Rozmowa z prof. dr. hab. med. Piotrem Rutkowskim, kierownikiem Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Centrum Onkologii-Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie.

Jak ocenia Pan wykrywalność czerniaka w Polsce na wczesnym etapie? Czy widać w ostatnich latach poprawę, pacjenci zgłaszają się wcześniej, a dermatolodzy chętniej proponują badania dermatoskopowe?

Liczba zachorowań na czerniaka w Polsce niestety rośnie, co jest bezpośrednio związane ze zmianami zwyczajów Polaków i zwiększoną ekspozycją na promieniowanie ultrafioletowe. Większość przypadków czerniaka jest spowodowana uszkadzającym działaniem promieniowania ultrafioletowego, a więc słońca i solariów. Od ubiegłego roku wprowadzono zakaz korzystania z nich przez młodzież poniżej 18. roku życia, a solaria są oznakowane informacjami o szkodliwości promieniowania UV. Jest to istotne osiągnięcie w profilaktyce pierwotnej w naszym kraju.

Klinika, którą kieruję, leczy obecnie ponad 600 chorych na czerniaka rocznie. W latach 90. średnia grubość leczonego czerniaka wynosiła ok. 4 mm, teraz jest to poniżej 1,7 mm, tak więc widać zdecydowaną poprawę. Czerniak jest diagnozowany na znacznie wcześniejszym etapie, daleko jednak do ideału.

Wczesne wykrycie to duże szanse na wyleczenie?

Wyleczalność wcześnie wykrytego czerniaka wynosi 98 proc. Wczesny czerniak nie rośnie z dnia na dzień, jest więc czas, aby zgłosić się do lekarza. Czerniak jest łatwym nowotworem do wykrycia: dermatolog lub chirurg onkolog ocenia za pomocą dermatoskopii, czy zmiana na skórze jest groźna, czy nie. Coraz więcej chorych zgłasza się na dermatoskopię, a większość dermatologów i chirurgów onkologów jest wywyedukowana w tej technice. Ta więc działania informacyjno-edukacyjne przynoszą efekt.

Nadal jednak czerniak w Polsce jest wykrywany później niż w krajach zachodnich?

Niestety, tak. Nadal wcześnie wykrytych nowotworów jest za mało i stąd różnica w wyleczalności w Polsce i np. w USA. W Polsce czerniaka przeżywa 70 proc. pacjentów, w Stanach Zjednoczonych czy w Australii ? ponad 90 proc.

Przez długie lata ten nowotwór miał bardzo złą sławę?

Zła sława czerniaków bierze się stąd, że nowotwór o grubości powyżej 4 mm oznacza tylko 50 proc. prawdopodobieństwa przeżycia. Główną przyczyną późnej wykrywalności czerniaków jest brak świadomości pacjentów. Staramy się to zmieniać, m.in. od lat prowadzimy różne działania medialne, edukujemy lekarzy jako Akademia Czerniaka (www.akademiaczerniaka.pl).

Sytuacja się zmienia, muszę powiedzieć, że w tym roku widziałem wiele wcześnie wykrytych czerniaków. To cieszy. Trzeba edukować społeczeństwo. Mówimy, po pierwsze, że badanie skóry nie boli, a po drugie, że jest krótkie, doświadczonemu lekarzowi zajmuje około 10 minut.

To badanie nieinwazyjne. Jeżeli zmiana jest podejrzana, jej wycięcie jest bardzo prostym zabiegiem. Istnieją jednak mity, które cały czas funkcjonują, że ?jak się wytnie, to się umiera?.

Jest dokładnie na odwrót. Wcześnie wykryty czerniak jest prawie w 100 proc. wyleczalny. Podstawowym leczeniem jest właśnie leczenie chirurgiczne. W onkologii rzadko się zdarza, że nowotwór można w tak prosty sposób zdiagnozować, a wycięcie tkanek z odpowiednim marginesem i ewentualnie tzw. węzłem wartowniczym leczy nowotwór. W przypadku czerniaka tak właśnie się dzieje.

Jeżeli wykrywalibyśmy czerniaki we wczesnym stadium, to ponad 95 proc. chorych byłoby wyleczonych chirurgicznie. Przy grubości zmiany nieprzekraczającej 0,75 mm szanse na przeżycie są blisko stuprocentowe. Niestety, w Polsce nadal aż 30 proc. chorych zaczyna terapię w zaawansowanym stanie choroby. Gdyby czerniak był diagnozowany i leczony wcześnie, umieralność z powodu tego nowotworu byłaby znacznie mniejsza.

W Niemczech średnia grubość leczonego czerniaka to poniżej 0,8 mm, w Polsce ? poniżej 2 mm. Dlatego czerniaki Polaków rokują znacznie gorzej. Na szczęście poprawiają się także w Polsce wyniki przeżyć, co wynika przede wszystkim z faktu, że zachowujemy się rozważniej, jeśli chodzi o ekspozycję na promieniowanie UV, ale także jeśli chodzi o zgłaszalność do lekarza.

Czy zaawansowany czerniak jest dziś wyrokiem? Jakie są dziś szanse pacjenta z zaawansowanym czerniakiem?

