Radioterapia w połączeniu z immunoterapią może pomóc pacjentom z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, u których sama immunoterapia jest nieskuteczna – wynika z badania przeprowadzonego przez naukowców z Johns Hopkins Kimmel Cancer Center oraz Holenderskiego Instytutu Onkologii

Immunoterapia stała się standardem w leczeniu wielu nowotworów. Jednak znaczna grupa pacjentów nie odnosi z niej korzyści – głównie z powodu „zimnego” mikrośrodowiska guza, które charakteryzuje się brakiem nacieku limfocytarnego, niską ekspresją PD-L1 czy aktywacją szlaków oporności, np. Wnt. Okazuje się, że radioterapia może zmienić ten stan rzeczy. Jak wyjaśniają autorzy badania: – Nasze wyniki pokazują, że naświetlanie może „przeprogramować” guzy oporne na immunoterapię, czyniąc je podatniejszymi na odpowiedź immunologiczną.

W ramach badania, którego wyniki opublikowano w czasopiśmie Nature Cancer, uczeni przeanalizowali biologię molekularną niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP, NSCLC), aby określić, co dzieje się na poziomie komórkowym i molekularnym w miarę upływu czasu, gdy rak jest leczony radioterapią oraz immunoterapią lub samą immunoterapią.

Wspólnie z zespołem Willema Theelena i Paula Baasa z Holenderskiego Instytutu Onkologii naukowcy przeanalizowali 293 próbki krwi oraz tkanek nowotworowych pochodzących od 72 pacjentów biorących udział w badaniu klinicznym II fazy, w którym stosowano radioterapię w połączeniu z inhibitorem PD-1 – pembrolizumabem. Materiał pobierano przed rozpoczęciem leczenia oraz 3–6 tygodni po jego wdrożeniu. Zespół skupił się w szczególności na immunologicznie „zimnych” guzach, które zazwyczaj nie reagują na immunoterapię

Badacze stwierdzili, że radioterapia w połączeniu z immunoterapią indukuje ogólnoustrojową przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną w przypadku raka płuca, który zazwyczaj nie reaguje na immunoterapię. Terapia skojarzona przyniosła również poprawę odpowiedzi klinicznej u pacjentów, których guzy wykazują cechy oporności na immunoterapię. – Nasze odkrycia pokazują, jak promieniowanie może wzmocnić systemową odpowiedź immunologiczną przeciwnowotworową w przypadku raka płuc, który prawdopodobnie nie zareaguje na samą immunoterapię – mówi główny autor badania Justin Huang.

Źródło

Artykuł Radioterapia może przełamać oporność na immunoterapię w niektórych nowotworach płuca pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

ROZMOWA Z PROF. DR. HAB. N. MED. PIOTREM WYSOCKIM,
PREZESEM POLSKIEGO TOWARZYSTWA ONKOLOGII KLINICZNEJ.

Czym jest rak urotelialny? Jak się objawia?

Rak urotelialny jest jednym z najczęstszych typów raka pęcherza moczowego. Stanowi zdecydowaną większość (90 proc.) diagnozowanych przypadków. Najczęstszym objawem tej choroby jest krwiomocz. To sygnał, że powinniśmy się wybrać do urologa. Inne objawy pojawiają się znacznie później, na zaawansowanym etapie choroby ? uczucie ciągłego parcia na mocz lub częstomocz. Przy dużych zmianach brodawczakowatych może dochodzić do naciekania ujść moczowodowych, zaczyna się pojawiać zastój w obrębie moczowodu i dochodzi do uszkodzenia nerek. Innym objawem może być upośledzenie drożności cewki moczowej, czemu towarzyszy nagłe zatrzymanie moczu. Jeśli rak przejdzie na zewnętrzną ścianę pęcherza, nacieka okoliczne narządy, powoduje silne dolegliwości bólowe. Może dochodzić też do zaburzeń funkcji odbytnicy.

Jakie formy leczenia stosujemy na poszczególnych etapach rozwoju nowotworu?

W przypadku nowotworów pęcherza moczowego podstawą podejmowania decyzji o wyborze metody leczenia jest to, jak głęboko nowotwór nacieka, czyli czy z raka zlokalizowanego wyłącznie w warstwie nabłonka stał się rakiem naciekającym mięśniówkę. Na wczesnym etapie stosujemy leczenie endoskopowe ? w rakach nienaciekających usuwa się ze ściany pęcherza, narośl nowotworową o charakterze brodawczaka. W sytuacji gdy zmiany nawracają, jest ich więcej na ścianie pęcherza, ale są one jedynie powierzchniowe, stosuje się strategie leczenia dopęcherzowego ? podaje się do pęcherza chemioterapeutyki albo szczepionkę BCG, która powoduje silne drażnienie nabłonka pęcherza moczowego i pojawienie się w nim komórek układu odpornościowego. Potencjalnie są one w stanie zniszczyć pozostałe ogniska komórek nowotworowych.

Co, jeśli te metody zawiodą?

Podstawą jest stwierdzenie, czy nowotwór wnika w mięśniówkę. Jeśli tak, zabiegi endoskopowe nic już nie wniosą. Wówczas konieczna jest cystektomia ? usunięcie pęcherza. W zależności od kondycji, wieku pacjenta i warunków anatomicznych usunięty pęcherz zastępowany jest sztucznym ? powstałym z jelita ? lub wykonywana jest przetoka moczowo-skórna (połączenie układu moczowego ze skórą w celu zapewnienia odpływu moczu z dróg moczowych). Pęcherz jelitowy jest wykonywany tylko u pacjentów w dobrym stanie ogólnym (większe ryzyko powikłań). Warto zaznaczyć, że efekty leczenia urologicznego są znacznie lepsze, jeśli przed cystektomią podamy pacjentowi chemioterapię.

Kto jest najbardziej narażony na zachorowanie?

Problem dotyka głównie wieloletnich palaczy, ale nie tylko. Występuje również u osób, które przez lata pracowały w przemyśle chemicznym lub włókienniczym, miały kontakt z barwnikami, farbami, lakierami ? rakotwórczymi substancjami, które przedostają się do krwi, są wydzielane przez nerki do moczu i w pęcherzu moczowym uszkadzają komórki nabłonka. To również przypadłość np. kierowców tirów czy autobusów ? zmuszonych do wdychania szkodliwych oparów oleju napędowego.

Coraz większą rolę w leczeniu raka odgrywa immunoterapia. Jednym z leków stosowanych w tego typu leczeniu jest pembrolizumab. Jest skuteczny w walce z rakiem pęcherza?

W leczeniu paliatywnym chorych na raka urotelialnego dróg moczowych (w tym pęcherza) w Europie jest zarejestrowanych kilka leków immunologicznych (tzw. inhibitory punktu kontrolnego PD1/PD-L1), a pembrolizumab jest jednym z nich. Stosuje się go w zaawansowanym stadium choroby, gdy mamy przerzuty raka lub jest on nieoperacyjny po niepowodzeniu leczenia systemowego pierwszej linii opartego na chemioterapii z pochodnymi platyny. Bez wątpienia pembrolizumab to lek wysoce aktywny i bardzo skuteczny na etapie rozsianego procesu nowotworowego. Leczenie działa u ok. 20 proc. chorych. W stosunku do tego, co mieliśmy dawniej do zaproponowania pacjentom, to znaczna różnica. Po raz pierwszy udało się znamiennie wydłużyć przeżycie chorych w ramach drugiej linii leczenia.

