Dowodem  na  to,  że  iwosydenib stanowi  przełom  w  leczeniu  ostrej białaczki szpikowej, jest fakt, że lek został zarejestrowany w oparciu o badania kliniczne, które przedwcześnie zakończono, bo wyniki były tak dobre. W obliczu wysokiej skuteczności terapeutycznej absolutnie jest to obecnie najwyższy priorytet refundacyjny – mówi prof. dr hab. n. med. Agnieszka Wierzbowska, kierownik Oddziału Hematologii i Transplantologii/Kliniki Hematologii w Wojewódzkim Wielospecjalistycznym Centrum Onkologii i Traumatologii im. M. Kopernika w Łodzi.

Jaka jest zapadalność na ostrą białaczkę szpikową (AML – ang. acute myeloid leukemia)?

W populacji europejskiej wśród osób między 20. a 40. rokiem życia są to 2–3 przypadki na 100 tys. mieszkańców na rok. Wśród osób starszych – średnio 4 przypadki. Zapadalność istotnie zwiększa się z wiekiem. Gdy mówimy o osobach w wieku 60–70 lat, jest to już 10–16 przypadków na 100 tys. mieszkańców na rok, natomiast powyżej 80. roku życia – 25 przypadków. Średnia wieku zachorowania na AML to 67–70 lat, w związku z czym ponad połowa chorych to osoby starsze.

AML ma agresywny przebieg?

To jeden z najbardziej agresywnych nowotworów hematologicznych, szybko rozwijających się, który nieleczony prowadzi do zgonu w ciągu kilku tygodni. Leczenie AML jest równie agresywne; stosowano intensywną chemioterapię w powielanych cyklach. Później wprowadzono transplantację komórek krwiotwórczych. Te intensywne metody leczenia rzeczywiście prowadziły do pewnego sukcesu i zmniejszenia liczby nawrotów, dostępne były jednak tylko dla części chorych: osób młodszych, w dobrym stanie ogólnym, bez współchorobowości.

Co z resztą?

Ponad połowa pacjentów do agresywnego leczenia się nie kwalifikowała. Leczenie tych chorych (tzw. unfit) przez lata było niezaspokojoną potrzebą medyczną („unmet medical need”). 10–15 lat temu proponowano im standardową, niskodawkowaną chemioterapię, za pomocą konwencjonalnych cytostatyków takich jak np. cytarabina. Odsetek remisji był jednak bardzo niski, na poziomie ok. 5 proc. Mediana przeżycia wynosiła 3–6 miesięcy. Kolejnym krokiem było wprowadzenie leków hipometylujących, których przykładem jest azacytydyna. Jest to inna koncepcja terapii, ponieważ te leki wpływają na pewne mechanizmy genetyczne prowadzące do rozwoju białaczki. Zmniejszają metylację DNA, a stan hipermetylacji powoduje wyciszenie niektórych genów, które są ważne dla ochrony komórki przed nowotworem. Przy długotrwałej terapii leki hipometylujące mogą „naprawiać” materiał genetyczny komórki, odwracać to, co w trakcie procesu nowotworzenia się dokonało. Zarejestrowanie azacytydyny czy decytabiny do leczenia chorych na AML poprawiło przeżycie w tej grupie chorych. Było to leczenie nieintensywne, a jednak działające w taki sposób, że mediana przeżycia wydłużyła się do ok. 8 miesięcy.

Następny przeskok miał miejsce 2 lata temu, kiedy Europejska Agencja Medyczna do leczenia chorych niekwalifikujących się do terapii intensywnej zarejestrowała nowy lek – wenetoklaks. Jest to inhibitor białka BCL-2, które chroni komórkę przed apoptozą, czyli programowaną śmiercią. Połączenie wenetoklaksu z azacytydyną sprawiło, że wykonaliśmy ogromny krok naprzód w leczeniu tej grupy chorych.

Odsetek uzyskiwanych remisji się zwiększył?

Bardzo. Sama azacytydyna daje 20–28 proc. remisji, a w skojarzeniu z wenetoklaksem aż 60–65 proc. Mediana przeżycia wydłużyła się do ok. 15 miesięcy, czyli prawie dwukrotnie. Dalsze postępy w leczeniu AML wiązały się z lepszym poznaniem jej biologii. Nie jest to choroba jednorodna, a niezwykle genetycznie zróżnicowana. Istnieją pewne powtarzalne mutacje czy zdarzenia genetyczne, które mają ważne znaczenie prognostyczne warunkujące intensywność leczenia. Odkryto, że jeśli zahamuje się szlak sygnalizacyjny aktywowany nieprawidłowo przez daną mutację, to można skutecznie eliminować komórki białaczkowe z organizmu. Ta wiedza stała się podłożem do tworzenia terapii celowanych, które początkowo wprowadzono do leczenia intensywnego. Pierwszym lekiem celowanym zarejestrowanym w AML była midostauryna, inhibitor kinazy FLT-3, ale okazało się również, że terapią celowaną mogą zostać objęci chorzy z grupy „unfit”.

W maju 2023 roku Komisja Europejska zarejestrowała nowy lek na AML – iwosydenib.