W późnych stadiach średnia długość przeżycia wynosiła do niedawna zaledwie sześć miesięcy, przy czym odsetek umieralności w ciągu pierwszego roku sięgał 75 proc., co czyniło czerniaka jednym z nowotworów o najbardziej agresywnym przebiegu. Frustrację lekarzy budziły wyniki leczenia zaawansowanego czerniaka: połowa chorych umierała w ciągu sześciu miesięcy. Niezadowalające wyniki leczenia chorych w uogólnionym stopniu zaawansowania i brak przez dziesięciolecia nowych terapii prowadziły do swego rodzaju nihilizmu terapeutycznego.

Przełomowe w leczeniu przerzutowych czerniaków było ostatnich siedem lat, co jest związane z rozwojem leczenia ukierunkowanego molekularnie (działającego na białko związane z wadliwym genem BRAF) oraz immunoterapii (leczenia działającego na układ immunologiczny). Nowe terapie wprowadzone do codziennej praktyki klinicznej sprawiły, że dzisiejszy sposób postępowania w przypadku stwierdzenia nieresekcyjnego, przerzutowego czerniaka skóry ma niewiele wspólnego z praktyką kliniczną sprzed siedmiu lat, a mediana przeżycia przekracza dwa lata. Ponad 40 proc. chorych przeżywa cztery lata po wykryciu przerzutów do narządów odległych. Dotyczy to średniej populacji, gdyż część chorych z gorszymi czynnikami rokowniczymi, np. przerzutami do mózgowia, nadal nie odnosi aż tak istotnych korzyści klinicznych.

W ostatnich latach zarejestrowano w Europie dziesięć nowych leków (z czego siedem jest w Polsce dostępnych w ramach systemu refundacji w 21 wyspecjalizowanych, wielospecjalistycznych ośrodkach onkologicznych). Nowe leki to wemurafenib, dabrafenib, trametynib, kobimetynib, ipilimumab, pembrolizumab, niwolumab, enkorafenib, binimetynib i T-VEC. Niestety, część wskazań refundacyjnych w Polsce odbiega od tych, które obowiązują w Europie. Badanie sprawdzające obecność mutacji BRAF powinno zostać wykonane w momencie, kiedy onkolog prowadzący pacjenta będzie rozważał, jakie leczenie zastosować (czyli generalnie w chwili rozpoznania przerzutów).

Jak immunoterapia zmieniła leczenie zaawansowanego przerzutowego czerniaka? Na czym polega to leczenie? Jakie szanse mają dziś chorzy i jakie jest miejsce immunoterapii w leczeniu czerniaka?

Immunoterapia to leczenie nacelowane na wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej organizmu przeciwko komórkom czerniaka. Jest to leczenie czerniaka poprzez wzmocnienie komórek układu odpornościowego. Leki powodują regresję zaawansowanych zmian przerzutowych. Przeciwciała anty-PD-1 (niwolumab lub pembrolizumab) wykazały w warunkach klinicznych długotrwałe korzyści kliniczne u części chorych z zaawansowanym czerniakiem i znaczne odsetki odpowiedzi (sięgające 50 proc.). Wyniki, które już zgromadzono, wykazują na roczne przeżycia u 60-70 proc. chorych na przerzutowego rozsianego czerniaka, a przeżycia trzyletnie ? u 45 proc., zaś pięcioletnie u około 35-41 proc. chorych. Co więcej, odpowiedzi na leczenie następują stosunkowo szybko, przy niewielkiej toksyczności, wynoszącej jedynie około 10 proc.

Warto jednak pamiętać, że immunoterapia ma swoje ograniczenia (np. nie działa u chorych z aktywnymi przerzutami do mózgu), nie może być stosowana u wszystkich chorych, np. z chorobami autoimmunologicznymi, a także musi być prowadzona w wielospecjalistycznych ośrodkach onkologicznych doświadczonych w immunoterapii ze względu na potencjalne działania niepożądane.

Jak ocenia Pan możliwość nowoczesnego i skutecznego leczenia czerniaka w Polsce?

Warto podkreślić, że dostęp do nowych terapii i organizacja leczenia w Polsce jest obecnie najlepsza spośród wszystkich krajów Europy Środkowo-Wschodniej. Klinika, którą kieruję, bierze udział w dużej liczbie badań klinicznych nad nowymi terapiami w czerniakach, gdyż tylko w ten sposób można zapewniać postęp i dostęp dla polskich chorych do najnowocześniejszych terapii.

Obecnie chorym z przerzutowym nieoperacyjnym czerniakiem i mutacją genu BRAF możemy zaoferować leczenie celowane ? inhibitory BRAF wemurafenib i dabrafenib w skojarzeniu z inhibitorami MEK. Odpowiedzi na leczenie uzyskujemy u około 90 proc. pacjentów. Mediana przeżyć przekracza dwa lata, co stanowi istotny postęp, ponieważ jeszcze cztery lata temu ten czas był cztery razy krótszy. Obecnie trzyletnie przeżycia sięgają 45 proc.

Co więcej, najnowsze badania wskazują, że zastosowanie części tych metod w leczeniu uzupełniającym po wycięciu przerzutów do węzłów chłonnych o dużym ryzyku poprawia wyniki wyleczeń. Brak możliwości takiej terapii jest największym zapóźnieniem w leczeniu czerniaka w naszym kraju.

Warto jednak podkreślić, że na dziś najważniejsza jest profilaktyka i wczesne wykrycie czerniaka, tak aby nie było potrzeby stosowania tych skomplikowanych i kosztownych metod terapii w zaawansowanych stadiach choroby.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł Widać postępy w leczeniu czerniaka pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Dariuszem M. Kowalskim | kierownikiem Oddziału Zachowawczego Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej  Centrum Onkologii ? Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie.

