarze sami je rekomendują. Czy słusznie, czy to właściwa droga?

? Jestem bardzo sceptycz-nie nastawiony do tych preparatów. Tym, co powinniśmy zrobić w ramach profilaktyki w NAFLD, jest przede wszystkim modyfikacja stylu życia i regularny wysiłek fizyczny ? podkreśla prof. Milkiewicz. ? Niestety wielu pacjentów nie chce przyjąć tego do wiadomości i oczekuje od lekarza recepty na tabletki, które rozwiążą problem. A takich tabletek po prostu nie ma. Jest to obszar bardzo intensywnych działań promocyjnych ze strony różnych firm farmaceutycznych, co niestety sprawia, że wielu lekarzy rekomenduje preparaty, co do których nie ma żadnych poważnych badań naukowych potwierdzających ich skuteczność.

Preparatów promowanych jako hepatoprotekcyjne jest na rynku bardzo dużo. Jednak, na co zwracają uwagę eksperci, w przypadku większości z nich w naukowym piśmiennictwie brakuje przekonujących danych uzasadniających ich szerokie (jak mogłoby to wynikać ze wskazań) hepatoprotekcyjne stosowanie, nie ma poważnych ba-dań naukowych potwierdzających ich skuteczność.

W preparatach hepatoprotekcyjnych najczęściej znajdują się wyciągi z karczocha, ekstrakty z korzenia cykorii, liści ostrokrzewu paragwajskiego, ostropestu plamistego, fosfolipidy z soi. Te składniki pojawiają się głównie w suplementach, choć również i w lekach.

W rekomendacjach grupy ekspertów powołanej przez Polskie Towarzystwo Hepatologiczne i Polskie Towarzystwo Epidemiologiczne pierwszą linię interwencji u osób z NAFLD ma stanowić właśnie modyfikacja stylu życia. Dopiero na kolejnych miejscach powinny znaleźć się preparaty farmakologiczne, z których część wymaga dalszych badań, potwierdzających ich skuteczność i bezpieczeństwo. To dotyczy m.in. tiazolidynodionów, agonistów receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów, inhibitora koreceptora CCRS. Z rekomendacji grupy ekspertów wynika, że również witamina E, stosowana w leczeniu NASH z racji swojego działania antyoksydacyjnego, powinna przejść kolejne badania dotyczące jej odległego wpływu na zwiększone ryzyko wystąpienia raka gruczołu krokowego u mężczyzn powyżej 50. roku życia. Eksperci sugerują, aby u chorych z zaawansowaną NAFLD (NASH z włóknieniem lub bez włóknienia) nie stosować tzw. leków hepatoprotekcyjnych, w tym preparatów zawierających ostropest, tymonacyk, fosfolipidy, karczoch, asparaginian ornityny, gdyż nie mają one istotnego wpływu na wykładniki histologiczne NASH i włóknienie wątrobowe.

Leki do leczenia, suplementy ? do wspomagania

Kwas tiazolidynokarboksylowy, tzw. tymonacyk, jest substancją czynną leku, który od lat jest znany na naszym rynku (poza Polską stosowanym tylko w Egipcie, będącym tam suplementem diety) jako lek pomocniczy w ostrych i przewlekłych schorzeniach wątroby różnego pochodzenia oraz toksycznym uszkodzeniu wątroby spowodowanym alkoholem, lekami lub substancjami chemicznymi (tak wynika z jego charakterystyki). Teoretycznie wspomaga rozkład toksycznych związków, chroniąc w ten sposób miąższ wątroby przed uszkadzającym działaniem toksyn bakteryjnych, wirusowych, przemysłowych oraz leków i alkoholu. Pobudza wydzielanie żółci. Wydaje się jednak zastanawiające, dlaczego produkt, który ma wspomagać i działać pomocniczo, jest lekiem, a nie suplementem, bo przecież pomaganie i wspomaganie to nomenklatura charakterystyczna właśnie dla suplementów. Tymczasem w Polsce został zarejestrowany jako produkt leczniczy, co budzi niepokój.

Prawie w każdej chorobie gastrologicznej mogą pomóc zioła. ? Czasem mogą mieć działanie pomocnicze, uzupełniające, ale innym razem to leczenie środkami syntetycznymi może być komplementarne wobec terapii ziołowej ? mówi dr Krzysztof Błecha, członek Sekcji Fitoterapii Polskiego Towarzystwa Lekarskiego. ? Nawet w chorobach nowotworowych mogą działać wspomagająco, np. w raku jelita grubego obserwowano korzystne działanie antocyjanów z aronii i borówki czarnej. Surowce roślinne są głównie nakierowane na działanie immunostymulujące, mogą też hamować angiogenezę (wypowiedź dla ?Świata Lekarza? nr 10/2019, str. 58-59).

Przed suplementami diety, po które, jak pokazują dane, często sięgamy, przestrzega prof. nadzw. PMWSZ Jarosław Drobnik z Zakładu Gerontologii, Katedry Zdrowia Publicznego Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu. ? One nie służą do leczenia, więc leczyć nie mogą, a stosowanie ich zamiast leków, które zostały przebadane i mają udowodnioną skuteczność oraz bezpieczeństwo, może doprowadzić do większego uszkodzenia wątroby. Poza tym nie mamy pewności, co one mogą zawierać. A skutki takiego ?leczenia? mogą być tragiczne.

Bożena Stasiak

Artykuł Skutki złego leczenia wątroby mogą być tragiczne, a ?wątroby na drzewach nie rosną?? pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

ROZMOWA Z PROF. PIOTREM MILKIEWICZEM, KIEROWNIKIEM KLINIKI HEPATOLOGII I CHORÓB WEWNĘTRZNYCH KATEDRY CHIRURGII OGÓLNEJ, TRANSPLANTACYJNEJ I WĄTROBY WARSZAWSKIEGO UNIWERSYTETU
MEDYCZNEGO.

Podobno nie alkohol spożywany w nadmiarze, nie zakażenia HCV, ale niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) już niedługo będzie najczęstszą przyczyną transplantacji tego narządu. A według doniesień z USA, tam już tak się stało. Czy to prawda? Czy taka wizja może dotyczyć również Polski?