Tak. Jest to inhibitor dehydrogenazy izocytrynianowej IDH1. Mutacje genu IDH1 występują u ok. 10–12 proc. chorych. Lek ten wykazuje pewną aktywność w monoterapii. Zarejestrowanie iwosydenibu w skojarzeniu z azacytydyną okazało się kolejnym przełomem w leczeniu chorych „unfit”. Leki te działają synergistycznie; ich połączenie pozwala na uzyskanie wysokiego odsetka remisji (ok. 62 proc. odpowiedzi i ponad 50 proc. remisji całkowitych). Dodatkowo iwosydenib z azacytydyną istotnie wydłużają całkowite przeżycie; w pierwszej ocenie mediana przeżycia u chorych z mutacją IDH1 wynosiła 24 miesiące, natomiast przy dłuższym okresie obserwacji mediana całkowitego przeżycia wynosiła już prawie 30 miesięcy. Tak spektakularnych wyników przeżycia do tej pory w AML nie obserwowaliśmy.

Leczenie skojarzone iwosydenibem z azacytydyną jest przez pacjentów dobrze tolerowane?

Dobrze tolerowane i stosunkowo mało toksyczne. AML, gdy się rozwija, prowadzi do nacieczenia szpiku i wyparcia prawidłowych układów krwiotwórczych. Chorzy mają niedobór granulocytów, obniżoną odporność, niedobór płytek krwi, niedokrwistość. Każde leczenie, które włączamy na początku, nawet to nieagresywne, jeszcze bardziej pogłębia niedobór granulocytów. Zwiększa się więc liczba powikłań infekcyjnych, które dla chorych z grupy „unfit” są poważnym zagrożeniem – często śmiertelnym. Natomiast okazało się, że połączenie iwosydenibu z azacytydyną indukuje różnicowanie i dojrzewanie komórek białaczkowych do prawidłowych granulocytów. Szybsza regeneracja granulocytów zmniejsza ryzyko powikłań infekcyjnych.

Dowodem  na  to,  że  iwosydenib stanowi  przełom  w  leczeniu  AML, jest fakt, że lek został zarejestrowany w oparciu o badania kliniczne, które przedwcześnie zakończono, bo wyniki były tak dobre.

Obecnie iwosydenib nie jest jednak w Polsce refundowany. Według pani powinien być to priorytet refundacyjny w hematoonkologii w 2024 roku?

W obliczu wysokiej skuteczności terapeutycznej absolutnie jest to obecnie najwyższy priorytet refundacyjny. Z kilku powodów. Wysoka skuteczność – to raz. Dwa, że mówimy o niewielkiej grupie chorych (ok. 50–100 osób w skali roku). Trzy, że chorzy leczeni iwosydenibem w pierwszej linii nie będą leczeni wenetoklaksem, więc pacjenci z jednej puli refundacyjnej przejdą do drugiej. Proces refundacji w hematologii w ostatnich latach przebiegał w Polsce dość sprawnie, mam więc nadzieję, że w obliczu mocnych dowodów naukowych na skuteczność leczenia iwosydenibem doczekamy się refundacji i umożliwimy polskim pacjentom dostęp do tego rodzaju terapii.

Rozmawiała: Ewa Podsiadły-Natorska

Artykuł Prof. Agnieszka Wierzbowska: Przełom w leczeniu ostrej białaczki szpikowej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Nowe leki dodane do klasycznej chemioterapii już na początku leczenia pozwalają  na wyleczenie znacznej części pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML). Warunkiem jest szybka diagnostyka genetyczna i szybka możliwość włączenia nowoczesnego leczenia. AML może nawet w ciągu 2-3 miesięcy doprowadzić do zgonu, dlatego nie można zwlekać z rozpoczęciem skutecznej terapii – mówili eksperci i posłowie sejmowej Komisji Zdrowia podczas debaty Świata Lekarza.

Ostra białaczka szpikowa to najczęstszy nowotwór krwi osób dorosłych. Choroba rozwija się bardzo szybko. Charakterystyczne objawy to osłabienie, zmęczenie, utrata apetytu i masy ciała, stany podgorączkowe i gorączka, niedokrwistość, bóle głowy, problemy z koncentracją, łatwe siniaczenie się, wybroczyny na skórze, krwawienia z nosa, dziąseł. Objawy zwykle rozwijają się szybko, w ciągu kilku tygodni. Choroba nieleczona, może doprowadzić nawet w kilka tygodni do zgonu.

Posłanka Elżbieta Płonka: Podejrzenie choroby jest dosyć proste w przypadku pacjenta, który zgłasza się z takimi objawami jak znaczna niedokrwistość, bladość skóry, bóle głowy, częste zakażenia, objawy skazy krwotocznej: należy szybko wykonać badanie morfologii krwi z rozmazem. Na AML mogą wskazywać takie objawy jak leukocytoza lub leukopenia, niedokrwistość, zwiększenie liczby blastów, obniżenie liczby płytek krwi. Jakie jest jednak dalsze postępowanie po diagnozie?