W I linii leczenia zaawansowanego raka niedrobnokomórkowego płuca, niezależnie od typu histopatologicznego, w przypadku wysokiej ekspresji PD-1 można już w Polsce zastosować pembrolizumab. Mówi się o tym, że I linia leczenia jest najważniejsza. Jaka jest przewaga pembrolizumabu nad chemioterapią w I linii leczenia?

W badaniu KEYNOTE-024 porównywano w obserwacjach wieloletnich chorych, którzy dostawali chemioterapię oraz otrzymujących pembrolizumab w monoterapii w I linii leczenia. W przypadku stosowania chemioterapii mediana przeżycia całkowitego wynosiła 14 miesięcy, zaś w przypadku stosowania pembrolizumabu ? aż 30 miesięcy. To ogromna różnica.

W badaniu brali udział chorzy z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, zarówno płaskonabłonkowym, jak i niepłaskonabłonkowym, bez mutacji w genie EGFR lub rearanżacji w genie ALK, którzy mieli wysoką ekspresję PD-L1 (powyżej 50%). Badanie zaprezentowano podczas 18. Światowej Konferencji Raka Płuca w Jokohamie w 2017 roku. Zastosowanie pembrolizumabu w I linii leczenia powodowało więc podwojenie czasu całkowitego przeżycia. To ogromna zmiana, która wcześniej nie była osiągalna.

Lek podaje się we wlewach dożylnych co 21 dni, regularnie obserwując chorego. Można go podawać do progresji choroby albo do pojawienia się nieakceptowalnej toksyczności. Z tego wynika, że możemy leczyć w ten sposób chorych bardzo długo. W naszej klinice są chorzy, których leczymy już w ten sposób od ponad pięciu lat (dzięki badaniom klinicznym) ? z bardzo dobrym skutkiem. To byli chorzy w czwartym stopniu rozsiewu choroby nowotworowej.

Pembrolizumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne, które blokuje interakcje między PD-1 a jego ligandami PD-L1, aktywując tym samym limfocyty T, które mogą wpływać także na komórki nowotworowe.

Od maja ten lek może być już stosowany w Polsce, dzięki programowi lekowemu.

Pojawienie się pembrolizumabu w programie lekowym to ogromny postęp. W Polsce często czeka się na uzyskanie statusu refundacyjnego nowego leku przez wiele lat. W tym przypadku było inaczej: można powiedzieć, że tempo wprowadzenia tego leku w Polsce było wręcz ekspresowe.

Takie leki jak pembrolizumab, niwolumab nazywa Pan immunokompetentnymi. Jak one działają?

W przypadku nowotworów płuca są zarejestrowane dwie grupy leków immunokompetentnych. Są to przeciwciała monoklonalne skierowane albo przeciwko receptorowi programowanej śmierci typu 1, czyli anty-PD-1, albo przeciwko jego ligandowi, to znaczy czynnikowi, który aktywuje ten receptor, anty-PD-L1. Receptory PD-1, receptory programowanej śmierci typu 1, to są tzw. negatywne receptory kostymulujące. Gdy układ immunologiczny dostaje sygnał aktywizujący od komórki prezentującej antygen, że limfocyty powinny się dzielić (gdyż pojawił się wróg), to w tym samym czasie pobudzane są receptory negatywne, które ten sygnał blokują. Jednym z tych receptorów negatywnych jest receptor PD-1. Jest on aktywowany, żeby nie było nadmiernej aktywności immunologicznej. Okazuje się jednak, że komórki nowotworowe uwielbiają nadmiernie pobudzać ten receptor. Tym samym powodują wyhamowanie jakiejkolwiek odpowiedzi immunologicznej.
Zastosowanie przeciwciała monoklonalnego, które zablokowuje ten szlak sygnałowy, powoduje, że układ immunologiczny reaktywuje się i zaczyna znowu rozpoznawać i zwalczać komórki nowotworowe. W efekcie sam układ immunologiczny niszczy komórki nowotworowe. Jeśli chodzi o leki, to zarejestrowane są już zarówno przeciwciała anty-PD-1 (pembrolizumab i niwolumab), jak anty-PD-1 (atezolizumab).

Czy możliwość stosowania pembrolizumabu w I linii leczenia oznacza, że jest to lek bezpieczny? Jakie są jego działania niepożądane i jak wygląda jakość życia leczonych nim chorych?

Leki te zostały przebadane w badaniach klinicznych drugiej i trzeciej fazy, tak więc o bezpieczeństwie ich stosowania wiemy bardzo dużo. We wszystkich badaniach wykazano, że chorzy, którzy otrzymywali leki immunokompetentne, mieli znacznie mniejszy odsetek działań niepożądanych, szczególnie działań niepożądanych w stopniu nasilenia trzecim i czwartym według skali CTC, czyli Common Toxicity Criteria. Aczkolwiek te działania niepożądane występują, i czasem mogą być bardzo ciężkie. Dlatego chorzy powinni być ściśle obserwowani, a w przypadku wystąpienia silnych działań niepożądanych wynikających z nadmiernego pobudzenia układu immunologicznego, należy natychmiast wdrożyć leczenie, według określonych algorytmów.

Chorzy, którym to leczenie może zostać zaproponowane, muszą być w dobrym ogólnym stanie zdrowia?

Oczywiście. To nie są leki, które możemy zastosować u każdego chorego. Chorzy muszą być w dobrym ogólnym stanie zdrowia.