Istotnie, niealkoholowe stłuszczenie wątroby w ostatnich latach stało się najczęstszą chorobą tego narządu. Szczególnie widać to w krajach takich jak Stany Zjednoczone, gdzie liczbę osób z NAFLD ocenia się na 80 mln. Problem dotyczy nie tylko osób dorosłych. Jak wykazują analizy Instytutu Matki i Dziecka, w każdym roku w naszym kraju będzie przybywać 400 tys. dzieci z nadwagą, w tym 80 tys. z otyłością. Trochę tylko sprostuję: w USA i Europie Zachodniej NAFLD nie jest jeszcze najczęstszą przyczyną transplantacji wątroby, ale prognozy WHO sugerują, że to wskazanie już niedługo znajdzie się na pierwszym miejscu. W Polsce na razie tego nie widzimy. Jeszcze przed kilku laty najczęstszym wskazaniem do transplantacji była marskość wątroby w przebiegu infekcji wirusem C (WZW C). W tym zakresie dokonała się na naszych oczach rewolucja, skuteczność dostępnych obecnie leków na to schorzenie jest bliska 100 proc., a liczba transplantacji z tego wskazania drastycznie się zmniejszyła. Wciąż wyzwaniem pozostaje identyfikacja osób zakażonych, u których choroba często przebiega bez istotnych objawów. A wracając do niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby, jest to niewątpliwie problem cywilizacyjny, którego skala będzie rosła. Jest to, co powszechnie wiadomo, związane ze stylem życia. Wszystkie procesy biochemiczne w naszym organizmie funkcjonują na zasadzie równowagi pomiędzy przyjmowaniem i spalaniem kalorii. Brak takiej równowagi (na korzyść nadwyżki kalorii) prowadzi do nadwagi i otyłości, cukrzycy typu 2, hipercholesterolemii, nadciśnienia tętniczego i oczywiście stłuszczenia wątroby. Z medycznego punktu widzenia jest to typowy problem wielodyscyplinarny. Właśnie w ubiegłym miesiącu opublikowaliśmy, jako grupa ekspertów przy Polskim Towarzystwie Gastroenterologii i Endoskopii, nowoczesne wytyczne dotyczące leczenia NAFLD, a przy ich tworzeniu pracowała grupa specjalistów z dziedziny diabetologii, hipertensjologii, obesitologii, transplantologii i wielu innych.

Czy niealkoholowe stłuszczenie wątroby może być odwracalne, czy zawsze prowadzi do groźnych następstw, jakimi są marskość czy rak,
a więc sytuacje wymagające transplantacji?

NAFLD to określenie zawierające całe spektrum postępującego uszkodzenia wątroby. Pierwszy etap to proste stłuszczenie, które jest całkowicie odwracalne. Niestety, u części pacjentów zgromadzony w wątrobie tłuszcz może zaindukować zapalenie i następujące po nim zwłóknienie wątroby, co na dalszych etapach może doprowadzić do marskości i raka wątrobowokomórkowego. Zaawansowanie zwłóknienia określa się zwykle w 4-stopniowej skali, w której faza 4. oznacza marskość. Oczywiście marskość sama w sobie nie jest wskazaniem do przeszczepienia. Dopiero wystąpienie jej powikłań, takich jak krwotoki z żylaków przełyku lub żołądka, wodobrzusze czy epizody encefalopatii wątrobowej (ospałość, stany pobudzenia lub śpiączki), jest sygnałem, że należy rozważyć przeszczepienie. Ponieważ przewlekłe choroby wątroby przebiegają skrycie, tysiące ludzi nawet nie wie, że rozwinęła się u nich marskość. Wielu z nich cierpi na tzw. encefalopatię minimalną, która w istotny sposób upośledza reakcje, np. na drodze, i znacznie zwiększa ryzyko wypadków komunikacyjnych.

Jak duże jest ryzyko, że stłuszczenie wątroby doprowadzi do marskości tego narządu i powikłań?

Trudno jednoznacznie odpowiedzieć na to pytanie. Według różnych badań progresja ze stłuszczeniowego zapalenia wątroby, często określanego angielskim skrótem NASH, do marskości, może dotyczyć od 10 do 50 proc. pacjentów, co, biorąc pod uwagę skalę problemu, stanowi poważny problem. Oczywiście należy pamiętać, że, z uwagi na częste objawy zespołu metabolicznego, u tych pacjentów znacznie podwyższone jest ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, które niestety nierzadko stają się przyczyną zgonów.

Cytując zdanie z jednego z plakatów o transplantacji, które mówi, że ?wątroby nie rosną na drzewach?, chciałabym zapytać o dostępność narządów do przeszczepiania. Jak duży jest to problem w Polsce?

Średni czas oczekiwania na transplantację po umieszczeniu pacjenta na Krajowej Liście Oczekujących wynosi, o ile mi wiadomo, ok. sześciu miesięcy. Niektórzy pacjenci oczekują kilka dni, inni wiele miesięcy. Zależy to od wielu czynników, między innymi grupy krwi czy budowy fizycznej potencjalnego biorcy. Nie można przeszczepić filigranowej, ważącej 50 kg kobiecie wątroby od ważącego na przykład 120 kg dawcy, i vice versa. Wątroba jest narządem immunologicznie tolerancyjnym, dlatego poza określeniem głównych grup krwi nie ma konieczności robienia dodatkowych badań, np. układu HLA, jak to ma miejsce w przypadku innych narządów. Na liczbę pobrań narządów, a tym samym na liczbę zabiegów, bezpośredni wpływ ma przychylne nastawienie społeczeństwa do transplantologii. Niestety często pokutuje stereotyp, że marskość wątroby jest efektem nadużywania alkoholu. Warto podkreślić, że pacjenci z marskością na podłożu alkoholowym stanowią mniejszość tych, którzy poddawani są temu zabiegowi, i przechodzą bardzo wnikliwą procedurę kwalifikacji.

Pierwszego udanego przeszczepienia wątroby w Polsce dokonał w Centrum Zdrowia Dziecka prof. Piotr Kaliciński w roku 1990, cztery lata później prof. Bogdan Michałowski po raz pierwszy z sukcesem przeszczepił wątrobę u dorosłego dawcy w szpitalu na Banacha w Warszawie. Jak rozwijała się polska transplantologia wątroby na przestrzeni tych trzech dekad?

Należy przyznać, że rozwój polskiej transplantologii wątroby można określić jako olbrzymi sukces. W szpitalu na Banacha wykonuje się obecnie ok. 150 przeszczepień rocznie, co plasuje nasz ośrodek na wysokim miejscu pod względem liczby zabiegów w Europie. Wśród osób najbardziej zasłużonych dla polskiej transplantologii wątroby należy wymienić pionierów, prof. Marka Krawczyka i prof. Bogdana Michałowicza z Warszawy czy prof. Stanisława Zielińskiego i dr. Romana Kostyrkę ze Szczecina. Niestety, w związku z niedoborem dawców, liczba transplantacji w Polsce nie rośnie i od kilku lat utrzymuje się na stałym poziomie.

I jeszcze na koniec wróćmy do początku ? do schorzenia, które ma wszelkie dane, by stać się kolejną epidemią, czyli do niealkoholowego stłuszczenia wątroby. Wydajemy miliony złotych na preparaty, które mają chronić wątrobę. Ale cudownej tabletki ukierunkowanej na zaawansowaną chorobę NAFLD jeszcze nie ma?

Zanim sięgniemy po tabletkę, pomyślmy o profilaktyce. Najważniejsza jest profilaktyka, a to, co powinniśmy zrobić w ramach profilaktyki w NAFLD, to modyfikacja stylu życia i regularny wysiłek fizyczny. Niestety wielu pacjentów nie chce przyjąć tego do wiadomości i oczekuje od lekarza recepty właśnie na cudowną tabletkę.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Transplantacja wątroby to powinna być ostateczność pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Francuzi określają niealkoholowe stłuszczenie wątroby ?La maladie du soda?, uważając, oczywiście w uproszczeniu, że jest to choroba gazowanych i słodzonych napojów. I nie bez powodu. Tym samym zwracają uwagę na czynniki, które prowadzą do cukrzycy, otyłości, a w konsekwencji do wystąpienia zespołu metabolicznego.