Prof. Agnieszka Wierzbowska: Diagnostyka ostrej białaczki szpikowej powinna odbywać się szybko i sprawnie w wyspecjalizowanym ośrodku. Stawiamy rozpoznanie w oparciu o biopsję szpiku kostnego, jednak oprócz badania cytologicznego, w którym stwierdzamy duży odsetek blastów, potrzebna jest ocena za pomocą cytometrii przepływowowej, by odróżnić białaczkę szpikową od limfoblastycznej. Konieczne są też badania genetyczne, czyli klasyczne badanie cytogenetyczne oceniające kariotyp klonu nowotworowego, oraz badania molekularne.Dzięki postępowi technik diagnostycznych, wprowadzeniu techniki RT-PCR, ale przede wszystkim sekwencjonowaniu nowej generacji (NGS), okazało się, że ostra białaczka szpikowa nie jest chorobą jednorodną: możemy wyodrębnić szereg podtypów genetycznych.

Za pomocą tych technik możemy zakwalifikować pacjenta do jednej z trzech grup rokowniczych: o korzystnym rokowaniu (chorzy nie wymagają transplantacji szpiku, a za pomocą nowych leków możemy wyleczyć nawet 75 proc. pacjentów); o rokowaniu pośrednim oraz o rokowaniu niekorzystnym (tych chorych staramy się kwalifikować do transplantacji jak najszybciej, gdyż to dla nich jedyna szansa na wyleczenie). Kompleksowa diagnostyka pozwala wyodrębnić podgrupy pacjentów, które determinują wybór optymalnej terapii już na poziomie leczenia pierwszej linii; chodzi zarówno o chorych w dobrej formie, których możemy leczyć intensywnie, jak o pacjentów, którzy z powodu wieku lub chorób współistniejących nie kwalifikują się do intensywnej terapii, a którzy również mogą być leczeni efektywnie.

Posłanka Elżbieta Płonka: Jak obecnie wygląda sposób leczenia AML? Jakie leki są najskuteczniejsze, czy pacjenci mają do nich dostęp?

Prof. Agnieszka Wierzbowska: Leczenie od początku wymaga stratyfikacji. Dla chorych ?fit? (w dobrym stanie ogólnym) do tej pory standardem było intensywne leczenie indukujące, by zniszczyć komórki białaczkowe w szpiku i doprowadzić do remisji. Jeśli pacjent był z grupy korzystnego rokowania, to stosowaliśmy tylko chemioterapię konsolidującą, która pozwalała na wyleczenie dużego odsetka chorych. U pacjentów z grupy niekorzystnego ryzyka stosowaliśmy chemioterapię i szybką kwalifikację do transplantacji. W grupie pośredniego ryzyka musieliśmy wybrać, czy stosować chemioterapię, czy także transplantację. Dla chorych ?unfit? najlepszym rozwiązaniem były badania kliniczne z nowymi lekami lub skojarzona chemioterapia azacytydyną z wenetoklaksem. Dzięki poznaniu biologii ostrej białaczki szpikowej, wiemy jednak, że nie jest to jednorodna choroba: już w chwili rozpoznania możemy wyodrębnić co najmniej kilkanaście jej podtypów. Pojawiły się nowe leki, działające w sposób celowany, które dołączane do standardowej chemioterapii, znacząco poprawiły wyniki leczenia.

Pierwszym lekiem celowanym, który został zarejestrowany do leczenia ostrej białaczki szpikowej była midostauryna: jest ona już dostępna w Polsce od maja 2021 r. dla chorych z mutacją w genie FLT3. Drugim lekiem jest gemtuzumab ozogamycyny, zarejestrowany dla pacjentów z ekspresją antygenu CD 33. Badania z udziałem ponad 3 tys. pacjentów wykazały, że dołączenie tego leku do standardowej chemioterapii wydłuża przeżycie, szczególnie chorych z tzw. korzystnym ryzykiem cytogenetycznym. Ta grupa ma z założenia dobre rokowanie: dzięki samej chemioterapii mogliśmy wyleczyć (czyli uzyskać ponad 5 lat całkowitego przeżycia w remisji) ponad 50 proc. chorych. Dołączenie gemtuzumabu ozogamycyny pozwala na wyleczenie do 77 proc. chorych, czyli o ponad 25 proc. więcej. Jest więc o co walczyć: to chorzy z bardzo agresywnym nowotworem, a 77 proc. z nich jesteśmy w stanie wyleczyć. Dziś to bardzo ważny temat w leczeniu ostrej białaczki szpikowej. Lek daje szanse na całkowite wyleczenie: to wielki przełom i nadzieja dla chorych.

Od ponad 20 lat leczę chorych na ostrą białaczkę szpikową. Największą frustracją dla mnie, jako lekarza hematologa, są sytuacje, gdy tracimy młodych chorych. Niedawno straciliśmy 21-letniego pacjenta, u którego mimo stosowania wszystkich dostępnych opcji, nie udało się nam uzyskać drugiej remisji. To dramat pacjenta i jego rodziny, ale też ogromna frustracja zespołu leczącego. Białaczka ewoluuje; leczenie ma największą skuteczność, jeśli zostanie włączone już w pierwszej linii, gdy uderzamy z całą mocą.

