Patrząc na dwadzieścia lat, które minęły od pierwszej konferencji „Nowości w cukrzycy”, a która odbyła się 13 stycznia 2007 roku w hotelu Hyatt w Warszawie (obecnie mieści się tam Regent Warsaw Hotel), przychodzi mi na myśl parafraza znanej starszym czytelnikom piosenki z „Czterdziestolatka”: „Dwadzieścia lat minęło jak jeden dzień…”. Lecz ileż się w ciągu tego „jednego dnia” wydarzyło, ile się zmieniło…

Patrząc na dwadzieścia lat, które minęły od pierwszej konferencji „Nowości w cukrzycy”, a która odbyła się 13 stycznia 2007 roku w hotelu Hyatt w Warszawie (obecnie mieści się tam Regent Warsaw Hotel), przychodzi mi na myśl parafraza znanej starszym czytelnikom piosenki z „Czterdziestolatka”: „Dwadzieścia lat minęło jak jeden dzień…”. Lecz ileż się w ciągu tego „jednego dnia” wydarzyło, ile się zmieniło…

Na jesieni roku 2005, po przeprowadzce z Katowic, objąłem stanowisko Kierownika Kliniki Chorób Wewnętrznych, Endokrynologii i Diabetologii Centralnego Szpitala Klinicznego MSWiA w Warszawie. Jako młody docent, w dodatku pochodzący ze środowiska nefrologicznego raczej niż endokrynologicznego, a już na pewno nie diabetologicznego, chciałem bardzo w tych nowych dla mnie środowiskach pokazać się i zaistnieć. Najbardziej pomógł mi Profesor Władysław Grzeszczak, z którym na początku lat 90. ubiegłego wieku pracowałem razem w Klinice Nefrologii w Katowicach. Jej szefem był wówczas Profesor Franciszek Kokot, a profesor Grzeszczak był moim bezpośrednim przełożonym. W roku 1993 odszedł jednak do Zabrza, obejmując tam kierownictwo Kliniki Chorób Wewnętrznych, którą przekształcił w Katedrę i Klinikę Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii.

Prof. Władysław Grzeszczak z entuzjazmem zareagował na propozycję organizacji nowej konferencji diabetologicznej. Kłopot był tylko z terminem. W tym czasie odbywały się bowiem dwie duże konferencje diabetologiczne – jedna na wiosnę, druga na jesieni. Obawialiśmy się o frekwencję w razie wybrania nieodległego od nich terminu. Okres letni to okres wakacji, została nam tylko zima. Pomyśleliśmy, że konferencja przed świętami to niedobry pomysł i zdecydowaliśmy się na styczeń, a chcąc odróżnić nową konferencję od innych (także w trosce o jej budżet), zdecydowaliśmy, że będzie ona jednodniowa. I tak już zostało od dwudziestu lat; jedynym wyjątkiem był okres COVID-u, kiedy konferencja odbywała się wirtualnie. Kto by wtedy pomyślał, że dwadzieścia lat później w każdym tygodniu odbywać się będzie po kilka różnych konferencji, webinarów i spotkań cukrzycowych oraz metabolicznych? I na każdej z nich będą inne tematy, inni uczestnicy…

Wtedy było tych konferencji znacznie mniej. Ale i tak, patrząc wstecz, nie pamiętam wielu szczegółów z kolejnych konferencji. Przeglądając kilka dni temu programy, odkrywałem ze zdziwieniem kolejne tematy i kolejnych wykładowców sprzed kilkunastu lat. Pamiętam za to ustawiczny stres związany z organizacją. Czy zamknie się budżet? Czy wypełnimy program rzeczywiście czymś nowym i interesującym dla uczestników? Czy uda się utrzymać w ryzach zapędy oratorskie wykładowców i „trzymać” czas, żeby nie przedłużyć i tak długo trwającej konferencji? Co roku ten sam stres i co roku to samo oszałamiające uczucie ulgi i odprężenia, kiedy po ostatniej sesji siadaliśmy razem z Profesorem Grzeszczakiem, pijąc ostatnią już kawę przed jego wyjazdem do domu.

Nawiasem mówiąc, ostatnią sesję zwykle prowadziliśmy razem, podobnie jak pierwszą. Przyczyną tego był nie tylko fakt, że razem otwieraliśmy i zamykaliśmy konferencję, zatem i tak musieliśmy na tych sesjach być. Był to także fakt, że braliśmy na siebie słabszą frekwencję związaną ze „schodzeniem się” uczestników, powoli zapełniających salę w czasie pierwszej sesji i powoli ją opuszających w trakcie ostatniej. Tą tradycję musiałem przerwać dopiero w trakcie obecnej konferencji. Z uwagi na brak czasu musiałem zrezygnować z ostatniej sesji, bez której i tak konferencja kończy się o godzinie 19, co oczywiście zmniejsza frekwencję, bo przecież każdy chce już powoli wracać do domu.

Frekwencja zawsze była dla nas ważna. Czy zgromadzimy tylu uczestników, żeby wypełnić salę? Czy zainteresowanie nie zmniejszy się na tyle, że organizacja następnej konferencji nie będzie miała sensu? Na szczęście zainteresowanie od początku było duże, a z czasem coraz bardziej się zwiększało. W pierwszej konferencji wzięło udział ponad 300 uczestników, jednak wkrótce sala hotelu Hyatt mieszcząca niecałe 400 osób stała się za ciasna i konferencja przeniosła się do hotelu Sofitel (dawna Victoria), a potem do hotelu Hilton na Grzybowskiej, gdzie właśnie powróciła po kilkuletniej nieobecności związanej z COVID-em oraz ze zmianą organizatora z firmy Evmaco na IAMP. COVID, co prawda, przyniósł konferencji rekordową frekwencję uczestników, bo prawie 1000 osób brało udział online, ale przyniósł też straty, w tym jedną bardzo dla mnie bolesną.

W czasie COVID-u zmarł Profesor Grzeszczak. Był moim przyjacielem, człowiekiem niezwykle pracowitym, decyzyjnym i pomocnym. Na przykład układanie programu czterech sesji naukowych konferencji zajmowało nam zwykle nie dłużej niż pół godziny. Spotykaliśmy się zazwyczaj we wrześniu lub październiku w którymś z europejskich miast w trakcie kolejnego zjazdu EASD, zjadaliśmy razem lunch i po takim spotkaniu program był gotowy. Wiedzieliśmy już wtedy, co nowego na świecie, w USA, w Europie i wybieraliśmy najciekawsze naszym zdaniem tematy do przedstawienia na „Nowościach”. Wspominam Profesora zarówno ze smutkiem z powodu jego nieobecności, jak i z przyjemnością, jaką daje przypominanie sobie miłych chwil. Dla upamiętnienia jego osoby mamy corocznie na „Nowościach” wykład im. Profesora Władysława Grzeszczaka. W tym roku wygłosi go prof. Tomasz Klupa.

Po tych wspomnieniach z przeszłości wybiegnę na koniec myślą w przyszłość. Jestem ciekawy, jak będzie zmieniała się diabetologia, obesitologia, jakie to nowości będziemy mieli w przyszłym roku, za pięć lat, za kolejne dwadzieścia lat… A co będzie za sto lat? Tego się już nie dowiem, podobnie jak nie wiem, do jakiego wieku dotrwają „Nowości w cukrzycy”, zanim w końcu „umrą”. Bo że kiedyś będą ostatnie „Nowości”, to jest pewne; taki jest los każdej cyklicznej konferencji. Życzę im, sobie i wszystkim uczestnikom, żeby stało się to jak najpóźniej – i żebyśmy mogli obchodzić kolejne, okrągłe rocznice.

Prof. dr hab. n. med. Edward Franek

Artykuł Prof. Edward Franek: Dwadzieścia lat minęło jak jeden dzień… pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Wykład im. prof. Władysława Grzeszczaka „Leczenie skojarzone cukrzycy – nowe kombinacje leków” podczas XVIII Konferencji „Nowości w cukrzycy” wygłosi prof. dr hab. n. med. Grzegorz Dzida, diabetolog z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.

FOT. TOMASZ ADAMASZEK

Leczenie skojarzone to leczenie co najmniej dwoma różnymi lekami. Mamy dowody naukowe na to, że taka forma terapii powinna być zalecana pacjentom z cukrzycą typu 2. Każdy ze stosowanych w cukrzycy leków jest zaangażowany w korekcję którejś z dróg patogenetycznych prowadzących do rozwoju choroby. Cukrzyca typu 2 to choroba wieloczynnikowa, jest więc nieporównywalnie lepiej, jeżeli oddziałujemy na kilka czynników, które ją powodują. Stara szkoła diabetologiczna mówiła, aby pacjentowi dać jeden lek, a gdy przestanie działać, podać mu drugi i ewentualnie trzeci. A jeśli i to zawiedzie, pozostaje insulina. Tymczasem wiemy już, że u pacjenta z cukrzycą typu 2 leczenie najlepiej rozpocząć od razu dwoma lekami, czyli działaniem synergistycznym.

Dzięki leczeniu skojarzonemu pacjent z cukrzycą typu 2 przez dłuższy czas jest dobrze wyrównany. Terapia jednym lekiem wystarcza na 2–3 lata, podczas gdy terapia dwoma lekami – na 5–6 lat. Dla pacjenta oznacza to wygodę. Większość leków skojarzonych występuje w postaci preparatów złożonych, co oznacza, że zamiast dwóch, czterech czy nawet sześciu tabletek wystarczą dwie. Następuje więc uproszczenie terapii, a pacjenci to doceniają. Nie dochodzi również do sytuacji, w której chory np. jednego dnia bierze tylko jeden lek, a kolejnego drugi. Albo sam decyduje, kiedy któryś z leków ma odstawić.

Kolejna korzyść: odsuwamy w czasie konieczność zastosowania insuliny. Pod tym względem wzorujemy się na leczeniu nadciśnienia tętniczego, gdzie od dawna schemat działania jest taki, że rozpoczynamy terapię od leczenia skojarzonego, czyli od co najmniej dwóch leków – i to przynosi ewidentne korzyści.

W diabetologii na przestrzeni ostatnich 10–15 lat nastąpił olbrzymi postęp w zakresie farmakoterapii. Mamy teraz mnóstwo możliwości łączenia preparatów. Sztuka polega na tym, żeby dokonać trafnego wyboru pod kątem każdego pacjenta. Metforminę możemy połączyć z inhibitorem peptydazy dipeptydylowej 4 (DPP-4) lub flozyną (inhibitorem SGLT-2) albo agonistą receptora GLP-1. Mamy badania pokazujące, że szczególnie połączenie metforminy z agonistą receptora GLP-1 daje znakomite rezultaty. Możemy więc do metforminy dobrać lek, który optymalnie odpowiada indywidualnym potrzebom pacjenta. Warto jednak pamiętać, że to nie musi być każdorazowo metformina, która utraciła pozycję „leku obowiązkowego” w cukrzycy.

Bardzo dobre efekty daje skojarzenie flozyn z DPP-4. Najbardziej pożądanym połączeniem byłoby skojarzenie flozyny z agonistą receptora GLP-1, co Europejskie Towarzystwo Kardiologiczne sugeruje w celu protekcji narządowej – aby zapobiec ciężkim powikłaniom sercowo-naczyniowym i nerkowym w cukrzycy typu 2. Natomiast jeżeli do tego połączenia dołożymy jeszcze metforminę, to mamy dowody z badań rejestrowych przeprowadzonych w Danii, że skojarzenie tych trzech leków daje bardzo dobre korzyści, jeśli chodzi o zapobieganie powikłaniom, a nawet przedłuża życie pacjenta. Jest to istotne, skoro wiemy, że cukrzyca może skracać oczekiwaną długość życia. A skojarzenie flozyna + agonista receptora GLP-1 + metformina (w porównaniu do klasycznego skojarzenia, tzn. metformina + pochodne sulfonylomocznika) zmniejsza ryzyko zgonu aż o 80 proc.

Leczenie skojarzone cukrzycy mamy także w przypadku terapii iniekcyjnej. Insulinę można połączyć z agonistą receptora GLP-1. Również to skojarzenie jest dostępne w postaci preparatów złożonych; jeden zastrzyk dziennie zapewnia odpowiednią dawkę insuliny oraz agonisty receptora GLP-1. W Polsce pacjenci po 65. roku życia, jeśli spełniają ustawowe kryteria, mogą być tym preparatem leczeni za darmo. To ważne również wtedy, gdy pacjent potrzebuje asystowania w wykonywaniu iniekcji. Wówczas jeden zastrzyk np. zamiast czterech to ewidentna korzyść i dla chorego, i dla jego opiekunów.

opr. Rafał Natorski

Artykuł Prof. Grzegorz Dzida: Leczenie skojarzone może przedłużyć życie pacjenta z cukrzycą pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Jeszcze raz pozwól cieszyć się dzieckiem w nas
I zapomnieć, że są puste miejsca przy stole
Szymon Mucha, Kolęda dla nieobecnych

Wspomnienie o śp. prof. dr. hab. n. med. Władysławie Grzeszczaku

Boże Narodzenie i okres okołonoworoczny jest dla większości z nas czasem oczekiwań i nadziei, ale też skłaniającym do wspomnień i refleksji. Przywołujemy wydarzenia i osoby, które zaznaczyły się w naszym życiu czymś szczególnym. Jedną z takich osób jest dla mnie i jestem pewien, że także dla Redakcji ?Świata Lekarza? oraz wielu czytelników tego magazynu śp. Profesor Władysław Grzeszczak. Piszę ?jest?, bo według słów przywołanej powyżej ?Kolędy dla nieobecnych? ?wciąż jeszcze drży po Nim powietrze?. Zmarł bowiem przed rokiem, niemal w przeddzień Bożego Narodzenia, 22 grudnia.

I chociaż żyjemy w czasach, w których wiele pojęć się zdewaluowało, słowa zaś często utraciły, a nawet pozmieniały swoje znaczenie, to nie ma najmniejszej przesady w stwierdzeniu, że odejście Profesora Grzeszczaka jest niepowetowaną stratą nie tylko dla Jego Najbliższych, ale też dla Śląskiego Uniwersytetu Medycznego, w którym przepracował ponad 40 lat, będąc między innymi jego prorektorem, i dla polskiej medycyny, szczególnie dla nefrodiabetologii, którą współtworzył. Był bowiem wybitnym lekarzem, nauczycielem oraz pracownikiem i organizatorem nauki. O Jego dokonaniach najlepiej mogą wypowiedzieć się Jego uczniowie i najbliżsi współpracownicy, wśród których jest ponad 50 wypromowanych przez Niego doktorów i kilkoro profesorów.

W mojej pamięci Profesor Grzeszczak pozostaje Władkiem, którego poznałem pięćdziesiąt lat temu, podczas trwających kilka dni egzaminów wstępnych na Śląską Akademię Medyczną. Pochodziliśmy z sąsiednich miast i Władek zaproponował, żebyśmy zamieszkali razem w jednym pokoju w akademiku. Dzięki temu mogę zaświadczyć, że już wtedy, a więc przed rozpoczęciem studiów, recytował bez zająknięcia cały (!) cykl Krebsa, czym wpędzał w kompleksy bardziej ?wrażliwych? kolegów. Przez całe studia przeszedł jak burza, a jeżeli z jakiegoś przedmiotu nie przyniósł oceny bardzo dobrej, to tylko dlatego, że egzaminator wpisał do indeksu ?celująco?. Taki był Władek.

Już w czasie studiów związał się z kierowaną przez Profesora Franciszka Kokota Kliniką Nefrologii w Katowicach, w której pracował do 1991 roku. Miałem okazję obserwować go wtedy, najpierw jako kolegę ze studiów, a potem w pracy. Władek zawsze pracował szybciej i więcej niż inni. Jego tempo było dla nas nieosiągalne. Pierwszy spośród rówieśników zrobił doktorat, habilitację, uzyskał tytuł profesora. Kiedy w 1983 roku Prof. Kokot polecił nam przygotowanie wspólnie z chirurgami pierwszej w naszym Ośrodku transplantacji nerki, wydawało mi się, że jest to zadanie przekraczające nasze możliwości. Władek jednak uważał inaczej. W Jego słowniku nie było słowa ?niemożliwe?. Każdy, kto pamięta tamte czasy wie, ile wymagało to zdecydowania, samozaparcia i ofiarności. Władkowi nie brakowało żadnej z tych cech. Jak zwykle stanowił siłę napędową i program transplantacji ruszył już w listopadzie, głównie dzięki Jego determinacji. Taki był Władek.

Odkąd w 1991 roku objął kierownictwo Kliniki Chorób Wewnętrznych i Zawodowych w Zabrzu, mogłem obserwować Jego dokonania z pewnej odległości. Tak jak planował, stworzył prężną Klinikę Diabetologii, Nefrologii i Chorób Wewnętrznych, która bardzo szybko stała się jednym z czołowych w Polsce i promieniujących na cały świat ośrodków nefrologiczno-diabetologicznych oraz prawdziwą wylęgarnią kadr. Został Prezesem Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Wiele dowodów materialnych, w tym wypowiedzi Jego uczniów i współpracowników, świadczy o tym, że konsekwentnie osiągał wszystko, co zaplanował. Taki był Władek.

