Jednym z pierwszych objawów postępującego kostniejącego zapalenia mięśni (FOP), który można zaobserwować już u noworodka, jest charakterystyczne ustawienie dużych palów stóp, które są zwrócone do wewnątrz, w kierunku reszty stopy. I na tym etapie należałoby wykonać odpowiednią diagnostykę, test genetyczny na obecność mutacji w genie ACVR1. Jednak świadomość lekarzy, że to może być FOP, jest znikoma ? mówi dr n. med. Małgorzata Szczepanek z Kliniki Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej Klinicznego Szpitala Wojewódzkiego w Rzeszowie.

Fibrodysplasia ossificans progresiva (FOP), czyli postępujące kostniejące zapalenie mięśni, to ultrarzadka choroba o podłożu genetycznym, o której mówi się, że zamienia ludzi w żywe posągi. Co jest w niej takiego niesamowitego, że budzi grozę?

Przede wszystkim jej objawy, wyróżnia­jące się na tle innych rzadkich, a nawet ultrarzadkich chorób. Charakterystycz­ne dla niej jest tworzenie się zmian ko­stnych w miejscach, w których ich nie powinno być. W FOP dochodzi do po­stępującego kostnienia pozaszkieleto­wego mięśni i tkanek miękkich. Fran­cuski badacz Guy Patin, który opisał te objawy po raz pierwszy w 1692 r., zaobserwował je u kobiety wyglądają­cej, jakby ?zamieniła się w drewno?. Ko­stniejącym zapaleniem mięśni nazwał to tajemnicze schorzenie w 1868 r. niemiecki lekarz Theodore von Dusch, a pod nazwą FOP (fibrodysplasia ossifi­cans progresiva) choroba znana jest od 1960 r., kiedy to odkryto, że do skost­nienia dochodzi również w więzadłach, powięziach i ścięgnach.

FOP występuje w mniej więcej 1 przypadku na 1,36 mln populacji, co potwierdza, jak bardzo rzadka jest ta choroba. W Polsce choruje na nią 26 osób. Co dziś wiadomo o postępującym kostniejącym zapaleniu mięśni?

Jest to choroba uwarunkowana ge­netycznie, prowadzi do niej mutacja w genie ACVR1, odpowiedzialnym za prawidłowe wytwarzanie białka recepto­rowego ACVR1/ALK2. Na skutek mutacji gen nie zostaje wyłączony i nadal pozo­staje aktywny, prowadząc do tworze­nia się nowych kości, już poza układem kostno-szkieletowym. Odkrycie mutacji w genie ACVR1 zawdzięczamy naukow­com z Uniwersytetu Pensylwania, pod kierownictwem prof. Frederika Kapla­na, w 2006 r.

Poruszająca jest historia 36-letniej kobiety, która została zdiagnozowana dopiero po 8 latach niewłaściwego leczenia, a nietrafione diagnozy i terapie niewątpliwie przyczyniły się do stanu, w jakim obecnie się znajduje. ?Ta choroba przekształciła moje ciało w więzienie i przewróciła je do góry nogami? ? mówi dziś pacjentka. Czy tak trudno zdiagnozować FOP, skoro objawy ? kostnienie mięśni i tkanek ? wydają się charakterystyczne?

Jednym z pierwszych objawów FOP, który można za­obserwować już u noworodka, jest charakterystyczne ustawienie dużych palów stóp, które są zwrócone do wewnątrz, w kierunku reszty stopy. I na tym etapie na­leżałoby wykonać odpowiednią diagnostykę, test ge­netyczny na obecność mutacji w genie ACVR1. Jednak świadomość lekarzy, że to może być FOP, jest znikoma. Nawet kolejne objawy, takie jak twarde guzy pojawiają­ce się w okolicy szyi, kręgosłupa i nóg, kierują ich po­dejrzenia w innych kierunkach, np. nowotworu. I wysy­łają pacjenta na operację, która tylko zaostrza przebieg choroby. Podobnie jak urazy. Jedna z naszych pacjentek, u której koślawość dużych palców u stóp nie wzbudzi­ła zainteresowania u lekarzy, pod koniec 3. r.ż. dozna­ła urazu kolana po wypadku na rowerze. Przeszła kilka operacji, a każda z nich kończyła się powstawaniem no­wych guzów kostnych. Prawidłowo zdiagnozowana zo­stała dopiero po kilku kolejnych latach.