Red. Katarzyna Pinkosz: Jaki jest mechanizm działania tego leku?

Prof. Agnieszka Wierzbowska: Gemtuzumab ozogamycyny to przeciwciało monoklonalne sprzężone z silnym cytostatykiem. Jest ono skierowane przeciw antygenowi CD33, obecnemu na powierzchni komórki białaczkowej u ponad 90 proc. chorych. Przeciwciało monoklonalne rozpoznaje komórkę nowotworową, wiąże się z nią, jest wchłaniane i dopiero wewnątrz niej jest uwalniany bardzo silny cytostatyk. Niszczenie komórki nowotworowej dokonuje się od wewnątrz, dzięki temu nie ma tak silnych działań ubocznych jak stosowanie konwencjonalnych cytostatyków. To leczenie precyzyjnie dostarczane do wnętrza komórki nowotworowej.

Obecny standard leczenia chorych leczonych intensywnie polega więc na identyfikacji wybranych podtypów genetycznych już w momencie stawiania diagnozy, podawaniu chemioterapii oraz dodanie odpowiedniego celowanego leku. Są też białaczki wtórne, z niekorzystnymi aberracjami genetycznymi, dla których został zarejestrowany nowy lek CPX-351, który również wydłuża przeżycie, zwiększa odsetek remisji, poprawia przeżycie po transplantacji.

Posłanka Elżbieta Płonka: Ministerstwo Zdrowia jest bardzo aktywne, jeśli chodzi o dostrzeganie potrzeb pacjentów, pojawiają się nowe leki na listach refundacyjnych. Od maja 2021 jest program B 114 ?Leczenie chorych na ostrą białaczkę szpikową?. Co ten program zapewnia i jakie jeszcze działania powinny zostać podjęte?

Prof. Agnieszka Wierzbowska: Jak wspominałam, cieszymy się z możliwości leczenia midostauryną pacjentów z mutacjami w genie FLT3. Czekamy jednak na kolejne leki, przede wszystkim na gemtuzumab ozogamycyny, który ma już pozytywną opinię Agencji Oceny Technologii Medycznych. Korzyści z jego zastosowania uzyskaliby przede wszystkim pacjenci z białaczkami CBF: to 15-20 proc. chorych młodych, ok. 100-120 osób rocznie. Gdyby dołączyć ten lek do chemioterapii już w pierwszej linii, to mamy szansę na wyleczenie 77 proc. chorych: bez konieczności wykonywania przeszczepu, bez jego ogromnych kosztów. Warto o to walczyć. Lek ten jest dostępny w większości krajów Europy.

W ostatnich latach na listach refundacyjnych znalazło się wiele nowych leków, szczególnie w nowotworach przewlekłych, jak przewlekła białaczka limfocytowa, szpiczak, chłoniaki. Jeśli są to choroby przewlekle, to leczenie musi być stosowane przewlekle, a więc koszty są wysokie. Gemtuzumab ozogamycyny dokłada się do leczenia indukującego, stosuje się go maksymalnie w trzech kursach leczenia. Koszty są więc ograniczone w czasie. Tak więc nawet patrząc ekonomicznie, warto pochylić się nad tym lekiem. Jesteśmy w stanie tych chorych wyleczyć. Mam w poradni pacjentów, którzy kończą leczenie i wracają o pracy, do normalnego życia. To pacjenci, których przywracamy społeczeństwu.

Red. Katarzyna Pinkosz: W przypadku AML bardzo liczy się czas, by jak najszybciej podjąć terapię. Czy w związku z tym można starać się o leczenie w ramach RDTL?

Prof. Agnieszka Wierzbowska: Niestety, podstawowym kryterium aplikacji o leki w ramach RDTL jest wyczerpanie standardowych opcji terapeutycznych. Tak więc, z definicji, RDTL nie obejmuje leków stosowanych w pierwszej linii leczenia.

Posłanka Elżbieta Płonka: W leczeniu AML bardzo ważna jest celowana diagnostyka. Jakie są możliwości jej prowadzenia i czy epidemia COVID-19 wpłynęła na diagnostykę i leczenie ostrej białaczki szpikowej?

Prof. Agnieszka Wierzbowska: Pracujemy przez cały czas; nie możemy sobie pozwolić na ograniczanie dostępu do terapii ratujących życie. Czasami na początku pandemii chorzy obawiali się przyjechać do ośrodka hematologicznego, jednak kampanie edukacyjne przekonały ich, że zwlekanie z leczeniem ma dużo gorszy wpływ na rokowanie niż pobyt w ośrodku; zwłaszcza że staramy się, żeby pobyt był bezpieczny.