Jednak ten twardy wojownik i urodzony zwycięzca w pewnych okolicznościach stawał się miękki jak wosk. Było to wtedy, kiedy mówił o swojej ukochanej Żonie Krysi. Podobnie było w przypadku Córki i Wnuczki, a wcześniej Mamy. Pamiętam, jak przeżywał przed laty Jej odejście. Człowiek, który tak kocha, musi mieć w sobie wielkie pokłady dobra.

Wykazał niezwykłe cechy charakteru, kiedy w ostatnich latach podjął nierówną walkę ze śmiertelną chorobą. Jako wybitny lekarz i naukowiec wiedział, że ta walka nie jest równa, a jednak nie poddawał się ani przez moment. Cieszył się każdą chwilą i każdym, nawet najmniejszym, zwycięstwem, stosując się do horacjańskiej zasady ?Carpe diem?. Taki był Władek.

Odszedł otoczony miłością swoich Najbliższych oraz serdecznością przyjaciół i opiekujących się Nim Lekarzy. Należał do elitarnej grupy ludzi, którzy swoim życiem wpływają na rzeczywistość i na losy wielu. Pozostanie dla mnie Władkiem, z którym chciałbym jeszcze raz pobiec na Jego koronnym dystansie 400 metrów.

Prof. Jan Duława

Artykuł Taki był Władek pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Należy rozszerzyć wskazania refundacyjne dla pacjentów z cukrzycą typu 2 do stosowania inhibitorów SGLT-2 i analogów GLP-1. Pacjenci z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowo-nerkowym odnoszą bardzo duże korzyści z ich stosowania ? mówi prof. Władysław Grzeszczak.

W terapii cukrzycy tak wiele się teraz dzieje, pojawiają się nowe leki i nowe wskazania tych, które już są stosowane, zmieniają się również standardy dotyczące wyrównania glikemii. Coraz większy nacisk kładzie się w nich na indywidualizację leczenia (uwzględniając w większym niż dotychczas stopniu także preferencje pacjenta), a także na lepszy dostęp pacjentów do nowoczesnych terapii. Tych, które nie tylko wyrównują glikemię, zmniejszają ryzyko innych schorzeń, ale też poprawiają jakość życia.

Nowe zalecenia zostały zawarte w wytycznych towarzystw diabetologicznych ? zarówno amerykańskiego, jak i europejskiego oraz polskiego. Ale wytyczne to jedno, a ich wdrożenie to drugie. Chodzi więc o to, żeby zostały one jak najszybciej zaakceptowane przez Ministerstwo Zdrowia.

Należy rozszerzyć wskazania refundacyjne dla pacjentów z cukrzycą typu 2 do stosowania inhibitorów SGLT-2 i analogów GLP-1. Pacjenci z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowo-nerkowym odnoszą bardzo duże korzyści z ich stosowania. Te leki w kolejnych badaniach wykazują korzyści także u osób bez cukrzycy ? chorych z niewydolnością serca czy z przewlekłą chorobą nerek. Już teraz kardiolodzy i nefrolodzy twierdzą, że właśnie na takie leki czekali od lat i można je uznać za kolejny przełom w terapii cukrzycy.

Jeszcze do niedawna standardem w leczeniu cukrzycy typu 2, zwłaszcza z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, było stosowanie najpierw metforminy, a potem dokładanie flozyny lub analogu GLP-1. Według nowych zaleceń korzystniejsze jest podawanie metforminy równolegle z którymś z leków z jednej z tych grup.

Najnowsze zalecenia dotyczą również systemów do monitorowania glikemii. To, co w tej technologii zmieniło się w ciągu kilkunastu ostatnich lat, można wręcz nazwać rewolucją. Najnowsze standardy mówią o tym, aby pacjent miał możliwość korzystania z tych nowoczesnych technologii już od momentu rozpoznania choroby, co nie tylko zapewni mu większą skuteczność i bezpieczeństwo terapii, ale też poprawi jakość życia z cukrzycą. I nie bez znaczenia jest, że dzięki temu stanie się bardziej świadomym pacjentem, co w cukrzycy ma ogromne znaczenie.

W najnowszych standardach dużo uwagi poświęcone jest organizacji opieki nad osobami z cukrzycą. Część opieki może być przypisana lekarzom pierwszego kontaktu, ale kiedy dochodzi do powikłań, powinny ją przejąć ośrodki specjalistyczne. Taką kompleksową opiekę, zapewnioną przez specjalistów z kilku dziedzin medycyny, należy zorganizować na wzór już istniejących w niektórych dziedzinach unitów. Tego typu rozwiązanie jest, z punktu widzenia ekonomicznego, opłacalne dla państwa, już nie mówiąc o korzyściach zdrowotnych dla pacjenta.

Wiele z tych najnowszych zaleceń wymaga nakładów finansowych, bo nie da się dobrze, skutecznie leczyć bez personelu, placówek wyposażonych w dobry sprzęt. Ale niekiedy wystarczą pewne zmiany organizacyjne ? o czym też jest mowa w standardach ? żeby osiągnąć pożądany efekt.

Prof. Władysław Grzeszczak nie zdążył autoryzować swojej wypowiedzi. Wkrótce po jej udzieleniu trafił do szpitala. Zmarł 23 grudnia 2021 r.

Artykuł Pilne potrzebne nowe standardy leczenia cukrzycy: Prof. Władysław Grzeszczak: Nowe standardy korzystne dla pacjenta pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Kiedy na ekranie mojego telefonu wyświetlał się napis ?Grzeszczak Wład prof ?, to zawsze znaczyło, że nazajutrz jadę do Zabrza i jak zwykle pomylę zjazd z ronda, skręcę w lewo i trafię między domy za szpitalem. Po latach prowadziłem już jak bywalec, znający okoliczne wolne miejsce do zaparkowania. Potem marynarka, wizytowe buty i pędziłem do Kliniki. Dwadzieścia minut i w drogę powrotną do Warszawy, bo Profesor nie mówił wiele.

Raz zdarzyło się nam porozmawiać dłużej o rozwoju cywilizacji. Zastanawiałem się, kiedy zdążył przeczytać ?Homo deus. Krótka historia jutra? i inne grube książki Yuvala Noaha Harariego.
Profesora Władysława Grzeszczaka przedstawił mi znakomity nefrolog, prof. Bolesław Rutkowski, w pierwszej dekadzie lat dwutysięcznych. Potem zarekomendował Go do Nagrody Zaufania Złoty OTIS za pionierskie leczenie nefropatii cukrzycowej w Polsce. Statuetkę wręczyliśmy w hotelu Polonia w 2012 roku. I tak to się zaczęło.
? Panie Pawle, mam pomysł, proszę przyjechać do Zabrza.
? Jutro o 12.00?
? Prima.
Profesor lubił to słowo, a ja podróże na Śląsk.
Pomysły miewał różne, zrealizowaliśmy wszystkie.
Zaczęło się od promowania Sympozjum Diabetologicznego w Zakopanem i specjalnych Nagród Zaufania dla jego twórców: m.in. prof. Jacek Sieradzkiego, prof. Józefa Drzewoskiego, prof. Grzegorza Dzidy i prof. Tomasza Klupy. Kapituła jednogłośnie poparła zgłoszone przez Profesora kandydatury, ja odetchnąłem z ulgą, bo to jednak było działanie nowatorskie, inne niż dotychczas. Poszukiwał zawsze, dlatego wniósł do polskiej medycyny tyle świeżości.
Kiedy pod koniec 2020 roku zadzwonił ? po długiej chorobie płuc ? z pomysłem wydania ?Świata Lekarza? na konferencję ?Nowości w cukrzycy?, odbywającej się w styczniu, zapytałem:
? Panie Profesorze, ale czy to będzie ciekawe?
? Coś wymyślę.
Po tygodniu przecierałem oczy ze zdumienia, wybrał tematy, których nie widziałem na żadnej konferencji. I znaleźli się ludzie, którzy to bez trudu dostrzegli, i powstał bardzo ciekawy numer ?Świata Lekarza?. Cukrzycę widział szeroko, doceniano to.
I był prawdziwym Człowiekiem, z krwi i kości, witalnym jak życie. Fascynował.
Dziękuję, Panie Profesorze, za wizyty w Zakopanem, za to, że mogłem zobaczyć setki lekarzy słuchających z zapartym tchem dyskusji o potrzebie nowej klasyfikacji cukrzycy, w hotelu Kasprowy.
Nie zdążyliśmy pójść, jesienią 2022, na spacer po Zakopanem. Obiecywaliśmy go sobie od 2015 roku i na początku tego grudnia. Zostanie marzeniem ciepłej pamięci o Tobie, o ?ziemi i grobach?, Atmie i Witkacym. I o rozmowach, których już nie będzie.

Paweł Kruś

Artykuł Dzwonił zawsze niespodziewanie (Prof. Władysław Grzeszczak 1953-2021) pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Nad tym numerem ?Świata Lekarza? pracowaliśmy od września. Profesor Władysław Grzeszczak z dokładnością szwajcarskiego zegarka dosyłał nam kolejne prace swoich uczniów ? po dwie, po trzy. Umawialiśmy się na dziesięć, dostaliśmy piętnaście. Tak działo się od lat, w Redakcji nikt się nie dziwił. Tylko raz w historii nie opublikowaliśmy artykułu, zabrakło miejsca? Do dziś tego żałuję.

Już się cieszyłem na słuchanie Konferencji ?Nowości w cukrzycy 2022?, Profesor zapraszał. Od lat chodziłem tam na pół dnia, czasem dłużej. Ta konferencja i Sympozjum Diabetologiczne w Zakopanem to był pokaz diabetologii polemicznej, poszukującej, żywej. Profesor kochał debaty i kochał salę, która gwizdała lub biła brawo. Rozkwitał, kiedy dyskusje zza stołu prezydialnego przenosiły się na salę. Miał odwagę zarządzać głosowania, by dowiedzieć się, która teza jest bliższa większości obecnych.

Tę temperaturę i pasję opowieści o poszukiwaniach diabetologii przyszłości uwielbiali i lekarze, i dziennikarze. A Profesorowie w roli antagonistów i protagonistów świetnie się bawili, pomimo zachowania szacunku dla wypowiedzi oponentów.

Najbardziej kontrowersyjnych poglądów zawsze bronił Profesor Władysław Grzeszczak. Bywało, że salę miał przeciw sobie. To był scenariusz, który prowadził do zapamiętania problemu ? tak uczył.

W grudniu dowiedzieliśmy się, że Profesor jest pod respiratorem, do końca wypieraliśmy najgorsze?

Ten wstępniak miał być poświęcony Funduszowi Medycznemu. Musiałem go zmienić. A do Zakopanego, na Sympozjum Diabetologiczne, i tak pojadę, Panie Profesorze. Tak się umówiliśmy trzy tygodnie temu.

Prof. dr hab. n. med. Waldemar Wierzba

Artykuł Nie tak się umawialiśmy, Profesorze… Prof. Władysław Grzeszczak (1953-2021) pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Zaczęliśmy dializować chorych na cukrzycę. Początkowo jako jedyny w Polsce leczyłem tych chorych – opowiadał prof. Władysław Grzeszczak w wywiadzie do książki: „Pół wieku polskiej diabetologii. Rozmowy z Mistrzami”.

Jak to się stało, że Pan, nefrolog, specjalista chorób wewnętrznych, zajął się diabetologią?

Urodziłem się w Czechowicach-Dziedzicach, tam też ukończyłem szkołę podstawową i średnią. Gdy zacząłem studiować medycynę, już na pierwszym roku zapisałem się do studenckiego koła naukowego przy Katedrze Patofizjologii. Celem było poszerzenie wiedzy. Prace wykonane w kole naukowym prezentowałem na sesjach kół naukowych, uzyskując nagrody. Już jako student pierwszych lat widziałem, że studenci, którzy byli w kole nefrologicznym na sesjach kół naukowych wypadali najlepiej: zdobywali pierwsze miejsca, ich prace były najwyżej oceniane. Dlatego zdecydowałem się na IV roku studiów pójść do Koła Naukowego przy Katedrze i Klinice Nefrologii w Katowicach. Na kolejnych dwóch sesjach kół naukowych zdobyłem pierwsze miejsce.

Po skończeniu studiów w 1978 r. znalazłem się na stażu w Klinice Nefrologii w Katowicach, której kierownikiem był wtedy prof. Franciszek Kokot. Zacząłem tam pracować  najpierw jako wolontariusz, potem od 1980 roku jako nauczyciel akademicki. Pracowałem pod okiem prof. Franciszka Kokota (wspaniałego naukowca i wspaniałego człowieka).  Pierwszą uzyskaną moją specjalizacją były choroby wewnętrzne, drugą – nefrologia. Obroniłem doktorat w 1982 r., zaś habilitowałem się w 1986 r. Byłem na licznych stażach zagranicznych.

W 1991 roku wygrałem konkurs na stanowisko kierownika Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych i Zawodowych  w Zabrzu. Już wcześniej ustaliłem z JM Rektorem, że ponieważ znaczenie chorób zawodowych maleje i na oddziale takich chorych jest niewielu, to będę starać się uruchomić oddział nefrologii  na Wydziale Lekarskim w Zabrzu. W leczeniu chorób nerek były wtedy ogromne deficyty. Gdy zostałem kierownikiem kliniki, bardzo dynamicznie zająłem się nefrologią. Najlepiej świadczy o tym fakt, że pod koniec pierwszego roku mojego pobytu w klinice ruszyła tam stacja dializ.

Gdy pracowałem u profesora Kokota, nie dializowaliśmy chorych, którzy mieli niewydolność nerek z powodu cukrzycy. Powodem było to, że podczas dializ trzeba było podawać heparynę. Gdy pacjenci z cukrzycą otrzymywali klasyczną heparynę, zaczynali tracić wzrok, ślepli. Pojawiało się więc pytanie: czy wolno osobę, która ma już niewydolność jednego narządu, narażać na takie powikłania? W szpitalu w Zabrzu była duża poradnia diabetologiczna, pod opieką której było kilkadziesiąt tysięcy chorych z cukrzycą. Na rynek wchodziła wówczas fragmina, niskocząsteczkowa heparyna. Miałem przesłankę, aby zająć się tym fragmentem diabetologii – uszkodzeniem nerek w przebiegu cukrzycy. Zaczęliśmy dializować chorych na cukrzycę. Początkowo jako jedyny w Polsce leczyłem tych chorych.

Później dializoterapia u chorych z cukrzycą rozwinęła się też w innych ośrodkach. Ja z kolei coraz bardziej wciągałem się w leczenie innych powikłań. Poważnym problemem są powikłania kardiologiczne, jednak w Zabrzu był już oddział kardiologii, gdzie trafiały osoby z problemami sercowo-naczyniowymi. Mnie pozostały powikłania nerkowe, ze strony przewodu pokarmowego i narządów moczowo-płciowych. Tym głównie się zajmowaliśmy.

Dzięki temu publikowaliśmy dużo prac, mieliśmy czym się chwalić. W związku z tym wystąpiłem do uczelni o zmianę nazwy kliniki. W 1996 roku na bazie dotychczas istniejącej Kliniki Chorób Wewnętrznych i Zawodowych powołano do życia Katedrę i Klinikę Chorób Wewnętrznych i Diabetologii, a od 2001 roku – Klinikę Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii z Zakładem Chorób Metabolicznych Kości. Leczenie chorych na cukrzycę coraz bardziej mnie wciągało, tym bardziej, że miałem dostęp do gigantycznej ilości pacjentów. Formalnie stałem się kierownikiem poradni diabetologicznej.

Jak wtedy wyglądało leczenie cukrzycy?

Na rynku były tylko 2 grupy doustnych leków przeciwcukrzycowych ? pochodne sulfonylomocznika i metformina. Na metforminę krzywo jeszcze wówczas patrzono, uważano, że może wywoływać  kwasicę mleczanową. Był niewielki wybór leków, które można było stosować. Weszła wtedy nowa pochodna sulfonylomocznika ? diaprel.  W zasadzie leczono nim wszystkich chorych na cukrzycę typu 2.

Jeśli chodzi o insulinę, to dostępne były tylko insuliny zwierzęce. Różnią się one 2-3 aminokwasami od insuliny ludzkiej, dlatego u wielu osób wywołują reakcje immunologiczne. Dopiero w kolejnych latach wprowadzono insuliny ludzkie, a potem analogi insulinowe. Tak więc początki były dość trudne. Wtedy na świecie nie było innych insulin.

Stworzył pan w Zabrzu jeden z silniejszych ośrodków diabetologicznych w Polsce.

Trafiłem na dobry grunt. Miałem na oddziale wielu młodych chętnych do pracy i rozwoju asystentów. W poradni diabetologicznej było dużo chorych. Mogłem im pomagać.

Przez 4 lata był pan szefem Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego. Do czego Pan dążył, co się udało?

Szefem PTD byłem od 2007 do 2011 roku. Dążyliśmy do tego, aby ułatwić refundację nowych leków przeciwcukrzycowych. Spotykaliśmy się z różnymi ministrami, posłami. Pamiętam, że w jednym roku przyjechałem do Warszawy 80 razy! Najgorsze było to, że nie przełożyło się to na refundację nowych leków.

Druga rzecz, o którą się starałem, to liczba prac naukowych zgłaszanych przez  poszczególne jednostki w Polsce na zjazdy PTD. Udało się ją znacząco zwiększyć.

