Opóźnienie w rozpoznaniu pierwotnych niedoborów odporności (PNO) u dzieci wynosi średnio 5 lat, u dorosłych 10–11 lat. O tym, co należałoby zrobić, aby poprawić rozpoznawalność PNO w Polsce, eksperci, w tym konsultanci krajowi i wojewódzcy w dziedzinie pediatrii, immunologii klinicznej, a także wykładowcy i przedstawiciele organizacji pacjenckich, dyskutowali podczas sesji tematycznej XI Konferencji Polskiej Grupy Roboczej ds. Pierwotnych Niedoborów Odporności.

Spotkanie odbyło się w Warszawie w ramach obchodów Światowego Tygodnia Pierwotnych Niedoborów Odporności

Pierwotne niedobory odporności (PNO) to grupa chorób uwarunkowanych genetycznie, inaczej nazywanych wrodzonymi błędami odporności, związanych z nieprawidłowym funkcjonowaniem jednego lub kilku elementów układu odpornościowego. Mogą być rozpoznawane w każdym wieku, u dzieci i u dorosłych. Zalicza się je do chorób rzadkich, a niektóre typy – do ultrarzadkich. Szacuje się, że częstość występowania PNO to 1 na 1000 osób, co oznaczałoby 40 tys. chorych w Polsce.

Jest lepiej, ale…

– W ostatnich latach liczba rozpoznawanych przypadków pierwotnych niedoborów odporności wzrasta. Przede wszystkim wykrywa się więcej defektów genetycznych, warunkujących wystąpienie PNO, a jest to możliwe m.in. dzięki dostępności narzędzi diagnostycznych – mówi dr hab. n. med. Małgorzata Pac, prof. IP CZD, Kierownik Kliniki Immunologii, Instytutu „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie. Ostatnia dostępna aktualizacja Międzynarodowej Unii Towarzystw Immunologicznych (International Union of Immunological Societies, IUIS) z 2022 roku mówi o 485 defektach genetycznych, odpowiadających za PNO. Wydaje się jednak, że w tej chwili może być ponad 500 wariantów genowych leżących u podstaw PNO. Warto nadmienić, że pierwsze klasyfikacje powstałe z inicjatywy WHO miały miejsce na początku lat 70. XX wieku, kiedy to wyróżniono tylko 16 niedoborów odporności. Zatem postęp jest olbrzymi. Jednak – zwraca uwagę prof. dr hab. n. med. Jarosław Peregud-Pogorzelski, Konsultant Krajowy w dziedzinie Pediatrii, Kierownik Kliniki Pediatrii, Onkologii Dziecięcej i Immunologii Klinicznej Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie – wciąż ok. 80 proc. pacjentów z PNO nie ma zapewnionej odpowiedniej opieki terapeutycznej, co związane jest z opóźnioną diagnostyką i na co składa się wiele czynników – brak wiedzy wśród lekarzy wynikający m.in. z braków w systemie kształcenia studentów, a konkretnie ze zbyt małej liczby godzin poświęconych immunologii klinicznej, a poza tym luki w dostępie do diagnostyki i leczenia oraz niewystarczająca liczba specjalistów. Owszem, mamy kampanie edukacyjne, inicjowane m.in. przez organizacje pacjenckie i platformy dostępne w internecie, ale to za mało. Rozpoznawalność PNO wciąż jest niska.

Kluczowy czynnik – wczesna diagnostyka

– Kluczowym czynnikiem wpływającym na prawidłową opiekę i cały proces diagnostyczno-terapeutyczny osoby z PNO jest wczesna diagnostyka. Jednak, aby to nastąpiło, musi istnieć świadomość występowania tej grupy chorób, zarówno wśród pracowników ochrony zdrowia, jak i w społeczeństwie – podkreśla prof. Małgorzata Pac. – Kluczowa jest też znajomość symptomów pierwotnych niedoborów odporności. Powszechnie uważa się, że głównie są to nawracające infekcje. Ale to nie wszystko. Musimy zwracać uwagę na atypową etiologię zakażeń, na pojawianie się ich mimo szczepień, na powtarzające się zakażenia tym samym patogenem. W grupie PNO spotykamy też fenotypy nieinfekcyjne. Są to objawy czy choroby o podłożu autoimmunizacyjnym, do których należą np. te dotyczące innych narządów, m.in. autoimmunizacyjne zapalenie tarczycy. Do fenotypów nieinfekcyjnych zalicza się też powiększenie węzłów chłonnych o niejasnej etiologii czy powiększenie śledziony i/lub wątroby.