Pembrolizumab stosuje się tylko w I linii leczenia?

W Polsce tylko taki uzyskaliśmy status refundacyjny, generalnie jednak lek jest zarejestrowany także do II i kolejnych linii leczenia. Taki wniosek refundacyjny również jest złożony. Jak na razie nie będzie można stosować pembrolizumabu po chemioterapii. Mamy jednak nadzieję, że cały czas toczą się rozmowy pomiędzy firmami farmaceutycznymi a Ministerstwem Zdrowia i NFZ oraz że możliwości leczenia chorych na raka płuca jeszcze się powiększą.

Chcielibyśmy mieć możliwość jeszcze większego rozszerzenia leczenia: stosowania pembrolizumabu także w II i kolejnych liniach leczenia, niwolumabu nie tylko w raku płaskonabłonkowym, ale też gruczołowym, kryzotynibu w I linii leczenia u chorych z rearanżacją genu ALK, alektynibu w I i kolejnej linii leczenia w tej samej populacji chorych co kryzotynib, nintedanibu u chorych z szybką progresją choroby po zastosowanej chemioterapii. Takie są nasze oczekiwania jako środowiska onkologów zajmujących się leczeniem chorych na raka płuca. Takie są też oczekiwania chorych.

W ostatnich latach ojawiło się wiele nowych leków, które można zastosować w raku płuca. Czy to oznacza, że powoli staje się on chorobą przewlekłą?

Bardzo wiele zmienia się w leczeniu zaawansowanego raka płuca. Jeszcze kilka lat temu nie dysponowaliśmy żadnym lekiem w przypadku zaawansowanego raka płuca, poza klasyczną chemioterapią. To był taki typ nowotworu, w którego leczeniu praktycznie nic się nie zmieniało. Dzięki nowym lekom nowotwór płuca powoli staje się chorobą przewlekłą. Na razie jeszcze nie dotyczy to każdego chorego, tylko pewnej populacji, dla której mamy ściśle określone leczenie, jednak faktem jest, że tych chorych jest coraz więcej.

płuca, badanie, limfocyty,

Artykuł Ważna pierwsza linia pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. med. Piotrem Wysockim | prezesem Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej | kierownikiem Kliniki Onkologii Collegium Medicum UJ w Krakowie.

Chorych na raka nerki przybywa. Kto powinien się zajmować leczeniem raka nerkowokomórkowego (RCC) ? urolog czy onkolog?

W zależności od etapu i zaawansowania choroby takim chorym powinni się zajmować obaj specjaliści. Urolog stawia diagnozę, przeprowadza operację, która w większości przypadków jest podstawą rozpoznania ? tylko ten specjalista jest bowiem w stanie usunąć ognisko pierwotne raka. W momencie, gdy diagnozujemy raka nerkowokomórkowego w stanie uogólnionym, chorego przejmuje onkolog. Czasami w grę wchodzą też specjaliści z innych dziedzin, np. torakochirurdzy, co pokazuje złożoność i specyfikę tej choroby.

Dawniej pacjent z rozsianym rakiem nerkowokomórkowym trafiał do szpitala w stadium bardzo zaawansowanym. Jaki jest obecny profil pacjenta z tym nowotworem?

Wykrywalność raka nerki poprawia się, chorzy coraz częściej zgłaszają się w I stopniu zaawansowania choroby, kiedy w badaniu obrazowym ? głównie USG ? zauważone zostają zmiany w obrębie nerki. Dzięki wszechobecnej ultrasonografii guzy tam usadowione są łatwe do zauważenia we wczesnym etapie choroby, ponieważ sama struktura tego narządu pozwala na dobrą ich wizualizację. USG jest bardzo skuteczną metodą obrazową, ale nie stanowi badania przesiewowego sensu stricto.

Jeśli lekarz podejrzewa raka nerki, można dodatkowo zalecić badanie tomografii komputerowej (TK), które pokaże, czy zmiana jest unaczyniona, czy jest w niej coś niepokojącego. Taka diagnostyka pozwala ostatecznie podjąć decyzję o przeprowadzeniu leczenia operacyjnego.

Rak nerki to chimeryczna choroba, rozwija się powoli, a wykrywana jest przypadkowo. Jakie niespecyficzne objawy powinny zaniepokoić lekarza i co stanowi główny czynnik ryzyka w RCC?

Problem z rakiem nerki polega na tym, że ani pacjent, ani lekarz pierwszego kontaktu nie jest w stanie uchwycić jego wczesnych objawów. Oczywiście część chorych informuje nas o stanach podgorączkowych, które przypisywane są przeziębieniu, lub o przemęczeniu, senności czy utracie wagi, ale te symptomy są tak niespecyficzne, że trudno łączyć je konkretnie z tym nowotworem.

Raczej należy koncentrować się na tym, że jeśli coś nietypowego dzieje się z pacjentem, który do tej pory był zdrowy, to należy go skierować na badanie USG. Dopiero w zaawansowanym stadium choroby występuje triada objawów: krwiomocz, guz wyczuwalny przez powłoki oraz ból w okolicy lędźwiowej. W Polsce ten typ nowotworu rozpoznaje się u ok. 4,5 tys. osób rocznie. Przyczyny rozwoju RCC nie są do końca poznane. Eksperci łączą go z otyłością, nadciśnieniem tętniczym i cukrzycą, jednak głównym czynnikiem ryzyka pozostaje niezmiennie palenie papierosów.

