Dostęp do terapii celowanych zobowiązuje nas do tego, żeby u wszystkich pacjentów z ostrymi białaczkami przeprowadzać diagnostykę genetyczną i robić to jak najszybciej, by włączać leczenie ukierunkowane, celowane – mówi w rozmowie z Anną Kopras-Fijołek prof. dr hab. n. med. Lidia Gil, kierownik Kliniki Hematologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.

Dlaczego ostra białaczka szpikowa (AML) zaliczana jest do najbardziej złośliwych nowotworów?

AML to nowotworowa choroba krwi o dużej dynamice. Opisując ją najprościej: jest to stan związany z pojawieniem się komórek białaczkowych, które w bardzo krótkim czasie zaczynają dominować w szpiku i wypierają jego prawidłowe utkanie. To powoduje, że pacjent ma objawy niedokrwistości, małopłytkowości, obniżonej liczby prawidłowych leukocytów. Ma to swoje konsekwencje pod postacią zakażeń, narastającego osłabienia, objawów tzw. skazy krwotocznej, czyli tendencji do krwawień. Szpik wypełnia się komórkami białaczkowymi, które opuszczają przedział szpikowy i dostają się do krwi, mogą naciekać różne narządy i tkanki.

Ostra białaczka szpikowa jest stanem zagrożenia życia. Niepodjęcie leczenia w ciągu kilku dni od wystąpienia tej choroby, od postawienia rozpoznania, prowadzi w krótkim czasie do śmierci pacjenta. W większości przypadków nie wiemy dlaczego choroba się rozwija.

Choroba rozwija się szybko, agresywnie…

Tak. AML spada na człowieka jak grom z jasnego nieba. „Byłam w pełni zdrowia jeszcze tydzień wcześniej” – mówią pacjenci. A tu nagle, w ciągu kilku dni zaczynają kumulować się objawy związane z białaczką: narastające osłabienie, bardzo często objawy infekcji górnych lub dolnych dróg oddechowych o etiologii bakteryjnej lub grzybiczej, objawy skazy krwotocznej, czyli tendencji do łatwego siniaczenia, krwawienia np. z nosa, z dziąseł lub innych. Nieco wolniejszy przebieg kliniczny może wystąpić u osób starszych, jeżeli ostra białaczka szpikowa rozwija się np. na podłożu nowotworów mielodysplastycznych albo innych chorób poprzedzających, ale i tak jest to choroba o dużej dynamice.

Co w wynikach morfologii powinno zaniepokoić pacjenta?

U większości pacjentów – choć nie u wszystkich – obserwuje się wzrost liczby leukocytów. Może on być różny – od kilkunastu do kilkudziesięciu tysięcy, rzadko więcej. Niestety, są takie postaci białaczek, w których liczba leukocytów jest prawidłowa lub niższa niż prawidłowa.

Kolejne objawy to: obniżone stężenie hemoglobiny: dość typowe i dość charakterystyczne absolutnie dla większości białaczek oraz obniżona liczba płytek krwi, znacząco poniżej normy. To trzy parametry, na które patrzymy w pierwszym momencie, ponieważ nie każda morfologia zawiera tzw. komputerowy rozmaz – on też może zasugerować kierunek dalszej diagnostyki. Leukocytoza, obniżone stężenie hemoglobiny, zmniejszona liczba płytek – to są te alarmujące najbardziej wskaźniki. 

Rokowania w ostrej białaczce szpikowej mimo postępu medycyny wciąż są niekorzystne.

Rokowanie zależy od tego, w jakiej sytuacji klinicznej (wiek, podtyp choroby) znajduje się pacjent i jakie leczenie otrzyma. Są pacjenci, u których możemy wręcz wyleczyć chorobę – kiedy chory szybko trafi do profesjonalnego ośrodka hematologicznego i otrzyma jak najszybciej właściwe leczenie. Wcześnie zastosowana transplantacja allogeniczna szpiku u pacjentów z tzw. grupy wysokiego ryzyka prowadzi do wyleczenia ponad 60 proc. chorych. Mam takich pacjentów, którzy są 15 lat po leczeniu i nie myślą w ogóle o swojej przeszłości chorobowej. Dostaję wiele smsów: „Pani doktor, dzisiaj to już 15 lat. Bardzo dziękuję”. Data przeszczepu dla pacjenta to jak data urodzin. To jest potwierdzenie tego, że chorobę można wyleczyć i dowód, że trzeba podjąć ten trud wobec każdego pacjenta.