Jak wygląda kwestia refundacji leku?

Niestety w przypadku raka pęcherza ? lek nie jest jak dotąd refundowany. Refundacja tego leku w Polsce ma miejsce w przypadku czerniaka i niedrobnokomórkowego raka płuca.

Czy w przyszłości pojawią się nowe metody leczenia, które okażą się rewolucyjne?

Są badania, które wskazują na to, że dalszy postęp w efektywności leczenia raka pęcherza jest możliwy. Mam na myśli nie tylko nowe leki bądź strategie leczenia łączące chemioterapię z immunoterapią, które pozwolą na znaczące wydłużenie przeżycia chorych, ale również strategie znacząco poprawiające jakość życia pacjentów. Tak jak już wspomniałem, w przypadku raka pęcherza naciekającego mięśniówkę, standardowo usuwa się chorym pęcherz. Jednak nawet najlepszy sztuczny pęcherz nie będzie funkcjonował tak jak własny pęcherz pacjenta. Dlatego w niektórych ośrodkach onkologicznych na świecie prowadzi się wielodyscyplinarne leczenie tzw. trójmodalne, które ma dać szansę na zaoszczędzenie pęcherza bez zwiększenia ryzyka nawrotu choroby. Szpital Uniwersytecki w Krakowie jest pierwszym ośrodkiem w Polsce, który zaczyna proponować takie leczenie polskim chorym. U pacjentów z pojedynczym, naciekającym mięśniówkę ogniskiem nowotworowym w pęcherzu będziemy przeprowadzać leczenie polegające na skojarzeniu leczenia endoskopowego z nowoczesną radioterapią połączoną z unikalnym schematem chemioterapii.

Jak można ustrzec się przed rakiem pęcherza?

Przede wszystkim ? poprzez zmianę stylu życia (rzucenie palenia) i otoczenia, jeśli pracujemy w szkodliwych warunkach. Po drugie, nie bagatelizujmy problemu krwiomoczu. Niestety wciąż wielu pacjentów utożsamia objawy nowotworu z zapaleniem pęcherza. Im szybciej zdiagnozujemy nowotwór, tym większe są szanse na jego wyleczenie.

Rozmawiała Agnieszka Niesłuchowska

Artykuł Rak urotelialny ? możliwości leczenia pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Dariuszem M. Kowalskim, kierownikiem Oddziału Zachowawczego Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii w Warszawie.

Jakie znaczenie ma właściwie przeprowadzona diagnostyka dla rokowania chorego na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca?

Po przeprowadzeniu adekwatnej diagnostyki jesteśmy w stanie zalecić chorym odpowiednie metody leczenia spersonalizowanego. Konieczne jest wykonanie zarówno badań patomorfologicznych, jak i biomolekularnych, podczas których wykrywamy określone zaburzenia molekularne. Gdy je znajdziemy, możemy podawać chorym leki ukierunkowane molekularnie albo leki immunokompetentne, odblokowujące układ odpornościowy.

Wspominał Pan, że w Centrum Onkologii są chorzy już od kilku lat leczeni immunoterapią z bardzo dobrym skutkiem. Czy rzeczywiście widać spektakularne efekty takiego leczenia?

Immunoterapia została uznana przez Amerykańskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej za jedną z pięciu przełomowych terapii w ciągu całych dziejów medycyny. Druga rzecz: dwóch odkrywców cząstek PD i PDL w 2018 roku otrzymało Nagrodę Nobla. Immunoterapia to całkowicie nowe podejście do leczenia. To nie jest niszczenie komórek nowotworowych przez podawanie im toksyn, jak to było w chemioterapii, tylko uaktywnianie własnego układu immunologicznego. To zmiana koncepcji leczenia.

Przypomnę, że w przypadku nowotworów płuca są zarejestrowane dwie grupy leków immunokompetentnych. Pierwsza to przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko receptorowi programowanej śmierci, czyli anty-PD-1. Druga to przeciwciała skierowane przeciwko jego ligandowi, czyli substancji, która aktywuje ten receptor, czyli anty-PD-L1. Receptory PD-1, receptory programowanej śmierci typu 1, to są tzw. negatywne receptory postymulujące. Gdy układ immunologiczny dostaje sygnał aktywizujący od komórki prezentującej antygen, że limfocyty powinny się dzielić, gdyż ?pojawił się wróg?, to w tym samym czasie pobudzane są receptory negatywne, które ten sygnał blokują. Jednym z tych receptorów negatywnych jest receptor PD-1. Jest on aktywowany, żeby nie było nadmiernej aktywności immunologicznej. Komórki nowotworowe uwielbiają nadmiernie pobudzać ten receptor, wyhamowując jakąkolwiek odpowiedź immunologiczną.

Zastosowanie przeciwciała monoklonalnego, które zablokowuje ten szlak sygnałowy, powoduje, że układ immunologiczny reaktywuje się i zaczyna znów rozpoznawać i zwalczać komórki nowotworowe. W efekcie sam układ immunologiczny niszczy komórki nowotworowe.

Jeden z leków z zakresu immunoterapii jest stosowany w pierwszej linii leczenia niedrobnokomórkowego zaawansowanego raka płuca. Rezygnuje się więc w ogóle z chemioterapii pierwszej linii. Jak bardzo poprawia się rokowanie pacjenta, jeśli immunoterapię zastosuje się tak wcześnie, czyli jeszcze przed chemioterapią?

Jak na razie, tylko jeden lek ma rejestrację w leczeniu w pierwszej linii ? pembrolizumab, czyli przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw receptorowi programowanej śmierci typu 1, czyli anty-PD-1. Lek blokuje interakcje między PD-1 a jego ligandami PD-L1 i PD-L2, aktywując tym samym limfocyty T, które mogą wpływać zarówno na komórki nowotworowe, jak i na zdrowe komórki. W badaniu KEYNOTE-024 porównywano w obserwacjach wieloletnich chorych, którzy dostawali chemioterapię oraz otrzymujących pembrolizumab w monoterapii w pierwszej linii leczenia. Niedawno ukazała się pełna publikacja z ponad trzyletniej obserwacji tej grupy chorych. Porównywano zastosowanie tego leku w grupie chorych, u których ekspresja PD-L1 była bardzo wysoka w dużej liczbie komórek nowotworowych: 50 proc. i więcej. Różnica w czasie całkowitego przeżycia była ponad dwukrotna. Po zastosowaniu klasycznej chemioterapii było to niecałe 14 miesięcy, a po zastosowaniu pembrolizumabu w pierwszej linii: powyżej 30 miesięcy. Mam nadzieję, że ta różnica będzie się utrzymywała i odsetek chorych, którzy odpowiadają na to leczenie, cały czas będzie bardzo wysoki.

Wysoka ekspresja PD-L1 występuje u około 30 chorych. W USA jest już zarejestrowane połączenie pembrolizumabu z chemioterapią u chorych, u których nie ma wysokiej ekspresji PD-L1.