Na początku maja na liście refundacyjnej pojawiły się dwa nowe leki w leczeniu jasnokomórkowego RCC: kabozantynib i niwolumab. W jaki sposób zmieniają one terapię chorych z tym nowotworem? Czy przełamują oporność leczenia?

Absolutnie tak. Ich aktywność terapeutyczną wykazano w populacji chorych po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia antyangiogennego zarówno w dużych badaniach klinicznych, jak i w tzw. programach rozszerzonego dostępu. Niwolumab należy do nowych leków immunoterapeutycznych, natomiast kabozantynib reprezentuje nową generację leków antyangiogennych. Oba znamiennie wydłużają przeżycie całkowite chorych i wyraźnie zwiększają odsetek odpowiedzi na leczenie, wywierając przy tym korzystny wpływ na jakość życia chorych.
Umożliwiają więc wyraźną poprawę rokowania pacjentów w porównaniu z aktualnym standardem II linii leczenia ? inhibitorem mTOR ? ewerolimusem.

Te refundowane i istotne dla nas leki (w Europie są dostępne w leczeniu od dwóch lat) faktycznie otwierają nowe możliwości w terapii tego trudnego w leczeniu nowotworu. Są skuteczniejsze od tych, którymi dysponowaliśmy dotychczas. Mieliśmy wprawdzie dwie linie leczenia, ale leki wykorzystywane w drugim etapie (II linii) leczenia nie miały udowodnionego korzystnego wpływu na przeżycia pacjentów. Obecnie wiemy, że przy nowych lekach ci chorzy bezdyskusyjnie będą żyli dłużej.

Jednak przy zaawansowanej chemioterapii obciążeniem staje się jej toksyczność. Jak sobie z nią radzą lekarze?

Każdy lek, tym bardziej przeciwnowotworowy, ma pewien profil toksyczności i konieczne jest opanowanie zasad zapobiegania działaniom niepożądanym i leczenia ich w celu utrzymania należytej intensywności terapii. Adekwatne dawkowanie leków o działaniu antyangiogennym (takich jak kabozantynib) jest kluczem do ich długotrwałej efektywności terapeutycznej. Wynika to z faktu, że choroba nowotworowa dosyć łatwo adaptuje się do ?trudnych warunków życiowych?, które jej jako onkolodzy fundujemy. Komórki nowotworowe, blokowane przez daną terapię, próbują uciec spod jej wpływu. Ponieważ są niestabilne genetycznie, mutują, tracąc swoje cechy i nabywają inne ? warunkujące oporność na stosowaną terapię. Nieadekwatne stosowanie leku (za niska dawka, za długie przerwy) ułatwiają komórkom nowotworowym nabywanie tej oporności.

Niwolumab to lek immunoterapeutyczny, o typowych działaniach niepożądanych o charakterze immunologicznym lub autoimmunologicznym. Jako że stosujemy go od dawna w leczeniu czerniaka, zdobyliśmy wieloletnie doświadczenie, jak sobie radzić z jego toksycznością. Natomiast kabozantynib charakteryzuje się podobną toksycznością jak klasyczne leki antyangiogenne, ale w jego przypadku częściej pojawiają się biegunki. Jednak obecnie potrafimy sobie z tym problemem radzić. Najważniejsze jest to, że oba leki wyraźnie opóźniają moment pogorszenia się jakości życia pacjentów w przebiegu choroby, przy czym niwolumab już na początkowym etapie terapii wydaje się tę jakość nawet poprawiać.

Nowe leki dotyczą jedynie chorych w II linii leczenia. Jakie będą kryteria kwalifikacyjne?

Przede wszystkim są one przeznaczone dla chorych, którzy zakończyli I linię leczenia i są nadal w stanie ogólnym dobrym, pozwalającym na zastosowanie II linii. Jeżeli chory rozpoczął już leczenie terapiami antyangiogennym, z założenia większość kryteriów spełnia i ten proces może być kontynuowany. Oceniam, że takich chorych mamy w kraju ok. 500.

Mamy dosyć klarowną sytuację w I i II linii leczenia RCC – są zbliżone do standardów europejskich, ale co z III i IV linią leczenia? Jakie mamy możliwości terapeutyczne dla tej grupy chorych, jak wypadamy w porównaniu z innymi krajami?

W Europie w I linii leczenia już za chwilę zacznie się stosować skojarzoną immunoterapię (niwolumab z ipilimumabem) lub kabozantynib. W Polsce mamy jako podstawę leczenia sunitynib i pazopanib. W II linii występują obecnie najmniejsze różnice w leczeniu między naszymi możliwościami a tym, co jest dostępne w Europie (ewerolimus, kabozantynib, aksytynib, niwolumab).

Jednak tam potencjalnie te same leki można stosować zarówno w III, a nawet IV linii leczenia.

Zapisy programu lekowego potencjalnie pozwalają na zastosowanie sekwencji II i III linii: kabozantynib ? niwolumab lub niwolumab ? kabozantynib, co stanowiłoby najlepszą opcję terapeutyczną dla naszych chorych. Jednak Departament Gospodarki Lekami centrali NFZ wydał w dniu 22.05. br. własną interpretację standardów leczenia raka nerki, wskazując jedyne dopuszczalne schematy leczenia tej choroby w Polsce. Wydawanie zaleceń dotyczących zasad leczenia systemowego raka nerki przez urzędników NFZ, bez konsultacji ze środowiskiem onkologicznym w Polsce, jest całkowitym nieporozumieniem i budzi sprzeciw zarówno wśród pacjentów, jak i lekarzy.