Ważną kwestią jest dostępność do metod i narzędzi diagnostycznych, czyli np. czy możemy ocenić stężenie immunoglobulin u pacjentów z nawracającymi zakażeniami na poziomie podstawowej opieki zdrowotnej. Istotna jest też umiejętność interpretacji uzyskanych wyników. Nie wystarczy spojrzeć na parametr. Trzeba go odnieść do wartości referencyjnych dla poszczególnych grup wiekowych. Ponadto duże znaczenie ma dostęp do immunologa, który ukierunkowuje dalszą diagnostykę bądź od razu stawia rozpoznanie PNO. Nie mniej ważna jest dostępność do innych specjalistów – ze względu na występowanie objawów czy chorób ze strony pozostałych układów i narządów.

A kiedy już zostanie dokonana właściwa diagnoza, koniecznie trzeba zagwarantować dostęp do różnych terapii. W przypadku niedoborów odporności z zaburzeniem produkcji przeciwciał najczęściej stosuje się terapię immunoglobulinami. W niektórych niedoborach odporności istnieje możliwość leczenia docelowego, np. transplantacji komórek krwiotwórczych.

Pierwszy i najważniejszy krok – w gabinecie lekarza POZ

– Pierwotne niedobory odporności najczęściej są rozpoznawane w wieku dziecięcym. Dziecko, zwłaszcza na etapie żłobkowo-przedszkolnym, zazwyczaj często choruje, nawet 10-12 razy w roku. I jeśli liczba infekcji zmniejsza się z upływem czasu, a ich przebieg łagodnieje, to nie ma powodu do zmartwienia. Kiedy jednak infekcje przebiegają w sposób nietypowy, ciężki, powikłany, wymagający hospitalizacji, a ponadto pojawiają się inne problemy zdrowotne, np. słabo reagująca na leczenie alergia, choroby autoimmunizacyjne (małopłytkowość, neutropenie), to takie dziecko zdecydowanie powinno trafić do immunologa z podejrzeniem niedoboru odporności – wyjaśnia dr hab. n. med. Sylwia Kołtan, prof. UMK, Konsultantka Krajowa w dziedzinie Immunologii Klinicznej, Katedra Pediatrii, Hematologii i Onkologii Collegium Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu. – Ale rodzic najpierw udaje się z dzieckiem do lekarza pierwszego kontaktu, pediatry, ale też do alergologa, pulmonologa. I to oni powinni zachować największą czujność. To oni powinni przeprowadzić wywiad z rodzicami, m.in. na temat dotychczas przebytych chorób, ciężkich zakażeń czy PNO w rodzinie, zlecić pierwsze badania laboratoryjne – morfologię krwi z rozmazem, proteinogram, badania poziomu gammaglobulin IgG, IgE, IgA.

Choć infekcje są bardzo częstą manifestacją PNO, to ich brak wcale nie stanowi dowodu, że zaburzeń odporności nie ma. Problemy alergiczne, gastroenterologiczne, autoimmunizacyjne, choroby nowotworowe, przewlekłe powiększenie wątroby, śledziony, węzłów chłonnych – to również powody skłaniające do zastanowienia, czy ich wspólnym mianownikiem nie jest właśnie niedobór odporności.

– Dużo pracujemy nad świadomością lekarzy, aby wiedzieli, jak rozpoznawać pierwsze symptomy niedoborów odporności, jednak wciąż jest wiele braków – wyjaśnia prof. Kołtan. – Należy zwrócić uwagę na niedocenianie wywiadu rodzinnego i nieumiejętne interpretowanie badań laboratoryjnych. A konsekwencje późnych diagnoz mogą być tragiczne.