Większość referencyjnych ośrodków leczenia AML współpracuje w ramach Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (Polish Adult Leukemia Group – PALG). Staramy się wypracowywać standardy diagnostyki i leczenia, by przystawały do rekomendacji europejskich. Jeśli chodzi o diagnostykę, to w ciągu ostatnich lat dokonał się ogromny przełom. Musimy mieć narzędzia, by diagnozować podtypy białaczki, których coraz więcej identyfikujemy. Już w chwili rozpoznania powinniśmy oznaczać mutacje, gdyż już wtedy trzeba personalizować leczenie. Metoda PCR jest już niewystarczająca, ponieważ w jednym badaniu bada się tylko jeden gen. Z kolei metoda sekwencjonowania nowej generacji pozwala na ocenę nawet 40 genów jednorazowo, dlatego chcielibyśmy stworzyć sieć diagnostyki NGS ostrej białaczki szpikowej, musimy mieć jednak możliwość jej finansowania przez NFZ. Sumarycznie obniży to koszty diagnostyki, gdyż koszt wykonania jednego badania NGS jest niższy niż wielokrotnie powtarzane badania PCR.

W ramach PALG realizujemy też szereg projektów naukowych,  opracowaliśmy m.in. modyfikację standardowej chemioterapii indukującej (DA) poprzez dodanie kladrybiny (schemat DAC). Polski standard leczenia został uwzględniony też w rekomendacjach NCCN.

Posłanka Elżbieta Płonka: Wobec tego wiemy już, w jaki sposób możemy uratować kilkaset osób rocznie, które mogą wrócić do życia, nie jako pacjenci z chorobą przewlekłą, tylko jako osoby wyleczone. Konieczna jest też diagnostyka NGS i dostęp do nowych terapii, które można dodać do chemioterapii: mamy więc o co zabiegać.

Red. Paweł Kruś: Reforma systemu badań genetycznych w hematologii, jak również umożliwienie stosowania już w pierwszej linii innowacyjnego leczenia, które można dodać do klasycznej chemioterapii, może przynieść ogromne korzyści dla pacjentów. Ważne jest też to, że jest to lek, który można stosować już od 15. roku życia, a do tej pory młodsi pacjenci nie mieli szans na leczenie celowane. Dziękuję Pani Profesor, dziękuję posłom z sejmowej Komisji Zdrowia, posłankom ze stałej podkomisji ds. onkologii za wszystko, co robicie dla pacjentów. Te działania są coraz skuteczniejsze.

Poseł Tomasz Latos: Leczenie ostrej białaczki szpikowej to poważny problem, wymaga zmian. W ubiegłym roku wprowadzono nowe rozwiązania, są wciąż jednak pacjenci, którzy nie mają optymalnego leczenia. Naszą rolą, parlamentarzystów z Komisji Zdrowia, jest to, żebyśmy pomogli pacjentom z tym schorzeniem. Jeśli chodzi o wdrażanie nowych terapii, to cieszy duża otwartość obecnej ekipy Ministerstwa Zdrowia. Warto rozmawiać na temat ostrej białaczki szpikowej i wspólnymi siłami poprawiać sytuację pacjentów.

Posłanka Barbara Dziuk: Zdaję sobie sprawę z tego, że wprowadzony w maju 2021 program leczenia ostrej białaczki szpikowej nie zabezpiecza wszystkich potrzeb pacjentów.  We wszystkich typach białaczek pacjenci i lekarze mają znacznie większy dostęp do terapii celowanych niż w przypadku ostrej białaczki szpikowej. Cieszę się, że jeden z nowych leków ma już pozytywną opinię AOTMiT i czeka na rozstrzygnięcie w Ministerstwie Zdrowia, zwłaszcza że lek może być stosowany u dzieci i młodzieży od 15. roku życia. Będę starać się, żeby decyzja w tej sprawie została jak najszybciej podjęta. Każdy tydzień jest ważny dla pacjentów, zwłaszcza że ostra białaczka szpikowa może w kilka tygodni pozbawić pacjenta życia. Myślę, że dzięki współpracy ze znakomitymi ekspertami, podczas posiedzeń zespołów sejmowych i komisji sejmowych oraz spotkań organizowanych przez Świat Lekarza, możemy pokonywać bariery, które wydawały się nie do pokonania. Jesteśmy po to, by pomóc ekspertom i pacjentom od strony legislacyjnej. Na pewno sprawą ostrej białaczki szpikowej będziemy się też zajmować podczas spotkań podkomisji stałej ds. onkologii. 

Posłanka Katarzyna Sójka: 1 maja wszedł program B114 ?Leczenie chorych na ostrą białaczkę szpikową?. To początek przełomu w terapii pacjentów z tą chorobą. Niestety, nowoczesne leczenie w pierwszej linii, dodane do chemioterapii, jest dziś możliwe tylko dla ok. 30 proc. pacjentów. W ramach naszych prac parlamentarnych będziemy starać się pomóc tej grupie pacjentów i ich bliskim, by nowe metody diagnostyki i leczenia były bardziej dostępne. Zwłaszcza że w przypadku wielu pacjentów z tym agresywnym nowotworem jest możliwe wyleczenie.

W debacie Świata Lekarza ?Ostra białaczka szpikowa, o krok od nowej możliwości leczenia? wzięli udział:

Prof. dr hab. n. med Agnieszka Wierzbowska, kierownik Katedry i Kliniki Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi

Posłowie: Barbara Dziuk (przewodnicząca sejmowej podkomisji stałej ds. onkologii), Elżbieta Płonka (sejmowa Komisja Zdrowia), Katarzyna Sójka (sejmowa Komisja Zdrowia), Tomasz Latos (przewodniczący sejmowej Komisji Zdrowia).