Zaawansowanego raka nerki nie da się jednak wyleczyć. Jak długo żyją chorzy przy zastosowaniu terapii nowymi lekami?

Możemy mówić jedynie o medianie przeżycia chorych leczonych tymi lekami. Opieramy się bowiem na danych, które napływają z badań klinicznych, gdzie oceniano zarówno niwolumab, jak i kabozantynib. Wyniki są bardzo pozytywne, jednak uzyskano je na podstawie wczesnej analizy, bo część chorych nadal żyje i podlega dalszej obserwacji. Przeżycie chorych leczonych kabozantynibem lub niwolumabem od momentu rozpoczęcia terapii II linii wynosi co najmniej 20 miesięcy, a 10-12 lat temu zaledwie połowę tego czasu. Obecnie szacuje się, że czas przeżycia chorych od momentu rozpoczęcia leczenia systemowego wynosi średnio 36-40 miesięcy.

Czy przy dalszym rozwoju medycyny, odkrywaniu nowych cząsteczek będziemy mogli mówić o raku nerki jako chorobie przewlekłej?

Powoli zmierzamy w tym kierunku. Dzisiaj w leczeniu raka nerkowokomórkowego możemy już mówić o dwóch nowych, podstawowych lekach, które oparto na coraz większym postępie oraz wiedzy dotyczącej biologii nowotworów i mechanizmów oporności dotychczasowych terapii celowanych. Dobre operowanie tymi lekami oraz sekwencyjne ich stosowanie pozwoli niebawem wydłużyć przeżycie do 4-5 lat. I nie jest to odległa przyszłość. Trwają prace nad kilkunastoma cząsteczkami oraz jeszcze silniejszymi strategiami terapii już w I linii leczenia, gdzie pragnie się połączyć leczenie antyangiogenne z immunoterapią. Mamy dane wskazujące, że przy takiej strategii blisko 90 proc. chorych reaguje pozytywnie na takie postępowanie. Byłaby to faktycznie rewolucja w terapii raka nerki.

Rozmawiał Waldemar Nowak

Artykuł Rak nerki ? coraz bliżej stanu przewlekłego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. med. Piotrem Rutkowskim, kierownikiem Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Centrum Onkologii ? Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie.

Do niedawna zaawansowany przerzutowy czerniak był praktycznie nieuleczalny. Obecnie medycyna dysponuje nową metodą leczenia. Co zmieniło zastosowanie immunoterapii?

Rzeczywiście, o ile wcześnie wykryty czerniak jest prawie w 100 proc. wyleczalny, a podstawową metodą terapii nadal jest leczenie chirurgiczne, to wyniki leczenia nieoperacyjnego czerniaka z przerzutami wciąż budziły frustrację lekarzy. Połowa chorych umierała w ciągu sześciu miesięcy.

Niezadowalające wyniki leczenia chorych w uogólnionym stopniu zaawansowania i brak przez dziesięciolecia nowych terapii prowadziły do swego rodzaju nihilizmu terapeutycznego. Przełom w leczeniu nastąpił sześć lat temu, dzięki rozwojowi leczenia ukierunkowanego molekularnie (czyli działającego na białko związane z wadliwym genem BRAF) oraz immunoterapii. Nowe terapie wprowadzone do codziennej praktyki klinicznej sprawiły, że dzisiejszy sposób postępowania w przypadku stwierdzenia nieresekcyjnego, przerzutowego czerniaka skóry ma niewiele wspólnego z praktyką kliniczną sprzed sześciu lat, a mediana przeżycia przekracza dwa lata.

Jak to leczenie wygląda? Na czym polega? Podaje się jeden lek (np. pembrolizumab lub niwolumab) czy stosuje się terapie skojarzone? A jeśli tak, to jakie?

Podstawą jest podawanie jednego leku dożylnie co 2-4 tygodnie. Jednak w ostatnio opublikowanym badaniu klinicznym porównano skuteczność niwolumabu i ipilimumabu w monoterapii oraz przy połączeniu obu leków. Ta druga kombinacja okazała się najskuteczniejsza ? mediana przeżycia wolnego od progresji choroby to 11,5 miesiąca. Była najlepszą opcją zarówno w przypadku niskiej ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej (poniżej 5 proc.), jak i przy obecności mutacji BRAF. Jednak w całej grupie chorych poprawa przeżyć po trzech latach dla leczenia skojarzonego w porównaniu z monoterapią niwolumabem wyniosła jedynie 6 proc. ? 58 proc. do 52 proc. Jednocześnie znacznie częściej miały miejsce działania niepożądane ? 56,5 proc., podczas gdy przy monoterapii niwolumabem było to 19 proc., a ipilimumabem ? 27 proc.

Immunoterapia to strategia aktywizowania organizmu do obrony przed chorobą. Czy zatem można mówić w tym przypadku o lekach bądź leku?

Tak jest ? immunoterapia to innowacyjne leczenie nacelowane na wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej organizmu przeciwko komórkom nowotworowym. Jest to leczenie onkologiczne poprzez wzmocnienie limfocytów, czyli komórek układu odpornościowego, tak aby odblokować ich aktywność, która w różny sposób jest hamowana lub oszukiwana przez komórki nowotworowe. Współczesna immunoterapia działa głównie poprzez hamowanie za pomocą przeciwciał monoklonalnych odpowiednich punktów kontrolnych układu immunologicznego ? zwłaszcza receptorów PD-L1 czy PD-1 oraz CTLA-4.