Na drugim biegunie mamy pacjentów w podeszłym wieku, u których nie można zastosować intensywnego leczenia. W ostatnim czasie wiele się zmieniło dla tych chorych w rozumieniu dostępności do skutecznych terapii (czy bardziej skutecznych niż dotychczas). Jednak wyniki odległe nie są korzystne – wieloletnie przeżycie jest obserwowane u mniej niż 30 proc. pacjentów. Tylko u niektórych z nich można podjąć się przeszczepienia. U jednej z moich pacjentek zrobiliśmy przeszczep w wieku 70 lat. Jest w remisji choroby od kilku lat, w znakomitej formie. Kwalifikacja do transplantacji zależy bardziej od stanu biologicznego. To są fascynujące historie. Nas, lekarzy „niosą” w tym leczeniu. Pokazują, że warto i trzeba zawalczyć o każdego człowieka.

Terapie celowane molekularnie są przyszłością dla pacjentów z AML, dają im szanse na dłuższe życie w lepszej jego jakości.

Tak, to jest dla mnie olbrzymia satysfakcja zawodowa, że mogę dziś posługiwać się terapiami celowanymi w leczeniu ostrej białaczki szpikowej. To ciągle są terapie, które w większości nie zastępują intensywnej chemioterapii, ale dodaje się je do dotychczasowego leczenia, poprawiając znacząco wyniki. Pacjenci lepiej odpowiadają na leczenie, szybciej osiągają remisję choroby, remisje są trwalsze. Terapie celowane wpływają też korzystnie na wyniki transplantacji.

Nowoczesne terapie, które są w ostatnich latach zarejestrowane i dostępne również w Polsce, to terapie, które mogą być stosowane u pacjentów starszych, dla których „nie wchodzi w grę” intensywne leczenie, w tym przeszczepy.

Kilka lat temu dokonał się przełom w leczeniu AML u pacjentów starszych. Po wprowadzeniu terapii opartej o wenetoklaks i azacytydynę okazało się, że u wielu pacjentów możemy osiągnąć bardzo dobre wyniki, wydłużenie życia i poprawę jego jakości. Czekamy na jeszcze jeden taki schemat leczenia, który już jest zarejestrowany i stosowany w Europie i na świecie, a w Polsce nie jest refundowany. To inhibitor IDH1 w połączeniu z azacytydyną dla określonej grupy pacjentów, która wykazuje obecność mutacji tego genu. Wyniki z zastosowaniem takiego leczenia są rzeczywiście bardzo dobre, w kontekście przeżycia i jakości życia. Szczególnie ważne jest również to, że leczenie powoduje niewiele działań niepożądanych, zmniejszając potrzebę hospitalizacji, ryzyko zakażeń, konieczność przetoczeń preparatów krwiopochodnych, itd. Tutaj to bezpieczeństwo leczenia jest rzeczywiście bardzo istotne.  

Nowa terapia, zarejestrowana już przez Komisję Europejską, ma wyjątkowo wysoką skuteczność leczenia – wydłuża blisko 4-krotnie czas przeżycia pacjentów. Ta nowa opcja terapeutyczna jest wyczekiwana przez klinicystów?

Jest to leczenie, którego nam w tej chwili rzeczywiście brakuje. Wiąże się ono z jeszcze jednym aspektem. Dostęp do terapii celowanych zobowiązuje nas, lekarzy, do tego, żeby diagnostykę genetyczną przeprowadzać u wszystkich pacjentów z ostrymi białaczkami i żebyśmy ją robili jak najszybciej, po to, żeby jak najszybciej włączać leczenie przeciwbiałaczkowe ukierunkowane, celowane. Dzisiaj powinno to dotyczyć wszystkich pacjentów z AML. Rozwój farmakoterapii celowanej wymusza więc dodatkowy wysiłek, jakim jest diagnostyka molekularna. Zespoły diagnostów muszą się rozbudowywać i muszą być bardzo profesjonalne. Diagnostyka mus być wykonywana szybko, ale niekoniecznie w każdym ośrodku hematologicznym – wtedy należy mieć umowy z innymi centrami diagnostycznymi. W tej chwili w większości ośrodków hematologicznych, które prowadzą terapie ostrych białaczek, diagnostyka genetyczna jest przeprowadzana w ciągu 3-5 dni. Pozwala nam to na wdrożenie leczenia bardzo profesjonalnego w krótkim czasie od rozpoznania.