Trzecia rzecz: razem z prof. Jackiem Sieradzkim zaczęliśmy organizować tzw. konferencje karpackie, jak gdyby filię zjazdów PTD. Początkowo zjazdy PTD odbywały się co 2 lata, ja zaś uważałem, że powinny odbywać się raz w roku. Konferencje karpackie odbywały się w okresach między zjazdami.

Czwarta rzecz: stworzyłem system grantów. Przyjmowaliśmy propozycje od poszczególnych osób i jednostek, a następnie komisja rozdzielała granty. Były one warte kilkaset tysięcy złotych, dawaliśmy je grupom naukowym, lekarzom, aby mogli popracować nad danym tematem naukowym. Granty nie były bardzo dużej wysokości, ponieważ finansowaliśmy je ze składek PTD oraz z tego, co wpłacały firmy, jednak wiele osób było nimi zainteresowanych.

W czasie mojej prezesury wzrosła też liczba członków PTD. To również uważam za jeden z sukcesów.

Prof. Jacek Sieradzki wspomniał, że konferencje karpackie organizował raz on, raz Pan. Czym konferencje karpackie różniły się od konferencji towarzyszących zjazdowi PTD?

Gdy w 2001 roku byłem wiceprezesem PTD, a prof. Jacek Sieradzki prezesem, doszliśmy do wniosku, że zgodnie ze statutem nie można co roku organizować zjazdu PTD, dlatego zrobimy co drugi rok karpacką konferencję diabetologiczną. Ustaliliśmy, że będzie ona na zmianę organizowana przez dwie jednostki ?  kierowaną wówczas przez prof. Jacka Sieradzkiego Klinikę Chorób Metabolicznych Uniwersytetu Jagiellońskiego, oraz przez moją klinikę. To  bardzo dobrze się udało. Założenie Karpackich Konferencji Diabetologicznych były nieco inne niż zjazdu PTD. Podczas konferencji karpackich opieraliśmy się głównie na pracach poglądowych, natomiast na zjeździe – na pracach oryginalnych. Konferencje karpackie przyciągały wiele osób ze względów praktycznych: zagadnienia omawialiśmy problemowo, poruszano wiele aspektów leczenia cukrzycy. Organizowaliśmy te konferencje na zmianę co dwa lata.

Gdy prof. Jacek Sieradzki przeszedł na emeryturę, kierownikiem kliniki został prof. Maciej Małecki, który nie był fanem takiego rozwiązania. W 2002 roku ja organizowałem I Karpacką Konferencję Diabetologiczną w Szczyrku, w 2004 ? prof. Sieradzki w Zakopanem; w 2006 ? ja w Wiśle, w 2008 prof. Sieradzki w Krakowie; w ? 2010 ja w Wiśle i w 2012 też ja w Karpaczu. Potem postanowiono, że konferencja karpacka przekształci się w zjazd PTD, który teraz jest organizowany co roku. Tak więc konferencje karpackie zakończyły się w 2012 roku. Choć ? muszę powiedzieć ? liczba uczestników konferencji karpackich była nawet większa niż liczba uczestników zjazdu PTD.

Z kolei pan od wielu lat organizuje konferencje diabetologiczne w Zakopanem. Na czym polega ich specyfika?

Początkowo odbywały się one w Wysowej Zdroju,  potem w  Szczyrku, a teraz w Zakopanem. Jak wspominałem, od początku mojej pracy w Zabrzu zacząłem leczyć chorych na cukrzycę metodą hemodializy. Część chorych była leczonych metodą dializy otrzewnowej. Udało mi się porozumieć z dyrektorem uzdrowiska Wysowa-Zdrój, że on dla naszych chorych rezerwuje miejsca. Wysyłałem 20 chorych dializowanych otrzewnowo, a także lekarza z naszej kliniki, który ich szkolił, w jaki sposób przeprowadzać dializy. To dało znakomite efekty, ponieważ chorzy byli dobrze wyszkoleni, nie dochodziło więc do powikłań. Od 1993 roku katedra i klinika, którą kierowałem, podjęła się prowadzenia Ośrodka Naukowo-Badawczego Cukrzycy w Wysowej Zdroju, zaś od 1994 roku ? Sanatoryjnego Oddziału Ciągłej Ambulatoryjnej Dializy Otrzewnowej w Wysowej (to jedyny tak sprofilowany oddział w kraju).

Gdy zaczęło to funkcjonować, doszedłem do wniosku, że trzeba zorganizować sympozjum i omówić zagadnienia z tym związane. W 1993 roku zorganizowałem sympozjum pierwszy raz. Początkowo zakres tematyczny był niewielki, a liczba uczestników ograniczona, jednak po kilku latach okazało się, że Wysowa już jest za mała na organizację takiej konferencji. Przenieśliśmy się do Szczyrku, a po kilku latach do Zakopanego. Początkowo sympozja organizowałem co 2 lata, a teraz już regularnie co roku odbywają się w Zakopanem sympozja diabetologiczne ?Postępy w diagnostyce i terapii cukrzycy?.

Czym Pana sympozja różnią się od konferencji karpackich i konferencji zjazdu PTD?

W Zakopanem jest zawsze jeden i ten sam organizator, czyli ja. Mam pewną wizję, którą mogę realizować, sam zapraszam wykładowców. Za każdym razem mówimy o cukrzycy, jednak staramy się poruszyć najważniejsze problemy, które w danym momencie. Podczas najbliższego sympozjum we wrześniu 2019 r. jednym z wiodących tematów będą powikłania ze strony przewodu pokarmowego u chorych na cukrzycę. Jest to zagadnienie słabo znane, lekarze nie zwracają na to często uwagi. Drugim ważnym tematem będzie starzenie się społeczeństwa, a więc leczenie cukrzycy w wieku podeszłym. Będzie też moja sesja dotycząca powikłań nerkowych. Ponieważ powikłania sercowo-naczyniowe są najważniejszymi powikłaniami u chorych na cukrzycę, to będą im poświęcone dwie sesje. Chcemy również mówić o powikłaniach ocznych. Na ten rok uznałem, że taka tematyka będzie interesująca.

Rozumiem, że Pana sympozja diabetologiczne różnią się od innych organizowanych konferencji?

Nie ukrywam, że chcę mieć coś swojego, o czym ja decyduję. Konferencje w Zakopanem cieszą się dużym zainteresowaniem.

Co pan uważa za swój największy sukces zawodowy?

Po pierwsze: stworzenie dializoterapii u chorych na cukrzycę. Po drugie, przekonanie wielu osób w Polsce i zagranicą, że jest to dobra metoda, dzięki której można chorym z niewydolnością nerek wydłużyć życie i poprawić jego jakość. Gdy zaczynałem zajmować się diabetologią, takie leczenie praktycznie nie było stosowane ? ani w Polsce, ani zagranicą.

Nie obawiał się pan, że może jednak dojść do powikłań ze strony oczu?

Bałem się. Natomiast badania z użyciem drobnocząsteczkowych heparyn pokazywały, że takich powikłań nie powinno być. Uwierzyłem, że takie leczenie może zakończyć się sukcesem.

Zmiany robi się dla pacjentów. Pamięta Pan swoich szczególnych?  

Oczywiście, codziennie z nimi obcuję. Mam pacjentkę, która była tu pierwszą osobą poddaną dializom. Jest pacjentką już od 27 lat: cały czas jest dializowana.

       Pamiętam też chorego z cukrzycą typu 1, który ? kiedy go poznałem ? był już niewidomy z powodu powikłań cukrzycy i przyjechał na dializę. Gdy pojawił się w klinice po raz pierwszy, miał 40 stopni C. Podaliśmy mu antybiotyk, ale nie było poprawy. Przyjechał na kolejną dializę, również miał gorączkę. Oglądałem go ja, oglądali inni lekarze, nie mogliśmy jednak stwierdzić, jaka jest przyczyna gorączki. Zabrałem go do osobnego pomieszczenia, poprosiłem, żeby się rozebrał. Okazało się, że w stopie miał wbite okrągłe ostrze od maszynki elektrycznej do golenia: było zupełnie przykryte skórą. On miał tak duży stopień neuropatii cukrzycowej, że w ogóle nie czuł bólu! Usunęliśmy to ostrze i wyleczyliśmy z zakażenia.

          Pamiętam też chorego na cukrzycę, który był dializowany w Grecji. To był początek lat 90. Pojechał tam do pracy.  W czasie pobytu w Grecji rozwinął krańcową niewydolność nerek. Grecy zaczęli go dializować, ale oczywiście postanowili go wysłać do Polski. W ministerstwie pracowała wtedy pani dyrektor Marciniak, z którą miałem bardzo dobre układy, wiele razy pomagała mi rozwiązywać różne sprawy w ministerstwie. Poprosiła, żebym zajął się tym chorym. Zgodziłem się. Przyjęliśmy go i dializujemy do dziś. Przeszedł różne trudne chwile, ponieważ był alkoholikiem, uszkodził drastycznie wątrobę, miał wodobrzusze. Udało nam się zniechęcić go do picia. Co ciekawe, wątroba ma bardzo duże możliwości regeneracyjne, on już nie ma wodobrzusza.

           Inna moja pacjentka: Beata. W jej rodzinie wszyscy mieli cukrzycę i szybko rozwijała się u nich nefropatia. Brat Basi zmarł w młodym wieku. Ona w 5. roku życia zachorowała na cukrzycę, a już w 11. roku życia była dializowana. Początkowo leczyłem ją na oddziale pediatrycznym, gdzie byłem konsultantem, a odkąd skończyła 18 lat, leczyła się już w mojej klinice. Jest dializowana do dzisiaj. Natomiast w międzyczasie miała trzy transplantacje nerek. Po pierwszej nowa nerka funkcjonowała 2-3 lata; druga również działała bardzo krótko. Trzecią transplantację przeprowadzaliśmy w naszym szpitalu ? nerka funkcjonowała przez 10 lat. Teraz Beata znów jest dializowana. Próbujemy namówić ją na czwartą transplantację, jest na liście oczekujących. Ma prawie 40 lat; prawie całe życie miała dializy.

Dużo osób miało tak poważne powikłania?

Bardzo dużo. Przy pomocy hemodializ w Klinice jeszcze w 2002 roku leczono 120 chorych, a oprócz tego 50-60 chorych metodą dializy otrzewnowej. Niestety, kolejnemu dyrektorowi szpitala nie za bardzo to się podobało, ponieważ dializy były nisko wycenione przez NFZ i przynosiły szpitalowi straty. Chorych przeniesiono więc do prywatnego ośrodka (z kontraktem NFZ), który również mnie zatrudnił, dlatego nadal leczyłem tych chorych. Obecnie w tej niepublicznej stacji leczy się z góra 200 chorych – to obecnie druga co do wielkości stacja dializ w Polsce. W szpitalu mam małą stację dializ: dla 30-40 chorych. Obecny dyrektor szpitala chce, bym to rozwijał. Na dializach szpital zarabia, gdy wykonuje powyżej 5 tysięcy zabiegów rocznie. Ja wykonywałem ich w szczytowym okresie 20 tysięcy rocznie.

            W latach 90. wyceny były niskie i możliwości leczenia także, dlatego dializowaliśmy w Polsce zaledwie 15-20 proc. potrzebujących chorych. A to znaczy, że 80 proc. umierało w ciągu 4-6 tygodni. Mieliśmy komisję, która zbierała się i decydowała, komu dać leczenie. Na jedno miejsce zwykle było czterech kandydatów do dializ. Musieliśmy wybrać jedną osobę; trzem pozostałym mogliśmy właściwie od razu wypisać kartę zgonu. Mieliśmy młodą matkę, osobę starszą i osobę z wieloma posłaniami; co było robić: wybieraliśmy młodą matkę. Obecnie dializuje się już wszystkich, którzy tego potrzebują. W tej chwili możliwości są tak duże, a refundacja dobra, tak więc w zasadzie to ośrodek czeka na chorego.

Teraz też zdarzają się poważne powikłania stopy cukrzycowej, jak u tego pacjenta z wbitym i zarośniętym skórą ostrzem?

Stopa cukrzycowa jest bardzo poważnym powikłaniem, niestety nadal często występującym. 10 lat temu prowadziłem poradnię stopy cukrzycowej, było to jednak słabo finansowane przez NFZ, dyrektor był bardzo temu przeciwny i w końcu poradnia została zlikwidowana. Taka poradnia jest bardzo potrzebna, natomiast za leczenie chorych NFZ musi zapłacić.

Leczy pan głównie osoby z Zabrza i okolic, dzielnice robotnicze. To nie Warszawa, Poznań czy Kraków. Często przychodzą osoby nadal z poważnymi powikłaniami cukrzycy?

Tak, i często są to osoby często zaniedbane. Codziennie przychodzą do nas z sąsiedniej ulicy mieszkający tam cyganie. Ilość powikłań cukrzycy u nich jest porażająca. Poważnych powikłań jest bardzo dużo.

          Jeśli chodzi o powikłania nerkowe, to procentowo ich liczba spada. Chorzy są dziś lepiej leczeni, mają lepsze insuliny. Natomiast drastycznie wzrasta w ogóle liczba chorych na cukrzycę. Być może, gdyby liczbę powikłań przeliczyć na tysiąc, to będzie ich mniej, jednak chorych jest coraz więcej. Nowe leki, bardziej skuteczne, niewiele zmieniają, bo może ok. 20 proc. chorych kupuje nowe leki. 80 proc. nie kupuje, bo ich na to nie stać.

          Liczba chorych na cukrzycę dramatycznie wzrasta. W 1995 roku na świecie było 135 mln osób chorujących na cukrzycę, obecnie to już 500 mln osób. W Polsce ten wzrost też jest bardzo duży: mamy ok. 3 mln chorych, z czego ok. 2,2-2,3 mln leczymy. Cukrzycę typu 2 rozpoznaje się 8-10 lat po rozpoczęciu choroby, gdy powikłania już są rozwinięte. Liczba osób chorych rośnie, niestety nasze państwo nic z tym nie robi. Należałoby wprowadzić w szkołach edukację zdrowotną, uczyć zdrowego trybu życia, w telewizji w godzinach największej oglądalności nie reklamować niezdrowego jedzenia. Niezdrowe napoje są tanie, obłożone niskim podatkiem. Powinny być drogie, co zniechęcałoby ludzi do ich kupowania.

Wspominał pan, że gdy był pan szefem PTD, walczyliście o refundację nowych leków. To te same leki, o których refundację dziś też występuje PTD?

Tak, to są cały czas te same grupy leków: inkretyny, DPP4, blokery SGLT2 – cały czas polscy chorzy nie mają ich w refundacji. Jeżeli chodzi o cukrzycę typu 2, to nasze państwo nie refunduje żadnych nowych leków przeciwcukrzycowych. Jesteśmy jedynym krajem w Europie, w którym dostęp do nowych leków jest tak słaby. W Polsce większość chorych leczymy tak samo jak w roku 1957. Wtedy na rynku była metformina, sulfonylomocznik i insulina. To samo mamy do dyspozycji dziś, choć wszelkie standardy leczenia cukrzycy przewidują stosowanie nowych leków już od pierwszych stadiów choroby.

Wierzy pan, że cukrzyca w najbliższych latach zostanie wyleczona?

Nie sądzę. Będzie jej za to dużo więcej.

Mówił pan o sukcesach zawodowych. A pozazawodowe? Z czego jest pan dumny?

Mam cudowną żonę, córkę, wnuczkę. Dużo podróżuję, zwiedziałem cały świat. Moimi pasjami są podróże i religioznawstwo. Czytam dużo książek.

Prof. dr hab. Władysław Grzeszczak ukończył Wydział Lekarski Śląskiej Akademii Medycznej w Katowicach w 1978 r., doktorat obronił w 1982 r., habilitował się w 1986 r., a w 1993 r. otrzymał tytuł profesora. Uczeń prof. dr. hab. n. med. Franciszka Kokota, w którego Klinice pracował do 1991 r., następnie został kierownikiem Kliniki w Zabrzu. Obecnie jest to Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii, jednostka Wydziału Lekarskiego z Oddziałem Lekarsko-Dentystycznym w Zabrzu Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach. Katedra prowadzi aktywną współpracę z zagranicznymi ośrodkami naukowymi, m.in. w uniwersytetach medycznych w Bostonie, Heidelbergu, Glasgow, Manchester i Washington.

Jako kierownik Katedry i Kliniki prof. Grzeszczak zorganizował:

– Oddział hemodializoterapii, w którym są leczeni m.in. chorzy z terminalną niewydolnością nerek na tle nefropatii cukrzycowej,

– Program leczenia ciągłą ambulatoryjną dializą otrzewnową i automatyczną dializą otrzewnową chorych z terminalną niewydolnością nerek, w tym głównie chorych na cukrzycę,

– Pracownię badań genetycznych, w której są prowadzone badania nad genetycznym podłożem niewydolności nerek, cukrzycy i jej powikłań oraz nadciśnienia tętniczego,

– Pracownię badań densytometrycznych,

– Pracownię diagnostyki nadciśnienia tętniczego.

W 1999 r. z jego inicjatywy, przy współpracy z Kliniką Chirurgii Ogólnej, Naczyniowej i Urazów Klatki Piersiowej w Bytomiu, Klinika Chorób Wewnętrznych i Diabetologii w Zabrzu rozpoczęła realizowanie programu transplantacji nerek.

