ASMD (niedobór kwaśnej sfingomielinazy) powoduje spichrzanie sfingomieliny w lizosomach ma­krofagów komórek układu siateczkowo-śródbłonkowe­go, hepatocytów, makrofagów płucnych czy neuronów. Częstość występowania choroby szacuje się na ok. 1 na 200 tys. żywych urodzeń – mówi dr hab. n. med. Patryk Lipiński z Kliniki Pediatrii, Żywienia i Chorób Metabolicznych Centrum Zdrowia Dziecka w Warszawie.

Niedobór kwaśnej sfingomielinazy (ASMD − acid sphingomyelinase deficiency) należy do lizosomalnych chorób spichrzeniowych. Jak w przypadku wielu innych chorób rzadkich, trudno się ją rozpoznaje. Z czego te trudności wynikają?

Sfingomielina jest głównym składnikiem błon komór­kowych oraz osłonki mielinowej. Niedobór aktywności enzymu lizosomalnego – kwaśniej sfingomielinazy − powoduje spichrzanie sfingomieliny w lizosomach ma­krofagów komórek układu siateczkowo-śródbłonkowe­go, hepatocytów, makrofagów płucnych czy neuronów. Częstość występowania choroby szacuje się na ok. 1 na 200 tys. żywych urodzeń.

Heterogenność kliniczna wiąże się z różną aktywno­ścią resztkową sfingomielinazy, a ta z obecnością róż­nych patogennych wariantów (mutacji) w genie SMPD1. Głęboki deficyt lub brak aktywności resztkowej wią­że się z ciężką i wczesną (niemowlęcą) postacią neu­ronopatyczną (dawniej choroba Niemanna-Picka typu A). Zachowana aktywność resztkowa sfingomielinazy warunkuje postać przewlekłą trzewną (dawniej choro­ba Niemanna-Picka typu B) bez zajęcia ośrodkowego układu nerwowego. W klasyfikacji klinicznej wyróżnia się również fenotyp pośredni – postać przewlekłą nerwowo-trzewną (zwaną także chorobą Niemanna-Picka typu A/B).

Trudności diagnostyczne wynikają przede wszyst­kim z różnorodnej manifestacji klinicznej choroby.

Jakie najczęstsze objawy mogą się pojawiać w tej chorobie?

Charakterystyczne jest znaczne powiększenie śle­dziony lub śledziony i wątroby. I to już stanowi pierw­szą trudność diagnostyczną, bo lekarz pierwszego kontaktu czy pediatra, do którego trafi pacjent, wy­śle go w pierwszej kolejności do gastrologa lub he­patologa dziecięcego. Jeżeli dołączymy do tego od­chylenia w podstawowych badaniach laboratoryjnych, zwłaszcza małopłytkowość, pacjent zostanie skierowa­ny w pierwszej kolejności do hematologa dziecięcego.

Kluczowe jest holistyczne podejście do chorego, ana­liza obrazu klinicznego w kontekście wyników badań dodatkowych i co najważniejsze – myślenie! Znajo­mość patofiozjologii jest niezbędna w diagnostyce i rozpoznawaniu wrodzonych wad metabolicznych.

Powiększenie wątroby i śledziony wynika z kumu­lacji sfingomieliny w komórkach układu siateczko­wośródbłonkowego. Spichrzanie w hepatocytach przejawia się w postaci podwyższonej (nieznacznie) aktywności aminotransferaz. Nacieczenie szpiku i hi­persplenizm prowadzą do małopłytkowości. Kumulacja sfingomieliny w neuronach ośrodkowego układu ner­wowego powoduje z kolei objawy neurodegeneracji.

Jak może przebiegać ASMD, bo zapewne przy tak zróżnicowanych objawach i różnych fenotypach także ich występowanie może różnie wyglądać? Na przebieg choroby ma zapewne także wpływ czas, w jakim zostanie ona rozpoznana.

Jeśli mamy do czynienia z postacią niemowlęcą (feno­typ o wczesnym początku, nerwowo-trzewny), wów­czas obserwujemy postępujące zajęcie narządów wewnętrznych i neurodegenerację, prowadzące do śmierci zwykle przed ukończeniem przez dziecko 3. r.ż. Pacjenci z przewlekłą trzewną postacią choroby mają zróżnicowany wiek wystąpienia pierwszych objawów – od niemowlęctwa do dorosłości, wolno postępujące objawy związane z zajęciem narządów wewnętrznych. Postać przewlekła trzewna (dawniej choroba Nieman­na-Picka typu B) przebie­ga bez zajęcia ośrodkowego układu nerwowego. Z kolei postać przewlekła nerwowo -trzewna ASMD, stanowią­ca fenotyp pośredni, cha­rakteryzuje się późniejszym wystąpieniem pierwszych objawów niż w postaci nie­mowlęcej, wolniejszą progresją zajęcia ośrodkowego układu nerwowego oraz dłuższym przeżyciem.