Moderatorzy: red. Katarzyna Pinkosz, red. Paweł Kruś

Artykuł Debata Świata Lekarza: Nowe leki dają szansę na wyleczenie ostrej białaczki szpikowej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Tylko w ostatnich trzech latach zarejestrowano dziesięć nowych leków do leczenia ostrej białaczki szpikowej, podczas gdy w poprzednich trzydziestu latach niewiele się działo. W grupie chorych młodszych, którzy mogą być kandydatami do intensywnej terapii, możemy wyleczyć ok. 40-50 proc. chorych. W grupie tzw. korzystnego ryzyka ? ok. 70 proc. Ale w grupie niekorzystnego ryzyka: od 20 do 30 proc. Szansa na wyleczenie i to, czy ostra białaczka szpikowa stanie się chorobą przewlekłą, zależy przede wszystkim od predyspozycji genetycznych i obrazu molekularnego oraz od dostępności nowoczesnych terapii ? mówi prof. dr hab. n. med. Agnieszka Wierzbowska z Katedry i Kliniki Hematologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.

Ostra białaczka szpikowa jest jedną z chorób hematologicznych, w których w ostatnich latach, zresztą podobnie jak i w innych nowotworach krwi, nastąpił ogromny przełom. Czy możemy już uznać tę chorobę za wyleczalną?

Istotnie, przełom dokonał się ogromny, tylko w ostatnich trzech latach zarejestrowano dziesięć nowych leków do leczenia ostrej białaczki szpikowej, podczas gdy w poprzednich trzydziestu latach niewiele się działo, poza wprowadzeniem przeszczepu szpiku. Jednak to, czy tę chorobę można już traktować jako wyleczalną, zależy od wielu czynników, gdyż ostra białaczka szpikowa to w istocie nie jest jedna choroba, tylko co najmniej kilka chorób. Dlatego słuszniej byłoby mówić ?ostre białaczki szpikowe?. A wpływ na tę różnorodność mają czynniki genetyczne. To od nich zależy, jaki rodzaj terapii byłby najbardziej wskazany, jakie są rokowania. Dzięki nowym lekom możemy różnicować terapię w zależności od etiologii białaczki i współistniejących zaburzeń genetycznych.

I to już nie jest jedynie wysokodawkowa, toksyczna chemioterapia?

Są pacjenci ? to dotyczy głównie młodszych chorych, do 60-65. roku życia, nieobciążonych innymi chorobami, w dobrym stanie ogólnym ? których możemy leczyć chemią wysokodawkową, bo oni ją w miarę dobrze zniosą i będzie można u nich wykonać transplantację szpiku. Są też pacjenci starsi, z chorobami współistniejącymi, którzy do takiego intensywnego leczenia się nie kwalifikują. Do tej pory takim chorym mogliśmy zaproponować jedynie niskodawkową chemioterapię, która ze względu na tę niską intensywność, była o wiele mniej skuteczna niż standardowe leczenie.

Standardowo, wybór optymalnej opcji terapeutycznej zaczyna się od analizy wieku pacjenta, jego stanu ogólnego i chorób współistniejących. I dopiero na tej podstawie pacjenci są kwalifikowani albo do tzw. grupy ?fit?, czyli nadających się do intensywnego leczenia, albo do grupy ?unfit?, niekwalifikujących się do takiej terapii.

Dziś lekarz może przedstawić pacjentowi o wiele szerszy wachlarz terapeutyczny, a dotyczy to szczególnie tych chorych, którzy do tej pory byli skazani na mniej skuteczną chemioterapię?

Tak, to właśnie jeden z tych przełomów, który został zapoczątkowany przez midostaurynę. Była to pierwsza terapia celowana zarejestrowana do leczenia ostrej białaczki szpikowej z towarzyszącą mutacją FLT3. W Polsce jest już dostępna w programie lekowym. Mutacja FLT3 jest najczęstszą mutacją w tej chorobie, występuje u ok. 30 proc. chorych z ostrymi białaczkami szpikowymi. Rokowania są w tym przypadku dużo gorsze, obserwuje się szybsze nawroty, także po przeszczepach szpiku, oraz oporność po wcześniejszym leczeniu.

Pojawił się też drugi lek ze wskazaniem do terapii celowanej w ostrej białaczce szpikowej z mutacją FLT3, który w badaniu ADMIRAL, będącym badaniem rejestracyjnym dla tego leku, okazał się jeszcze skuteczniejszy?.

Tym lekiem jest gilterytynib, do stosowania w nawrotach i oporności na dotychczasowe leczenie, blokujący działanie enzymów zwanych kinazami tyrozyny, do których należy m.in. kinaza FLT3. Kinaza ta kontroluje wzrost i podział białych krwinek. Zablokowanie jej aktywności przez terapie celowane wpływa na zahamowanie wzrostu komórek białaczkowych i spowolnienie rozwoju nowotworu. W badaniu ADMIRAL dowiedziono, że wyniki leczenia opornej lub nawrotowej AML z towarzyszącą mutacją FLT3 za pomocą gliterynibu są znacznie lepsze w porównaniu do standardowej chemioterapii, stosowanej dotychczas w nawrotach. Gliterynib jest bardziej selektywnym i silniejszym niż midostauryna inhibitporem kinazy FLT3. To ogromny sukces. Czas przeżycia u pacjentów przyjmujących gilterytynib wyniósł średnio ok. 9,3 miesiąca, podczas gdy przy chemioterapii ? 5,6 miesiąca.