Artykuł Odyseja diagnostyczna – czy możemy poprawić rozpoznawalność pierwotnych niedoborów odporności w Polsce? pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Pierwotne niedobory odporności (PNO), obejmujące dużą grupę chorób uwarunkowanych genetycznie nazywanych wrodzonymi błędami odporności, są powszechnie kojarzone z nawracającymi infekcjami o ciężkim przebiegu, które trudno się leczy. Co roku w dniach 22–29 kwietnia na całym świecie obchodzony jest Światowy Tydzień PNO. W tym roku w ramach inicjatywy zwraca się uwagę na to, że każdy chory z PNO powinien mieć zapewnioną właściwą opiekę, niezależnie od wieku i miejsca zamieszkania.

PNO stanowią zróżnicowaną grupę chorób w większości uwarunkowanych genetycznie i związanych z nieprawidłowym funkcjonowaniem jednego lub kilku elementów układu odpornościowego. Zalicza się je do chorób rzadkich, a niektóre ich typy wręcz do ultrarzadkich. Co istotne, zarówno objawy, jak i przebieg kliniczny mogą być różne, nawet u chorych z tym samym defektem. Szacuje się, że częstość występowania PNO to nawet 1 na 1000 osób, co oznaczałoby 40 000 chorych na PNO w Polsce, ale do tej pory wykryto zaledwie około 5000 przypadków. Opóźnienie w prawidłowym rozpoznaniu choroby u dzieci wynosi średnio około 5 lat, z kolei u dorosłych – około 10–11 lat.

– Warto zauważyć, że w ostatnich latach liczba rozpoznanych przypadków pierwotnych niedoborów odporności wzrasta. Przede wszystkim wykrywa się więcej defektów genetycznych warunkujących wystąpienie PNO, a jest to możliwe dzięki wielu czynnikom, m.in. dostępności narzędzi diagnostycznych. Szczególnie należy podkreślić dostępność badań genetycznych – tłumaczy dr hab. n. med. Małgorzata Pac, profesor Kliniki Immunologii w Instytucie „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka” w Warszawie. – Istotną rolę odgrywają inne badania układu odporności takie jak np. badania immunofenotypu limfocytów metodą cytometrii przepływowej z oceną poszczególnych subpopulacji limfocytów, ich toru dojrzewania itd.

Jak wyjaśnia prof. Małgorzata Pac, ostatnia dostępna aktualizacja Międzynarodowej Unii Towarzystw Immunologicznych (ang. International Union of Immunological Society, IUIS) z 2022 roku mówi o 485 defektach genetycznych odpowiadających za PNO.

– Wydaje się, że w tej chwili może być ponad 500 wariantów genowych leżących u podstaw PNO. Warto nadmienić, że pierwsze klasyfikacje powstałe z inicjatywy Światowej Organizacji Zdrowia miały miejsce na początku lat 70. XX wieku, kiedy to wyróżniono tylko 16 niedoborów odporności. Zatem postęp jest olbrzymi – podkreśla prof. Pac.

Dobrą opiekę nad chorym z PNO warunkuje wiele czynników

Powszechnie uważa się, że PNO to przede wszystkim nawracające infekcje, ale sprawa okazuje się bardziej skomplikowana. – Musimy również zwracać uwagę na ich atypowy przebieg, atypową etiologię zakażeń, pojawianie się zakażeń pomimo szczepień, a także na powtarzające się zakażenia tym samym patogenem. W grupie pierwotnych niedoborów odporności spotykamy też fenotypy nieinfekcyjne. Są to objawy czy choroby o podłożu autoimmunizacyjnym, do których należą np. cytopenie (np. małopłytkowość, autoimmunizacyjna neutropenia) oraz choroby autoimmunizacyjne dotyczące innych narządów, m.in. autoimmunizacyjne zapalenie tarczycy. Do fenotypów nieinfekcyjnych zalicza się powiększenie węzłów chłonnych o niejasnej etiologii czy powiększenie śledziony i/lub wątroby – wylicza prof. Małgorzata Pac, która zwraca również uwagę na występowanie nowotworów, które mogą być zarówno efektem PNO, gdyż istnieją niedobory odporności ze szczególną predyspozycją do nowotworów lub pierwszym objawem PNO.