Tak dobre efekty są spowodowane właśnie tym, że lek jest stosowany już w pierwszej linii, a więc nie są to chorzy ?przeleczeni? wieloma terapiami?

Tak, to jest pierwsza linia leczenia, inna jest więc u tych chorych tolerancja leku, inne skutki uboczne. Oczywiście, zawsze powtarzam, że muszą to być chorzy w dobrym stanie ogólnym. To nie jest tak, że przychodzi umierający chory, podajemy mu lek i on od razu wyzdrowieje. To nie jest leczenie ratunkowe, które pomoże każdemu choremu w ciężkim stanie.

Immunoterapia nie ma działań niepożądanych?

Każdy lek ma określone działania niepożądane, również leki immunokompetentne. To nie jest jednak chemioterapia, nie pojawiają się takie skutki uboczne jak silne nudności, wymioty, utrata owłosienia. W przypadku immunoterapii jest dużo mniejsze ryzyko działań niepożądanych w stopniu trzecim i czwartym według skali CTC, czyli common toxicity criteria, niż klasycznej chemioterapii, jednak mogą one też wystąpić. Działania niepożądane mogą wynikać z nadmiernej aktywacji układu immunologicznego, mogą więc np. wystąpić autoimmunologiczne zapalenie wątroby, płuc, nerek czy jelita grubego. W przypadku zaistnienia takiego działania niepożądanego, należy szybko wdrożyć odpowiednie leczenie.

Mimo to te leki są bezpieczniejsze niż chemioterapia?

To nie tylko moje zdanie, wszyscy o tym wiedzą. Immunoterapia to jest naprawdę przełom w leczeniu. W ciągu ostatnich 15 lat w leczeniu raka płuca nie zarejestrowano żadnego klasycznego leku, cytostatyku. Wszystko to były albo leki ukierunkowane molekularnie, albo immunokompetentne, czyli immunoterapia.

Pembrolizumab jest stosowany tylko w pierwszej linii leczenia?

Na razie jest on jedynym lekiem zarejestrowanym w pierwszej linii leczenia przy wysokim odsetku komórek nowotworowych z wysoką ekspresją receptora

PD-L1. Lek podaje się we wlewach dożylnych co 21 dni, regularnie obserwując chorego. Można go podawać do progresji choroby albo do pojawienia się nieakceptowalnej toksyczności. Z tego wynika, że możemy leczyć w ten sposób chorych bardzo długo.

Jest on również aktywny w drugiej i trzeciej linii leczenia, tak samo jak atezolizumab i niwolumab, ma taką rejestrację na świecie, tylko że w Polsce nie ma go jeszcze w programie lekowym do stosowania w drugiej czy trzeciej linii. W drugiej linii leczenia w Polsce możemy w przypadku raka płaskonabłonkowego podawać niwolumab, a w przypadku wszystkich typów raka niedrobnokomórkowego ? atezolizumab.

Czy ma Pan możliwości stosowania wszystkich nowych leków, które znajdują się obecnie w programie lekowym?

Tak, w Centrum Onkologii mam możliwość stosowania wszystkich leków, które obecnie są w programie lekowym, jeśli chory spełnia kryteria włączenia do programu. Uważam zresztą, że są to tak wysublimowane leki, że powinno się je stosować w wyspecjalizowanych ośrodkach. To bardzo dobre leki, tylko trzeba je bezpiecznie stosować.

Czy to prawda, że w niektórych ośrodkach przedłużająca się diagnostyka powoduje, że część chorych nie może skorzystać z nowoczesnych terapii?

Niestety, jest taki problem. Dlatego diagnostyka powinna być wykonywana szybko, w dobrych ośrodkach, jednoczasowo. Nie powinno się najpierw zlecać jednego badania, a dopiero potem drugiego czy trzeciego. My zlecamy od razu wszystkie badania panelowe, a potem ? w zależności od uzyskanego wyniku ? dobieramy leczenie. Wszystkie badania są wykonywane z jednego materiału. Według standardów europejskich, ta diagnostyka powinna być zakończona w ciągu tygodnia-dwóch.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Immunoterapia to naprawdę przełom w leczeniu pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. med. Piotrem Rutkowskim, kierownikiem Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Centrum Onkologii-Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie.

Jak ocenia Pan wykrywalność czerniaka w Polsce na wczesnym etapie? Czy widać w ostatnich latach poprawę, pacjenci zgłaszają się wcześniej, a dermatolodzy chętniej proponują badania dermatoskopowe?

Liczba zachorowań na czerniaka w Polsce niestety rośnie, co jest bezpośrednio związane ze zmianami zwyczajów Polaków i zwiększoną ekspozycją na promieniowanie ultrafioletowe. Większość przypadków czerniaka jest spowodowana uszkadzającym działaniem promieniowania ultrafioletowego, a więc słońca i solariów. Od ubiegłego roku wprowadzono zakaz korzystania z nich przez młodzież poniżej 18. roku życia, a solaria są oznakowane informacjami o szkodliwości promieniowania UV. Jest to istotne osiągnięcie w profilaktyce pierwotnej w naszym kraju.

Klinika, którą kieruję, leczy obecnie ponad 600 chorych na czerniaka rocznie. W latach 90. średnia grubość leczonego czerniaka wynosiła ok. 4 mm, teraz jest to poniżej 1,7 mm, tak więc widać zdecydowaną poprawę. Czerniak jest diagnozowany na znacznie wcześniejszym etapie, daleko jednak do ideału.

Wczesne wykrycie to duże szanse na wyleczenie?

Wyleczalność wcześnie wykrytego czerniaka wynosi 98 proc. Wczesny czerniak nie rośnie z dnia na dzień, jest więc czas, aby zgłosić się do lekarza. Czerniak jest łatwym nowotworem do wykrycia: dermatolog lub chirurg onkolog ocenia za pomocą dermatoskopii, czy zmiana na skórze jest groźna, czy nie. Coraz więcej chorych zgłasza się na dermatoskopię, a większość dermatologów i chirurgów onkologów jest wywyedukowana w tej technice. Ta więc działania informacyjno-edukacyjne przynoszą efekt.

Nadal jednak czerniak w Polsce jest wykrywany później niż w krajach zachodnich?

Niestety, tak. Nadal wcześnie wykrytych nowotworów jest za mało i stąd różnica w wyleczalności w Polsce i np. w USA. W Polsce czerniaka przeżywa 70 proc. pacjentów, w Stanach Zjednoczonych czy w Australii ? ponad 90 proc.

Przez długie lata ten nowotwór miał bardzo złą sławę?

Zła sława czerniaków bierze się stąd, że nowotwór o grubości powyżej 4 mm oznacza tylko 50 proc. prawdopodobieństwa przeżycia. Główną przyczyną późnej wykrywalności czerniaków jest brak świadomości pacjentów. Staramy się to zmieniać, m.in. od lat prowadzimy różne działania medialne, edukujemy lekarzy jako Akademia Czerniaka (www.akademiaczerniaka.pl).

Sytuacja się zmienia, muszę powiedzieć, że w tym roku widziałem wiele wcześnie wykrytych czerniaków. To cieszy. Trzeba edukować społeczeństwo. Mówimy, po pierwsze, że badanie skóry nie boli, a po drugie, że jest krótkie, doświadczonemu lekarzowi zajmuje około 10 minut.