Mówi Pani: ?Moim marzeniem jest, aby każde dziecko, które rodzi się z wadą paluchów, miało wykonane badanie genetyczne. Dla FOP, postępującego kostniejącego zapalenia mięśni, jest objawem patognomicznym, a więc takim, którego znalezienie u pacjenta często wystarcza do rozpoznania choroby, jest on swoisty tylko dla niej. Jednak rzeczywistość pacjentów z chorobą FOP wygląda inaczej?.

Niestety, zgłaszają się do nas pacjenci wcześniej lecze­ni na różne schorzenia, z postępującą niepełnospraw­nością spowodowaną przez chorobę, która latami nie była zdiagnozowana. Jak np. 12-letnia dziewczynka, która miała widoczne objawy już w wieku 3 miesięcy, a kolejne pojawiały się w następnych latach. Kiedy tra­fiła do nas, miała za sobą już kilka zaostrzeń. A gdyby w pierwszych miesiącach życia wykonano jej test w kie­runku mutacji w genie ACVR1, nie musiałaby przecho­dzić niepotrzebnych zabiegów, które pobudzały pro­gresję choroby.

Ta choroba przebiega z zaostrzeniami i okresami remisji?

Tak, okresy wyciszenia mogą trwać nawet kilka miesię­cy, a nawet lat. Nowe zmia­ny kostne mogą pojawić się nagle, np. na skutek jakiegoś urazu, iniekcji, zabiegu, w tym stomatologicznego. U oso­by zdrowej normalną reakcją na uraz mechaniczny jest si­niak, u osoby chorej na FOP ? obrzęk tkanki i kostnienie. Dlatego tak ważne jest unika­nie czynników wyzwalających tworzenie się nowych zmian. Każda taka zmiana zwiększa ryzyko coraz większej niepeł­nosprawności.

Do tej pory jedyną metodą leczenia tej rzadkiej choroby, choć raczej należałoby powiedzieć: metodą jedynie spowalniania dalszego jej rozwoju, były niesteroidowe leki przeciwzapalne, glikokortykosteroidy i czasami bisfosfoniany. Czy sytuacja chorych uległa ostatnio poprawie?

Od chwili odkrycia przyczyny choroby rozpoczęły się ba­dania w celu wynalezienia bezpiecznego i skuteczne­go leku. Niestety, do dziś, na terenie Unii Europejskiej nie mamy zarejestrowanego leczenia dla chorych z FOP.

Oczekujemy na rejestrację EMA w tym wskazaniu. Jej termin to pierwszy kwartał przyszłego roku, dlatego nie umiem odpowiedzieć na pytanie, kiedy polscy pacjenci będą mogli być nim leczeni.

Edukacja lekarzy jest niezbędna. Ale jak mogliby do tej wiedzy dotrzeć? Wiedza dotycząca chorób rzadkich, a już zwłaszcza ultrarzadkich, jest wśród lekarzy znikoma.

My tu w Rzeszowie jesteśmy jedynym ośrodkiem zajmu­jącym się chorymi na FOP. Nam, można powiedzieć, jest już łatwiej. Chętnie służymy pomocą, przyjmujemy cho­rych z całej Polski. Musimy szerzyć wiedzę na temat FOP, głównie wśród lekarzy neonatologów, ortopedów, onko­logów i lekarzy pierwszego kontaktu. Powtórzę, że moim marzeniem jest, by każde dziecko, które rodzi się z wadą paluchów, miało wykonane badanie genetyczne.