Kolejną kwestią jest dostępność do metod i narzędzi diagnostycznych, np. to, czy możemy ocenić stężenie immunoglobulin u pacjentów z nawracającymi zakażeniami na poziomie podstawowej opieki. Istotna jest też umiejętność interpretacji uzyskanych wyników. Nie wystarczy spojrzeć na parametr – trzeba go odnieść do wartości referencyjnych dla poszczególnych grup wiekowych.

Jako następny czynnik należy wymienić dostęp do immunologa, który ukierunkowuje dalszą diagnostykę bądź od razu stawia rozpoznanie PNO. Ważna jest również dostępność do innych specjalistów – ze względu na występowanie objawów czy chorób ze strony innych układów i narządów (np. autoimmunizacyjnych o różnej lokalizacji), a także konieczność kompleksowej opieki.

– Jeśli została już dokonana właściwa diagnoza, musimy mieć zagwarantowany dostęp do różnych terapii w zależności od typu niedoboru odporności. Najczęściej stosuje się terapię immunoglobulinami. Konieczna jest możliwość wyboru drogi podania immunoglobulin i powinien być to wybór świadomy, przedyskutowany przez pacjenta lub jego rodziców (w przypadku dziecka) i przez lekarza – podkreśla prof. Pac.
W niektórych niedoborach odporności jest możliwość zastosowania leczenia docelowego, np. transplantacji komórek krwiotwórczych. W opiece nad osobą z PNO istotna jest również dostępność do terapii genowej, leczenia immunosupresyjnego, nowoczesnych leków biologicznych, terapii enzymatycznej.

Prof. Małgorzata Pac: – Celem leczenia w niedoborach odporności jest przede wszystkim poprawa jakości życia chorego. Leczenie ma przede wszystkim zapobiegać różnym zakażeniom oraz powikłaniom, które mogą zagrażać życiu. W niektórych pierwotnych niedoborach odporności (np. agammaglobulinemia Brutona) terapia musi być prowadzona przez całe życie.

Wczesna diagnoza PNO podstawą skutecznego leczenia

– Pierwotne niedobory odporności są zazwyczaj rozpoznawane w wieku dziecięcym. Trzeba pamiętać, że dziecko, zwłaszcza na etapie żłobkowo-przedszkolnym, ma prawo chorować bardzo często, nawet 10–12 razy w roku. Jeśli liczba infekcji zmniejsza się z upływem czasu, a ich przebieg łagodnieje, to najczęściej nie ma powodu do zmartwienia. Kiedy jednak infekcje przebiegają w sposób nietypowy, ciężki i/lub powikłany, wymagający często leczenia w szpitalu, gdyż trudno jest sobie z nimi poradzić w warunkach domowych, a ponadto pojawiają się inne problemy zdrowotne, np. słabo reagująca na leczenie alergia albo choroby autoimmunizacyjne (małopłytkowości, neutropenie), to takie dziecko zdecydowanie powinno trafić do immunologa z podejrzeniem niedoboru odporności – wyjaśnia dr hab. n. med. Sylwia Kołtan, prof. UMK, konsultant krajowy w dziedzinie Immunologii Klinicznej (Katedra Pediatrii, Hematologii i Onkologii Collegium Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu). – Rodzic z dzieckiem udaje się do lekarza pierwszego kontaktu, pediatry albo do alergologa, hematologa czy pulmonologa, i to ci lekarze powinni zachować największą czujność i mieć na uwadze, że u dzieci mogą występować PNO. To jest pierwszy i najważniejszy krok. Lekarz, który o tym pomyśli, będzie szukał odpowiedzi i sam – zanim skieruje dziecko do immunologa – przeprowadzi wywiad z rodzicami, m.in. na temat dotychczas przebytych chorób, ciężkich zakażeń czy PNO w rodzinie, wykona badania fizykalne, zleci wykonanie pierwszych badań laboratoryjnych, tj. morfologię krwi z rozmazem, proteinogram oraz badania poziomu gammaglobulin IgG, IgE, IgA. Niestety, to ostatnie badanie jest płatne (bezpłatnie dla pacjenta można je wykonać w szpitalu lub w poradni immunologicznej), co znacznie wydłuża czas „wyłapania pacjenta” przez lekarza pierwszego kontaktu.