Nie jest bez znaczenia też to, że gliterynib ma postać tabletki, co dla pacjenta jest bardziej komfortowe. Pierwsze podanie ma miejsce w szpitalu, ale potem pacjent może przyjmować lek w warunkach domowych.

Jakie są szanse, żeby ta terapia stała się dostępna dla chorych z mutacją FLT3? Podobno Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji negatywnie wypowiedziała się na ten temat?

Tak, jest negatywna opinia, w związku z czym lek jest praktycznie niedostępny. Praktycznie, bo chory może kupić go na własną rękę, ale miesięczny koszt terapii to ok. 80 tys zł? Wiem, że o jego refundację walczą organizacje pacjenckie, miejmy nadzieję, że wspólnie ? bo my, eksperci, w te działania również się włączamy ? uda im się coś wywalczyć.

Wróćmy jeszcze do ostrych białaczek szpikowych w ogóle. Jak obecnie wygląda ich wyleczalność?

W grupie chorych młodszych, którzy mogą być kandydatami do intensywnej terapii, możemy wyleczyć ok. 40-50 proc. chorych. W grupie tzw. korzystnego ryzyka ? ok. 70 proc. Ale w grupie niekorzystnego ryzyka: od 20 do 30 proc. Jak już mówiłam na początku, szansa na wyleczenie i to, czy ostra białaczka szpikowa stanie się chorobą przewlekłą, zależy przede wszystkim od predyspozycji genetycznych i obrazu molekularnego oraz od dostępności nowoczesnych terapii.

Biorąc pod uwagę, jak w ostatnich latach pojawiały się nowe terapie, czy nie można pokusić się o stwierdzenie, że ostra białaczka szpikowa stanie się nie tylko chorobą przewlekłą, ale w ogóle chorobą w pełni wyleczalną?

Wszystko jest możliwe.

Dziękuję za rozmowę.

Rozmawiała: Bożena Stasiak

Artykuł Prof. Agnieszka Wierzbowska: Szansa na dłuższe życie pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Wyniki niezależnego badania klinicznego III fazy, jakie zostały przedstawione na ubiegłorocznym Kongresie Europejskiego Towarzystwa Hematologicznego EHA, potwierdziły wysoką skuteczność wenetoklaksu w połączeniu z azacytydyną u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii w leczeniu ostrej białaczki szpikowej. Do tej pory u takich pacjentów, mediana przeżycia wynosiła 3-6 miesięcy, teraz wzrosła do 18 miesięcy ? mówi prof. Agnieszka Wierzbowska z Katedry i Kliniki Hematologii Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu.

W terapii ostrej białaczki szpikowej, zresztą podobnie jak w przypadku innych nowotworów krwi, wiele się w ciągu ostatnich kilkunastu lat zmieniło. Eksperci mówili wręcz o przełomie?

Istotnie, postęp jest ogromny. Tylko w ciągu ostatnich trzech lat zarejestrowano dziewięć nowych leków do leczenia ostrej białaczki szpikowej, podczas gdy w poprzednich trzydziestu latach niewiele się działo, poza wprowadzeniem przeszczepu szpiku. Dzięki nowym lekom możemy różnicować terapię, w zależności od etiologii białaczki i współistniejących zaburzeń genetycznych. Standardowo, wybór optymalnej opcji terapeutycznej zaczyna się od analizy wieku pacjenta, jego stanu ogólnego i chorób współistniejących. Na tej podstawie chorzy kwalifikowani są albo do tzw. grupy ?fit?, do której zaliczamy chorych nadających się do intensywnego leczenia (za pomocą intensywnej chemioterapii i ewentualnie transplantacji szpiku) oraz grupy ?unfit?, w której znajdą się pacjenci niekwalifikujący się do tak intensywnego leczenia, np. z powodu wielu chorób towarzyszących czy zaawansowanego wieku, co na ogół idzie w parze. Pacjentom z tej drugiej grupy mogliśmy do tej pory zaproponować jedynie niskodawkową chemioterapię, która jest o wiele mniej skuteczna niż leczenie intensywne.

Od tego roku sytuacja się zmieniła, ponieważ dokonano rejestracji nowego wskazania leku stosowanego także w innym nowotworze krwi…

Lek, o którym mówimy, to wenetoklaks. Nową rejestrację w USA uzyskał w ubiegłym roku, a w Europie w maju tego roku. Wyniki niezależnego badania klinicznego III fazy, jakie zostały przedstawione na ubiegłorocznym Kongresie Europejskiego Towarzystwa Hematologicznego EHA, potwierdziły wysoką skuteczność wenetoklaksu w połączeniu z azacytydyną u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii. Do tej pory u takich pacjentów, leczonych standardowo, a więc niskodawkową chemioterapią, lekami hipometylującycmi, mediana przeżycia wynosiła 3-6 miesięcy. Teraz mediana przeżycia wzrosła do 18 miesięcy, tak więc jest to niesamowity skok.