To badanie nieinwazyjne. Jeżeli zmiana jest podejrzana, jej wycięcie jest bardzo prostym zabiegiem. Istnieją jednak mity, które cały czas funkcjonują, że ?jak się wytnie, to się umiera?.

Jest dokładnie na odwrót. Wcześnie wykryty czerniak jest prawie w 100 proc. wyleczalny. Podstawowym leczeniem jest właśnie leczenie chirurgiczne. W onkologii rzadko się zdarza, że nowotwór można w tak prosty sposób zdiagnozować, a wycięcie tkanek z odpowiednim marginesem i ewentualnie tzw. węzłem wartowniczym leczy nowotwór. W przypadku czerniaka tak właśnie się dzieje.

Jeżeli wykrywalibyśmy czerniaki we wczesnym stadium, to ponad 95 proc. chorych byłoby wyleczonych chirurgicznie. Przy grubości zmiany nieprzekraczającej 0,75 mm szanse na przeżycie są blisko stuprocentowe. Niestety, w Polsce nadal aż 30 proc. chorych zaczyna terapię w zaawansowanym stanie choroby. Gdyby czerniak był diagnozowany i leczony wcześnie, umieralność z powodu tego nowotworu byłaby znacznie mniejsza.

W Niemczech średnia grubość leczonego czerniaka to poniżej 0,8 mm, w Polsce ? poniżej 2 mm. Dlatego czerniaki Polaków rokują znacznie gorzej. Na szczęście poprawiają się także w Polsce wyniki przeżyć, co wynika przede wszystkim z faktu, że zachowujemy się rozważniej, jeśli chodzi o ekspozycję na promieniowanie UV, ale także jeśli chodzi o zgłaszalność do lekarza.

Czy zaawansowany czerniak jest dziś wyrokiem? Jakie są dziś szanse pacjenta z zaawansowanym czerniakiem?

W późnych stadiach średnia długość przeżycia wynosiła do niedawna zaledwie sześć miesięcy, przy czym odsetek umieralności w ciągu pierwszego roku sięgał 75 proc., co czyniło czerniaka jednym z nowotworów o najbardziej agresywnym przebiegu. Frustrację lekarzy budziły wyniki leczenia zaawansowanego czerniaka: połowa chorych umierała w ciągu sześciu miesięcy. Niezadowalające wyniki leczenia chorych w uogólnionym stopniu zaawansowania i brak przez dziesięciolecia nowych terapii prowadziły do swego rodzaju nihilizmu terapeutycznego.

Przełomowe w leczeniu przerzutowych czerniaków było ostatnich siedem lat, co jest związane z rozwojem leczenia ukierunkowanego molekularnie (działającego na białko związane z wadliwym genem BRAF) oraz immunoterapii (leczenia działającego na układ immunologiczny). Nowe terapie wprowadzone do codziennej praktyki klinicznej sprawiły, że dzisiejszy sposób postępowania w przypadku stwierdzenia nieresekcyjnego, przerzutowego czerniaka skóry ma niewiele wspólnego z praktyką kliniczną sprzed siedmiu lat, a mediana przeżycia przekracza dwa lata. Ponad 40 proc. chorych przeżywa cztery lata po wykryciu przerzutów do narządów odległych. Dotyczy to średniej populacji, gdyż część chorych z gorszymi czynnikami rokowniczymi, np. przerzutami do mózgowia, nadal nie odnosi aż tak istotnych korzyści klinicznych.

W ostatnich latach zarejestrowano w Europie dziesięć nowych leków (z czego siedem jest w Polsce dostępnych w ramach systemu refundacji w 21 wyspecjalizowanych, wielospecjalistycznych ośrodkach onkologicznych). Nowe leki to wemurafenib, dabrafenib, trametynib, kobimetynib, ipilimumab, pembrolizumab, niwolumab, enkorafenib, binimetynib i T-VEC. Niestety, część wskazań refundacyjnych w Polsce odbiega od tych, które obowiązują w Europie. Badanie sprawdzające obecność mutacji BRAF powinno zostać wykonane w momencie, kiedy onkolog prowadzący pacjenta będzie rozważał, jakie leczenie zastosować (czyli generalnie w chwili rozpoznania przerzutów).

Jak immunoterapia zmieniła leczenie zaawansowanego przerzutowego czerniaka? Na czym polega to leczenie? Jakie szanse mają dziś chorzy i jakie jest miejsce immunoterapii w leczeniu czerniaka?

Immunoterapia to leczenie nacelowane na wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej organizmu przeciwko komórkom czerniaka. Jest to leczenie czerniaka poprzez wzmocnienie komórek układu odpornościowego. Leki powodują regresję zaawansowanych zmian przerzutowych. Przeciwciała anty-PD-1 (niwolumab lub pembrolizumab) wykazały w warunkach klinicznych długotrwałe korzyści kliniczne u części chorych z zaawansowanym czerniakiem i znaczne odsetki odpowiedzi (sięgające 50 proc.). Wyniki, które już zgromadzono, wykazują na roczne przeżycia u 60-70 proc. chorych na przerzutowego rozsianego czerniaka, a przeżycia trzyletnie ? u 45 proc., zaś pięcioletnie u około 35-41 proc. chorych. Co więcej, odpowiedzi na leczenie następują stosunkowo szybko, przy niewielkiej toksyczności, wynoszącej jedynie około 10 proc.

Warto jednak pamiętać, że immunoterapia ma swoje ograniczenia (np. nie działa u chorych z aktywnymi przerzutami do mózgu), nie może być stosowana u wszystkich chorych, np. z chorobami autoimmunologicznymi, a także musi być prowadzona w wielospecjalistycznych ośrodkach onkologicznych doświadczonych w immunoterapii ze względu na potencjalne działania niepożądane.

Jak ocenia Pan możliwość nowoczesnego i skutecznego leczenia czerniaka w Polsce?

Warto podkreślić, że dostęp do nowych terapii i organizacja leczenia w Polsce jest obecnie najlepsza spośród wszystkich krajów Europy Środkowo-Wschodniej. Klinika, którą kieruję, bierze udział w dużej liczbie badań klinicznych nad nowymi terapiami w czerniakach, gdyż tylko w ten sposób można zapewniać postęp i dostęp dla polskich chorych do najnowocześniejszych terapii.

Obecnie chorym z przerzutowym nieoperacyjnym czerniakiem i mutacją genu BRAF możemy zaoferować leczenie celowane ? inhibitory BRAF wemurafenib i dabrafenib w skojarzeniu z inhibitorami MEK. Odpowiedzi na leczenie uzyskujemy u około 90 proc. pacjentów. Mediana przeżyć przekracza dwa lata, co stanowi istotny postęp, ponieważ jeszcze cztery lata temu ten czas był cztery razy krótszy. Obecnie trzyletnie przeżycia sięgają 45 proc.

Co więcej, najnowsze badania wskazują, że zastosowanie części tych metod w leczeniu uzupełniającym po wycięciu przerzutów do węzłów chłonnych o dużym ryzyku poprawia wyniki wyleczeń. Brak możliwości takiej terapii jest największym zapóźnieniem w leczeniu czerniaka w naszym kraju.