Prof. Kołtan zwraca uwagę, że choć infekcje są bardzo częstą manifestacją PNO, to ich brak nie stanowi dowodu, że zaburzeń odporności nie ma. Występowanie problemów alergicznych, autoimmunizacyjnych, chorób nowotworowych, przewlekłego powiększenia wątroby, śledziony, węzłów chłonnych, pojawienie się problemów gastroenterologicznych – to również są powody skłaniające do zastanowienia, czy wspólnym mianownikiem nie jest właśnie niedobór odporności. U takich pacjentów PNO zostaje zwykle zdiagnozowane późno, a zanim to nastąpi, bywają całymi latami prowadzeni przez różnych lekarzy albo trafiają do immunologa przypadkiem.

– Konsekwencje opóźnionej diagnozy są w dużej mierze nieodwracalne i powodują trwałe uszkodzenie narządów bądź wystąpienie przewlekłych chorób. W zależności od tego, w jakich narządach koncentrują się te choroby, może dochodzić do komplikacji, których nie da się już wyleczyć. Możemy jedynie próbować je leczyć w taki sposób, żeby sprawiały choremu jak najmniejszy dyskomfort. Przykładem może być późno rozpoznany niedobór odporności humoralnej, który jest najczęstszy w naszym kraju i który może skutkować rozwojem przewlekłego zapalenia zatok lub rozstrzeni oskrzeli. Mimo że chory będzie bardzo skutecznie leczony przetoczeniami immunoglobulin, to przewlekłe zapalenie zatok pozostanie dla niego problemem na całe życie, a rozstrzenia oskrzeli nie cofną się – wyjaśnia prof. Sylwia Kołtan. – Wczesna diagnoza jest zatem podstawą nie tylko dobrego leczenia, ale również profilaktyki i prawidłowego funkcjonowania w naturalnym środowisku, w rodzinie, w szkole.

Zdaniem prof. Kołtan w Polsce wiele już zostało zrobione w zakresie opieki nad chorym z PNO. W większości województw są ośrodki, które zajmują się diagnozowaniem i leczeniem dzieci z niedoborami odporności. Mamy programy lekowe dla pacjentów z niedoborami przeciwciał, tj. leczenie preparatami immunoglobulin dożylne oraz podskórne. Do tej drugiej formy terapii większość dzieci ma dostęp, a jej wielką zaletą jest możliwość realizacji w warunkach domowych. Dzieci z najcięższymi chorobami układu immunologicznego mają też wystarczający dostęp do przeszczepień komórek krwiotwórczych, i to na wysokim poziomie. Istnieje ponadto możliwość leczenia zespołów autozapalnych.

– To, z czym mamy problem, to brak odpowiedniego finansowania wysoko zaawansowanych badań genetycznych, co niestety powoduje, że choroby, zwłaszcza te ekstremalnie rzadkie, które w podstawowych badaniach immunologicznych niekoniecznie da się wykryć, są rozpoznawane bardzo późno albo wcale. Dlatego nie można zapewnić terapii celowanych dla tych rzadkich chorób – zauważa prof. Kołtan. – Ja jeszcze marzyłabym, żeby w Polsce został wdrożony screening noworodkowy w kierunku wybranych najcięższych niedoborów odporności, przede wszystkim ciężkiego złożonego niedoboru odporności. Wiem, że są takie plany i podejmuje się już prace nad tym zagadnieniem.

Artykuł 22–29 kwietnia: Światowy Tydzień Pierwotnych Niedoborów Odporności pochodzi z serwisu Świat Lekarza.