Wśród tych czynników są: dieta wysokotłuszczowa i wysokowęglowodanowa, spożywanie nadmiernych ilości słodzonych napojów, produktów, które zawierają syrop glukozowo-fruktozowy. A jest to składnik nie tylko napojów, słodyczy, ale też kaszek dla najmłodszych czy jogurtów, nierzadko sprzedawanych jako tzw. zdrowa żywność.

NAFLD coraz częściej występuje także u dzieci, stając się u nich jedną z głównych przyczyn przewlekłej choroby wątroby. Autorka badań nad otyłością u dzieci, prof. Jennifer Woo Baidal z Columbia University Vagelos College of Physicians and Surgeons, uważa, że częstość występowania NAFLD u dzieci waha się od 3 do 10 proc. Przyczyny to przede wszystkim insulinooporność i cukrzyca typu 2, pojawiająca się w wyniku nadwagi i otyłości.

? Choroba może pojawić się już w wieku ośmiu lat, jeśli dziecko w najmłodszych latach miało nadwagę i otyłość ? mówi profesor. ? Zbyt duży obwód w pasie u 3-latka zwiększa ryzyko pojawienia się NAFLD w wieku
ośmiu lat.

Artykuł NAFLD ? choroba cywilizacyjna pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

ROZMOWA Z DR HAB. N. MED. IRENĄ CIEĆKO-MICHALSKĄ, GASTROENTEROLOGIEM ZE SZPITALA UNIWERSYTECKIEGO
W KRAKOWIE.

Mówi się, że niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (NAFLD) to już prawie epidemia. Można więc przypuszczać, że nawet jeśli sytuacja nie wygląda tak dramatycznie, to chorych z NAFLD wciąż przybywa. Czy istotnie ta jednostka chorobowa staje się coraz częstsza? Z czego wynika, że nie stany zapalne jak wirusowe zapalenie wątroby, ale właśnie NAFLD (nialkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby) tak się rozprzestrzenia?

To prawda. Może nie jest jeszcze aż tak dramatycznie, ale wszelkie dane wskazują, że NAFLD wyprzedzi inne choroby wątroby, w tym te o podłożu wirusowym i alkoholowe uszkodzenia wątroby. I nie jest to tylko nasz rodzimy problem. Można więc powiedzieć, że NAFLD staje się chorobą cywilizacyjną. W Polsce niealkoholowe stłuszczenie wątroby dotyka ok. 20-25 proc. populacji, z tym że u osób po 65. roku życia ? ponad 30 proc. Na świecie wygląda to podobnie.

Przyczyn należy upatrywać przede wszystkim w naszym stylu życia. Czynnikiem usposabiającym jest płeć męska. U osób z prawidłową masą ciała NAFLD może wynikać z uwarunkowań genetycznych: rozpoznano kilka wariantów genetycznych, które mogą być odpowiedzialne za wystąpienie powikłań sercowo-naczyniowych.

Czyli z jednej strony NAFLD jest chorobą cywilizacyjną, związaną z naszym niezdrowym stylem życia, ale z drugiej strony są przypadki, mam na myśli właśnie te uwarunkowania genetyczne, kiedy to nie od nas zależy, czy zachorujemy.

Bez względu na to, co jest przyczyną tej choroby, styl życia ma znaczenie. To, że ktoś ma predyspozycje genetyczne do wystąpienia NAFLD nie znaczy, że zachoruje. Choroba może się rozwinąć przy sprzyjających warunkach, na co ma niebagatelny wpływ właśnie styl życia.

Diagnostyka NAFLD nie jest prosta i sprawia trudności lekarzom pierwszego kontaktu. Zwłaszcza gdy do lekarza przychodzi pacjent, który nie jest otyły, a więc na pierwszy rzut oka nie wydaje się należeć do grupy ryzyka.

Istotnie wielu lekarzy może mieć problem z rozpoznaniem tej jednostki, ale diagnostyka nie jest wcale skomplikowana. Co prawda pierwsze objawy i dla samego pacjenta długo mogą pozostawać niezauważane, bo kto zwraca uwagę na zmęczenie, utratę apetytu czy inne zaburzenia ze strony układu pokarmowego, jeśli jeszcze nie są zbyt nasilone. Dopiero gdy zaczynają stawać się zbyt dokuczliwe, pacjent idzie do lekarza. A takie, już charakterystyczne objawy jak zażółcenie skóry, wodobrzusze, świadczą o tym, że choroba jest mocno zaawansowana i doszło do nieodwracalnego uszkodzenia wątroby.

Wracając do diagnostyki ? oczywiście lekarzowi o wiele łatwiej skierować swoją uwagę na NAFLD w sytuacji, gdy widzi przed sobą pacjenta z nadwagą czy otyłością niż gdy staje przed nim pacjent szczupły. Dlatego jak najbardziej wskazane jest wykonywanie prostych badań laboratoryjnych, które mogą potwierdzić bądź wykluczyć schorzenia wątroby.

Podstawą są dostępne testy laboratoryjne. Do podstawowych badań należy USG, które również mają do dyspozycji lekarze pierwszego kontaktu. Zwykle wykonuje się je tym pacjentom, którzy mają podwyższone wartości enzymów wątrobowych. Niekiedy bywa konieczna biopsja wątroby, jest to jednak metoda inwazyjna, obarczona ryzykiem powikłań i ona nie wchodzi w zakres działań lekarza pierwszego kontaktu. Dla rozpoznania NAFLD na ogół wystarcza badanie USG.

W ostatnich latach pojawiły się kalkulatory, oceniające zaawansowanie choroby. Na ile są one pomocne w diagnozowaniu NAFL i czy każdy lekarz ma możliwość ich stosowania u pacjentów?

Tego typu testy zostały stworzone w oparciu o modele matematyczne, są dostępne i mogą być bardzo pomocne dla lekarza podstawowej opieki zdrowotnej. Uwzględniają takie parametry jak wiek pacjenta, stężenie trójglicerydów, glukozy, aktywność enzymów wątrobowych. Kiedy potrzebna jest bardziej wnikliwa ocena, można skierować pacjenta na elastografię FibroScan. Szkoda że taka aparatura znajduje się w nielicznych placówkach.

Jak leczy się NAFLD? I czy tę chorobę można wyleczyć?

To zależy od jej zaawansowania. Zaczynamy od metod niefarmalogicznych, czyli zmiany stylu życia. Najważniejsza jest redukcja masy ciała, najlepiej od 7 do 10 proc. pierwotnej wagi, co pozwala na zdecydowaną poprawę obrazu morfologicznego wątroby. Zalecamy też aktywność fizyczną, co najmniej trzy godziny tygodniowo. Leczenie farmakologiczne podejmujemy, kiedy niefarmakologiczne nie przynosi efektów.

W leczeniu farmakologicznym stosujemy metforminę, dla zmniejszenia insulinooporności, w przypadku zaburzeń lipidowych ? statyny i fibraty. Szczególną rolę w farmakoterapii NAFLD odgrywa kwas ursodeoksycholowy ? UDCA. W badaniu klinicznym prof. V. Ratziu (2011) wykazano, że lek ten ze względu na swoje działanie hepatoprotekcyjne i antyapoptotyczne nie tylko zmniejsza stłuszczenie wątroby, ale również poprawia parametry enzymów wątrobowych, korzystnie wpływa na parametry metabolizmu glukozy, a co ważne również znamiennie statystycznie obniża markery włóknienia. Wydaje się, że grupa pacjentów, która może uzyskać największe korzyści z tej terapii to pacjenci z NASH bez zaawansowanego włóknienia. Czyli im szybciej zaczniemy leczyć pacjentów z NAFLD, tym bardziej wymierne efekty możemy uzyskać.