Biorąc pod uwagę taką heterogenność tej choroby, diagnostyka może sprawiać trudności.

Podejrzenie rozpoznania rozpoczyna się od kontak­tu z lekarzem. Od jego kompetencji zależy, jak dalej potoczy się diagnostyka. Diagnostyka deficytu kwa­śnej sfingomielinazy, analogicznie do pozostałych wrodzonych chorób metabolicznych, opiera się na zasadzie skriningu selektywnego. Metoda ta jest sto­sowana, gdy istnieje możliwość szybkiego/taniego/ bezpłatnego wykluczenia/potwierdzenia podejrzenia choroby. U każdego pacjenta ze znacznym powięk­szeniem śledziony lub śledziony i wątroby, zwłaszcza z towarzyszącą małopłytkowością, w pierwszej kolej­ności należy wykluczyć chorobę Gauchera, z uwa­gi na jej częste występowanie, a następnie deficyt kwaśnej sfingomielinazy. ASMD trzeba wykluczyć/ potwierdzić u każdego pacjenta z objawami neuro­degeneracji (regres psychoruchowy, ataksja, objawy pozapiramidowe), którym towarzyszy powiększenie wątroby i śledziony. ASMD może ponadto sugero­wać obecność wiśniowej plamki na dnie oka w kore­lacji z współwystępowaniem powyższych objawów, jednak nie jest to cecha patognomoniczna dla tej choroby.

Podstawą rozpoznania niedoboru sfingomielinazy jest wykazanie deficytu aktywności enzymu w leuko­cytach krwi obwodowej lub hodowanych fibroblastach skóry właściwej bądź w dostępnej od niedawna me­todzie suchej kropli krwi oraz identyfikacja wariantów patogennych w obu allelach genu SMPD1, co jest moż­liwe do wykonania z suchej kropli krwi.

Wiele chorób rzadkich jest wciąż leczonych głównie objawowo. Czy dotyczy to również niedoboru kwaśnej sfingomielinazy?

Do niedawna istotnie tak było, nie mieliśmy leczenia przyczynowego. Teraz to się zmieniło. W 2022 r. Amerykańska Agencja do spraw Żywności i Leków (FDA) oraz Europejska Agencja Leków (EMA) zatwierdziły do stosowania w leczeniu ASMD olipudazę alfa. Olipuda­za alfa stanowi rekombinowaną ludzką kwaśną sfin­gomielinazę, która jest używana jako enzymatyczna terapia zastępcza (ERT − enzyme replacement thera­py) w leczeniu pacjentów z ASMD. Działanie olipudazy alfa polega na hydrolizie gromadzącej się sfingomieli­ny w makrofagach wątroby, śledzionie lub płucach. En­zym nie przenika jednak bariery krew−mózg, a więc nie ma wpływu na objawy neurologiczne. Badania klinicz­ne wykazały, że terapia ta jest skuteczna w zmniejsza­niu objętości śledziony i wątroby, poprawia zdolność dyfuzyjną płuc oraz profil lipidowy w surowicy krwi, za­równo u dzieci, jak i u dorosłych. FDA przyznała olipu­dazie alfa status terapii przełomowej. Co ważne, oli­pudaza alfa znalazła się, jako jedna z ośmiu substancji rekomendowanych, w naszym wykazie technologii le­kowych o wysokim poziomie innowacyjności (TLI), a więc takich, które w uproszczonym trybie mogą sta­rać się o finansowanie z Funduszu Medycznego.

Jest więc szansa, że będzie niebawem dostępna dla polskich pacjentów?

Zakładając optymistyczny scenariusz, myślę, że to kwe­stia najbliższych miesięcy.

Rozmawiała: Bożena Stasiak

Artykuł Dr hab. n. med. Patryk Lipiński: ASMD – niezwykle rzadka, postępująca i zagrażająca życiu choroba genetyczna pochodzi z serwisu Świat Lekarza.