Rozmawiała: Bożena Stasiak

Materiał powstał przy współpracy firmy Ipsen Poland Sp. z o.o.

Artykuł Dr n. med. Małgorzata Szczepanek: Pacjenci z postępującym kostniejącym zapaleniem mięśni czekają na lek pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Postępujące kostniejące zapalenie mięśni (FOP ? fibrodysplasia ossificans progressive) to ultrarzadka, ciężka choroba o podłożu genetycznym, prowadząca do postępującego kostnienia pozaszkieletowego mięśni i tkanek miękkich. Mówiąc obrazowo, kostne zmiany tworzą się tam, gdzie ich nie powinno być, zdrowe mięśnie zamieniają się w twardą kość. Występuje w ok. 1 przypadku na 2 mln populacji.

To choroba, która swoim niezwykłym przebiegiem wyróżnia się na tle innych schorzeń rzadkich, budzi przerażenie, a jednocześnie fascynuje. Choroba, która zamienia ludzi w żywe posągi.

Po raz pierwszy została opisana w 1692 roku przez francuskiego badacza Guya Patina. Przedstawił on przypadek kobiety, która ?zamieniła się w drewno?. Bardziej naukowy opis opublikował w 1740 roku w naukowym czasopiśmie ?Philosophical Transactions of the Royal Society of London? John Freke ze szpitala św. Bartłomieja w Londynie. Napisał wówczas: ?Pojawił się chłopiec o zdrowym wyglądzie i ok. 14 lat, aby zapytać nas w szpitalu, co należy zrobić, aby wyleczyć go z wielu dużych opuchlizn na plecach, które zaczęły się około 3 lat temu i nadal rosły tak duże na wielu częściach, jak bochenek grosza, szczególnie po lewej stronie. Powstają ze wszystkich kręgów szyi i sięgają aż do sacrum, podobnie powstają z każdego żebra jego ciała i łączą się ze sobą we wszystkich częściach pleców, jak robią to rozgałęzienia koralowca, tworząc jakby sztywną kościstą parę stanika?. Kostniejącym zapaleniem mięśni nazwał ją, w 1868 roku, Theodore von Dusch, w kolejnych latach przypisywano temu tajemniczemu schorzeniu jeszcze wiele innych nazw. Dopiero w 1960 roku, po odkryciu, że do skostnienia dochodzi również w więzadłach, powięziach, ścięgnach, zaproponowano nazwę, pod którą choroba jest dziś znana, czyli fibrodysplasia ossificans progresiva.

Przełomowym momentem było odkrycie w 2006 roku mutacji w genie ACVR1 przez naukowców z Uniwersytetu Pensylwania, pod kierownictwem prof. Frederika Kaplana. To potwierdziło molekularne podstawy choroby. Gen ACVR1 jest odpowiedzialny za prawidłowe wytwarzanie białka receptorowego ACVR1/ALK2 . W wyniku mutacji receptor ten nie zostaje wyłączony i ciągle jest aktywny, co prowadzi do tworzenia się nowych kości poza układem szkieletowym.

A choć wydawałoby się, że rozpoznanie FOP nie powinno być trudne, w przeciwieństwie do trudności diagnostycznych w innych rzadkich i ultrarzadkich schorzeniach, to tak nie jest. Dlaczego?