Czy NAFLD jest groźną chorobą? Przecież wątroba, jako jedyny narząd w organizmie, ma ogromne możliwości regeneracji.

Już dziś mówi się, że NAFLD może stać się najczęstszą przyczyną transplantacji tego narządu. A biorąc pod uwagę częstość zachorowań, jest to niestety jak najbardziej realna wizja. Również dla Polski. Jednak NAFLD jest groźne nie tylko ze względu na ryzyko marskości czy rozwoju raka wątrobowokomórkowego, ale również ze względu na zwiększone ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych. Warto o tym pamiętać.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł NAFLD ? to już prawie jak epidemia pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

ROZMOWA Z PROF. DR HAB. MED. HALINĄ CICHOŻ-LACH, KIEROWNIKIEM KLINIKI GASTROENTEROLOGII Z PRACOWNIĄ ENDOSKOPOWĄ UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO W LUBLINIE.

Ile czasu potrzeba i od czego zależy, by choroba stłuszczeniowa wątroby przerodziła się w stan zapalny?

Pytanie jest trudne i trudno na nie udzielić jednoznacznej odpowiedzi. Dane literaturowe pokazują, że niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby rozwija się stosunkowo powoli. Generalnie przyjmuje się, że w prostym stłuszczeniu wątroby włóknienie postępuje średnio o jeden stopień co 14 lat, a w niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu co 7 lat. Tym, co może przyspieszyć rozwój choroby, jest nadciśnienie tętnicze, dwukrotnie zwiększające tempo progresji, ale współistnienie nadciśnienia i cukrzycy zwiększa ryzyko zwłóknienia nawet dziesięciokrotnie. Ale istnieją też dane pokazujące, że w części przypadków (szacuje się na ok. 20 proc.) włóknienie może rozwinąć się znacznie szybciej. Tam, gdzie są elementy włóknienia trans-formacja do marskości może dotyczyć 2-5 proc. pacjentów w ciągu roku. Według innych danych 0-5 proc. pacjentów z prostym stłuszczeniem może rozwinąć marskość wątroby w ciągu 10-20 lat.

W jaki sposób lekarz POZ jest w stanie rozpoznać rozwój niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD)?

Jej postęp mogą sugerować przede wszystkim parametry laboratoryjne, na przykład zwyżki aktywności aminotransferaz, zwłaszcza transaminazy alaninowej. To sygnał, że możemy już mieć do czynienia ze stłuszczeniowym zapaleniem wątroby. Kolejne elementy, które mogą wskazywać na postęp choroby, to parametry oceniające funkcję wątroby: zwyżka poziomu bilirubiny, zaburzenia w układzie krzepnięcia (czas protrombinowy, INR), obniżenie stężenia albumin. Poza tym zawsze trzeba mieć na uwadze obecność i zaawansowanie zespołu metabolicznego, zaburzenia gospodarki tłuszczowej, zwyżki poziomu glukozy na czczo, wysokie wartości ciśnienia, postępujące włóknienie wątroby w badaniach obrazowych. Te wszystkie czynniki przemawiają za postępem procesu chorobowego.

Czy lekarz POZ dysponuje narzędziami, które pozwalają prawidłowo zdiagnozować chorobę?

W praktyce lekarza POZ USG jest podstawową metodą obrazową służącą do diagnozowania stłuszczenia wątroby, bo ocena histologiczna, czyli wykonanie biopsji wątroby nie wchodzi w praktykę lekarza rodzinnego.
Rozpoznanie niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby obejmuje dwa elementy. Po pierwsze, stwierdzenie obecności stłuszczenia wątroby albo w badaniach obrazowych lub w badaniu histopatologicznym. Drugim elementem jest wykluczenie przyczyn tzw. wtórnego stłuszczenia. Lekarz POZ w swojej codziennej praktyce ma do dyspozycji właściwie tylko badania obrazowe, jakim jest m.in. badanie ultrasonograficzne. Badanie USG jest metodą nieinwazyjną, powszechnie dostępną, relatywnie niedrogą i łatwą do wykonania. Jednak trzeba pamiętać, że wynik badania USG w dużym stopniu zależy od jakości aparatury i od subiektywnej oceny badającego. Żeby jednoznacznie rozpoznać stłuszczenie w badaniu USG, muszą wystąpić cztery elementy: hiperechogeniczność miąższu wątroby (oceniamy to w odniesieniu do echogeniczności prawej nerki), wzmożona atenuacja, gorzej widoczne naczynia i ogniskowa hiposteatoza, czyli ogniska zmniejszonego stłuszczenia.

Obecność tych czterech elementów upoważnia do jednoznacznego rozpoznania stłuszczenia. W praktyce wygląda to jednak trochę inaczej. Nierzadko się zdarza, że w wyniku pośpiechu i/lub złej jakości obrazu USG, badający rozpoznaje stłuszczenie wątroby w oparciu o jeden parametr, jakim jest hiperechogeniczność miąższu (tzw. biała wątroba). I mam wrażenie, że może to powodować nadrozpoznawalność stłuszczenia.

W praktyce lekarza POZ USG jest podstawową metodą obrazową służą-
cą do diagnozowania stłuszczenia wątroby, bo ocena histologiczna, czyli wykonanie biopsji wątroby, nie wchodzi w praktykę lekarza rodzinnego. Może ją jedynie zlecić, ale jest to już metoda inwazyjna, obarczona pewnym ryzykiem błędu i wiąże się z ryzykiem powikłań. Z kolei jest jednak bardziej wydolna niż USG, ponieważ z jej pomocą można rozpoznać chorobę, kiedy stłuszczenie zajmuje zaledwie 5 proc. objętości hepatocytów. Natomiast w USG rozpoznanie jest możliwe wówczas, kiedy procesem stłuszczenia objętych jest 20-30 proc. hepatocytów. Bardzo istotne dla rozpoznania jest też wykluczenie przyczyn tzw. wtórne-go stłuszczenia, takich jak używanie alkoholu, zakażenie wirusem typu C, inne przewlekłe choroby wątroby, choroba trzewna, stosowanie różnego rodzaju leków.

Wydaje się, że rozpoznanie stłuszczeniowej choroby wątroby podczas zaledwie kilkunastominutowej wizyty u lekarza rodzinnego może stwarzać problemy.

Jeśli lekarz zleci lub sam wykona badanie USG i jeśli w tym badaniu stwierdzi stłuszczenie wątroby, otrzyma przesłanki przemawiające za rozpoznaniem choroby. Wtedy należy wykonać badania biochemiczne, a przede wszystkim ocenić aktywność aminotransferaz. Przy wątpliwościach lekarz rodzinny może skierować pacjenta do gastroenterologa, co pomoże w weryfikacji rozpoznania. Wtedy nastąpi potwierdzenie diagnozy lub jej wykluczenie.