Jest autorem lub współautorem ok. 1200 prac opublikowanych w pismach zagranicznych i krajowych, 7 książek, 20 rozdziałów w książkach, promotorem 58 przewodów doktorskich i 6 habilitacyjnych. Pod jego kierunkiem 4 osoby uzyskały tytuł profesora (E. Żukowska-Szczechowska, K. Strojek, J. Gumprecht, W. Pluskiewicz). Otrzymywał wielokrotnie nagrody Ministra Zdrowia, nagrody J.M.Rektora ŚUM). Był prorektorem ds. klinicznych ŚUM w latach 1996-99, członkiem Senatu ŚUM, w latach 1995-1999 był konsultantem regionalnym ds. diabetologii (woj. katowickie, częstochowskie, bielsko-bialskie i opolskie), w latach 2003-2011 Przewodniczącym Zespołu Ekspertów ds. „Zaleceń dotyczących leczenia chorych na cukrzycę”, członkiem Zespołu Ekspertów powołanych przez Ministerstwo Zdrowia ds. opracowania Narodowego Programu Walki z Cukrzycą. Był również zastępca prezesa Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego w latach 2001-2007, prezesem Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego w latach 2007-2011, członkiem Zarządu Głównego Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego w latach 1995-2015.

Pełnił funkcję redaktora naczelnego Diabetologii Doświadczalnej i Klinicznej (2001-2011), Annales Academiae Medicae Silesiensis (2003-2014) i Diabetologii po Dyplomie (2005-2014). Aktualnie jest członkiem Rady Naukowej Przeglądu Lekarskiego, Nefrologii i Dializoterapii Polskiej, Diabetologii Klinicznej, Chorób Serca i Naczyń, Nefrologii i Nadciśnienie Tętniczego, Medycyny Praktycznej.

Był też odznaczony srebrnym i złotym Krzyżem Zasługi oraz Krzyżem Kawalerskim Orderu Odrodzenia Polski.

Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii w Zabrzu, którą kieruje od 1991 r. prof. Władysław Grzeszczak, znajduje się w zabytkowym szpitalu, którego początki sięgają XIX wieku. Szpital powstał dzięki górniczej kasie chorych i był początkowo przeznaczony głównie dla górników. 

Po II wojnie światowej szpital stał się zapleczem klinicznym Akademii Lekarskiej, powstałej w 1948 r. w Rokitnicy Bytomskiej. W 1950 r. na bazie szpitala powołano pierwszy Państwowy Szpital Kliniczny, w którym m.in. znalazła się Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych Śląskiej Akademii Medycznej, później przemianowana na Katedrę i Klinikę Chorób Wewnętrznych i Zawodowych. Później w nazwie katedry i kliniki znalazła się diabetologia i nefrologia.

Prof. Krzysztof Strojek*: ?Objęcie przez prof. Władysława Grzeszczaka kierownictwa kliniki niezwykle zdynamizowało jej pracę. Miałem przyjemność w tym uczestniczyć. Dzięki panu Profesorowi, który otworzył mi szerokie możliwości rozwoju ? praktycznie nieograniczone ? w ciągu 5 lat zostałem doktorem habilitowanym, a w ciągu kolejnych 5 lat otrzymałem nominację profesorską. Przychodząc do kliniki, postawił sobie za cel stworzenie najsilniejszego ośrodka diabetologicznego w Polsce. Udało mu się to w pełnym zakresie. Wychował całą rzeszę doktorów, doktorów habilitowanych, profesorów. Pracownicy naszej kliniki opublikowali wiele artykułów w renomowanych czasopismach naukowych. Profesor dawał każdemu pełną możliwość rozwoju, nigdy niczego nikomu nie zabraniał, nie hamował. Jedyną cechą, która w jego oczach nie znajdowała uznania, była mała chęć do pracy i brak parcia w kierunku własnego rozwoju. Tego nie tolerował.?

Prof. Edward Franek*: ?Od prof. Grzeszczaka nauczyłem się szybkiego podejmowania decyzji, i staram się tak robić, jeśli to tylko możliwe, bo wiem, jakie to jest ważne dla ludzi, żeby nie być w sytuacji ?zawieszenia? w oczekiwaniu na jakąkolwiek decyzję.

Chciałbym opowiedzieć pewną anegdotkę o prof. Grzeszczaku. W tamtych czasach my, lekarze, pracowaliśmy od godziny 8 do 14, a nasi przełożeni z prof. Kokotem o 7 rano zaczynali odprawę laboratoryjną, o 15 mieli odprawę kończącą, ale pracy na tym tak naprawdę nie kończyli. Często jak się przychodziło wieczorem do kliniki, to u prof. Kokota, prof. Grzeszczaka, prof. Więcka świeciło się jeszcze światło. Ja, jako ambitny młody lekarz, też długo siedziałem w klinice. Ale nie tylko pracowałem. Wtedy była era pierwszych komputerów i pierwszych gier komputerowych. Pewnego wieczora siedziałem na dyżurce i grałem w taka grę Dig Dug (elektroniczny wąż sunął po ekranie ?zjadając? różne rzeczy) i nagle wszedł prof. Grzeszczak. Chciałem oderwać się od komputera, a on do mnie: ?Proszę grać?, więc grałem sobie dalej. Profesor obserwując moją grę dodał: ?Widzę, że pan ma w sobie taką chęć zwycięstwa, myślę, że pan się przebije w tej medycynie?. No i trochę się przebiłem, a teraz patrzę na młodych lekarzy w różnych sytuacjach i oceniam ich nie tylko na podstawie tego, co umieją, ale jak się zachowują, jak ? że się tak w cudzysłowie wyrażę ? ?grają w Dig Duga?. I też widzę, czy się przebiją, czy nie (uśmiech).?

(*Źródło: Władysław Grzeszczak ? Profesor z charyzmą, Świat Lekarza)

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz. Wywiad pochodzi z książki: Agnieszka Fedorczyk, Katarzyna Pinkosz, Leszek Czupryniak, Pół wieku polskiej diabetologii. Rozmowy z Mistrzami

Artykuł Prof. Grzeszczak: Profesor, który stworzył diabetonefrologię pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

PROF. DR HAB. N. MED. WŁADYSŁAW GRZESZCZAK

KATEDRA I KLINIKA CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, DIABETOLOGII I NEFROLOGII, WYDZIAŁ NAUK MEDYCZNYCH W ZABRZU, ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY

Cukrzyca typu 2 (DMT2) to choroba wynikająca z postępującego zaburzenia wydzielania insuliny z towarzyszącą insulinoopornością tkanek, czyli nieprawidłową reakcją organizmu na kontakt z insuliną. Wśród czynników biorących udział w patogenezie istotną rolę odgrywają adipokiny. Są one głównymi czynnikami ryzyka rozwoju insulinooporności, cukrzycy (DM), miażdżycy, nadciśnienia tętniczego i innych chorób układu sercowo-naczyniowego. Jedną z nielicznych adipokin wytwarzanych wyłącznie w komórkach tkanki tłuszczowej i wykazujących korzystny wpływ na gospodarkę lipidową oraz węglowodanową jest adiponektyna.

Liczba  chorych  z  zaburzeniami  gospodarki  węglowodanowej  zarówno  na  świecie, jak i w Polsce szybko rośnie. Obecnie na świecie na cukrzycę choruje około 463 mln osób, zaś w Polsce około 3 mln. Według Międzynarodowej Federacji ds. Cukrzycy (International Diabetes Federation ? IDF) w 2045 roku liczba osób cierpiących z powodu cukrzycy na świecie wzrośnie do 700 mln. W przebiegu cukrzycy dochodzi do rozwoju przewlekłych późnych powikłań dotyczących małych i dużych naczyń krwionośnych. Obecność przewlekłych późnych powikłań cukrzycy wiąże się ze znacznym pogorszeniem jakości życia oraz istotnym skróceniem czasu przeżycia. Dlatego tak istotne jest wczesne wykrywanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej oraz intensywne leczenie.

Aż 80-90 proc. wszystkich przypadków cukrzycy to cukrzyca typu 2. Ten typ choroby wynika z postępującego zaburzenia wydzielania insuliny z towarzyszącą insulinoopornością tkanek, czyli nieprawidłową reakcją organizmu na kontakt z insuliną. Do rozwoju DMT2 przyczyniają się dwa czynniki:

1. upośledzenie wydzielania insuliny, na które mają wpływ różne czynniki genetyczne,
2. oporność na działanie insuliny, czyli insulinooporność, której przyczyną mogą być zarówno czynniki genetyczne, jak i otyłość.

Można zatem stwierdzić, że przyczyną cukrzycy typu 2 są czynniki genetyczne, na które chorzy nie mają wpływu, a także środowiskowe, takie jak otyłość. Czynniki środowiskowe są modyfikowalne, co oznacza, że ludzie mają wpływ na ich występowanie, mogą im zapobiegać, można minimalizować ich ryzyko i bezpośrednio na nie wpływać. Biorąc to pod uwagę, należy stwierdzić, że w postępowaniu terapeutycznym u chorych na cukrzycę niezwykle ważne jest obniżenie insulinooporności. Dotychczas w postępowaniu zalecano chorym redukcję masy ciała i wysiłek fizyczny oraz ewentualne stosowanie leków zmniejszających insulinooporność, takich jak metformina czy agoniści PPAR-?. W ostatnich latach trwają badania nad stworzeniem nowego leku wpływającego na insulinooporność.

TKANKA TŁUSZCZOWA ? MIEJSCE SYNTEZY ADIPOKIN

W ostatnim czasie tkanka tłuszczowa stała się przedmiotem wnikliwych badań, które doprowadziły do odkrycia licznych hormonalnie czynnych substancji produkowanych przez adipocyty ? adipokin. Okazało się, że głównym źródłem adipokin jest trzewna tkanka tłuszczowa, a wzrost jej objętości prowadzi do wielu niekorzystnych efektów metabolicznych, związanych ze zwiększoną syntezą niektórych adipocytokin. Stąd też coraz częściej podkreśla się znaczenie otyłości brzusznej (trzewnej) jako głównego czynnika ryzyka rozwoju insulinooporności, cukrzycy, miażdżycy, nadciśnienia tętniczego i innych chorób układu sercowo-naczyniowego. Do najważniejszych wydzielanych dokrewnie adipokin związanych z regulacją procesów metabolicznych zaliczamy: leptynę, adiponektynę, rezystynę, wisfatynę oraz omentynę. Ponadto adipocyty produkują wiele innych biologicznie czynnych substancji, takich jak TNF-?, białko C-reaktywne, adypsyna, IL-6, angiotensynogen, lipaza lipoproteinowa, inhibitor aktywatora plazminogenu czy haptoglobina.

ADIPONEKTYNA ? ADIPOKINA O KORZYSTNYM WPŁYWIE NA INSULINOOPORNOŚĆ

Jedną z nielicznych adipokin wytwarzanych wyłącznie w komórkach tkanki tłuszczowej i wykazujących korzystny wpływ na gospodarkę lipidową oraz węglowodanową jest adiponektyna.

Jest ona polipeptydowym hormonem odkrytym i opisanym po raz pierwszy w 1995 roku. Syntetyzują ją oraz uwalniają do krążenia głównie dojrzałe adipocyty białej trzewnej tkanki tłuszczowej, aczkolwiek jej ekspresję obserwuje się zarówno w białej, jak i brunatnej tkance tłuszczowej. W niektórych pracach wykazano, że trzewna oraz podskórna tkanka tłuszczowa syntetyzują również adiponektynę.

Gen kodujący adiponektynę, zwany w niniejszej pracy genem apM1, jest zlokalizowany na ramieniu długim chromosomu 3 (locus: 3q27). Składa się on z 16 tys. par zasad i jest zbudowany z 3 eksonów oraz 2 intronów.

Dominuje opinia, iż ekspresja oraz sekrecja adiponektyny zachodzą wyłącznie w tkance tłuszczowej. Ostatnio pojawiają się badania, których autorzy dowodzą, iż ekspresja adiponektyny zachodzi również w innych tkankach. mRNA adiponektyny zidentyfikowano w hepatocytach, komórkach śródbłonka, mięśniówce szkieletowej, centralnym systemie nerwowym oraz osteoblastach, choć znaczenie fizjologiczne ekspresji adiponektyny w tych lokalizacjach nie zostało do końca poznane.

Ludzka adiponektyna jest białkiem o masie cząsteczkowej 30 kDa, zbudowanym z 244 aminokwasów. W jej budowie można wyróżnić: N-końcową sekwencję sygnałową, krótki odcinek zmienny, niewykazujący homologii z żadnymi innymi białkami, domenę kolagenową (zwaną też kolagenopodobną) oraz zlokalizowaną w C- końcowym fragmencie cząsteczki domenę globularną, zbliżoną pod względem budowy do domeny globularnej kolagenu typu VIII i X oraz składowej C1q dopełniacza. Adiponektyna krąży w krwiobiegu głównie w postaci multimetrów.

We krwi adiponektyna występuje w stosunkowo dużych stężeniach. Jej fizjologiczne stężenie mieści się w zakresie 5-30 ?g/ml. Krążąca we krwi adiponektyna stanowi ok. 0,01 proc. całkowitego białka osocza. Uwalnianie adiponektyny podlega pewnym mechanizmom regulującym. Opisano wiele czynników mogących wpływać na ekspresję genu adiponektyny oraz sekrecję adiponektyny. Sugeruje się, że w stanach otyłości ekspresja adiponektyny podlega hamującym wpływom innych czynników, związanych z nadmierną masą ciała. Doświadczenia wykazują silną negatywną korelację pomiędzy wskaźnikiem BMI a ekspresją i sekrecją adiponektyny w adipocytach izolowanych z trzewnej tkanki tłuszczowej. Zależności tej nie obserwuje się jednak przypadku tkanki tłuszczowej podskórnej. Dowodzi to ścisłego związku otyłości wisceralnej z obniżonym stężeniem adiponektyny.

Wykazano, że stężenie adiponektyny w osoczu zależy od płci. U kobiet stwierdza się nieco wyższe stężenia tego hormonu. Różnica ta zmniejsza się jednak wraz z pojawianiem się otyłości, stanów przedcukrzycowych oraz cukrzycy.

Dowiedziono, że również insulina jest zaangażowana w regulację syntezy i uwalniania adiponektyny. Insulina powoduje wzrost ilości uwalnianej adiponektyny, ale tylko u osób o prawidłowej masie ciała. Stymulującego działania insuliny nie obserwowano natomiast u osób otyłych ze stwierdzoną insulinoopornością.

Adiponektyna wydzielana przez adipocyty wywiera korzystny wpływ na środowisko cukrzycy i zespołu metabolicznego poprzez działanie przeciwzapalne, przeciwwłóknieniowe i przeciwutleniające. Bierze udział w metabolizmie kwasów tłuszczowych, indukując fosforylację kinazy białkowej aktywowanej przez AMP (AMPK) i zwiększając ekspresję receptora aktywowanego przez proliferację peroksysomów (PPAR)-? oraz poprzez receptor adiponektyny (AdipoR) 1 i AdipoR2, które z kolei aktywują koaktywator PPAR gamma 1 alfa (PGC-1?), zwiększają fosforylację oksydazy acylo-CoA i regulują w górę białka rozprzęgające zaangażowane w zużycie energii. Ponadto adiponektyna silnie stymuluje aktywność ceramidazy związanej z jej dwoma receptorami oraz nasila katabolizm ceramidu i tworzenie jego metabolitu przeciwapoptotycznego, fosforanu sfingozyny 1 (S1P), niezależnie od AMPK. Niskie stężenie krążącej adiponektyny u otyłych pacjentów z ryzykiem insulinooporności, cukrzycą typu 2 i chorobami układu krążenia oraz zwiększona ekspresja adiponektyny w stanie albuminurii sugerują ochronną i kompensacyjną rolę adiponektyny w łagodzeniu dalszego uszkodzenia nerek w trakcie rozwoju jawnej cukrzycy.

RECEPTORY ADIPONEKTYNY

Kadowaki i Yamauchi za pomocą klonowania ekspresyjnego zidentyfikowali dwa główne receptory adiponektyny: AdipoR1 oraz AdipoR2 złożone z 7 przezbłonowych domen. Receptor AdipoR1 jest zbudowany z 375, zaś AdipoR2 z 311 aminokwasów. Ich szacunkowe masy cząsteczkowe wynoszą odpowiednio: 42,4 kDa dla receptora typu 1 oraz 35,4 kDa ? dla receptora typu 2. Receptory te kodowane są przez geny: adipoR1 oraz adipoR2. Pierwszy gen znajduje się na chromosomie 1 w obszarze 1p36.13?q41, a drugi na ramieniu krótkim chromosomu 12 w locus 12p13.31.

Obecność obu receptorów potwierdzono we wszystkich badanych tkankach. Badacze wykazali jednak, że najsilniejsza ekspresja mRNA AdipoR1 występuje w mięśniach szkieletowych, gdzie głównym efektem działania tego receptora jest aktywacja kinazy AMP-zależnej (AMPK) i pobudzenie oksydacji kwasów tłuszczowych. Z kolei AdipoR2 dominuje w wątrobie, gdzie poprzez aktywację AMPK oraz receptorów aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPAR) odpowiada za uwrażliwiające na insulinę działanie adiponektyny.