Dzięki postępowi medycyny – wprowadzeniu nowych leków i metod leczenia ostrej białaczki szpikowej – poprawiają się trendy w przeżywalności pacjentów z AML. Co jest szczególnie ważne dla lekarzy, dla pacjentów?

Bardzo ważne jest, byśmy wszyscy wiedzieli, że ostrą białaczkę szpikową można wyleczyć, a na pewno można i trzeba ją leczyć. Nowoczesne terapie wpływają na poprawę wyników leczenia w tej chorobie. Bardzo dużo zależy od samego pacjenta, a także jego bliskich. Często wsparcie psychiczne rodziny, bliskich w różnych fazach leczenia jest bardzo istotne.

Rozmawiała: Anna Kopras-Fijołek

Artykuł Prof. Lidia Gil: Nowoczesne terapie wpływają na poprawę wyników leczenia AML pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Pacjenci z ostrą białaczką szpikową w podeszłym wieku bądź ze schorzeniami współistniejącymi często nie mogą być intensywnie leczeni, ponieważ jest to dla nich zbyt toksyczne. Tym chorym możemy zaoferować leczenie polegające na skojarzeniu wenetoklaksu podawanego doustnie i podskórnej azacytydyny. Taka terapia daje odpowiedź porównywalną z intensywną chemioterapią u młodszych pacjentów i wydłuża przeżycie. To jeden ze znaczących przełomów terapeutycznych, który się zdarzył w ostatnim czasie ? mówi prof. dr hab. n. med. Lidia Gil, kierownik Kliniki Hematologii i Transplantacji Szpiku Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.

Ostra białaczka szpikowa cechuje się najgorszymi wskaźnikami przeżywalności spośród wszystkich białaczek. Dlaczego ma tak agresywny przebieg?

To właśnie natura tej choroby. W ostrej białaczce pojawia się populacja komórek nowotworowych o tzw. dużym indeksie proliferacyjnym, które dzielą się w bardzo szybkim tempie i nie umierają, nie giną. Zaburzona jest apoptoza komórek białaczkowych. Bardzo szybko zastępują one prawidłowe utkanie szpiku, wypełniają go, wydostają się poza szpik do krwi obwodowej, a czasami również naciekają narządy wewnętrzne (choć nie jest to bardzo typowe dla tej choroby). To, że mówimy o tej chorobie jako bardzo złośliwej, jest związane z cechami biologicznymi komórki nowotworowej, czyli komórki białaczkowej.

Ostra białaczka szpikowa może wystąpić absolutnie w każdym wieku: we wczesnym dzieciństwie, w młodości, u osób starszych. Niestety, u osób w starszym wieku, powyżej 60-65. roku życia komórki nowotworowe są jeszcze bardziej ?złośliwe?. Charakteryzują się negatywnymi cechami biologicznymi, powodującymi, że choroba jest bardziej oporna na leczenie.

Jakie rokowania mają obecnie pacjenci chorujący na ostrą białaczkę szpikową?

W grupie pacjentów, u których jest możliwe zastosowanie intensywnego leczenia, intensywnej chemioterapii, a więc młodszych, poniżej 60-65. roku życia ? przy czym podkreślam: wiek kalendarzowy to nie to samo co wiek biologiczny, decyduje stan ogólny pacjenta ? szanse wieloletniego przeżycia przekraczają 50 proc. Obecnie do klasycznego leczenia chemioterapią możemy dodać terapię celowaną, która poprawia rokowania. Przed rozpoczęciem leczenia bardzo starannie analizujemy stan pacjentów i stan choroby, tak aby wybrać najbardziej optymalne postępowanie. Jeżeli ryzyko wznowy jest duże, kwalifikujemy pacjentów do transplantacji alogenicznych komórek krwiotwórczych. Obecnie transplantacja jest najlepszą metodą, która potrafi opanować tę chorobę, wręcz wyleczyć ostrą białaczkę szpikową. Natomiast jest to leczenie, które może być zastosowane u pacjentów w dobrym stanie ogólnym i w wieku nieprzekraczającym 70 lat. Bardzo wiele zmieniło się w ostatnich latach ? dzięki postępowi w zakresie leczenia wspomagającego bezpieczeństwo zabiegów transplantacji znacznie się poprawiło. Pamiętam, jak zaczynałam pracować na oddziale transplantacyjnym, górna granica wieku dokonywania transplantacji to było 45-50 lat. Dzisiaj to 70 lat, i rzeczywiście takich pacjentów leczymy.