? Od zaobserwowania pewnych objawów do postawienia prawidłowej diagnozy droga daleka. Jednym z pierwszych objawów choroby, zauważalnym już u noworodka, a nawet jeszcze wcześniej, bo widocznym w okresie ciąży na USG, jest charakterystyczne ustawienie dużych palców stóp, które są zwrócone do wewnątrz, w kierunku reszty stopy ? wyjaśnia prof. Jacek Tabarkiewicz z Kolegium Nauk Medycznych Uniwersytetu Rzeszowskiego. ? I już w tym momencie lekarzowi przyjmującemu dziecko czy, wcześniej, wykonującemu badanie ultrasonograficzne powinno się zapalić w głowie czerwone światełko i powinien zlecić odpowiednią diagnostykę, test genetyczny na obecność mutacji w genie ACVR1. Tylko że lekarze, nie mając wiedzy na temat choroby, nie zwracają uwagi na ten objaw. Nawet później, kiedy dołączają inne, podejmują niewłaściwe decyzje. Widząc twarde guzy, które mogą pojawiać się w okolicy szyi, kręgosłupa, bioder, nóg, właściwie wszędzie poza oczami, językiem, sercem, twarzą, podejrzewają nowotwór i kierują pacjenta na biopsję, na operację. A każda taka ingerencja powoduje, że w jej miejscu pojawiają się kolejne zmiany kostne, jeszcze większe i w większych ilościach. Mieliśmy kilkunastoletnią pacjentkę, która przeszła kilka operacji w celu wyprostowania koślawych palców stóp, co tylko doprowadziło do kolejnych skostnień i kolejnej niepełnosprawności. Tak więc mogą minąć miesiące, nawet lata, zanim pacjent otrzyma właściwą diagnozę. Ocenia się, że co najmniej połowa żyjących z FOP ma zdiagnozowaną jakąś inną chorobę, zanim zostanie postawiona ta właściwa, a przez ten czas pacjent odwiedzi co najmniej czterech lekarzy różnych specjalności.

W FOP, podobnie jak w innych schorzeniach rzadkich, mogą występować okresy wyciszenia, trwające kilka miesięcy lub nawet kilka lat i nagle pojawiają się nowe zmiany kostne, najczęściej na skutek jakiegoś urazu, zastrzyku, zabiegu, także stomatologicznego. U osoby zdrowej normalną reakcją na uraz jest pojawienie się siniaka, u osoby chorej na FOP dochodzi do obrzęku tkanki, do kostnienia. Zazwyczaj towarzyszą temu bóle, dochodzi do postępującego unieruchomienia, do coraz większej niepełnosprawności. W ciężkim przebiegu choroby zaostrzenia mogą trwać wiele tygodni. Większość przypadków stanowią nowe spontaniczne mutacje genu ACVR1, więc wywiad rodzinny jest ujemny. Do tej pory zidentyfikowano już ok. 15 mutacji.

Choroba występuje bardzo rzadko, często diagnozuje się ją później, niż mogłoby się wydawać. Dzieje się tak dlatego, ponieważ niewielu lekarzy wie o FOP, a podręczniki medyczne często nie zawierają wystarczających informacji na ten temat.

? Niestety, do nas zgłaszają się pacjenci, którzy byli leczeni na rozmaite schorzenia, z wieloma niepełnosprawnościami spowodowanymi przez chorobę, która latami nie była zdiagnozowana. Jak np. 12-letnia dziewczynka, która miała widoczne objawy już w wieku 3 miesięcy, kolejne pojawiały się w następnych latach. Kiedy trafiła do nas, miała za sobą już kilka zaostrzeń ? mówi dr n. med. Małgorzata Szczepanek z Kliniki Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej Klinicznego Szpitala Wojewódzkiego w Rzeszowie. ? A gdyby w pierwszych miesiącach życia miała wykonany test w kierunku mutacji w genie ACVR1, nie musiałaby przechodzić niepotrzebnych zabiegów, które pobudzały progresję choroby. Inna nastolatka już nie opuszcza łóżka, bo ma zajęte kończyny.

Dlatego moim marzeniem jest, by każde dziecko, które rodzi się z wadą paluchów, miało wykonane badanie genetyczne. Bo to dla FOP, postępującego kostniejącego zapalenia mięśni, jest objawem patognomonicznym, a więc takim, którego znalezienie u pacjenta często wystarcza do rozpoznania choroby, jest on swoisty tylko dla niej. Tymczasem rzeczywistość pacjentów z FOP wygląda jednak inaczej ? dodaje dr Szczepanek.