AdipoR1 ma szczególnie wysokie powinowactwo do izolowanej formy globularnej adiponektyny, zaś nieco mniejsze powinowactwo do form o pełnej długości (głównie LMW). Z kolei AdipoR2 cechuje się większym powinowactwem do pełnej postaci natywnej adiponektyny (głównie multimerów HMW i MMW). Obecność receptorów AdipoR stwierdza się także w samych adipocytach, co sugeruje, iż adiponektyna może działać autokrynnie lub parakrynnie na produkujące i uwalniające ją komórki tkanki tłuszczowej.

MECHANIZM DZIAŁANIA I AKTYWNOŚĆ BIOLOGICZNA ADIPONEKTYNY

Adiponektyna bierze czynny udział w regulacji homeostazy energetycznej organizmu oraz metabolizmu lipidów i węglowodanów. Jednym z podstawowych mechanizmów działania adiponektyny jest fosforylacja i aktywacja 5?AMP-zależnej kinazy białkowej (AMPK). W mięśniach procesy te są stymulowane zarówno przez globularną, jak i pełną formę adiponektyny. W wątrobie aktywacja AMPK zachodzi głównie przy udziale form natywnych o pełnej długości. Poprzez aktywację AMPK adiponektyna stymuluje fosforylację i inaktywację karboksylazy acetylo-CoA oraz nasila ?-oksydację kwasów tłuszczowych w mięśniach szkieletowych. Jednocześnie, obok aktywacji AMPK, adiponektyna pobudza translokację transportera glukozy GLUT-4, przez co zwiększa wychwyt glukozy i produkcję kwasu mlekowego oraz ogranicza syntezę glikogenu przez miocyty mięśni szkieletowych.

Również w wątrobie aktywacja AMPK odpowiada za pobudzenie ?-oksydacji kwasów tłuszczowych, a dodatkowo powoduje supresję molekuł biorących udział w procesie glukoneogenezy, takich jak glukozo-6-fosfataza oraz karboksykinaza fosfoenolopirogronianowa. Badania wykazały, że blokada aktywności AMPK prowadzi do zahamowania wszystkich tych procesów, co potwierdza, iż wpływ adiponektyny na przemiany glukozy i kwasów tłuszczowych zachodzi przy udziale AMP-zależnej kinazy białkowej x.

Niezależenie od AMPK, adiponektyna oddziałuje na receptory PPAR-? zarówno w mięśniach, jak i w wątrobie, nasilając reakcje ?-oksydacji kwasów tłuszczowych.

ADIPONEKTYNA JAKO NOWY CEL FARMAKOLOGICZNO-TERAPEUTYCZNY

W ciągu ostatnich 15 lat adiponektyna była przedmiotem intensywnych prac badawczych. Poczyniono ogromne postępy w badaniach nad molekularnymi mechanizmami działania tego hormonu. Liczne badania wykazują, iż adiponektyna bierze czynny udział w uwrażliwianiu tkanek obwodowych na działanie insuliny. W wielu pracach podkreśla się także cytoprotekcyjny charakter adiponektyny i jej udział w ochronie śródbłonka naczyniowego przed procesami zapalnymi i miażdżycą. Poprzez hamowanie procesów zapalnych, poprawę profilu lipidowego oraz zapewnienie odpowiedniej homeostazy metabolicznej na poziomie komórkowym, adiponektyna chroni ustrój przed rozwojem schorzeń układu krążenia, a także przed progresją stłuszczeniowych chorób wątroby.

Wykazano, że hipoadiponektynemia, towarzysząca otyłości, przyczynia się do rozwoju insulinooporności i jest istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia cukrzycy oraz nadciśnienia tętniczego. Stąd też terapia polegająca na przywróceniu prawidłowego stężenia adiponektyny mogłaby znaleźć zastosowanie w leczeniu zespołu metabolicznego i związanych z nim powikłań sercowo-naczyniowych.

W leczeniu mógłby znaleźć zastosowanie rekombinowany hormon lub też inne substancje, których działanie skutkowałoby zwiększeniem stężenia adiponektyny we krwi. Jednym z efektów działania tiazolidinedionów oraz leków hamujących układ RAA jest właśnie wzrost stężenia adiponektyny w osoczu.

Kwestią dyskusyjną wydaje się jednak definicja hipoadiponektynemii oraz fizjologicznego stężenia adiponektyny. W większości prac za hipoadiponektynemię badacze przyjmują poziom hormonu ? 4 ?g/ml. Rodzi się również pytanie dotyczące terapeutycznego stężenia adiponektyny. Nie do końca wiadomo, czy uzyskanie ponadfizjologicznych stężeń hormonu skutkowałoby lepszymi korzyściami.

Liczne badania dowodzą, iż multimeryczne formy adiponektyny, a w szczególności kompleksy HMW, wykazują największą aktywność biologiczną. Sugeruje się, iż nie tyle stężenia całkowitej adiponektyny, ale ilość frakcji HMW oraz tzw. wskaźnik SA, czyli stosunek HMW/(HMW+LMW), są istotnymi wyznacznikami poprawy wrażliwości na insulinę. Stąd też być może nie tyle zwiększenie całkowitego stężenia adiponektyny, ile poprawa profilu jej form oligomerycznych mogłaby okazać się skutecznym celem farmakologicznym.

Mimo iż nie wszystkie mechanizmy, w które jest zaangażowana adiponektyna, zostały w pełni poznane, zastosowanie w lecznictwie tej adipocytokiny lub substancji modulujących jej produkcję wydaje się obiecującym celem terapeutycznym.

ODKRYCIE AGONISTY RECEPTORA ADIPONEKTYNY (ADIPORON)

AdipoRon został odkryty przez japońskich naukowców w 2013 roku. Jest to związek chemiczny o wzorze C27H-28N2O3 i masie cząsteczkowej 428,532. Jego wzór chemiczny przedstawiono na rycinie 1. AdipoRon jest pierwszym, selektywnym, aktywnym po podaniu doustnym, syntetycznym drobnocząsteczkowym agonistą receptora adiponektyny 1 (AdipoR1) i receptora adiponektyny 2 (AdipoR2) (Kd = odpowiednio 1,8 ?M i 3,1 ?M). AdipoRon aktywuje sygnalizację AMPK i PPAR? i zmniejsza insulinooporność, dyslipidemię oraz nietolerancję glukozy u myszy db/db (model zwierzęcy cukrzycy typu 2 i otyłości). Ponadto stwierdzono, że AdipoRon wydłuża czas przeżycia myszy db/db karmionych dietą wysokotłuszczową, a także poprawia ich aktywność fizyczną.

Wykazano, że AdipoRon wiąże się bezpośrednio z AdipoR1 oraz AdipoR2 i aktywuje AMPK w mięśniach szkieletowych, zwiększając w ten sposób funkcję mitochondriów; wykazano również, że poprawia zdolności metaboliczne w wątrobie, mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej poprzez AdipoR, a także działa przeciwcukrzycowo. Ponownie wykazano, że agonista AdipoR poprawia zdolności metaboliczne wątroby, mięśni szkieletowych i tkanki tłuszczowej oraz ma właściwości przeciwcukrzycowe. Ponadto, podczas gdy obciążenie dietą wysokotłuszczową skutkuje skróceniem długości życia w mysich modelach otyłości i cukrzycy typu 2, wykazano, że podawanie AdipoRon prowadzi do normalizacji skrócenia życia otyłości pomimo obciążenia dietą wysokotłuszczową w tych modelach myszy.

AdipoRon wzbudza zainteresowanie jako potencjalny czynnik w leczeniu otyłości, cukrzycy, chorób układu krążenia, niealkoholowego stłuszczenia wątroby i wielu innych schorzeń. Ponadto niedawno wyjaśniono, że adiponektyna pośredniczy w działaniu przeciwdepresyjnym, przeciwlękowym i neurogennym. Deregulacja ekspresji adiponektyny jest również powiązana z patologią zaburzeń nastroju, zaburzeń lękowych, zaburzeń odżywiania, zaburzeń neurodegeneracyjnych i różnych innych zaburzeń neuropsychiatrycznych. Stwierdzono również, że wysiłek fizyczny poprawia insulino-oporność poprzez aktywację AdipoR1.

ZNACZENIE AGONISTY RECEPTORA ADIPONEKTYNY (ADIPORON) W WYDŁUŻANIU CZASU PRZEŻYCIA CHORYCH

Adiponektyna aktywuje szlak AMPK poprzez AdipoR1, poprawiając w ten sposób insulinooporność mięśni szkieletowych. Aktywacja AMPK-? u nicieni prowadzi do wydłużenia długości życia. Wykazano również, że AMPK szlak hamuje sygnalizację mTOR i zmniejsza syntezę białek, hamując w ten sposób proliferację komórek rakowych i neoangiogenezę.

AdipoRon aktywuje stosunek NAD+/NADH w mięśniach szkieletowych genu długowieczności SIRT1. Wykazano, że AdipoRon zwiększa ekspresję katalazy i geny dysmutazy ponadtlenkowej (SOD), redukując w ten sposób tkankowy stres oksydacyjny. Wykazano, że stres oksydacyjny tkanek jest zwiększony u organizmów otyłych, co wpływa niekorzystnie na ich proces starzenia lub długość życia; podczas nadmiernej ekspresji katalazy redukującej stres oksydacyjny wykazano, że gen lub SOD wydłużają żywotność.

Warto zauważyć, że AdipoRon po podaniu doustnym w niskim stężeniu mikromolarnym wiąże się zarówno z AdipoR1, jak i AdipoR2, z AdipoRs i aktywuje szlaki AMPK/SIRT1, PPARa oraz koaktywator transkrypcji PGC1?, a tym samym pozytywnie reguluje geny katalazy i SOD, zmniejszając w ten sposób stres oksydacyjny w tkankach, a także powoduje poprawę wrażliwości na insulinę i wydłużony czas życia. Nie prowadzi do wzrostu masy ciała. AdipoRon jest obiecującym środkiem w leczeniu cukrzycy typu 2.

AdipoRon zwiększa wrażliwość na insulinę i tolerancję glukozy, prowadząc do wydłużenia czasu przeżycia. W wątrobie działa hamująco na ekspresję genów zaangażowanych w glukoneogenezę, zwiększa oksydację lipidów oraz zmniejsza nasilony stres oksydacyjny i stan zapalny.

W mięśniach AdipoRon zwiększa biogenezę mitochondriów, prowadząc do zwiększonej wytrzymałości wysiłkowej. Jednocześnie, zwiększając poziom ekspresji genów zaangażowanych w spalanie kwasów tłuszczowych, prowadzi do zmniejszenia stresu oksydacyjnego.

W białej tkance tłuszczowej AdipoRon zmniejsza stres oksydacyjny i stany zapalne, a także zmniejsza kumulację makrofagów M1.

Zakłada się, że wzmocniona aktywacja opisanych szlaków AdipoR zmniejsza insulinooporność i normalizuje metabolizm lipidów.

AdipoRon badano u otyłych myszy wywołaną dietą wysokotłuszczową. Doustne podawanie AdipoRon (50 mg/kg masy ciała) przez 10 dni nie wpływało znacząco na masę ciała ani spożycie pokarmu u myszy na diecie wysokotłuszczowej, ale istotnie zmniejszyło stężenia glukozy i insuliny w osoczu, a także odpowiedzi glukozy i insuliny podczas doustnych testów tolerancji glukozy.

Obserwowany spadek stężenia glukozy przy obniżeniu stężeń insuliny w osoczu wskazuje na poprawę wrażliwości na insulinę.

Leczenie AdipoRon przez 10 dni zmniejsza stężenie trójglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) w osoczu u myszy typu dzikiego.

W mięśniach szkieletowych AdipoRon zwiększył ekspresję genów zaangażowanych w biogenezę mitochondriów, takich jak Ppargc1a, i receptora związanego z estrogenem-a (Esrra) 29, replikację mitochondrialnego DNA/translacja, taka jak mitochondrialny czynnik transkrypcyjny, i fosforylację oksydacyjną.

AdipoRon może aktywować szlaki AdipoR1 i AdipoR2 w wątrobie. Aktywacja szlaku AdipoR1 ? AMPK powoduje, że wątroba zmniejsza ekspresję zaangażowanych genów w glukoneogenezie wątrobowej, takiej jak Ppargc1a, fosfoenolopirogronian karboksykinaza 1 (Pck1) 20,33 i glukozo-6-fosfataza (G6pc). Jak przewidziano we wcześniejszych badaniach, wykazano też, że AdipoRon znacząco zmniejszył ekspresję Pargc1a, Pck1 i G6pc w wątrobie.

AdipoRon zwiększył poziom ekspresji samego genu kodującego PPAR-a (Ppara) i jego genów docelowych, w tym genów zaangażowanych w spalanie kwasów tłuszczowych, takich jak oksydaza acylo-CoA (Acox1), genów zaangażowanych w rozpraszanie energii, takich jak białka rozprzęgające 2 (Ucp2) oraz genów kodujących enzymy odtruwające stres oksydacyjny, takich jak katalaza (Cat) w wątrobie.

Doustnie podawany AdipoRon obniżył poziomy ekspresji genów kodujących cytokiny prozapalne, takich jak TNF-? (Tnf) 34 i MCP-1 (Ccl2) w wątrobie.

AdipoRon zmniejsza stan zapalny. Obniżył poziom ekspresji genów kodujących prozapalne cytokiny 35-37, takich jak Tnf, IL-6 (Il6) i Cl2 w białej tkance tłuszczowej (WAT).

PODSUMOWANIE

Cukrzyca to epidemia XXI wieku. Aż 80-90 proc. wszystkich przypadków DM to DMT2, choroba wynikająca z postępującego zaburzenia wydzielania insuliny z towarzyszącą insulinoopornością tkanek, czyli nieprawidłową reakcją organizmu na kontakt z insuliną. Dotychczas w postępowaniu zalecano chorym redukcję masy ciała i wysiłek fizyczny oraz ewentualne stosowanie leków zmniejszających insulinooporność, takich jak metformina czy agoniści PPAR- ?. W ostatnich latach trwają badania nad stworzeniem nowego leku wpływającego na insulinooporność.

Tym nowym lekiem, który w przyszłości ma dać szansę na poprawę insulinowrażliwości, a tym samym na poprawę wyrównania cukrzycy, ma być AdipoRon. W pracy przedstawiono najnowsze dostępne dane na ten temat.

Piśmiennictwo dostępne u autora.

Artykuł Prof. Władysław Grzeszczak: Agonista receptora adiponektyny ? AdipoRon ? jego właściwości i znaczenie w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

PROF. DR HAB. N. MED. WŁADYSŁAW GRZESZCZAK
KATEDRA I KLINIKA CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, DIABETOLOGII I NEFROLOGII, WYDZIAŁ NAUK MEDYCZNYCH W ZABRZU, ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY

U chorych na cukrzycę typu 2, zwłaszcza otyłych, ryzyko rozwoju agresywnych form uszkodzenia wątroby jest istotnie wyższe. W opracowaniu przedstawiono znaczenie dostępnych leków przeciwcukrzycowych stosowanych u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD. Zaprezentowano też nowe, będące w trakcie badań klinicznych, leki o korzystnym działaniu na przebieg NAFLD/NASH.

Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) to termin określający schorzenia tego narządu, który obejmuje proste łagodne stłuszczenie wątroby, niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (nonalcoholic steatohepatitis, NASH) z jej włóknieniem oraz marskość tego narządu. Termin NAFLD odnosi się do stanu nadmiernego gromadzenia się tłuszczu w wątrobie z przyczyn innych niż nadmierne spożycie alkoholu (mniej niż 20 g/dobę) lub jakichkolwiek innych szczególnych przyczyn. Najważniejszą cechą histologiczną tego schorzenia jest nadmierna akumulacja triacylogliceroli i diacylogliceroli w hepatocytach. Niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby jest schorzeniem, które dotyka osób niezależnie od wieku. Często współwystępuje u chorych na cukrzycę ? zarówno dorosłych, jak i dzieci. Dotyczy to szczególnie chorych na cukrzycę typu 2 z otyłością, u których ryzyko rozwoju agresywnych form uszkodzenia wątroby jest istotnie wyższe.

U chorych na cukrzycę typu 2 występuje zwiększone ryzyko rozwoju zwłóknienia wątroby, niewydolności tego narządu, jak również raka wątrobowokomórkowego (hepatocellular carcinoma, HCC). Stwierdzono, że aż u ok. 70 proc. chorych na cukrzycę typu 2 występuje stłuszczenie wątroby, natomiast u 30-40 proc. z nich bardziej zaawansowane formy uszkodzenia wątroby. U chorych na cukrzycę typu 2 występuje istotnie wyższe ryzyko zgonu z powodu marskości wątroby i jej powikłań, HCC oraz schorzeń układu sercowo-naczyniowego. Dlatego niezwykle ważne jest odpowiednie dobranie terapii przeciwcukrzycowej w tej grupie chorych. Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby jako agresywna forma NAFLD prowadzi do postępu włóknienia, a w konsekwencji ? niewydolności narządu. Wydaje się, że w najbliższym czasie NAFLD/NASH będzie głównym czynnikiem prowadzącym do niewydolności wątroby, a tym samym stanie się podstawową przyczyną konieczności przeprowadzenia transplantacji wątroby po 2020 roku. W poniższym opracowaniu przedstawiono znaczenie dostępnych na rynku leków przeciwcukrzycowych stosowanych u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD/NASH.