Warto jednak podkreślić, że na dziś najważniejsza jest profilaktyka i wczesne wykrycie czerniaka, tak aby nie było potrzeby stosowania tych skomplikowanych i kosztownych metod terapii w zaawansowanych stadiach choroby.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł Widać postępy w leczeniu czerniaka pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Dariuszem M. Kowalskim | kierownikiem Oddziału Zachowawczego Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej  Centrum Onkologii ? Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie.

W I linii leczenia zaawansowanego raka niedrobnokomórkowego płuca, niezależnie od typu histopatologicznego, w przypadku wysokiej ekspresji PD-1 można już w Polsce zastosować pembrolizumab. Mówi się o tym, że I linia leczenia jest najważniejsza. Jaka jest przewaga pembrolizumabu nad chemioterapią w I linii leczenia?

W badaniu KEYNOTE-024 porównywano w obserwacjach wieloletnich chorych, którzy dostawali chemioterapię oraz otrzymujących pembrolizumab w monoterapii w I linii leczenia. W przypadku stosowania chemioterapii mediana przeżycia całkowitego wynosiła 14 miesięcy, zaś w przypadku stosowania pembrolizumabu ? aż 30 miesięcy. To ogromna różnica.

W badaniu brali udział chorzy z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, zarówno płaskonabłonkowym, jak i niepłaskonabłonkowym, bez mutacji w genie EGFR lub rearanżacji w genie ALK, którzy mieli wysoką ekspresję PD-L1 (powyżej 50%). Badanie zaprezentowano podczas 18. Światowej Konferencji Raka Płuca w Jokohamie w 2017 roku. Zastosowanie pembrolizumabu w I linii leczenia powodowało więc podwojenie czasu całkowitego przeżycia. To ogromna zmiana, która wcześniej nie była osiągalna.

Lek podaje się we wlewach dożylnych co 21 dni, regularnie obserwując chorego. Można go podawać do progresji choroby albo do pojawienia się nieakceptowalnej toksyczności. Z tego wynika, że możemy leczyć w ten sposób chorych bardzo długo. W naszej klinice są chorzy, których leczymy już w ten sposób od ponad pięciu lat (dzięki badaniom klinicznym) ? z bardzo dobrym skutkiem. To byli chorzy w czwartym stopniu rozsiewu choroby nowotworowej.

Pembrolizumab to humanizowane przeciwciało monoklonalne, które blokuje interakcje między PD-1 a jego ligandami PD-L1, aktywując tym samym limfocyty T, które mogą wpływać także na komórki nowotworowe.

Od maja ten lek może być już stosowany w Polsce, dzięki programowi lekowemu.

Pojawienie się pembrolizumabu w programie lekowym to ogromny postęp. W Polsce często czeka się na uzyskanie statusu refundacyjnego nowego leku przez wiele lat. W tym przypadku było inaczej: można powiedzieć, że tempo wprowadzenia tego leku w Polsce było wręcz ekspresowe.

Takie leki jak pembrolizumab, niwolumab nazywa Pan immunokompetentnymi. Jak one działają?

W przypadku nowotworów płuca są zarejestrowane dwie grupy leków immunokompetentnych. Są to przeciwciała monoklonalne skierowane albo przeciwko receptorowi programowanej śmierci typu 1, czyli anty-PD-1, albo przeciwko jego ligandowi, to znaczy czynnikowi, który aktywuje ten receptor, anty-PD-L1. Receptory PD-1, receptory programowanej śmierci typu 1, to są tzw. negatywne receptory kostymulujące. Gdy układ immunologiczny dostaje sygnał aktywizujący od komórki prezentującej antygen, że limfocyty powinny się dzielić (gdyż pojawił się wróg), to w tym samym czasie pobudzane są receptory negatywne, które ten sygnał blokują. Jednym z tych receptorów negatywnych jest receptor PD-1. Jest on aktywowany, żeby nie było nadmiernej aktywności immunologicznej. Okazuje się jednak, że komórki nowotworowe uwielbiają nadmiernie pobudzać ten receptor. Tym samym powodują wyhamowanie jakiejkolwiek odpowiedzi immunologicznej.
Zastosowanie przeciwciała monoklonalnego, które zablokowuje ten szlak sygnałowy, powoduje, że układ immunologiczny reaktywuje się i zaczyna znowu rozpoznawać i zwalczać komórki nowotworowe. W efekcie sam układ immunologiczny niszczy komórki nowotworowe. Jeśli chodzi o leki, to zarejestrowane są już zarówno przeciwciała anty-PD-1 (pembrolizumab i niwolumab), jak anty-PD-1 (atezolizumab).

Czy możliwość stosowania pembrolizumabu w I linii leczenia oznacza, że jest to lek bezpieczny? Jakie są jego działania niepożądane i jak wygląda jakość życia leczonych nim chorych?

Leki te zostały przebadane w badaniach klinicznych drugiej i trzeciej fazy, tak więc o bezpieczeństwie ich stosowania wiemy bardzo dużo. We wszystkich badaniach wykazano, że chorzy, którzy otrzymywali leki immunokompetentne, mieli znacznie mniejszy odsetek działań niepożądanych, szczególnie działań niepożądanych w stopniu nasilenia trzecim i czwartym według skali CTC, czyli Common Toxicity Criteria. Aczkolwiek te działania niepożądane występują, i czasem mogą być bardzo ciężkie. Dlatego chorzy powinni być ściśle obserwowani, a w przypadku wystąpienia silnych działań niepożądanych wynikających z nadmiernego pobudzenia układu immunologicznego, należy natychmiast wdrożyć leczenie, według określonych algorytmów.

Chorzy, którym to leczenie może zostać zaproponowane, muszą być w dobrym ogólnym stanie zdrowia?

Oczywiście. To nie są leki, które możemy zastosować u każdego chorego. Chorzy muszą być w dobrym ogólnym stanie zdrowia.

Pembrolizumab stosuje się tylko w I linii leczenia?

W Polsce tylko taki uzyskaliśmy status refundacyjny, generalnie jednak lek jest zarejestrowany także do II i kolejnych linii leczenia. Taki wniosek refundacyjny również jest złożony. Jak na razie nie będzie można stosować pembrolizumabu po chemioterapii. Mamy jednak nadzieję, że cały czas toczą się rozmowy pomiędzy firmami farmaceutycznymi a Ministerstwem Zdrowia i NFZ oraz że możliwości leczenia chorych na raka płuca jeszcze się powiększą.

Chcielibyśmy mieć możliwość jeszcze większego rozszerzenia leczenia: stosowania pembrolizumabu także w II i kolejnych liniach leczenia, niwolumabu nie tylko w raku płaskonabłonkowym, ale też gruczołowym, kryzotynibu w I linii leczenia u chorych z rearanżacją genu ALK, alektynibu w I i kolejnej linii leczenia w tej samej populacji chorych co kryzotynib, nintedanibu u chorych z szybką progresją choroby po zastosowanej chemioterapii. Takie są nasze oczekiwania jako środowiska onkologów zajmujących się leczeniem chorych na raka płuca. Takie są też oczekiwania chorych.

W ostatnich latach ojawiło się wiele nowych leków, które można zastosować w raku płuca. Czy to oznacza, że powoli staje się on chorobą przewlekłą?