Jaka grupa chorych najbardziej skorzysta na tej nowej rejestracji?

To właśnie chorzy powyżej 75. roku życia, ale jak już zaznaczyłam, kryterium wieku nie jest jedynym. To również ci pacjenci, którzy niezależnie od wieku, mają szereg chorób towarzyszących, zwiększających istotnie ryzyko zgonu związanego z intensywną chemioterapią. A trzeba wziąć pod uwagę, że ostra białaczka szpikowa (AML) dotyka w znacznym stopniu osób starszych. Mediana wieku, w jakim się pojawia, wynosi 76 lat. Są to więc osoby schorowane, z problemami kardiologicznymi, nefrologicznymi, metabolicznymi, dla których należy szczególnie starannie dobierać terapię, aby prowadzone leczenie onkologiczne było i skuteczne, i bezpieczne. Terapia skojarzona z wenetoklaksem idealnie się w to wpasowuje. I, co zasługuje na podkreślenie: wenetoklaks jest lekiem uniwersalnym, wykazuje skuteczność we wszystkich grupach ryzyka genetycznego i przy występowaniu różnych mutacji.

Czym więc, mówiąc najogólniej, jest ten lek, jaki jest mechanizm jego działania?

To inhibitor białka Bcl-2. Białka te zapobiegają apoptozie, czyli programowanej śmierci komórki, a ich nadmierna ilość i aktywność przyczynia się do oporności na chemioterapeutyki i umożliwia przeżycie komórkom nowotworowym. Wenetoklaks, wiążąc się z tym białkiem, hamuje jego aktywność, powodując śmierć komórek nowotworowych, tym samym przyczyniając się do poprawy skuteczności chemioterapii. Może być więc stosowany w różnych chorobach nowotworowych, a najnowsza rejestracja potwierdza jego uniwersalność.

Wracając do AML: mamy teraz taką sytuację, że dołączenie tego leku do stosowanej do tej pory niskodawkowej chemioterapii zwiększa jej skuteczność, gdyż staje się ona bardziej intensywna. Czy jednak nie spowoduje to, że mimo wszystko stanie się ona dla chorych zbyt intensywna?

Badania wykazały, że takie skojarzenie jest i bezpieczne, i skuteczne. Nie jest to terapia tak intensywna, jak agresywna byłaby sama intensywna chemioterapia, ona jest po prostu intensywniejsza od tej niskodawkowej. Co nie oznacza, że ta terapia jest pozbawiona działań niepożądanych. Są one jednak dużo łagodniejsze i rzadsze. Nie jest to lek kardiotoksyczny. Ponadto bardzo ważną zaletą tego leczenia jest przyspieszony czas uzyskiwania odpowiedzi na terapię. Miesiąc, dwa miesiące i chory zwykle wchodzi w remisję.

Zaletą jest również sposób podawania leku?

Dzięki temu, że są to tabletki, w kolejnych cyklach chory może leczyć się ambulatoryjnie lub w domu, a to ma ogromne znaczenie. Ze swojej praktyki widzę, jak ogromnym obciążeniem dla osób starszych jest pobyt w szpitalu. Załamują się psychicznie, co niekorzystnie wpływa na przebieg leczenia. Poza tym bardzo ważny jest też aspekt logistyczno-ekonomiczny. Łóżek hematologicznych mamy bardzo mało, jeśli więc jest możliwość, żeby chorych leczyć ambulatoryjnie lub w domu, należy z tego korzystać.

Terapia ostrej białaczki szpikowej z wykorzystaniem wentoklaksu nie jest jednak w Polsce jeszcze refundowana?

Niestety nie. Jedyna do tej pory droga do skorzystania z takiego leczenia to Ratunkowy Dostęp do Terapii Lekowych, co jednak jest drogą żmudną, długą i na dodatek nie w każdym przypadku zakończoną pozytywnie. Jeśli się udaje, to wyniki są naprawdę bardzo dobre. A przypuszczam, że mogą być one jeszcze lepsze, gdyż obserwacje nadal trwają. Mam np. pacjentkę, po 70. roku życia, która po terapii z wentoklaksem została zakwalifikowana do przeszczepu szpiku. Czuje się rewelacyjnie.

Ile w Polsce osób zapada rocznie na ostrą białaczkę szpikową? Ile z nich mogłoby skorzystać z tej nowoczesnej terapii?

Oceniam, że to ok. 1000 osób roczne, z czego ponad 60 proc. stanowią osoby po 65. roku życia. W tym wieku chorzy mają już po kilka innych chorób, co kwalifikowałoby ich do nowoczesnego leczenia z wentoklaksem.

Rozmawiała: Bożena Stasiak

Artykuł Prof. Agnieszka Wierzbowska: Szansa na dłuższe życie pochodzi z serwisu Świat Lekarza.