CZYM POWINNY SIĘ CHARAKTERYZOWAĆ LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE, KTÓRE MOGĄ KORZYSTNIE WPŁYWAĆ NA PRZEBIEG NAFLD/NASH?

W tabeli 1 przedstawiono cechy, które powinien mieć lek przeciwcukrzycowy stosowany u chorych z NAFLD/ NASH.

LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE STOSOWANE U CHORYCH NA CUKRZYCĘ TYPU 2 I ICH WPŁYW NA PRZEBIEG NAFLD/NASH

Leki zwiększające wrażliwość na insulinę

U chorych na cukrzycę typu 2 zwykle w początkowej fazie choroby dochodzi do rozwoju insulinooporności. Insulinooporność dotyczy adipocytów i jest przyczyną lipotoksyczności. Oba te zjawiska biorą udział w patogenezie NAFLD/NASH. Na poprawę wrażliwości na insulinę oraz na złagodzenie NAFLD/NASH wpływa styl życia polegający na zwiększeniu aktywności fizycznej oraz redukcja masy ciała. Stwierdzono, że dla istotnej poprawy czynności hepatocytów niezbędne jest zredukowanie masy ciała o 10 proc. Wykazano, że u chorych z NASH całkowita masa mitochondrialna jest większa. Mitochondria te mają jednak zmniejszoną wrażliwość antyoksydacyjną oraz są bardziej podatne na rozwój procesów zapalnych. Leki zwiększające insulinowrażliwość poddawano częstym badaniom u chorych z NAFLD/NASH. Do leków zwiększających insulinowrażliwość zalicza się metforminę oraz agonistów receptorow aktywowanych przez proliferatory peroksysomów ? (peroxisome proliferator-activated receptor ?, PPAR-?).

Metformina jest lekiem zwiększającym insulinowrażliwość stosowanym w leczeniu chorych na cukrzycę. Ze wstępnych badań wynika, że jej stosowanie u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD może prowadzić do regresji zmian histologicznych w wątrobie. Niestety dalsze badania nie dowiodły efektywności stosowania tego leku w zakresie regresji zmian w wątrobie u chorych na cukrzycę typu 2 i z NASH.

Receptory aktywowane przez proliferatory peroksysomów ? to grupa receptorów zlokalizowanych w wątrobie, adipocytach, sercu, mięśniach szkieletowych oraz nerkach. Biorą udział w regulacji wielu procesów metabolicznych, w tym ?-oksydacji, transporcie lipidów i glukoneogenezie. W organizmie istnieją trzy typy PPAR: ?, ? i ?. Najbardziej interesującą grupą są jednak agoniści PPAR-?. W badaniu PIVENS stwierdzono, że agoniści PPAR-? w połączeniu z witaminą E u chorych na cukrzycę typu 2 i NAFLD/NASH powodują istotną poprawę histologicznych zmian w wątrobie. Ponadto wykazano u badanych obniżenie aktywności aminotransferazy zarówno alaninowej (AlAT), jak i asparaginianowej (AspAT) (p < 0,001). Na rynku dostępny jest jeden lek z tej grupy ? pioglitazon. U osób z cukrzycą typu 2 i NASH poprawia on wrażliwość na insulinę oraz zapobiega nadmiernej lipolizie. Pioglitazon pozytywnie oddziałuje na adipocyty, co powoduje 2-3- krotny wzrost stężenia adiponektyny. Wykazano, że pioglitazon u chorych na cukrzycę typu 2 i NASH powoduje wzrost stężenia adiponektyny w ciągu pierwszych 1-3 miesięcy terapii. W badaniu przeprowadzonym przez Belforda i wsp. stwierdzono, że lek polepsza czynność wątroby u chorych ze stłuszczeniem lub stanami zapalnymi wątroby. U chorych na cukrzycę typu 2 z NASH leczonych pioglitazonem obserwowano poprawę zmian histologicznych w wątrobie. W badaniach przeprowadzonych w ostatnich latach wykazano, że u chorych z zaburzeniami gospodarki węglowodanowej obejmującymi nieprawidłową glikemię na czczo (impaired fasting glycaemia, IFG), nieprawidłową tolerancję glukozy (impaired glucose tolerance, IGT) i cukrzycę typu 2 z NASH zastosowanie pioglitazonu przyczynia się do poprawy rokowania w tym zakresie.

Podsumowując ? pioglitazon korzystnie modyfikuje przebieg NASH. Chorzy nie rezygnowali z terapii tym lekiem pomimo zwiększenia masy ciała, które jest wynikiem poprawy czynności insuliny oraz wzrostu gromadzenia triglicerydów przez adipocyty.

Agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego 1

U chorych na cukrzycę typu 2 z NASH leczonych liraglutydem następuje poprawa czynności wątroby. W badaniu przeprowadzonym przez Armstronga i wsp. wykazano, że wśród chorych z insulino opornością, w tym u 1/3 osób z cukrzycą typu 2 i NASH, istotną poprawę czynności wątroby stwierdzono u 39 proc. chorych leczonych liraglutydem i u 9 proc. chorych przyjmujących placebo (RR = 4,3, 95% CI: 1,0?17,7). Wyniki tego badania stanowią podstawę do przeprowadzenia dalszych obserwacji wśród chorych z NASH leczonych agonistami receptora peptydu glukagonopodobnego 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1). W badaniu LEAN (Liraglutyde in patients with nonalcoholic steatohepatitis) oceniającym bezpieczeństwo i efektywność stosowania liraglutydu u chorych na cukrzycę typu 2 z NASH wykazano u 39 proc. leczonych osób poprawę zmian histologicznych NASH bez pogorszenia włóknienia w porównaniu z 9 proc. osób przyjmujących placebo. Ponadto stwierdzono pogorszenie zmian w zakresie włóknienia u 9 proc. chorych leczonych liraglutydem i u 36 proc. osób przyjmujących placebo (p < 0,019). W metaanalizie LEAD (Liraglutide Efficacy and Action in Diabetes) obejmującej 6 badań z randomizacją przeprowadzonych u chorych na cukrzycę typu 2 wykazano znamienne obniżenie aktywności aminotransferaz oraz zmniejszenie cech stłuszczenia wątroby (badanie wykonano przy użyciu tomografii komputerowej) u chorych leczonych liraglutydem w dawce 1,8 mg/dobę. Zmiany te korelowały jednocześnie z redukcją masy ciała. W kolejnym badaniu stwierdzono zmniejszenie stężenia triglicerydów o 42 proc. u chorych leczonych eksenatydem lub liraglutydem przez 6 miesięcy. Zmiany te wiązały się z poprawą kontroli glikemii, ale nie z redukcją masy ciała. Agoniści GLP-1 oddziałują na metabolizm przewodu pokarmowego poprzez opóźnienie opróżniania żołądka oraz zmniejszenie apetytu, co prowadzi do zmniejszenia masy ciała. Wydaje się, że agoniści GLP -1 są odpowiednimi lekami do stosowania u chorych z NASH. Do tej grupy należą: liraglutyd, eksenatyd, liksysenatyd, albiglutyd oraz dulaglutyd.

W tabeli 2 przedstawiono wpływ agonistów GLP- 1 na czynność wątroby u chorych na cukrzycę typu 2 i NAFLD/NASH.

Leki blokujące dipeptydylopeptydazę 4 (inhibitory DPP-4) ? gliptyny

Na powierzchni hepatocytów ekspresja receptorów DPP-4 jest duża. Ekspresja ta wzrasta u chorych z NAFLD. Dane na temat wpływu inhibitorów DPP-4 na czynność wątroby są ograniczone. Wykazano, że sitagliptyna nie wpływa bądź ewentualnie obniża aktywność aminotransferaz u chorych na cukrzycę typu 2. Nie przebadano wpływu inhibitorów DPP-4 na zmiany histologiczne w wątrobie. Ponadto u chorych na cukrzycę z łagodnym stłuszczeniem wątroby leczonych wildagliptyną stwierdzono statystycznie istotne zmniejszenie gromadzenia się triglicerydów w wątrobie. Terapia wildagliptyną przez 6 miesięcy u chorych na cukrzycę z NAFLD/NASH powodowała umiarkowane zmniejszenie stężenia aminotransferaz oraz stopnia stłuszczenia wątroby (z 7,3 proc. do 5,3 proc. mierzone za pomocą 3H-MRS ? wartość początkowa < 5,5 proc.) i korelowała z mniejszym stężeniem glukozy na czczo. Obecnie trwają badania nad lekami z tej grupy, m.in. amaragliptyną i trelagliptyną. Wyniki obserwacji nie są jeszcze znane.

W tabeli 3 przedstawiono wpływ inhibitorów DPP-4 na czynność wątroby u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD/NASH.

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 ? gliflozyny

Inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego 2 (sodium-glucose transport protein 2 ? SGLT2) powodują blokowanie reabsorpcji zwrotnej glukozy w cewce proksymalnej i znamiennie zmniejszają stężenie glukozy we krwi. Wiąże się to jednocześnie z redukcją masy ciała zależną od utraty glukozy (kalorii) z moczem. W badaniach z użyciem empagliflozyny wykazano, że lek ten zmniejsza ryzyko rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych. Stwierdzono, że u zwierząt z NASH inhibitory kotransportera SGLT2 mają działanie przeciwzwłóknieniowe. Aktywność aminotransferaz u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych inhibitorami SGLT2 się zmniejsza. W badaniach przeprowadzonych u chorych na cukrzycę typu 2 wykazano ponadto, że po zastosowaniu kanagliflozyny lub dapagliflozyny zmniejsza się istotnie aktywność aminotrasferaz w porównaniu z pacjentami leczonymi placebo bądź sitagliptyną. Nie wykonano badań w zakresie wpływu tej grupy leków na zmiany histologiczne w wątrobie. Ze względu na powyższe obserwacje należy stwierdzić, że inhibitory SGLT2 wydają się kandydatem pierwszorzutowym w leczeniu chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD/ NASH przy uwzględnieniu innych leków przeciwcukrzycowych. Niezbędne są jednak dalsze badania w tym zakresie.

W tabeli 4 przedstawiono wpływ inhibitorów SGLT2 na czynność wątroby u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD/NASH.

PERSPEKTYWY

Obecnie trwają badania nad kilkoma nowymi lekami, na które warto zwrócić uwagę. Są to: agoniści receptora X farnesoidu (farnesoid X receptor, FXR), kwas obetycholowy (obeticholic acid, OCA), nowi agoniści PPAR-?/?, selektywni agoniści PPAR-?, nowy agonista GLP-1 (semaglutyd), inhibitor receptora SGLT1/SGLT2 (sitagliptyna), czynniki wzrostu fibroblastów.

Kwas obetycholowy jest agonistą receptora X farnesoidu. Aktywacja tego receptora hamuje lipogenezę, glukoneogenezę wątrobową oraz glikogenezę. U chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD zastosowanie 25 mg/ dobę lub 50 mg/dobę OCA przez 6 tygodni zmniejsza stężenie markerów stanu zapalnego i zwłóknienie wątroby oraz zwiększa wrażliwość na insulinę. W Japonii przeprowadzono badania z zastosowaniem OCA w dawce 10 mg, 20 mg i 40 mg u chorych z NASH, ale bez marskości wątroby. Wstępne wyniki badań wskazują, że u chorych leczonych tym lekiem w dawce 40 mg nastąpiła istotna poprawa w badaniu histologicznym wątroby. Należy oczekiwać kolejnych wyników tego badania. Obecnie rozpoczęto badanie REGENERATE, w którym wzięło udział 2 tysiące chorych z NASH z zaawansowanymi zmianami zwłóknieniowymi w wątrobie. Na wyniki jednak musimy poczekać kilka lat.

Podejmowano próby leczenia chorych na cukrzycę typu 2 agonistami PPAR-? (muraglitazar, tezaglitazar, repaglitazar). Wszystkie te leki nie zostały jednak zaakceptowane do leczenia ze względu na wzrost liczby incydentów sercowo-naczyniowych oraz zwiększenie masy ciała i retencji wody w organizmie, które powodowały.

Obecnie testowany jest lek o nazwie elafibranor. Po 4 tygodniach jego stosowania stwierdzono redukcję stężenia glukozy na czczo, obniżenie insulinooporności (na podstawie homeostatic model assessment for insulin resistance, HOMA-IR) oraz stężenia fruktozaminy u otyłych chorych z prediabetes. W innym badaniu potwierdzono, że lek ten powoduje poprawę insulinowrażliwości wątrobowej i obwodowej u otyłych osób.

Ponadto przeprowadzono badanie GOLDEN, w którym porównano efekt stosowania elafibranolu z placebo u chorych z NASH. U osób stosujących ten lek stwierdzono redukcję aktywności enzymów wątrobowych, stężenia lipidów i glukozy oraz markerów stanu zapalnego. Obecnie trwają przygotowania do rozpoczęcia badania RESOLVE-IT z zastosowaniem elafibranolu u chorych z zaawansowanym stłuszczeniem wątroby.

Pioglitazon nie jest selektywnym agonistą receptora PPAR-?. Takim lekiem jest natomiast INT131. Jest on obecnie przygotowywany do stosowania u chorych na cukrzycę typu 2. INT131 powoduje, podobnie jak pioglitazon, redukcję hemoglobiny glikowanej (HbA_1c), nie przyczyniając się jednocześnie do gromadzenia płynów w organizmie i zwiększenia masy ciała. Na razie nie przeprowadzono badań nad jego wpływem na przebieg NASH.

Semaglutyd jest nowym agonistą GLP-1. Jego efektywność w zmniejszaniu stężenia HbA_1c u chorych na cukrzycę typu 2 jest podobna do liraglutydu stosowanego w dawce 1,2-1,8 mg/dobę. Stosowanie tego leku raz w tygodniu przez 10 tygodni spowodowało redukcję zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawałów niezakończonych zgonem oraz udarów niezakończonych zgonem u chorych na cukrzycę typu 2 w porównaniu z placebo (badanie SUSTAIN-6). Badanie III fazy z zastosowaniem semaglutydu u chorych z NASH rozpoczęto w 2016 roku. GLP-1 jest transporterem odpowiedzialnym za absorpcję glukozy i galaktozy w przewodzie pokarmowym.

Sotagliflozyna (LX 4211) to pierwszy lek blokujący receptor zarówno SGLT1, jak i SGLT2. Poprawia wyrównanie glikemii u chorych na cukrzycę typu 2. Powoduje wzrost stężenia GLP-1 i peptydu YY (hormonu hamującego apetyt). Sotagliflozyna w zależności od dawki zmniejsza stężenie HbA_1c, powoduje redukcję masy ciała, a także ciśnienia tętniczego skurczowego u chorych na cukrzycę typu 2 nieskutecznie leczonych metforminą. Czy sotagliflozyna będzie lekiem lepszym niż inhibitory SGLT2? Okaże się w przyszłości.

Czynnik wzrostu fibroblastów 21 (fibroblast growth factor 21, FGF21) jest epatokiną zbudowaną ze 181 aminokwasów i syntetyzowaną w wątrobie. FGF21 bierze udział w regulacji gospodarki glukozowej w wątrobie i białej tkance tłuszczowej. Stężenie FGF21 jest podwyższone u chorych z NAFLD. Okazuje się, że odgrywa on rolę protekcyjną w progresji NAFLD. W grupie otyłych chorych na cukrzycę typu 2 FGF21 poprawiał profil lipidowy, prowadził do redukcji masy ciała, redukcji stężenia insuliny oraz do wzrostu stężenia adiponektyny. Obecnie trwają badania nad zastosowaniem FGF21 w leczeniu chorych z NASH. N611-282 jest rekombinowanym wariantem FGF19. Powoduje zmniejszenie syntezy kwasów żółciowych w wątrobie i glukoneogenezy. U myszy z NASH lek ten redukował aktywność AlAT oraz zmniejszał ilość tłuszczu gromadzonego w wątrobie. Trwają badania II fazy nad zastosowaniem N611-282 u chorych na cukrzycę typu 2.

TERAPIA ŁĄCZONA PRZECIWCUKRZYCOWA STOSOWANA U CHORYCH NA CUKRZYCĘ TYPU 2 Z NIEALKOHOLOWYM STŁUSZCZENIOWYM ZAPALENIEM WĄTROBY

Patogeneza NAFLD/NASH jest procesem złożonym, w którym bierze udział wiele czynników. Łączona terapia przeciwcukrzycowa może wywoływać nowe, bardziej korzystne efekty terapeutyczne. Hiperglukagonemia odgrywa istotną rolę w patogenezie NAFLD/NASH. Inhibitory SGLT2 powodujące wzrost stężenia glukagonu mogą prowadzić do istotnej poprawy u chorych z NASH/NAFLD. W tym zakresie amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administration, FDA) zaaprobowała Invokamet (lek kombinowany zawierający inhibitor SGLT2 ? kanagliflozynę ? w połączeniu z metforminą).

Lek ten w istotnie większym stopniu obniża glikemię w porównaniu z innymi lekami.