Bardzo wiele zmienia się w leczeniu zaawansowanego raka płuca. Jeszcze kilka lat temu nie dysponowaliśmy żadnym lekiem w przypadku zaawansowanego raka płuca, poza klasyczną chemioterapią. To był taki typ nowotworu, w którego leczeniu praktycznie nic się nie zmieniało. Dzięki nowym lekom nowotwór płuca powoli staje się chorobą przewlekłą. Na razie jeszcze nie dotyczy to każdego chorego, tylko pewnej populacji, dla której mamy ściśle określone leczenie, jednak faktem jest, że tych chorych jest coraz więcej.

płuca, badanie, limfocyty,

Artykuł Ważna pierwsza linia pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. med. Piotrem Rutkowskim, kierownikiem Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Centrum Onkologii ? Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie.

Do niedawna zaawansowany przerzutowy czerniak był praktycznie nieuleczalny. Obecnie medycyna dysponuje nową metodą leczenia. Co zmieniło zastosowanie immunoterapii?

Rzeczywiście, o ile wcześnie wykryty czerniak jest prawie w 100 proc. wyleczalny, a podstawową metodą terapii nadal jest leczenie chirurgiczne, to wyniki leczenia nieoperacyjnego czerniaka z przerzutami wciąż budziły frustrację lekarzy. Połowa chorych umierała w ciągu sześciu miesięcy.

Niezadowalające wyniki leczenia chorych w uogólnionym stopniu zaawansowania i brak przez dziesięciolecia nowych terapii prowadziły do swego rodzaju nihilizmu terapeutycznego. Przełom w leczeniu nastąpił sześć lat temu, dzięki rozwojowi leczenia ukierunkowanego molekularnie (czyli działającego na białko związane z wadliwym genem BRAF) oraz immunoterapii. Nowe terapie wprowadzone do codziennej praktyki klinicznej sprawiły, że dzisiejszy sposób postępowania w przypadku stwierdzenia nieresekcyjnego, przerzutowego czerniaka skóry ma niewiele wspólnego z praktyką kliniczną sprzed sześciu lat, a mediana przeżycia przekracza dwa lata.

Jak to leczenie wygląda? Na czym polega? Podaje się jeden lek (np. pembrolizumab lub niwolumab) czy stosuje się terapie skojarzone? A jeśli tak, to jakie?

Podstawą jest podawanie jednego leku dożylnie co 2-4 tygodnie. Jednak w ostatnio opublikowanym badaniu klinicznym porównano skuteczność niwolumabu i ipilimumabu w monoterapii oraz przy połączeniu obu leków. Ta druga kombinacja okazała się najskuteczniejsza ? mediana przeżycia wolnego od progresji choroby to 11,5 miesiąca. Była najlepszą opcją zarówno w przypadku niskiej ekspresji PD-L1 w tkance nowotworowej (poniżej 5 proc.), jak i przy obecności mutacji BRAF. Jednak w całej grupie chorych poprawa przeżyć po trzech latach dla leczenia skojarzonego w porównaniu z monoterapią niwolumabem wyniosła jedynie 6 proc. ? 58 proc. do 52 proc. Jednocześnie znacznie częściej miały miejsce działania niepożądane ? 56,5 proc., podczas gdy przy monoterapii niwolumabem było to 19 proc., a ipilimumabem ? 27 proc.

Immunoterapia to strategia aktywizowania organizmu do obrony przed chorobą. Czy zatem można mówić w tym przypadku o lekach bądź leku?

Tak jest ? immunoterapia to innowacyjne leczenie nacelowane na wzmocnienie odpowiedzi immunologicznej organizmu przeciwko komórkom nowotworowym. Jest to leczenie onkologiczne poprzez wzmocnienie limfocytów, czyli komórek układu odpornościowego, tak aby odblokować ich aktywność, która w różny sposób jest hamowana lub oszukiwana przez komórki nowotworowe. Współczesna immunoterapia działa głównie poprzez hamowanie za pomocą przeciwciał monoklonalnych odpowiednich punktów kontrolnych układu immunologicznego ? zwłaszcza receptorów PD-L1 czy PD-1 oraz CTLA-4.

Jedną z wielu korzyści immunoterapii jest to, że może być ona stosowana i skuteczna w wielu rodzajach nowotworów, ponieważ jej działanie polega na aktywowaniu własnej odpowiedzi immunologicznej pacjenta, w odróżnieniu od działania tradycyjnych metod leczenia (np. chemioterapii). W raporcie ?Clinical Cancer Advances 2016? Amerykańskiego Towarzystwa Badań Klinicznych (ASCO), opublikowanym na łamach ?Journal of Clinical Oncology?, immunoterapia stosowana w leczeniu chorób nowotworowych uznana została za największe osiągnięcie 2015 roku.

Czy immunoterapia zapobiega także nawrotom choroby?

Obecnie wykazano, że jest ona skutecznym postępowaniem w zapobieganiu nawrotom czerniaka o dużym ryzyku (np. po wycięciu przerzutów do węzłów chłonnych). W USA lekami zarejestrowanymi do leczenia uzupełniającego w grupie chorych po limfadenektomii z powodu przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych są niwolumab oraz ipilimumab, przy czym dla tego ostatniego wykazano w badaniu z losowym doborem chorych istotną poprawę przeżyć wolnych od nawrotu choroby i przeżyć całkowitych przy jednocześnie dużej toksyczności tej terapii. Niwolumab w badaniu z losowym doborem u chorych po wycięciu przerzutów w stopniu IIIB, IIIC i IV wykazał po roku leczenia 10-proc. poprawę przeżyć wolnych od nawrotu choroby i mniejszą toksyczność. Podobne wyniki opublikowano w tym roku dla pembrolizumabu. Niezbędne będzie zapewnienie polskim chorym dostępu do tych leków w leczeniu uzupełniającym, gdyż ich podawanie po prostu zwiększa liczbę trwałych wyleczeń.

Czy można mówić o przełomie w terapii?

To absolutna rewolucja w onkologii. Immunoterapia zmieniła wyniki leczenia w co najmniej siedmiu rodzajach nowotworów. Wprowadzenie immunoterapii w leczeniu nowotworów jest rzeczywistym przełomem, gdyż po pierwsze mechanizmy te są uniwersalne w leczeniu kilku typów nowotworów, a poza tym jest to metoda, która może zapewniać długotrwałą kontrolę lub wyleczenie zaawansowanych przypadków nowotworów. Ponadto immunoterapia jest obecnie badana na wiele różnych sposobów i w różnych skojarzeniach. Szuka się wciąż nowych pomysłów.

Ostatnio bada się zmodyfikowany wirus onkolityczny T-VEC. To zmieniony genetycznie wirus opryszczki, który namnaża się wewnątrz guza, a jednocześnie produkuje cytokinę GM-CSF. W Centrum Onkologii powstał w ubiegłym roku oddział badań klinicznych wczesnych faz. Większość z prowadzonych tam obecnie badań dotyczy immunoterapii. W naszej klinice w ostatnich latach leczyliśmy za pomocą immunoterapii około 600 chorych. Obecnie leczymy około 150 pacjentów z czerniakiem, nie wliczając w to chorych biorących udział w badaniach klinicznych.