Dużo mówi się o przeszczepianiu szpiku jako o szansie na wyleczenie pacjentów z ostrą białaczką szpikową. Jakie natomiast mamy obecnie możliwości terapii pacjentów, którzy ze względu na swój stan zdrowia nie kwalifikują się do przeszczepienia?

Bardzo mocno oczekujemy na lek, który już jest zarejestrowany w Unii Europejskiej, a tym samym w Polsce, jednak pozostaje niedostępny dla naszych pacjentów: to azacytydyna doustna. Leczenie można zaproponować pacjentom, którzy przeszli już chemioterapię, ale nie mogą być poddani transplantacji. Lek stosowany doustnie, w tabletkach, utrzymuje uzyskaną remisję i wydłuża przeżycie. To niezwykła sprawa, że możemy takie leczenie zaproponować.

Pacjenci w podeszłym wieku bądź ze schorzeniami współistniejącymi często nie mogą być intensywnie leczeni, ponieważ jest to dla nich zbyt toksyczne. Tym chorym możemy zaoferować leczenie polegające na skojarzeniu wenetoklaksu podawanego doustnie i podskórnej azacytydyny. Można to leczenie stosować ambulatoryjnie, bez konieczności pobytu w szpitalu. Taka terapia daje odpowiedź porównywalną z intensywną chemioterapią u młodszych pacjentów i wydłuża przeżycie. Muszę powiedzieć, że to jest jeden ze znaczących przełomów terapeutycznych, który się zdarzył w ostatnim czasie. Może nagle okazać się, że pacjenci, których dotychczas nie mogliśmy skutecznie leczyć, bardzo dobrze odpowiedzą, tzw. remisją choroby. Ich stan może poprawić się, możemy wrócić np. do decyzji o transplantacji komórek krwiotwórczych. Nowe opcje terapeutyczne stanowią naprawdę olbrzymią szansę na skuteczne leczenie u bardzo dużej grupy pacjentów w podeszłym wieku z ostrymi białaczkami. Z ręką na sercu mogę powiedzieć, że jest to przełomowe leczenie.

Jakie są obecnie trendy oraz rekomendacje towarzystw naukowych w leczeniu pacjentów, którzy nie kwalifikują się do intensywnej chemioterapii?

Wenetoklaks z azacytydyną jest leczeniem zarejestrowanym, czyli teoretycznie powinniśmy je stosować, niestety nie jest niedostępne finansowo. Możliwość zastosowania tej terapii jest tylko dzięki wczesnemu dostępowi oferowanemu przez firmę farmaceutyczną albo wówczas, gdy pacjent z pomocą jakiejś fundacji kupi ten lek. Obecnie, nie mając do dyspozycji wenetoklaksu z azacytydyną, najczęściej kwalifikujemy naszych pacjentów z ostrą białaczką szpikową do leczenia azacytydyną w monoterapii. To jest leczenie podskórne, przez 7 dni, niewymagające hospitalizacji. Skuteczność tego leczenia jest daleko gorsza niż skojarzenia wenetoklaks-azacytydyna: 16 proc. vs 66 proc. remisji całkowitych. Różnica jest ogromna. Inną opcją jest stosowanie małych dawek cytarabiny podskórnie albo przetoczenie krwi i leczenie objawowe.

Czy sytuacja pacjentów niekwalifikujących się do intensywnej chemioterapii ma szanse poprawić się w Polsce?

Zdecydowanie tak, jeśli będziemy mieć dostęp do leczenia. To jest tak ważny, przełomowy lek, że liczę na to, że będzie dostępny, to znaczy finansowany.

Jakie są oczekiwania środowiska polskich hematologów w kwestii leczenia ostrej białaczki szpikowej?