Leczenie postępującego kostniejącego zapalenia mięśni obecnie może być jedynie objawowe, ponieważ nie ma jeszcze leczenia przyczynowego. Jak więc można leczyć chorych?

? Stosuje się niesteroidowe leki przeciwzapalne, glikokortykosteroidy, leki przeciwleukotrienowe, czasami bisfosfoniany. Chociaż jednak leczenia przyczynowego praktycznie jeszcze nie ma, to dwa leki przyczynowe są już w badaniach. Jeden to selektywny agonista receptora kwasu retinowego, a drugi jest przeciwciałem monoklonalnym przeciwko ACVR1 ? wyjaśnia prof. Jacek Tabarkiewicz.

Dr n. med. Małgorzata Szczepanek uważa, że pacjentom można pomóc dzięki odpowiedniej profilaktyce, czyli unikaniu procedur, które mogą nasilić chorobę: urazów, niepotrzebnych zabiegów chirurgicznych, iniekcji, wstrzyknięć domięśniowych. Nie należy też stosować w rehabilitacji rozciągania stawów oraz mięśni, nosić ciasnych ubrań i ciasnego obuwia. Natomiast trzeba leczyć infekcje, bo one prawdopodobnie też odgrywają rolę w tej chorobie.

FOP występuje bardzo rzadko, często diagnozuje się go później. Wiedza lekarzy na temat chorób rzadkich i ultrarzadkich jest znikoma. Dlatego dr Szczepanek podkreśla rolę edukacji. ? Kiedyś trafiła do nas mama z kilkuletnią dziewczynką. Kiedy dziecko miało 6 miesięcy, zauważyła u niego guzowatą zmianę na potylicy. Pediatra skierował pacjentkę na chirurgię onkologiczną z podejrzeniem torbieli skórzastej. Torbiel usunięto, wkrótce w tym miejscu pojawiła się kostna zmiana. Po kilku miesiącach usunięto ją, a niebawem w okolicy szyi ?wyrosły? następne zmiany guzowate. W wieku 2 lat dziewczynka przewróciła się i doznała urazu stawu kolanowego. Wokół stawu pojawił się obrzęk guzowaty, potem jeszcze inne, bolące zmiany. Badanie genetyczne wykazało, że to zmiany typowe dla FOP. Gdyby dziewczynka trafiła do nas wcześniej, gdyby lekarze wcześniej przynajmniej mieli podejrzenie, co może jej być, choroba mogłaby mieć inny, wolniejszy i nie tak bolesny przebieg ? wyjaśnia dr Szczepanek.

W Polsce pacjenci z FOP mogą uzyskać specjalistyczną opiekę medyczną w II Klinice Pediatrii, Endokrynologii i Diabetologii Dziecięcej, w Klinicznym Szpitalu Wojewódzkim nr 2 w Rzeszowie. ? Przyjmujemy chorych z całej Polski. Na szczęście jest ich niewielu, dwudziestu czterech, i jakoś sobie radzimy ? mówi dr Szczepanek. ? Natomiast uważam, że pediatrzy, lekarze pierwszego kontaktu, jeśli mają choćby najmniejsze wątpliwości z diagnozą, powinni to konsultować z innymi ekspertami.

Bożena Stasiak

Więcej o chorobie możesz znaleźć na stronie www.Focusonfop.com oraz www.iccfop.org.

MATERIAŁ POWSTAŁ PRZY WSPÓŁPRACY Z FIRMĄ IPSEN POLAND SP. Z O.O. ALL-PL-000297

Artykuł Postępujące kostniejące zapalenie mięśni ? choroba, która ludzi zamienia w posągi pochodzi z serwisu Świat Lekarza.