Jaka jest dostępność terapii w Polsce?

Od lipca 2016 roku polscy pacjenci mają normalny dostęp do tych terapii w ramach programów lekowych ? wszystkie trzy leki: pembrolizumab, niwolumab i ipilimumab są dostępne. Nie stosuje się jedynie terapii skojarzonej ipilimumabu z niwolumabem, która już jest standardem w krajach zachodnich. Dostęp do nowych terapii w Polsce i organizacja leczenia jest najlepsza wśród wszystkich krajów Europy Środkowo-Wschodniej! Leczenie musi być prowadzone w wielospecjalistycznych ośrodkach onkologicznych, doświadczonych w immunoterapii, ze względu na potencjalne działania niepożądane. W Polsce jest wyznaczonych 20 takich ośrodków.

Tak jak nie do końca wiemy, u którego chorego immunoterapia zadziała, tak nie jesteśmy w stanie przewidzieć, u którego pojawią się skutki uboczne. Trzeba być bardzo ostrożnym; czasami banalna biegunka może być sygnałem tego, że zaczyna się groźne zapalenie jelit. Bardzo ważna jest przy tym edukacja pacjentów. W klinice zatrudniamy koordynatorkę immunoterapii, której zadaniem jest synchronizowanie wszystkich badań i kontrolowanie chorych, z którymi jest w stałym kontakcie, na wypadek gdyby działo się z nimi coś złego. Od maja tego roku immunoterapia jest refundowana również w raku płuca, raku nerki i chłoniaku Hodgkina.

Jakie są koszty leczenia?

Jest to leczenie skomplikowane i kosztowne, ale w Polsce dostępne w ramach programów lekowych, dlatego nie znamy realnej ceny leków. Wydaje się, że miesięczny koszt to około 20-30 tys. zł.

Rozmawiała Elżbieta Borek

Artykuł Immunoterapia w czerniaku ? rewolucja w onkologii pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Piotrem Wysockim, kierownikiem Kliniki Onkologii Uniwersytetu Jagiellońskiego ? Collegium Medicum oraz Oddziału Klinicznego Onkologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie, prezesem Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej.

Dlaczego immunoterapia jest tak ważna w leczeniu pacjentów z czerniakiem?

Czerniak jest jednym z kilku najbardziej immunogennych nowotworów, których rozwój i rozprzestrzenianie w organizmie są uzależnione od upośledzenia funkcji układu immunologicznego. Jest to nowotwór, w przypadku którego od lat próbowano stosować różne metody leczenia, mające za zadanie przywrócenie funkcji układu immunologicznego ? by zaczął znowu wykrywać komórki nowotworowe i je eliminować. Przed laty, immunoterapia nie była standardem w leczeniu czerniaka, ponieważ nie była efektywna. Dopiero dekadę temu zaczęto rozważać zmianę filozofii immunoterapii. Zamiast na siłę pobudzać układ immunologiczny, co wiązało się z dużą toksycznością (liczne działania niepożądane), postanowiono w sposób inteligentny wyłączać hamulce wykorzystane przez nowotwór do hamowania funkcji układu odpornościowego. To pozwoliło wreszcie na uzyskanie efektów, czyli wieloletnich przeżyć u zdecydowanie większej grupy chorych z uogólnionym procesem nowotworowym, niż miało to miejsce do tej pory.

Jakie leki są stosowane w ramach terapii immunologicznej czerniaka?

Oprócz interferonu, którego rola praktycznie zanika, mamy możliwość stosowania przeciwciał anty-PD-1 (niwolumab lub pembrolizumab) i anty-CTLA-4 (ipilimumab). To nowoczesne leki uważane za najbardziej skuteczne w immunoterapii czerniaka. Immunoterapia to jedyna metoda leczenia systemowego, która potencjalnie daje szansę wyleczenia chorego nawet na etapie bardzo zaawansowanego procesu nowotworowego. Pobudzamy najsilniejszą broń, jaką mamy w organizmie ? układ immunologiczny, który potrafi pozbyć się z organizmu praktycznie wszystkich wirusów, bakterii i w podobny sposób może potencjalnie usunąć wszystkie komórki nowotworowe, gdziekolwiek by były zlokalizowane.

Kto może stosować leki, o których Pan wspomniał? Czy są jakieś przeciwwskazania?

W przypadku chorych na czerniaka bez mutacji genu BRAF leczeniem systemowym z wyboru jest immunoterapia. W przypadku chorych z mutacją tego genu, skuteczne są u nich zarówno terapie celowane (inhibitory BRAF i MEK), jak i immunoterapia. Wszystko zależy zatem od uwarunkowań klinicznych i cech genetycznych komórek czerniaka. U pacjentów będących w złym stanie ogólnym immunoterapia raczej nie jest efektywna. Co więcej, u chorych z bardzo zaawansowanym procesem nowotworowym, szczególnie jeżeli są to pacjenci w podeszłym wieku, immunoterapia może paradoksalnie przyspieszyć postęp choroby (tzw. hyperprogresja). Ostatnio pojawiły się również doniesienia, że immunoterapia lekami anty-PD-1 jest nieaktywna u chorych, którzy w ciągu miesiąca przed jej rozpoczęciem byli poddani antybiotykoterapii. Nie wiemy dokładnie dlaczego tak się dzieje, ale wiemy, że flora jelitowa, a w szczególności konkretne szczepy bakterii, mają krytyczny wpływ na funkcje układu immunologicznego. Prowadzone są w tej chwili liczne badania naukowe, które mają wyjaśnić, czy skład flory jelitowej (i w jakim stopniu) wpływa na skuteczność immunoterapii i czy możemy to w jakiś sposób modyfikować.

Czy leki immunoterapeutyczne są dostępne w Polsce?

Tak, w przypadku czerniaka nie ma problemu z dostępnością. Mamy dostęp praktycznie do wszystkiego, co jest dostępne zagranicą. Wiemy jednak, że pojawiają się nowe wskazania do stosowania immunoterapii, m.in. niwolumab w leczeniu uzupełniającym, które będą wymagały w najbliższym czasie poszerzenia zakresu refundacji w Polsce.

Jakie metody leczenia, oprócz immunoterapii, są stosowane w leczeniu czerniaka?

Jak już wcześniej powiedziałem, w czerniaku mamy dwie aktywne strategie leczenia. U ok. 50 proc. chorych możemy stosować leczenie ukierunkowane molekularnie na nieprawidłowo funkcjonujące białko BRAF, które jest równie skuteczne jak immunoterapia. Leczenie celowane nie daje jednak potencjalnej szansy na całkowite wyleczenie chorego na czerniaka, co w przypadku immunoterapii nie jest wykluczone. Dla przykładu, jeszcze 10 lat temu ok. 2-5 proc. pacjentów z uogólnionym czerniakiem poddawanych chemioterapii przeżywało 3 lata. Dzięki immunoterapii lekami pierwszej generacji (anty-CTLA-4) 10 lat przeżywa ok. 23 proc. A w tej chwili, immunoterapia lekami drugiej generacji (anty-PD-1) daje szansę wieloletnich przeżyć dla ok. 40-45 proc. chorych! A więc poprawa rokowania jest ogromna. Cały czas badaniom poddawane są nowe leki lub skojarzenie kilku już stosowanych leków, dzięki którym być może odsetek przeżyć dziesięcioletnich zdecydowanie przekroczy 50 proc.