Ostatnie cztery lata to prawdziwy boom, jeżeli chodzi o nowe terapie w ostrych białaczkach. Nie jest to boom związany z euforią pojawienia się nowych cząsteczek, ale ze skutecznością leczenia. To nowe leki, skojarzenia jak wenetoklaks z azacytydyną u pacjentów niekwalifikujących się do intensywnej terapii, azacytydyna doustna u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przeszczepienia po zakończeniu intensywnego leczenia, ale to również terapie celowane ukierunkowane molekularnie, kiedy rozpoznajemy ostre białaczki szpikowe ze współistnieniem określonych zaburzeń genetycznych. Jest tutaj duży postęp, ponieważ np. midostauryna u pacjentów z ostrą białaczką szpikową FLT3, która jest dosyć częsta (ok. 30 proc. pacjentów), jest finansowana w Polsce. Czekamy, aż będzie możliwość leczenia tych samych pacjentów we wznowie choroby ? jest nam potrzebny doustny lek gilterytinib. Są wreszcie także cząsteczki ukierunkowane immunologicznie, jak gemtuzumab ozogamycyny, które poprawiają wyniki leczenia ostrych białaczek szpikowych tzw. korzystnego ryzyka. To sformułowanie jest w pewnym sensie eufemizmem, ponieważ ostra białaczka zawsze jest chorobą bardzo złośliwą. To, że mówimy o lepszym rokowaniu, jest bardzo względne. W tej grupie pacjentów dodanie określonego leku do chemioterapii może wpłynąć korzystnie na jeszcze większą poprawę wyników leczenia pacjentów. Jest więc cała grupa leków, które poprawiają skuteczność wyników leczenia u pacjentów w różnym wieku. To jest coś, co cieszy; w kontekście ostrej białaczki szpikowej jest to niewątpliwie zauważalne od 2017 roku.

Pani profesor, jakich trudności doświadcza pacjent, który dowiaduje się, że jest chory na ostrą białaczkę szpikową: on, a także jego lekarz?

My, lekarze, jesteśmy przygotowani do leczenia ostrych białaczek. Terapią ostrej białaczki szpikowej zajmują się zawsze bardzo doświadczeni lekarze. Musimy stawić czoła tej chorobie. Bardzo trudny moment to rozmowa z chorym i jego rodziną, wytłumaczenie, na czym polega choroba i jej leczenie. Zupełnie inaczej podchodzą do takiej informacji pacjenci w starszym wieku, inaczej młodsi. Przez długi czas trochę nam nie dowierzają, uważając, że sami sobie poradzą, że to nie jest taki problem, a my trochę to ?rozdmuchujemy?. Starsi pacjenci czasami nie chcą z nami rozmawiać o szczegółach. Mówią: ?Proszę porozmawiać z moją żoną? albo z siostrą, z córką, z synem. Odsuwają ten problem. To nie jest dobre, bo w leczeniu tej choroby bardzo ważna jest współpraca i pewna wiedza na jej temat. W mojej ocenie bardzo trudne w prowadzeniu pacjentów z ostrą białaczką szpikową jest to, że jest to długie leczenie, wiąże się ? zwłaszcza w terapii intensywnej ? z długimi pobytami w szpitalu. To jest też leczenie związane ze śmiertelnością i to znaczącą, na każdym etapie leczenia. Przyczyna umieralności jest różna: mogą to być powikłania po leczeniu, ale to często jest oporna choroba albo jej wznowa.

Bardzo cierpieliśmy w okresie pandemii, ponieważ zaburzona była komunikacja: nie było odwiedzin, rodziny nie mogły spotkać się ze swoimi bliskimi. Zostawał telefon, mail, nie zastąpi to jednak bezpośredniego kontaktu. Musieliśmy ograniczać też nasz kontakt z rodzinami pacjentów.

Pragnę jednak podkreślić jedną rzecz: pracuję jako hematolog od ponad 30 lat i mam pacjentów, którzy przysyłają mi kartki z życzeniami, SMS-y, piszą: ?Pani Doktor, to już 15 lat po przeszczepie. Dziękuję!? Przysyłają zdjęcia z podróży po świecie, zdjęcia z całą rodziną, z dziećmi, bliskimi. To piękne momenty, pokazują, jak wielki jest sens tej pracy.

Rozmawiała: Anna Kopras-Fijołek

Artykuł Prof. Lidia Gil: To absolutnie przełomowe leczenie pochodzi z serwisu Świat Lekarza.