Kombinacja pioglitazonu z inhibitorami SGLT2 zmniejsza z kolei ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę typu 2. Do dzisiaj niewiele wiadomo jednak, czy terapia kombinowana przeciwcukrzycowa korzystnie oddziałuje na NAFLD/NASH u chorych na cukrzycę typu 2.

PODSUMOWANIE

Obecnie pojawiły się nowe możliwości terapeutyczne NASH/NAFLD u chorych na cukrzycę typu 2. Okazuje się, że nowe leki przeciwcukrzycowe stosowane w tej grupie chorych mają na to duży wpływ. Wśród tych grup leków na pierwszym miejscu należy wymienić agonistów GLP-1 oraz inhibitory SGLT2, których zastosowanie u chorych na cukrzycę typu 2 z NAFLD/NASH powoduje zmniejszenie wartości HbA_1c, redukcję masy ciała, ryzyka wystąpienia hipoglikemii oraz brak wzrostu liczby powikłań sercowo-naczyniowych. W przyszłości autorzy kolejnych badań będą usiłowali ustalić, czy stosowanie leków przeciwcukrzycowych korzystnie wpływa na zmiany histologiczne w wątrobie, ryzyko rozwoju HCC czy śmiertelność związaną z zaawansowaną chorobą wątroby.

Piśmiennictwo dostępne u autora.

Konflikt interesów

Autor deklaruje brak konfliktu interesów.

Artykuł Prof. Władysław Grzeszczak: Chory na cukrzycę typu 2 z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby ? jak leczyć pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Objawy przewlekłej choroby nerek pojawiają się późno, często dopiero wówczas, gdy zniszczeniu ulega ponad 70 proc. miąższu nerek. A objawy są mało charakterystyczne: nadciśnienie tętnicze, obrzęki, konieczność oddawania moczu w nocy, uczucie zmęczenia ? mówi prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak, kierownik Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych, Nefrologii i Diabetologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego.         

Wielu ekspertów z różnych dziedzin medycyny, ale zwłaszcza onkologów i kardiologów, uważa, że po pandemii chorych znacząco zacznie przybywać. Czy również Pan sądzi, że zwiększy się liczba chorych ze schorzeniami nerek?

Jestem o tym przekonany. Po pierwsze, od lat obserwujemy wzrost liczby chorych na cukrzycę typu 2, zresztą nie tylko w naszym kraju ? to ogólnoświatowy trend. Powiedziałbym nawet, że tych chorych przybywa bardzo gwałtownie, co jest skutkiem niehigienicznego trybu życia. Mało się ruszamy, nasza aktywność fizyczna jakże często ogranicza się do poruszania palcem po pilocie do telewizora czy ? a to już wyższa forma aktywności ? do przejścia z fotela przed komputerem na fotel przed telewizorem. Wszędzie przemieszczamy się komunikacją, a jak wsiadamy do samochodu, to chcielibyśmy, żeby on prawie do sklepu wjechał. Jemy mało wartością żywność, od której tyjemy. I tak dalej, przykłady można mnożyć.

W efekcie pojawiają się choroby cywilizacyjne, m.in. cukrzyca, którą najczęściej rozpoznaje się dopiero po ok. dziesięciu latach, gdy jest już mocno zaawansowana i powikłana. A jednym z jej powikłań jest cukrzycowa choroba nerek, czyli nefropatia cukrzycowa, która rozwija się u ok. 30-50 proc. chorych na cukrzycę. Jeśli powikłaniem jest zawał i chory umiera, to mówi się, że zmarł na zawał, co przecież nie do końca jest zgodne z prawdą.

Biorąc pod uwagę, że swoje maksymalne możliwości nerka osiąga w wieku 30-40 lat, a potem z każdym rokiem traci wydolność, to jeśli już w punkcie wyjściowym jej wydolność została pomniejszona o wspomniane przeze mnie czynniki, rokowania są złe. Oczywiście tempo uszkodzenia nerki będzie różne, bo to indywidualna sprawa, niemniej będzie ono postępowało.

I jeszcze jedno. Powikłania, które niesie ze sobą zakażenie nowym koronawirusem, dotyczą nie tylko płuc, ale także, co zostało już dowiedzione, nerek. Jeśli założymy, ze zakażonych SARS-CoV-2 mamy w Polsce o wiele, wiele więcej niż podają oficjalne dane, to czeka nas bardzo dużo chorych z uszkodzeniami nerek.

Wróćmy do cukrzycowej choroby nerek. Czy, jeśli już takie powikłanie zostanie zdiagnozowane, oznacza to, że chory wymaga dializoterapii?

Jak wynika ze statystyk, terapii nerkozastępczej wymaga ok. 20 proc. chorych na cukrzycę z powikłaniami nerkowymi. I można by powiedzieć, że to nie wygląda źle, prawda? Widocznie pozostałe 80 proc. można leczyć innymi, nie tak inwazyjnymi metodami. Tylko że to nie tak. Tu właśnie tkwi pewien smutny paradoks. Te 80 proc. chorych to ci, których już może nie być, bo zmarli z powodu innych cukrzycowych powikłań, najczęściej  sercowo-naczyniowych  ?  niewydolności serca, choroby wieńcowej, zawałów, udarów. A ponieważ cukrzyca typu 2 rozwija się latami, to zanim dojdzie do uszkodzenia nerek, do konieczności zastosowania dializoterapii, oni już mogą umrzeć, właśnie na skutek tych innych schorzeń. Natomiast ci, którzy  doczekają  dializoterapii,  stanowią właśnie te 20 proc.

O przewlekłej chorobie nerek mówi się, że jest kolejnym cichym zabójcą. Podobnie jak wielu innych cichych zabójców, rozwija się podstępnie i powoli?

Właśnie tak. Objawy pojawiają się późno, często dopiero wówczas, gdy zniszczeniu ulega ponad 70 proc. miąższu nerek. A objawy są mało charakterystyczne: nadciśnienie tętnicze, obrzęki, konieczność oddawania moczu w nocy, uczucie zmęczenia. Nieco później dołączają do nich takie objawy jak zaburzenia koncentracji, świąd skóry, nudności, wymioty.

Czy cukrzycowej chorobie nerek można zapobiec?

Aby tak się stało, chory powinien mieć dobrze wyrównaną cukrzycę. I taką gwarancję dają nowoczesne leki, które nie tylko wyrównują glikemię, ale też chronią przed powikłaniami układ krążenia, nerki. Bardzo ważna jest wstępna diagnostyka. Dziś mamy taką sytuację, że z jednej strony nefropatię cukrzycową diagnozuje się lepiej i leczy skuteczniej niż przed laty, ale z drugiej diagnostyka wciąż pozostawia wiele do życzenia. Każdy chory na cukrzycę powinien mieć wykonane badanie wydalania albumin z moczu, a także określenie eGFR, bo tylko to badanie może pokazać, czy rozwija się nefropatia. Albuminy to białka o małej masie cząsteczkowej, które u osób zdrowych są wydzielane w niewielkich ilościach, natomiast u diabetyków ich wydalanie znacznie się zwiększa. Niestety tego typu badanie nie jest wykonywane rutynowo; lekarze POZ, ze względu na swoje ograniczone możliwości, nie kierują na nie.

Podstawowe badanie moczu nie wystarczy?

Wynik takiego ogólnego badania moczu co najwyżej pokaże, że to już jest kolejne, zaawansowane stadium nefropatii, bo proces chorobowy trwa od dłuższego czasu. Podstawowe badanie moczu jest cenne w wykrywaniu wielu chorób nerek, ale bardzo często nie wykazuje zmian, np. w nefropatii nadciśnieniowej czy przewlekłym kłębuszkowym lub śródmiąższowym zapaleniu nerek. Może być tak, że wynik ogólnego badania moczu nie pokazuje w nim białka, a choroba już się toczy i może być nawet mocno zaawansowana. Na tyle, że doszło do uszkodzenia co najmniej 2/3 nerek. Mówiąc bardziej obrazowo: to tak, jakby jednej osobie wycięto jedną nerkę i połowę drugiej.

Ci, którzy doczekają dializoterapii, bardzo się jej boją, uważając ją za koniec świata. Boją się może nie samego leczenia nerkozastępczego, co zmian, które ona wnosi w ich życie. Ale przecież i w dializoterapii sporo się w ostatnich latach zmieniło, począwszy od jakości aparatury, skończywszy na technikach. Dziś można dializować się samemu w warunkach domowych, w wygodnym dla siebie czasie, nawet podczas snu ? z wykorzystaniem telemedycyny.

Istotnie, to jest możliwe także i w polskich warunkach, tylko proszę mi powiedzieć, jak w tym wszystkim ma się odnaleźć pacjent, który nawet nie potrafi sam wysłać SMS-a? A takich osób mamy wiele. Owszem, można edukować, wyjaśniać, pokazywać, ale to nie wszystko. Aby taka forma dializoterapii działała na szerszą skalę, potrzebne są odpowiednie warunki w domu pacjenta, woda o właściwych parametrach i zapewnienie całego compliance, czyli współpracy lekarza z pacjentem na określonych warunkach. A do tego nam jeszcze daleko.

Przykłady niektórych chorych pokazują, że nawet będąc na dializach, można prowadzić prawie normalne życie. Ale dializy to ostateczność, prawda?

Otóż to. I w tym przypadku sprawdza się stara prawda, że lepiej zapobiegać, niż leczyć. Znając czynniki ryzyka, można ich unikać. To naprawdę nie jest trudne. O nerkach przypominamy sobie na ogół dopiero wtedy, gdy już zostanie wykryta ich niewydolność. A z niesprawną nerką nie da się żyć.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Prof. Władysław Grzeszczak: Cukrzycowa choroba nerek to jeden z cichych zabójców pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Wyrównanie glikemii pozostaje nadrzędnym celem terapii przeciwcukrzycowej, ale należy brać pod uwagę także możliwe powikłania. Jak najwcześniejsze zastosowanie inhibitorów SGLT2 tam, gdzie ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych jest możliwe, wydaje się całkowicie uzasadnione ? mówi prof. dr hab. n. med. Władysław Grzeszczak, kierownik Katedry i Kliniki chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego.            

Powiększa się grupa leków z klasy inhibitorów kotransportera sodowo-glukozowego 2 ? SGLT2, w wielu ośrodkach trwają badania nad kolejnymi. Leki, które pierwotnie miały być przeznaczone do obniżania glikemii, wykazują się coraz to nowymi właściwościami. Zostało dowiedzione, że mogą być z powodzeniem stosowane w ramach prewencji niewydolności serca i nerek u pacjentów z cukrzycą typu 2. Mówi się nawet o mechanizmie sercowo-nerkowym. Na czym on polega?

Zacznijmy od tego, że powikłania sercowo-naczyniowe i nefropatia cukrzycowa należą do najczęstszych i najgroźniejszych powikłań cukrzycy. Nadmiar glukozy we krwi uszkadza naczynia krwionośne, na skutek stresu oksydacyjnego dochodzi do tworzenia się wolnych rodników, które ograniczają dopływ tlenu, co prowadzi do zaburzenia czynności naczyń. Tworzą się blaszki miażdżycowe, które je zatykają. Zaburzenia gospodarki lipidowej przyspieszają procesy prowadzące do niewydolności serca i występowania ostrych zespołów wieńcowych. Zapadalność na niewydolność serca jest u chorych na cukrzycę dwa razy większa u mężczyzn i pięć razy większa u kobiet. Ocenia się, że występowanie chorób sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę jest 2-4 razy częstsze niż w populacji osób niechorujących na cukrzycę.

A jeśli chodzi o nerki?

Tu również dochodzi do uszkodzenia naczyń, a mechanizm zmian jest podobny do tych, które tworzą się w układzie krążenia. U osób zdrowych, w stanie fizjologicznej homeostazy, glukoza jest filtrowana w kłębuszkach nerkowych. Dobowa filtracja wynosi ok. 180 l i do moczu przenika ok. 180 g glukozy. Cała przefiltrowana w kłębuszkach glukoza jest reabsorbowana w cewkach nerkowych. Reabsorbcja glukozy w cewkach rośnie liniowo wraz ze wzrostem poziomu glikemii aż do momentu progowego, w którym dochodzi do wyczerpania rezerw. Maksymalna możliwość reabsorpcji glukozy jest przekroczona, jeżeli glikemia wynosi 300 mg/dl przy filtracji kłębuszkowej 125 ml/min/1,73 m². Powyżej tej wartości glukoza nie jest w pełni reabsorbowana i pojawia się w moczu. SGLT2 wykorzystują ten fizjologiczny mechanizm do indukowania cukromoczu ? glukozurii.

Działanie flozyn, czyli leków z grupy SGLT2, polega głównie na wywoływaniu cukromoczu, czego skutkiem jest obniżenie stężenia cukru we krwi. Transporter SGLT2 znajduje się wyłącznie w cewkach nerkowych i jest odpowiedzialny za wchłanianie zwrotne glukozy z moczu pierwotnego do krwi. A jednak to nie tylko nerki, ale właśnie przede wszystkim serce chorego na cukrzycę zyskuje przy terapii lekami z tej grupy.

To zostało udowodnione w wielu badaniach. Kardioprotekcyjne działanie flozyn, jako leków zmniejszających ryzyko sercowo-naczyniowe, zwłaszcza ryzyko niewydolności serca, nie pozostawia już żadnych wątpliwości. Podobnie jak działanie prewencyjne nefropatii cukrzycowej. I chociaż nie wiadomo jeszcze dokładnie, skąd bierze się efekt kardioprotekcyjny, ważne jest to, że on istnieje.

Wcześniejsze badania, jeszcze przed pojawieniem się flozyn, pokazywały, że w cukrzycy typu 2 sama kontrola glikemii nie rozwiązuje problemu ryzyka sercowo-naczyniowego, nie wpływa na zmniejszenie liczby zgonów z tego powodu. Badania z udziałem flozyn okazały się przełomowe. Redukcja zdarzeń sercowo- naczyniowych była niezależna od wyrównania glikemii.

Mimo że nie do końca zostały wyjaśnione mechanizmy działania kardioprotekcyjnego leków SGLT2, to jest wiele hipotez.

Z pewnością w grę wchodzi nie jeden, ale wiele mechanizmów, które się do tego przyczyniają. To przede wszystkim zmniejszenie insulinooporności, zmniejszenie wspomnianego już przeze mnie stresu oksydacyjnego, korzystny wpływ na gospodarkę lipidową ? wzrost stężenia cholesterolu frakcji HDL i spadku stężenia triglicerydów, mimo wzrostu stężenia cholesterolu LDL, obniżenie stężenia kwasu moczowego, który został uznany za jeden z czynników zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego, redukcja albuminurii, obniżenie ciśnienia tętniczego poprzez eliminację sodu z organizmu i korzystny wpływ na śródbłonek naczyniowy, spadek aktywności adrenergicznej.

Zostało dowiedzione, że w trakcie terapii SGLT2 dochodzi do podwyższenia stężenia hematokrytu, co ma wpływ na zwiększenie uwalniania tlenu do tkanek, zwłaszcza mięśni, w tym mięśnia sercowego. Dzięki temu wydajność serca rośnie.

Chorzy na cukrzycę, już obciążeni powikłaniami, muszą zażywać jednocześnie kilka, a nawet kilkanaście leków. Biorąc pod uwagę tak szerokie działanie inhibitorów SGLT2, można ograniczyć ich ilość?

W wielu przypadkach jak najbardziej, choć oczywiście o tym decyduje lekarz. Np. pacjent z cukrzycą i nadciśnieniem, co często idzie w parze, który jest na terapii SGLT2, najprawdopodobniej nie będzie musiał przyjmować leków moczopędnych, gdyż flozyny powodują zwiększoną diurezę.

W badaniu DECLARE-TIMI 58, dotyczącym dapagliflozyny, po raz pierwszy wzięli udział nie tylko chorzy na cukrzycę typu 2 z powikłaniami sercowo-naczyniowymi, ale i chorzy bez epizodów sercowo-naczyniowych, lecz ze zwiększonym ryzykiem ich rozwoju. Badanie wykazało skuteczność SGLT2 w zakresie zmniejszania częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca oraz zmniejszenie śmiertelności. A to oznacza?

To oznacza, że oczywiście wyrównanie glikemii nadal pozostaje nadrzędnym celem terapii przeciwcukrzycowej, ale należy brać pod uwagę także możliwe powikłania, czyli wczesną prewencję. Jak najwcześniejsze zastosowanie inhibitorów SGLT2 tam, gdzie ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych jest możliwe, wydaje się całkowicie uzasadnione. Przypomnę, że w badaniu DECLARE wykazano, że dapagliflozyna zredukowała ryzyko wystąpienia złożonego punktu końcowego, obejmującego hospitalizację z powodu niewydolności serca i zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych, o 17 proc. Dapagliflozyna to jeden z kilku leków o podobnym mechanizmie działania. Różnice między nimi dotyczą jedynie niektórych tzw. punktów końcowych, jednak zasadniczo dają podobne korzyści, w podobny sposób zmniejsza-ją ryzyko powikłań.

Amerykańskie i europejskie towarzystwa naukowe zalecają, aby flozyny stosować od jak najwcześniejszego momentu u chorych nawet z niewielkim ryzykiem uszkodzenia układu krążenia. A w Polsce?