Rozmawiała Agnieszka Niesłuchowska

Artykuł Immunoterapia to szansa dla pacjentów z czerniakiem pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr. n. med. Robertem Kieszką z Oddziału Chorób Płuc i Gruźlicy Samodzielnego Publicznego Szpitala Klinicznego Nr 4 w Lublinie.

W jaki sposób leczy się niedrobnokomórkowego raka płuca?

Podstawowym sposobem leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) jest leczenie operacyjne. Niestety, jedynie kilkanaście procent takich pacjentów jest operowanych. Dzieje się tak dlatego, że z reguły NDRP jest rozpoznawany bardzo późno, kiedy choroba jest lokalnie zaawansowana lub uogólniona, a równolegle u tej grupy pacjentów występują inne choroby odtytoniowe, np. przewlekła obturacyjna choroba płuc, które ograniczając rezerwy oddechowe, uniemożliwiają wykonanie zabiegu operacyjnego. Jeśli leczenie operacyjne jest niemożliwe do przeprowadzenia, to stosuje się chemioterapię, radioterapię, leczenie celowane molekularnie lub immunoterapię.

Nowoczesne terapie immunologiczne to istotny trend w onkologii. Dlaczego?

Immunoterapia to przełom w leczeniu NDRP. Leczenie to powoduje, że u części pacjentów zaawansowany NDRP staje się chorobą przewlekłą. Zaletą tego leczenia jest też korzystniejszy w porównaniu z chemioterapią profil bezpieczeństwa.

Mówi się, że choć nasz system immunologiczny jest bardzo inteligentny i z reguły radzi sobie z wieloma zagrożeniami, pozostaje bezsilny wobec nowotworu, który potrafi go oszukać. Na czym zatem polega ten przełom? Jak działają leki immunologiczne?

Nowotwór ukrywa się przed układem odpornościowym za pomocą punktów kontroli immunologicznej. Jednym z takich punktów jest system PD-1?PD-L1. Dzięki nowoczesnym terapiom immunologicznym, czyli wprowadzeniu leków, które są przeciwciałami monoklonalnymi, blokującymi receptory PD-1 na limfocytach cytotoksycznych albo ligandy PD-L1 na komórce nowotworowej, nowotwór staje się nagle widoczny dla układu immunologicznego i może być niszczony przez limfocyty cytotoksyczne. Do dyspozycji mamy kilka leków tego rodzaju. W Europie i USA zarejestrowany jest niwolumab i pembrolizumab ? przeciwciała anty-PD-1 oraz atezolizumab (przeciwciało monoklonalne przeciw ligandowi PD-L1 na nowotworze). Efekt jest podobny: komórki immunologiczne zaczynają niszczyć nowotwór. Problem w tym, że oba leki, choć zarejestrowane w UE, a więc i w Polsce, nie są w naszym kraju dostępne, ponieważ nie ma ich na liście leków refundowanych.

Dlaczego immunoterapia jest tak ważna?

Ponieważ zaawansowany i uogólniony NDRP, mimo standardowego leczenia, ma zwykle ostry przebieg. Rzadko kiedy da się tę chorobę wprowadzić w stan przewlekły, jak w przypadku np. raka piersi czy prostaty. Chorzy z zaawansowanym rakiem płuca żyją krótko, umierają przeciętnie w ciągu roku. Należy zaznaczyć, że immunoterapia jest zarejestrowana dla pacjentów, którzy już wcześniej byli leczeni chemioterapią i mają progresję choroby. Pembrolizumab ma też rejestrację do leczenia pierwszego rzutu przy spełnieniu kryteriów ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych.

Immunoterapia jest dla nich nadzieją na dłuższe życie?

Dla ok. 20 proc. pacjentów. Wciąż prowadzi się nowe badania, ponieważ to są nowe leki, stosowane od kilku lat. Podczas ostatniego spotkania Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej w Madrycie opublikowano dane na temat trzyletniej obserwacji leczenia niwolumabem u pacjentów z zaawansowanym rakiem niedrobnokomórkowym ? płaskonabłonkowym i niepłaskonabłonkowym. W przypadku tego pierwszego obserwuje się trzykrotnie większe odsetki przeżyć trzyletnich, a w raku niepłaskonabłonkowym ? dwukrotnie w porównaniu z pacjentami leczonymi docetakselem. A korzystny efekt utrzymuje się nawet po zaprzestaniu leczenia. Ostatnie dane o pacjentach leczonych w pierwszym rzucie pembrolizumabem w ramach badania KEYNOTE-24, były prezentowane w październiku tego roku na konferencji IASLC w Jokohamie. Ponad 70 proc. pacjentów z zaawansowanym NDRP płuca żyła po roku leczenia pembrolizumabem, a ponad 50 proc. po 2 latach leczenia. Dane na temat leczenia pembrolizumabem w drugim rzucie leczenia pochodzą z badania KEYNOTE-010 i były opublikowane w grudniu 2015 roku w ?Lancecie?. Pembrolizumab najlepiej poprawiał całkowite przeżycie w grupie pacjentów z ekspresją PD-L1 na 50 i więcej proc. komórek nowotworowych. Ponad 50 proc. pacjentów z tej grupy żyło po pierwszym roku leczenia.

W jaki sposób można sprawdzić, czy dany lek zadziała na konkretnego pacjenta?

Najistotniejszym czynnikiem predykcyjnym jest ocena ekspresji receptora PD-L1 na komórkach nowotworowych. Ocenia się odsetek komórek nowotworowych wykazujących ekspresję PDL-1 za pomocą badania immunohistochemicznego. Pembrolizumab możemy zastosować u pacjentów, u których 50 proc. komórek nowotworowych wykazuje ekspresję PD-L1. Tak wysoka ekspresja PD-L1 występuje u 30 proc. pacjentów z zaawansowanym NDRP. Niwolumab w raku niepłaskonabłonkowym najlepiej działa w przypadku obecności na komórkach nowotworowych ekspresji PD-L1 powyżej 1 proc., natomiast w raku płaskonabłonkowym niezależnie od stopnia ekspresji PD-L1. Niwolumab jest jednak zarejestrowany do leczenia zaawansowanego NDRP niezależnie od statusu ekspresji PD-L1.

Zdarza się, że w immunoterapii występują działania niepożądane?

Działania niepożądane polegają na manifestacji chorób z autoagresji. U 10 proc. pacjentów są to objawy ciężkie i bardzo ciężkie. Najczęściej możemy się spotkać z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy, reakcjami płucnymi o charakterze śródmiąższowego zapalenia płuc, immunologicznym zapaleniem jelita grubego i zapaleniem wątroby. Znacznie częstsze i częściej ciężkie w przebiegu są powikłania po chemioterapii ? niedokrwistość, granulocytopenia, małopłytkowość i związane z tym komplikacje, uszkodzenia narządów miąższowych, nudności, wymioty, biegunki, wypadanie włosów.

Rozmawiała Agnieszka Niesłuchowska

Artykuł Immunoterapia to przełom w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca pochodzi z serwisu Świat Lekarza.