Jakie znaczenie dla zapalenia wątroby mają insulinooporność oraz stres oksydacyjny?

To są dwa kluczowe elementy w patogenezie niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby. U podstawy leży insulinooporność wisceralnej tkanki tłuszczowej. Nadmiar tkanki tłuszczowej sprzyja uwalnianiu z niej adipokin ? są to aktywne biologiczne substancje, wytwarzane i wydzielane przez komórki tkanki tłuszczowej, które prowadzą do zmniejszonej odpowiedzi tka-nek obwodowych na działanie insuliny, promując tym samym rozwój insulinooporności. Receptory dla adipokin znajdują się również w wątrobie. Jednocześnie dochodzi do nasilonej lipolizy trójglicerydów w tkance wątrobowej. Następuje mobilizacja wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) do innych tkanek, w tym tak-że do wątroby. FFA to kluczowy element w przebiegu NAFLD, ponieważ ich przemiany prowadzą do powstania w wątrobie toksycznych produktów (m.in. diacyloglicerolu), co z kolei wyzwala syntezę tzw. reaktywnych form tlenu (ROS), które powodują powstawanie stresu oksydacyjnego. W następstwie stresu oksydacyjnego w odpowiedzi na uszkodzenie hepatocytów następuje aktywacja komórek gwiaździstych i dochodzi do rozpoczęcia procesu włóknienia w wątrobie.

Czy terapia antyoksydacyjna może wpłynąć na przebieg choroby?

Biorąc pod uwagę ten aspekt patogenetyczny, wydaje się, że tak. Typowy antyoksydant to witamina E, która w politerapii, w połączeniu z innymi lekami, może być stosowana w wybranych przypadkach niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby. Ale wciąż trwają poszukiwania nowych leków.

Często sięga się po tzw. hepatoprotektory. Spośród nich w leczeniu stosowany jest kwas tiazolidynokarboksylowy, który chroni miąższ wątroby przed szkodliwym działaniem toksyn bakteryjnych, wirusowych, a także leków i alkoholu. Kwas tiazolidynokarboksylowy w wątrobie ulega przemianie do N-formylocysteiny, a następnie do cysteiny, która jako aminokwas zostaje włączona w procesy przemian metabolicznych. Cysteina zaś jest niezbędna w procesie endogennej syntezy glutationu zredukowanego.

Co lekarz może jeszcze zastosować, żeby terapia przebiegała pomyślnie?

Oprócz farmakoterapii, która jest zalecana dla tych sytuacji, gdzie podejrzewamy niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, zarówno w prostym stłuszczeniu wątroby, jak i w stłuszczeniowym zapaleniu wątroby, podstawę stanowi zmiana trybu życia, która ma na celu stosowanie diety ubogokalorycznej z ograniczeniem węglowodanów i tłuszczów i propagowanie aktywności fizycznej. To dwa zasadnicze elementy, które rekomenduje się w leczeniu. Redukcja wskaźnika BMI o 5 kg/m2 zmniejsza o 25 proc. zawartość tłuszczu w wątrobie, co stanowi istotny element w poprawie funkcji wątroby.

Czy z pozycji lekarza POZ istnieje możliwość monitorowania tej choroby?

To choroba o charakterze interdyscyplinarnym, której sprzyjają cukrzyca oraz zaburzenia gospodarki lipidowej, nadciśnienie tętnicze. Wobec tego do leczenia powinni być włączeni lekarze wielu specjalności, m.in. endokrynolog, kardiolog, diabetolog. Niemniej wydaje się, że pacjent z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby może śmiało być pod kontrolą lekarza rodzinnego. Oczywiście w kontakcie z innymi specjalistami, także z gastroenterologiem, którego rola sprowadza się do wyjściowej oceny zaawansowania procesu chorobowego, do wykrywania chorób współistniejących i okresowej oceny dynamiki choroby. Pomocne może być w tym względzie wykony-wanie nieinwazyjnych badań obrazowych wątroby oceniających włóknienie narządu, jak Fibroscan, którego dostępność w Polsce jest coraz większa.

Czy istnieją proste testy laboratoryjne oceniające stopień zaawansowania choroby?

Pomocne mogą być wskaźniki, które będąc algorytmami matematycznymi biorą pod uwagę wartość BMI, obwód w talii, stężenie trójglicerydów i wartość gamma glutamylotranspeptydazy (Fatty Liver Index) albo wiek, wartość BMI, obecność cukrzycy lub nietolerancji glukozy, aktywność ALT, AST, wartość trombocytów i albuminy (NAFLD Fibrosis Score). To są proste parametry, dzięki którym można, w oparciu o modele matema-tyczne, w przybliżony sposób ocenić, czy stłuszczenie i włóknienie występuje, czy też nie. Wyniki tych testów mogą być dodatkową wskazówką dla lekarza POZ, bo jeśli wartość parametru wskazuje na bardzo zaawansowane włóknienie, to takiego pacjenta należy skierować do specjalisty gastroenterologa.

Coraz częściej słyszymy o niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby. Czy jej zasięg się powiększa?

Częstość występowania tej choroby w populacji światowej może sięgać nawet 33 proc., a w krajach wysoko rozwiniętych nawet 40 proc. Dane epidemiologiczne pokazują, że na przestrzeni najbliższych lat będzie ona stanowić najczęstszą przyczynę marskości wątroby i najprawdopodobniej będzie najczęstszym wskazaniem do przeszczepu tego organu. Wyprzedzi wirusowe i alkoholowe uszkodzenia wątroby. Mając na uwadze falę otyłości, która nas dotyka, będzie to jedna z najczęstszych przyczyn przewlekłych patologii wątroby. Wśród pacjentów z cukrzycą 60-70 proc. ma stłuszczenie wątroby, a u pacjentów otyłych ponad 90 proc. Mało tego, stłuszczenie wątroby to także narastający problem pediatryczny, już obecnie dotyczy około 10 proc. dzieci z nieprawidłową masą ciała. Wobec tych danych niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby należy traktować jako chorobę o charakterze społecznym.

Wobec tego najwyższa pora rozpocząć systemowe działania profilaktyczne, zwłaszcza wśród dzieci i młodzieży.

Czyli edukować w zakresie modyfikacji trybu życia, właściwej diety i aktywności fizycznej, walczyć z nadwagą i otyłością oraz wdrażać systematyczne badanie ciśnienia, cholesterolu i innych związków tłuszczowych w surowicy, badanie poziomu cukru na czczo, żeby wykluczyć cukrzycę lub zacząć ją leczyć, bo wczesne wykrycie tych patologii i ich właściwa terapia to for-ma profilaktyki niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby.

Rozmawiał Waldemar Nowak

Artykuł Kluczowe elementy rozwoju, diagnostyki i leczenia NAFLD pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr hab. med. Haliną Cichoż-Lach, kierownikiem Kliniki Gastroenterologii z Pracownią Endoskopową Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.

Czy lekarze dobrze różnicują NAFL od NASH? Gdzie widzi Pani największe problemy w diagnozowaniu niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby?