Nasze realia niestety wyglądają inaczej. Nasze zalecenia dotyczą chorych z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. Miejmy jednak nadzieję, że to się zmieni, bo ta zmiana opłacałaby się także ze względów społecznych.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Prof. Władysław Grzeszczak: SGLT2 znajdują coraz szersze zastosowanie w prewencji niewydolności serca i nerek u chorych na cukrzycę typu 2 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

PROF. DR HAB. N. MED. WŁADYSŁAW GRZESZCZAK | KATEDRA I KLINIKA CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, DIABETOLOGII I NEFROLOGII W
MEDYCZNEGO W KATOWICACH ZABRZU ŚLĄSKIEGO UNIWERSYTETU

W pracy przedstawiono ryzyko rozwoju niewydolności sercowej u chorych z przewlekłą cukrzycową chorobą nerek (CKD). Podstawą określenia ryzyka było: określenie eGFR oparte na stężeniu kreatyniny, określenie eGFR oparte na stężeniu cystatyny C oraz określenie 24-godzinnej albuminurii. W przedstawionym badaniu CRIC wykazano, że eGFR oparte na oznaczeniu stężenia cystatyny C we krwi i obecności znamiennej albuminurii są lepszymi predyktorami ryzyka rozwoju niewydolności sercowej w porównaniu z eGFR opartym na oznaczeniu stężenia kreatyniny we krwi u chorych z przewlekłą chorobą nerek.

Choroby układu sercowo-naczyniowego są główną przyczyną przedwczesnych zgonów u chorych z przewlekłą cukrzycową chorobą nerek. W badaniu wykazano m.in. zwiększone ryzyko rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego, w tym niewydolności serca, u chorych z przewlekłą cukrzycową chorobą nerek. Wykazano również, że osoby z szacowaną filtracją kłębuszkową (eGFR) <60 ml/min/1,73 m2 mają dwukrotnie zwiększone ryzyko rozwoju. Bello i wsp. wykazali także, że obniżonemu eGFR oraz obecności białkomoczu towarzyszy zwiększone ryzyko rozwoju niewydolności serca.

Jednakże dodatkowy związek zaawansowanej przewlekłej choroby nerek, określony za pomocą eGFR mierzonego w oparciu o stężenie kreatyniny, cystatyny C i 24-godzinnej albuminy w moczu, z ryzykiem rozwoju niewydolności serca nie został dobrze poznany. Wpływ nowych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego na ryzyko rozwoju niewydolności sercowej u chorych z przewlekłą cukrzycową chorobą nerek również nie został dobrze przebadany.

W swojej prezentacji przedstawię porównanie ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego u chorych z przewlekłą cukrzycową chorobą nerek. Stopień zaawansowania przewlekłej choroby nerek oparto na określeniu wartości eGFR, który z kolei został określony w oparciu o stężenie kreatyniny oraz o stężenie cystatyny C. Do wskazania stopnia zaawansowania przewlekłej choroby nerek użyto także określenie 24-godzinnej albuminurii. W swojej pracy chciałbym przedstawić również związek tradycyjnych i nowych czynników ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego, w tym niewydolności serca u chorych z przewlekłą chorobą nerek.

Wyniki badania

Posłużyłem się wynikami badania CRIC (Chronic Renum Insufifiency Cohort). Było to wieloośrodkowe badanie kohortowe, obejmujące 3939 uczestników[5]. Do badania były kwalifikowane osoby w wieku 21 do 74 lat
z eGFR między 20 a 70 ml/min na 1,73 m2, w zależności od w wieku (w wieku 21-44 lata z eGFR 20-70 ml/min na 1,73 m2; w wieku 45-64 lat z eGFR 20-60 ml/min na 1,73 m2, zaś w wieku 65-74 lat z eGFR 20-50 ml/min na 1,73 m2). Po wstępnej analizie wykluczono 382 pacjentów ze zdiagnozowaną niewydolnością serca. W związku z tym do analizy włączono 3557 uczestników.

U badanych określono masę ciała, wzrost i obwód talii, ciśnienie tętnicze, stężenie kreatyniny oraz cystatyny C. Określono również współczynnik HOMA w celu oceny insulinooporności i za pomocą wzoru: insulina na czczo (mv/ml) x glikemia na czczo (mmol/l)/22,5). Ponadto, u wszystkich uczestników w 24-godzinnej zbiórce moczu określono zawartość albumin.

Uczestnicy badania CRIC byli przyjmowani na wizytę lekarską raz w roku. Celem kontroli była identyfikacja rozwijającej się ewentualnie niewydolności sercowej. Jej rozpoznanie oparto na danych z dokumentacji
medycznej i wytycznych dotyczących objawów klinicznych, radiologicznych dowodów przekrwienia płuc, badania fizykalnego serca i płuc.

Wyniki badania: Charakterystykę wyjściową uczestników badania przedstawiam w tabeli 1.

Biorący udział w badaniu z niższym eGFR byli starsi, mieli wyższe BMI i skurczowe ciśnienie tętnicze oraz wyższy współczynnik HOMA. Osoby te miały istotnie większą częstość występowania CVD, nadciśnienia i cukrzycy. Badanych obserwowano przez 6,3 lat. W tym czasie całkowita częstość występowania niewydolności sercowej wynosiła 21,7 na 1000 osobolat. Częstość występowania niewydolności serca była wyższa wśród osób z niższym eGFR (zarówno określonym na bazie kreatyniny, jak i na bazie cystatyny C). Jednak ryzyko wystąpienia niewydolności serca było bardziej zgodne z eGFR opartym na cystatynie C, zwłaszcza wśród osób z eGFR określonym na bazie kreatyniny poniżej 60 ml/min na 1,73 m2. Podobnie częstość występowania niewydolności serca była wyższa wśród osób z niższym eGFR opartym na stężeniu kreatyniny i z wyższą albuminurią. To skojarzenie było bardziej zgodne z albuminurią.

W tabeli 2 przedstawiam wyniki wartości średnich i median eGFR obliczonych w oparciu o stężenie kreeatyniny i cystatyny C oraz wartości średnich i median albuminy moczu, jak również ich współczynniki korelacji ze wszystkimi badanymi wartościami. Zgodnie z przewidywaniami wartości eGFR oparty na kreatyninie i na cystatynie C są silnie ze sobą skorelowane (tabela 2).

Wartości eGFR określone na bazie kreatyniny, cystatyny C oraz obecności albumin w moczu u chorych z przewlekłą cukrzycową chorobą nerek były skorelowane z częstością występowania incydentów niewydolności serca (po dostosowaniu do wieku, płci i rasy). W modelu wieloczynnikowym obejmującym jednocześnie eGFR oparty na kreatyninie i na cystatynie C, związek między eGFR z niższą cystatyną i niewydolnością serca był silniejszy, podczas gdy związek między niższym eGFR opartym na kreatyninie a niewydolnością serca stał się odwrotnie proporcjonalny. W modelach wieloczynnikowych obejmujących zarówno eGFR i albuminurię na bazie kreatyniny, jak i eGFR i albuminurię na bazie cystatyny C, powiązania eGFR na bazie kreatyniny, eGFR na bazie cystatyny C i albuminurii z incydentami niewydolności serca pozostały znamienne statystycznie. W modelach wieloczynnikowych, w tym eGFR na bazie kreatyniny, eGFR na bazie cystatyny C i jednocześnie albuminurii, powiązania eGFR i albuminurii na bazie cystatyny C z istotną niewydolnością serca pozostały znaczące, natomiast związek między eGFR opartym na kreatyninie a niewydolnością serca stał się odwrotny.

Po dostosowaniu badanych czynników ryzyka rozwoju niewydolności sercowej do wieku, płci i rasy oraz kilku innych czynników ryzyka (tj. wykształcenie, choroby układu sercowo-naczyniowego, nadciśnienie i cukrzyca, BMI, skurczowe ciśnienie tętnicze) wykazano, że stężenie cystatyny C, wydalanie albumin z moczem oraz niższy poziom eGFR na bazie kreatyniny-cystatyny C były istotnie związane z większą częstością występowania niewydolności sercowej. Wyższy poziom aktywności fizycznej, wyższe spożycie alkoholu i wyższe stężenie cholesterolu HDL były stotnie związane z mniejszą częstością występowania niewydolności sercowej.

W modelu selekcji wstecznej, stężenie cystatyny C we krwi oraz zawartość albumin z moczu u osób wykształceniem mniej niż średnim, z występowaniem chorób układu sercowo-naczyniowego lub cukrzycy, większym obwodem talii oraz wyższym ciśnieniem skurczowym krwi były ściśle powiązane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia niewydolności sercowej.

Również oporność na insulinę określona współczynnikiem HOMA, wartość HbA1c, stężenia: kwasu moczowego, homocysteiny, fibrynogenu, CRP, interleukiny- 6, TNF-? oraz liczba leukocytów były istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia niewydolności sercowej, podczas gdy stężenie hemoglobiny we krwi było istotnie związane ze zmniejszeniem ryzyka wystąpienia niewydolności serca.

Po dalszym dostosowaniu do tradycyjnych czynników ryzyka wystąpienia niewydolności sercowej, powiązania niedokrwistości, stężenia hemoglobiny, insulinooporności określonej współczynnikiem HOMA, wartości HbA1c oraz stężeń interleukiny-6 i TNF-? pozostały istotnie związane z wyższym ryzykiem wystąpienia niewydolności sercowej.

Dyskusja

Powszechnie wiadomo, że częstość występowania niewydolności sercowej u chorych z przewlekłą chorobą nerek jest istotnie wyższa niż w populacji ogólnej. U chorych z niższym eGFR i wyższą albuminurią ryzyko występowania niewydolności sercowej było szczególnie wysokie. eGFR określony w oparciu o stężenie cystatyny C oraz obecność albumin w moczu są silniejszymi predyktorami późniejszego ryzyka rozwoju niewydolności sercowej niż eGFR określony w oparciu o kreatyninę u chorych z przewlekłą chorobą nerek. Oprócz tradycyjnych czynników ryzyka również niedokrwistość, oporność na insulinę określona współczynnikiem HOMA, wartość HbA1c, oraz stężenia interleukiny-6 i TNF-? są istotnie związane ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia niewydolności sercowej u chorych z przewlekłą chorobą nerek.

Przedstawione dane mają istotne znaczenie kliniczne, ponieważ przewlekła choroba nerek jest bardzo rozpowszechniona w populacji ogólnej, a przewlekłe choroby układu sercowo-naczyniowego, w tym niewydolność sercowej, są główną przyczyną zgonów u chorych z przewlekłą chorobą nerek. W badaniu Framingham Heart Studium częstość występowania niewydolności serca wynosiła 4,7 na 1000 osób ? wśród 3757 mężczyzn i 4472 kobiet w wieku od 40 do 94 lat, których obserwowano od 1971 r. do 1996 r. W ramach Projektu Łączenia Ryzyka Sercowo-Naczyniowego u 39 578 dorosłych w wieku 45 lat i starszych odnotowano częstość występowania niewydolności sercowej na poziomie 8,3 na 1000 osobolat.

Częstość występowania niewydolności sercowej w przedstawionej powyżej grupie jest znacznie wyższa niż w tych badaniach przeprowadzonych w populacji ogólnej, ale podobnych do badań u chorych z przewlekłą cukrzycową chorobą nerek. W omawianym badaniu częstość występowania niewydolności sercowej u chorych z przewlekłą chorobą nerek wynosiła 21,7 na 1000 osobolat. W prognozie dotyczącej rokowania u chorych z przewlekłą cukrzycową chorobą nerek, obniżony eGFR (określony na podstawie stężenia kreatyniny) oraz zwiększony stosunek wydalanych albumin z moczem do kreatyniny są niezależnie związane ze śmiertelnością z przyczyn ogólnych i śmiertelnością z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego. Wykazano również, że wielkość albuminurii jest związana z późniejszym ryzykiem rozwoju niewydolności sercowej. Udowodniono też, że zmniejszone stężenie eGFR (określone na podstawie stężenia cystatyny C) i albuminuria niezależnie przyczyniają się do wzrostu ryzyka rozwoju niewydolności sercowej.

W przeprowadzonym badaniu wykazano, że eGFR (określone na podstawie stężenia cystatyny C) i albuminuria zapewniły lepsze przewidywanie incydentu niewydolności serca. We wcześniejszych badaniach sugerowano tylko, że cystatyna C poprawia przewidywanie śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.

Badanie wykazało również, że związek między niższym eGFR opartym na kreatyninie a niewydolnością serca stał się odwrotny po dostosowaniu do eGFR opartego na cystatynie C. Istnieją dwa różne wyjaśnienia tego wyszukiwania. Po pierwsze, możliwe jest, że wysoka wieloliniowość między eGFR opartym na cystatynie C i eGFR opartym na kreatyninie powoduje zmianę znaku estymaty parametru regresji dla tego drugiego. Po drugie, po skorygowaniu o dokładniejszy pomiar GFR (eGFR oparty na cystatynie C), determinanty kreatyniny w surowicy niebędące GFR (tj. masa mięśniowa i stan odżywienia) były związane z niższą umieralnością z wszystkich przyczyn i częstością występowania niewydolności serca.

Należy podkreślić, że wykształcenie średnie, historia chorób układu krążenia, cukrzyca, skurczowe ciśnienie tętnicze i obwód talii są istotnie i niezależnie związane ze zwiększonym ryzykiem występowania niewydolności sercowej. Te tradycyjne czynniki ryzyka wiążą się ze zwiększonym ryzykiem niewydolności serca w populacji ogólnej, jak to wykazano w poprzednich badaniach.

Niedokrwistość jest powszechna wśród chorych z przewlekłą chorobą nerek i wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego. W przedstawionym badaniu wykazano, że wyjściowa niedokrwistość jest istotnym i niezależnym czynnikiem ryzyka dla późniejszego ryzyka niewydolności sercowej u chorych z przewlekłą chorobą nerek. Ponadto istnieje odwrotny związek między stężeniem hemoglobiny we krwi a częstością występowania niewydolności serca. Jednak kilka badań klinicznych wykazało, że leczenie niedokrwistości wśród chorych z przewlekłą chorobą nerek nie zmniejsza ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego, w tym niewydolności sercowej. Niedokrwistość może być też chorobą współistniejącą lub przyczyną przewlekłej choroby nerek i niewydolności sercowej. Prowadzone badania powinny dać odpowiedź na pytanie, czy zapobieganie rozwojowi niedokrwistości u chorych z przewlekłą chorobą nerek zmniejsza ryzyko rozwoju niewydolności sercowej.

Jak to wykazano we wcześniej przeprowadzonych badaniach, biomarkery zapalne są związane ze zwiększonym ryzykiem rozwoju niewydolności sercowej. Omawiane obecnie badanie dostarcza nowych danych na temat związku między zapaleniem układowym a ryzykiem rozwoju niewydolności sercowej u chorych z przewlekłą chorobą nerek. Wykazano, że biomarkery stanu zapalnego, w tym fibrynogen, CRP, interleukina-6, TNF-? i liczba leukocytów, są istotnie związane z rozwojem niewydolności sercowej. Interleukina-6 i TNF-? są istotnie i niezależnie związane z ryzykiem rozwoju niewydolności sercowej. Wyniki przeprowadzonego obecnie badania przekonują, że stan zapalny odgrywa ważną rolę w rozwoju niewydolności sercowej u chorych z przewlekłą chorobą nerek.

Związek między cukrzycą a niewydolnością serca został dobrze opisany. Cukrzyca zwiększa ryzyko rozwoju niewydolności sercowej 2- do 6-krotnie. Wykazano również, że oporność na insulinę, obliczona na podstawie stężenia insuliny i glukozy, jest związana ze zwiększonym ryzykiem rozwoju niewydolności sercowej. W przedstawionym badaniu wykazano, że wyjściowa oporność na insulinę jest istotnie i bezpośrednio związana ze zwiększonym ryzykiem rozwoju niewydolności sercowej, niezależnie od wielu innych czynników ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, w tym cukrzycy i otyłości centralnej. Ponadto badanie to wskazuje, że wartość HbA1c, wskaźnika długoterminowej kontroli glikemii, jest istotnie związana z ryzykiem rozwoju niewydolności sercowej, niezależnym od cukrzycy. Dane te sugerują, że cukrzyca i metaboliczne czynniki ryzyka odgrywają ważną rolę w ryzyku rozwoju niewydolności sercowej u chorych z przewlekłą chorobą nerek.

Podsumowanie

W przedstawionym badaniu CRIC wykazano, że eGFR oparte na oznaczeniu stężenia cystatyny C we krwi i obecności znamiennej albuminurii są lepszymi predyktorami ryzyka rozwoju niewydolności sercowej w porównaniu z eGFR opartym na oznaczeniu stężenia kreatyniny we krwi u chorych z przewlekłą chorobą nerek. Ponadto niedokrwistość, insulinooporność, stan zapalny i słaba kontrola glikemii są niezależnymi czynnikami ryzyka rozwoju niewydolności sercowej u chorych z przewlekłą chorobą nerek.

Piśmiennictwo dostępne u autora

Artykuł Czynniki ryzyka niewydolności serca u chorych z przewlekłą cukrzycową chorobą nerek pochodzi z serwisu Świat Lekarza.