Jedną z wielu korzyści immunoterapii jest to, że może być ona stosowana i skuteczna w wielu rodzajach nowotworów, ponieważ jej działanie polega na aktywowaniu własnej odpowiedzi immunologicznej pacjenta, w odróżnieniu od działania tradycyjnych metod leczenia (np. chemioterapii). W raporcie ?Clinical Cancer Advances 2016? Amerykańskiego Towarzystwa Badań Klinicznych (ASCO), opublikowanym na łamach ?Journal of Clinical Oncology?, immunoterapia stosowana w leczeniu chorób nowotworowych uznana została za największe osiągnięcie 2015 roku.

Czy immunoterapia zapobiega także nawrotom choroby?

Obecnie wykazano, że jest ona skutecznym postępowaniem w zapobieganiu nawrotom czerniaka o dużym ryzyku (np. po wycięciu przerzutów do węzłów chłonnych). W USA lekami zarejestrowanymi do leczenia uzupełniającego w grupie chorych po limfadenektomii z powodu przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych są niwolumab oraz ipilimumab, przy czym dla tego ostatniego wykazano w badaniu z losowym doborem chorych istotną poprawę przeżyć wolnych od nawrotu choroby i przeżyć całkowitych przy jednocześnie dużej toksyczności tej terapii. Niwolumab w badaniu z losowym doborem u chorych po wycięciu przerzutów w stopniu IIIB, IIIC i IV wykazał po roku leczenia 10-proc. poprawę przeżyć wolnych od nawrotu choroby i mniejszą toksyczność. Podobne wyniki opublikowano w tym roku dla pembrolizumabu. Niezbędne będzie zapewnienie polskim chorym dostępu do tych leków w leczeniu uzupełniającym, gdyż ich podawanie po prostu zwiększa liczbę trwałych wyleczeń.

Czy można mówić o przełomie w terapii?

To absolutna rewolucja w onkologii. Immunoterapia zmieniła wyniki leczenia w co najmniej siedmiu rodzajach nowotworów. Wprowadzenie immunoterapii w leczeniu nowotworów jest rzeczywistym przełomem, gdyż po pierwsze mechanizmy te są uniwersalne w leczeniu kilku typów nowotworów, a poza tym jest to metoda, która może zapewniać długotrwałą kontrolę lub wyleczenie zaawansowanych przypadków nowotworów. Ponadto immunoterapia jest obecnie badana na wiele różnych sposobów i w różnych skojarzeniach. Szuka się wciąż nowych pomysłów.

Ostatnio bada się zmodyfikowany wirus onkolityczny T-VEC. To zmieniony genetycznie wirus opryszczki, który namnaża się wewnątrz guza, a jednocześnie produkuje cytokinę GM-CSF. W Centrum Onkologii powstał w ubiegłym roku oddział badań klinicznych wczesnych faz. Większość z prowadzonych tam obecnie badań dotyczy immunoterapii. W naszej klinice w ostatnich latach leczyliśmy za pomocą immunoterapii około 600 chorych. Obecnie leczymy około 150 pacjentów z czerniakiem, nie wliczając w to chorych biorących udział w badaniach klinicznych.

Jaka jest dostępność terapii w Polsce?

Od lipca 2016 roku polscy pacjenci mają normalny dostęp do tych terapii w ramach programów lekowych ? wszystkie trzy leki: pembrolizumab, niwolumab i ipilimumab są dostępne. Nie stosuje się jedynie terapii skojarzonej ipilimumabu z niwolumabem, która już jest standardem w krajach zachodnich. Dostęp do nowych terapii w Polsce i organizacja leczenia jest najlepsza wśród wszystkich krajów Europy Środkowo-Wschodniej! Leczenie musi być prowadzone w wielospecjalistycznych ośrodkach onkologicznych, doświadczonych w immunoterapii, ze względu na potencjalne działania niepożądane. W Polsce jest wyznaczonych 20 takich ośrodków.

Tak jak nie do końca wiemy, u którego chorego immunoterapia zadziała, tak nie jesteśmy w stanie przewidzieć, u którego pojawią się skutki uboczne. Trzeba być bardzo ostrożnym; czasami banalna biegunka może być sygnałem tego, że zaczyna się groźne zapalenie jelit. Bardzo ważna jest przy tym edukacja pacjentów. W klinice zatrudniamy koordynatorkę immunoterapii, której zadaniem jest synchronizowanie wszystkich badań i kontrolowanie chorych, z którymi jest w stałym kontakcie, na wypadek gdyby działo się z nimi coś złego. Od maja tego roku immunoterapia jest refundowana również w raku płuca, raku nerki i chłoniaku Hodgkina.

Jakie są koszty leczenia?

Jest to leczenie skomplikowane i kosztowne, ale w Polsce dostępne w ramach programów lekowych, dlatego nie znamy realnej ceny leków. Wydaje się, że miesięczny koszt to około 20-30 tys. zł.

Rozmawiała Elżbieta Borek

Artykuł Immunoterapia w czerniaku ? rewolucja w onkologii pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Piotrem Wysockim, kierownikiem Kliniki Onkologii Uniwersytetu Jagiellońskiego ? Collegium Medicum oraz Oddziału Klinicznego Onkologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie, prezesem Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej.

Dlaczego immunoterapia jest tak ważna w leczeniu pacjentów z czerniakiem?