To trudna sprawa. Lekarze POZ chyba nie mają aż tak dużej wiedzy dotyczącej tego problemu. Zróżnicowanie tych dwóch postaci, czyli prostego niealkoholowego stłuszczenia i niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby może nie jest aż tak bardzo skomplikowane, jeżeli pamiętamy o tych dwóch różnych postaciach. Generalnie rozpoznanie niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby opiera się na dwóch elementach: stwierdzeniu obecności stłuszczenia wątroby w badaniach obrazowych lub w badaniu histologicznym i wykluczeniu przyczyn tzw. wtórnego stłuszczenia wątroby.

Do obrazowania wątroby w praktyce lekarskiej posługujemy się najczęściej badaniem ultrasonograficznym. To badanie najbardziej dostępne, niedrogie i stosunkowo łatwe do wykonania, jest też w zasięgu lekarza POZ, a które pozwala na rozpoznanie stłuszczenia wątroby. Może trochę większy problem stanowi wykluczenie wtórnego stłuszczenia wątroby, mam tu na myśli przede wszystkim alkohol, leki, infekcje wirusem typu C, niektóre choroby, m.in. związane z odkładaniem się związków żelaza lub miedzi w wątrobie, obecność choroby trzewnej czy chorób niezwiązanych z patologiami przewodu pokarmowego, a które także mogą manifestować się stłuszczeniem wątroby: niedoczynności tarczycy, przysadki mózgowej czy zespół policystycznych jajników. Spektrum niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby obejmuje proste stłuszczenie, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, włóknienie i marskość, która jest czynnikiem ryzyka rozwoju raka wątrobowo-komórkowego. Proste stłuszczenie od niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia różni się tym, że w niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu wątroby dodatkowo współistnieje komponenta zapalna oraz niekiedy włóknienie o różnym stopniu zaawansowania.

Jaka w takim razie jest patogeneza tego problemu?

Patogeneza niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby polega na gromadzeniu związków tłuszczowych w wątrobie, co jest związane z insulinoopornością wisceralnej tkanki tłuszczowej. Uwalniane są wolne kwasy tłuszczowe, następuje ich wychwyt przez hepatocyty, co powoduje aktywację syntezy i gromadzenie TG w wątrobie. Towarzyszy temu stres oksydacyjny, aktywacja cytokin prozapalnych. Istotną rolę odgrywa też dysbioza jelitowa oraz czynniki genetyczne.

Jakie zagrożenia niosą ze sobą obie postaci choroby?

Trzeba pamiętać, że jest to choroba o charakterze społecznym. Dane pokazują, że częstość jej występowania w niektórych krajach może sięgać nawet 30 proc., czyli praktycznie co trzeci obywatel może być dotknięty tym problemem. Wzrost liczby przypadków wynika z narastającej fali otyłości, z ogromnej liczby osób, które chorują na nadciśnienie tętnicze, mają zaburzenia gospodarki lipidowej. Są to elementy zespołu metabolicznego, który bardzo często współistnieje z tym schorzeniem. To nie jest choroba łagodna, bo prowadzi do rozwoju zmian marskich i raka wątrobowo-komórkowego, a ponadto powikłań pozawątrobowych: miażdżycy naczyń, niewydolności serca, osteoporozy. Już w tej chwili przyjmuje się, że jedna z jej postaci, czyli niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie, odpowiada za blisko 50 proc. wszystkich postaci marskości wątroby, tzw. kryptogennych, czyli takich, gdzie nie znamy przyczyny.

Przy jakich parametrach wątrobowych lekarze powinni wdrożyć farmakoterapię?

Jeśli u pacjenta nieprawidłowe są aktywności aminotransferaz, to już stanowi sygnał, że w wątrobie coś się dzieje. To pierwszy sygnał. Drugi to współistniejące elementy zespołu metabolicznego, który definiowany jest jako spełnienie przynajmniej trzech kryteriów z wymienionych: zwiększony obwód w talii u kobiet powyżej 80 cm, u mężczyzn powyżej 94 cm; obecność podwyższonego stężenia triglicerydów lub leczenie tej patologii. Przyjmuje się, że stężenie triglicerydów nie powinno przekraczać 150 mg/dl. Jeśli hypertransaminazemii towarzyszą wyższe wartości lub pacjent jest leczony z powodu zaburzeń gospodarki tłuszczowej, to też powinno stanowić sygnał, że chory może mieć niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby. Poza tym należy wziąć pod uwagę zwyżkę ciśnienia tętniczego ponad 130/85 mmHg lub leczenie nadciśnienia, obecność cukrzycy lub podwyższone stężenie glukozy na czczo powyżej 100 mg/dl. Do leczenia kwalifikujemy także chorych z istotnym włóknieniem wątroby ocenianym w elastografii i osoby z dużą aktywnością zapalno-martwiczą w wątrobie. Osoby powyżej 50. r.ż., z nadwagą lub otyłością, cukrzycą bądź obecnością zespołu metabolicznego są szczególnie narażone na tę patologię i w tych grupach powinniśmy aktywnie poszukiwać przypadków niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby. Zatem wszędzie tam, gdzie mamy do czynienia z zespołem metabolicznym, gdzie występują nieprawidłowe aktywności aminotransferaz, zawsze trzeba to mieć na uwadze. I jeszcze jedna informacja, o której należy pamiętać. Zwykle kojarzymy tę chorobę z nadwagą czy wręcz otyłością, ale z tą patologią mogą zmagać się również osoby z prawidłową masą ciała, bez insulinooporności. Szacuje się, że to ok. 10-15 proc. przypadków niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby. U ich podłoża leżą prawdopodobnie czynniki genetyczne.

Czy istnieje algorytm postępowania terapeutycznego u pacjenta z tymi obiema postaciami?

W tej chwili prowadzone są próby opracowania takiego algorytmu postępowania, ale, jak dotąd, nie ma jednoznacznych wytycznych. Na pewno w prostym stłuszczeniu, gdzie nie ma elementów zapalenia i włóknienia, fundamentalną sprawą jest modyfikacja stylu życia, która ma na celu redukcję wagi ciała u osób z nadwagą i otyłych. Ważny element to aktywność fizyczna i leczenie patologii współistniejących, czyli nadciśnienia, zaburzeń gospodarki tłuszczowej i cukrzycy. Natomiast u pacjentów, u których istnieje element zapalny i już obecne jest włóknienie, proponuje się dodatkowo farmakoterapię.

Jakie leki powinien zaproponować wtedy lekarz?

Były różne próby stosowania leków. Jedną z nich było podawanie witaminy E, która hamuje stres oksydacyjny i wydawało się, że w tym mechanizmie może być pomocna. Proponowano wysokie dawki, blisko 800 j.m. na dobę. I mimo że zmniejszała ona stłuszczenie, zapalenie, zwyrodnienie balonowate hepatocytów, nie wpływała na włóknienie. Okazało się, że ma szereg działań ubocznych takich jak zwiększenie ryzyka raka prostaty u mężczyzn po 50. r.ż., ryzyka krwawienia i udaru krwotocznego. Druga grupa leków to tiazolidinediony, do których należą rozyglitazon i pioglitazon ? agoniści receptora PPAR?. Niektóre prace pokazywały, że zmniejszały one stłuszczenie i zapalenie, a więc dawały poprawę histologiczną. Powodowały jednak wzrost masy ciała, zwiększały ryzyko złamań kości u kobiet, mogły powodować niewydolność serca, a nawet raka pęcherza moczowego. Trzecia grupa, a właściwie trzeci tor leczenia, to podawanie kwasu ursodeoksycholowego. To kwas, który ma działanie plejotropowe: żółciopędne, hamuje apoptozę, ma również działanie cytoprotekcyjne, przeciwutleniające i przeciwzapalne. Lek ten obniża aktywność enzymów wątrobowych. Wykazywano też, że zmniejsza stłuszczenie. Jest lekiem właściwie pozbawionym działań ubocznych i może być stosowany przez bardzo długi okres.

Dlaczego jest Pani do tego leku przekonana?

Ze swojego doświadczenia wiem, że ma działanie wielostronne i  jest bezpieczny. Podając ten lek pacjentowi, nie ryzykujemy obecności działań niepożądanych, a możemy odnieść jedynie korzyści.

Jakie badania kontrolne i jak często powinny być wykonywane w przypadku niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby w trakcie leczenia?

Przede wszystkim badanie aktywności aminotransferaz, albuminy, parametrów krzepnięcia, bo stanowią one wskazówkę, jak poprawia się funkcja wątroby. Następnie badanie ultrasonograficzne, oceniające strukturę wątroby i pełniące funkcję nadzoru nad pacjentami, ponieważ wciąż pamiętajmy, że konsekwencją tej choroby może być rak wątrobowokomórkowy. Poza tym diagnostyka ultrasonograficzna oceniając strukturę wątroby umożliwia poszukiwanie zmian marskich. Co pół roku należy przeprowadzać badanie alfa-fetoproteiny, czyli markera dość charakterystycznego dla raka wątrobowokomórkowego. Bardzo istotne jest też badanie ultrasonograficzne, metodą Dopplera, pokazujące przepływy w układzie wrotnym, co też może dać sygnał rozwoju nadciśnienia wrotnego. Kolejne pomocne badanie obrazowe to elastografia, oceniająca obecność i zaawansowanie włóknienia miąższu wątroby. Z kolei badanie gastroskopowe pokazuje lekarzowi ewentualną obecność żylaków w przełyku, które stanowią już efekt rozwoju nadciśnienia wrotnego/marskości wątroby.

Odnoszę wrażenie, że dzięki podawaniu kwasu ursodeoksycholowego robimy krok naprzód w terapii niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby, jednak jej nie wyleczymy.

To prawda. Jak dotąd nie ma leku, który spowodowałby powrót wątroby do normalnej funkcji. Naszym celem jest zahamowanie progresji choroby i zmniejszenie umieralności z nią związanej. Bardzo ważna w przypadku tej patologii jest wspomniana modyfikacja stylu życia, polegająca głównie na zaleceniach dietetycznych i aktywności fizycznej. Okazuje się, że redukcja dobowego zapotrzebowania kalorycznego o 500 czy nawet 1000 kalorii plus umiarkowany wysiłek fizyczny powoduje trwałą utratę masy ciała. A spadek wskaźnika BMI o 5 kg/m2 o 25 proc. redukuje zawartość związków tłuszczowych w wątrobie. To wszystko znacznie poprawia funkcję tego organu. U pacjentów z już rozwiniętym stanem zapalnym, czyli z niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby, dążymy do redukcji masy ciała przynajmniej o 7-10 proc. Dane literaturowe pokazują, że zmniejszenie masy ciała o 5-20 proc. redukuje masę tłuszczu w wątrobie nawet o 40-80 proc.

Lekarze mają często problem z wyegzekwowaniem modyfikacji stylu życia u pacjenta. Czy w przyszłości pojawią się nowe terapie farmakologiczne dla chorych?

Myślę, że tak. Obecnie prowadzonych jest bardzo wiele badań klinicznych pierwszej, drugiej, trzeciej fazy nad substancjami pomocnymi w terapii niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby. Zapewne pojawią się leki o działaniu immunomodulującym, będące antagonistami apoptozy i zapalenia albo agonistami receptorów jądrowych. Kwas obeticholowy ? agonista jądrowego receptora FXR ? już jest w fazie zaawansowanych badań, podobnie jak elafibranor ? agonista receptora PPAR-?/?. Selonsertib ? inhibitor kinazy ASK1, który działa antyapoptotycznie i przeciwzapalnie. Wydaje się, że najbliższe lata powinny przynieść nowe terapie dotyczące tej patologii.

Rozmawiał Waldemar Nowak

Artykuł Dwie postacie jednej choroby wątroby pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Markiem Hartlebem ze Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach.

Choroby wątroby najczęściej kojarzą nam się z jej stanami zapalnymi na podłożu wirusowym czy marskością spowodowaną nadmiernym spożywaniem alkoholu. Tymczasem, jak wynika ze statystyk, narastającym problemem staje się niealkoholowe stłuszczenie wątroby. Nie brak teorii, że jest to już choroba cywilizacyjna. Czy istotnie?

Biorąc pod uwagę, że tak mało wiemy o niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby, w porównaniu z takimi chorobami, już dawno uznanymi za cywilizacyjne, jak np. nadciśnienie czy cukrzyca, takie stwierdzenie może budzić wątpliwości.

A jednak to prawda. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby, znana pod akronimem NAFLD (non-alcoholic fatty liver disease) i jej bardziej agresywna postać NASH (non-alcoholic steatohepatitis), czyli niealkoholowe stłuszczenie wątroby, to niestety coraz powszechniejszy, ogólnoświatowy problem, związany z rosnącą liczbą osób z nadwagą i otyłością. Z tego powodu NAFLD należy zaliczyć do chorób cywilizacyjnych.

Stłuszczenie wątroby występuje u ok. 20-25 proc. Polaków, a u ok. 10-15 proc. z nich przyjmuje postać NASH, potencjalnie prowadzącą do marskości. Jak widać, z racji znacznego rozpowszechnienia tej potencjalnie groźnej choroby, NAFLD będzie stanowił poważne wyzwanie dla naszej ochrony zdrowia.

Schorzenia charakterystyczne dla zespołu metabolicznego dotyczą głównie osób starszych. Czy to samo możemy powiedzieć o stłuszczeniu wątroby?

Rzeczywiście, najwięcej przypadków zaawansowanych postaci NAFLD dotyczy osób po 50. r.ż., ale zdarza się, że chorują też dzieci. Według badania, opartego na programie narodowym PolSenior, stłuszczenie wątroby u osób po 65. r.ż. występuje z częstością ponad 30 proc.

Powiedział Pan, że problemem jest również identyfikacja pacjentów z niekorzystnym przebiegiem choroby. Z czego to wynika? Z istoty samej choroby czy trudności diagnostycznych?

Jedno i drugie ma znaczenie. Po pierwsze, NAFLD jest chorobą o nieprzewidywalnym przebiegu, nie wiemy, w jakim kierunku się rozwinie, czy przyjmie postać bardziej agresywną, czy też pozostanie na etapie izolowanego stłuszczenia wątroby, bez poważnych konsekwencji dla chorego. Decydujące dla kierunku histopatologicznych zmian w wątrobie są zmiany masy ciała, sposób kontrolowania cukrzycy typu 2 oraz czynniki genetyczne.