Czerniak jest jednym z kilku najbardziej immunogennych nowotworów, których rozwój i rozprzestrzenianie w organizmie są uzależnione od upośledzenia funkcji układu immunologicznego. Jest to nowotwór, w przypadku którego od lat próbowano stosować różne metody leczenia, mające za zadanie przywrócenie funkcji układu immunologicznego ? by zaczął znowu wykrywać komórki nowotworowe i je eliminować. Przed laty, immunoterapia nie była standardem w leczeniu czerniaka, ponieważ nie była efektywna. Dopiero dekadę temu zaczęto rozważać zmianę filozofii immunoterapii. Zamiast na siłę pobudzać układ immunologiczny, co wiązało się z dużą toksycznością (liczne działania niepożądane), postanowiono w sposób inteligentny wyłączać hamulce wykorzystane przez nowotwór do hamowania funkcji układu odpornościowego. To pozwoliło wreszcie na uzyskanie efektów, czyli wieloletnich przeżyć u zdecydowanie większej grupy chorych z uogólnionym procesem nowotworowym, niż miało to miejsce do tej pory.

Jakie leki są stosowane w ramach terapii immunologicznej czerniaka?

Oprócz interferonu, którego rola praktycznie zanika, mamy możliwość stosowania przeciwciał anty-PD-1 (niwolumab lub pembrolizumab) i anty-CTLA-4 (ipilimumab). To nowoczesne leki uważane za najbardziej skuteczne w immunoterapii czerniaka. Immunoterapia to jedyna metoda leczenia systemowego, która potencjalnie daje szansę wyleczenia chorego nawet na etapie bardzo zaawansowanego procesu nowotworowego. Pobudzamy najsilniejszą broń, jaką mamy w organizmie ? układ immunologiczny, który potrafi pozbyć się z organizmu praktycznie wszystkich wirusów, bakterii i w podobny sposób może potencjalnie usunąć wszystkie komórki nowotworowe, gdziekolwiek by były zlokalizowane.

Kto może stosować leki, o których Pan wspomniał? Czy są jakieś przeciwwskazania?

W przypadku chorych na czerniaka bez mutacji genu BRAF leczeniem systemowym z wyboru jest immunoterapia. W przypadku chorych z mutacją tego genu, skuteczne są u nich zarówno terapie celowane (inhibitory BRAF i MEK), jak i immunoterapia. Wszystko zależy zatem od uwarunkowań klinicznych i cech genetycznych komórek czerniaka. U pacjentów będących w złym stanie ogólnym immunoterapia raczej nie jest efektywna. Co więcej, u chorych z bardzo zaawansowanym procesem nowotworowym, szczególnie jeżeli są to pacjenci w podeszłym wieku, immunoterapia może paradoksalnie przyspieszyć postęp choroby (tzw. hyperprogresja). Ostatnio pojawiły się również doniesienia, że immunoterapia lekami anty-PD-1 jest nieaktywna u chorych, którzy w ciągu miesiąca przed jej rozpoczęciem byli poddani antybiotykoterapii. Nie wiemy dokładnie dlaczego tak się dzieje, ale wiemy, że flora jelitowa, a w szczególności konkretne szczepy bakterii, mają krytyczny wpływ na funkcje układu immunologicznego. Prowadzone są w tej chwili liczne badania naukowe, które mają wyjaśnić, czy skład flory jelitowej (i w jakim stopniu) wpływa na skuteczność immunoterapii i czy możemy to w jakiś sposób modyfikować.

Czy leki immunoterapeutyczne są dostępne w Polsce?

Tak, w przypadku czerniaka nie ma problemu z dostępnością. Mamy dostęp praktycznie do wszystkiego, co jest dostępne zagranicą. Wiemy jednak, że pojawiają się nowe wskazania do stosowania immunoterapii, m.in. niwolumab w leczeniu uzupełniającym, które będą wymagały w najbliższym czasie poszerzenia zakresu refundacji w Polsce.

Jakie metody leczenia, oprócz immunoterapii, są stosowane w leczeniu czerniaka?

Jak już wcześniej powiedziałem, w czerniaku mamy dwie aktywne strategie leczenia. U ok. 50 proc. chorych możemy stosować leczenie ukierunkowane molekularnie na nieprawidłowo funkcjonujące białko BRAF, które jest równie skuteczne jak immunoterapia. Leczenie celowane nie daje jednak potencjalnej szansy na całkowite wyleczenie chorego na czerniaka, co w przypadku immunoterapii nie jest wykluczone. Dla przykładu, jeszcze 10 lat temu ok. 2-5 proc. pacjentów z uogólnionym czerniakiem poddawanych chemioterapii przeżywało 3 lata. Dzięki immunoterapii lekami pierwszej generacji (anty-CTLA-4) 10 lat przeżywa ok. 23 proc. A w tej chwili, immunoterapia lekami drugiej generacji (anty-PD-1) daje szansę wieloletnich przeżyć dla ok. 40-45 proc. chorych! A więc poprawa rokowania jest ogromna. Cały czas badaniom poddawane są nowe leki lub skojarzenie kilku już stosowanych leków, dzięki którym być może odsetek przeżyć dziesięcioletnich zdecydowanie przekroczy 50 proc.

Rozmawiała Agnieszka Niesłuchowska

Artykuł Immunoterapia to szansa dla pacjentów z czerniakiem pochodzi z serwisu Świat Lekarza.