Rzadszymi przyczynami niekorzystnie wpływającymi na NAFLD, które należy brać pod uwagę, są niektóre leki, np. stosowane w chorobach neurologicznych lub reumatologicznych, a także toksyny środowiskowe, wreszcie niektóre stany zapalne jelit.

A czy problemy z identyfikacją pacjentów nie biorą się stąd, że lekarze POZ-ów często mają trudności z rozpoznaniem stłuszczenia wątroby?

Stłuszczenie wątroby długo jest niezauważane, bo takie sygnały ze strony organizmu jak zmęczenie, częściowa utrata apetytu czy zaburzenia funkcji przewodu pokarmowego mogą być objawem wielu innych chorób. I to może trwać wiele lat. Natomiast pojawienie się zażółcenia skóry czy wodobrzusza najczęściej oznacza już nieodwracalne uszkodzenie wątroby.

Tymczasem lekarze podstawowej opieki skupiają się na problemach kardiologicznych, naczyniowych, zaburzeniach gospodarki węglowodanowej, nie wiążąc ich z wątrobą. Najczęściej informacja o stłuszczeniu wątroby, którą dostarcza badanie ultrasonograficzne, jest traktowana jako mało istotna dla dalszych losów pacjenta. Wynika to z niewystarczającej świadomości o możliwych konsekwencjach stłuszczenia wątroby i metodach rozpoznawania zaawansowanych postaci NAFLD. Aby to zmienić, potrzebne jest korzystanie z prostych badań laboratoryjnych, oceniających ryzyko zaawansowania choroby, opartych na aktywności transaminaz i liczbie płytek. Optymalnym w polskich warunkach wydaje się być test FIB-4*, który w sposób wiarygodny wyklucza obecność zaawansowanego włóknienia wątroby. Konieczne jest również zapewnienie szerszego dostępu do badań elastograficznych wątroby. W wątpliwych diagnostycznie przypadkach pacjent powinien korzystać z konsultacji specjalistycznej, z ewentualnym wykonaniem biopsji wątroby.

Właśnie, czym grozi stłuszczenie wątroby? Przecież wątroba, jako jedyny nasz narząd, ma ogromne możliwości autoregeneracji?

Ale to nie znaczy, że może się odradzać bez końca. W niekorzystnych warunkach metabolicznych może dochodzić do marskości wątroby na podłożu NASH. Szacuje się, że ok. 5 proc. populacji cierpi na marskość wątroby z powodu NASH. W całej populacji marskość wątroby znajduje się w drugiej dziesiątce przyczyn umieralności, jednak u pacjentów z NASH jest na drugim lub trzecim miejscu, a więc w znaczącym stopniu decyduje o długości życia tych pacjentów.

Podobno już w 2020 r. niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby może być pierwszą przyczyną tych zaawansowanych chorób wątroby, które będą wymagać transplantacji. Czy to realna wizja?

Niestety tak. To są dane pochodzące z USA i jeśli nawet nie dotyczą one obecnie Polski, to tendencje są podobne. Dlatego tak istotna jest świadomość lekarzy pierwszego kontaktu, by w spektrum zespołu metabolicznego mieli na uwadze nie tylko chorobę niedokrwienną, nadciśnienie tętnicze, cukrzycę, ale i NAFLD z oceną zaawansowania tej choroby. Tak więc u pacjenta, u którego rozpoznano cukrzycę czy hiperlipidemię, należy też zlecić wykonanie podstawowych badań wątrobowych oraz badanie ultrasonograficzne wątroby. Oczywiście istotna jest też ich późniejsza interpretacja, a z tym też bywa różnie, zresztą nie tylko w Polsce. Potrzebne jest wyczulenie diagnostyczne na graniczne wartości aktywności ALT, które często są bagatelizowane.

?La maladie du soda? ? tak Francuzi określają niealkoholowe stłuszczenie wątroby, uważając, oczywiście w uproszczeniu, że jest to choroba gazowanych i słodzonych napojów.  A to znaczy, że?

Tym samym zwracają uwagę na czynniki, które prowadzą do nadwagi, a w konsekwencji do wystąpienia zespołu metabolicznego. Wśród tych czynników jest dieta obfitująca w produkty o dużej gęstości energetycznej, spożywanie nadmiernych ilości słodzonych fruktozą napojów oraz siedzący tryb życia. Do osób najbardziej narażonych na pojawienie się NASH należą osoby z otyłością, cukrzycą typu 2, zwiększoną aktywnością ALT, dużą insulinoopornością i wysokim stężeniem ferrytyny.

Coraz częściej, gdy mówimy o chorobach cywilizacyjnych, podkreśla się rolę stresu oksydacyjnego. Jakie ma on znaczenie w stłuszczeniu wątroby?

Stres oksydacyjny ma miejsce wówczas, gdy dochodzi do pojawienia się w organizmie nadmiernej ilości wolnych rodników wraz z osłabieniem mechanizmów odpowiedzialnych za obronę przed tymi związkami. I taka sytuacja ma miejsce w wątrobie podczas napływu do niej dużej ilości kwasów tłuszczowych z brzusznej, nadmiernie rozwiniętej tkanki tłuszczowej. Efektami tzw. lipotoksyczności kwasów tłuszczowych są reakcje zapalne, uszkodzenie komórek i postępujące włóknienie wątroby.

I tu nasuwa się pytanie: Czy wobec tego zastosowanie, w ramach prewencji, leków antyoksydacyjnych zmniejszyłoby ryzyko stłuszczenia wątroby?

Jeśli już mówimy o prewencji, to działania profilaktyczne powinny wyglądać tak jak w przypadku profilaktyki otyłości czy cukrzycy, czyli, najprościej mówiąc, powinny dotyczyć zdrowego stylu życia. Jeśli zaś chodzi o leczenie farmakologiczne NASH, to korzystne wydaje się stosowanie kombinacji preparatów o działaniu antyoksydacyjnym z lekami poprawiającymi wrażliwość receptora insulinowego. Terapia antyoksydacyjna może być istotnym czynnikiem hamowania postępu NAFLD. Spośród leków przeciwdziałających stresowi oksydacyjnemu tylko witamina E doczekała się potwierdzenia skuteczności w dużych badaniach klinicznych, lecz takie działanie przypisuje się również prekursorom cysteiny, sylimarynie, kwasowi ursodezoksycholowemu, czy kwasom tłuszczowym omega-3. U chorych z izolowanym stłuszczeniem wątroby NAFLD stosujemy wyłącznie preparaty łagodzące objawy zespołu metabolicznego. Te preparaty nie mają jednak wpływu na proces włóknienia wątroby, którego najbardziej się obawiamy.

Na leki przeciwdziałające zapaleniu i włóknieniu wątroby będziemy musieli jeszcze poczekać.

Rozmawiała Bożena Stasiak

*Test FIB-4 to jeden z nieinwazyjnych testów, oparty o system punktów, wynikających z danych, uzyskanych na podstawie badań biochemicznych, które następnie są analizowane przez specjalny program komputerowy, stąd nazwa testu: Fibrosis 4 calculator.

Artykuł Niealkoholowe stłuszczenie wątroby to już choroba cywilizacyjna pochodzi z serwisu Świat Lekarza.