Roczne leczenie chorych na PBL wenetoklaksem i obinutuzumabem jest bardzo skutecznym schematem terapii, wolnym od immunochemioterapii. Korzyści są następujące:  wygodny sposób leczenia, dobry profil toksyczności i bardzo wysoka skuteczność, dotychczas nieobserwowana w pierwszej linii leczenia chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową ? mówi prof. Krzysztof Giannopoulos, kierownik Zakładu Hematoonkologii Doświadczalnej UM w Lublinie, lekarz kierujący Oddziałem Hematologicznym Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej im św. Jana z Dukli.

W ostatnim czasie poprawił się dostęp do nowoczesnych terapii w przewlekłej białaczce limfocytowej: pojawiły się nowe leki w drugiej linii leczenia. Zawsze jednak najbardziej efektywne w onkologii i hematoonkologii jest optymalne leczenie już w pierwszej linii. W jaki sposób, zgodnie z wytycznymi ESMO (European Society for Medical Oncology), powinno wyglądać leczenie pacjentów z PBL w pierwszej linii?

W leczeniu nawrotu PBL zaczynamy w Polsce nadążać za standardami międzynarodowymi. Jako świadomy lekarz zawsze będę twierdził, że warto oferować nowoczesne leczenie, wolne od immunochemioterapii, szerszej grupie pacjentów, a nie tylko tym mającym najgorsze rokowanie, jednak jako środowisko jesteśmy bardzo zadowoleni z decyzji refundacyjnych w PBL w drugiej linii leczenia. Obecnie największym wyzwaniem i niezaspokojoną potrzebą w hematoonkologii jest pierwsza linia leczenia PBL. Aktualne rekomendacje ESMO, opublikowane wczesną jesienią 2020 r., pokazują nam, że leczenie powinno być zindywidualizowane. Od początku bierzemy pod uwagę element związany z ryzykiem nawrotu choroby. Jest to nie tylko ryzyko cytogenetyczne, w postaci delecji 17p (od lat wiemy, że ci pacjenci nie uzyskują korzyści z zastosowania z immunochemioterapii), ale również stan mutacji genów immunoglobulinowych. Pacjenci, którzy mają je niezmutowane to również pacjenci o niekorzystnym rokowaniu. Oni również powinni otrzymywać leczenie niż immunochemioterapia.

Liczba dostępnych leków cały czas się powiększa. To leki z dwóch grup terapeutycznych ? pierwsza to inhibitory kinazy Brutona (ibrutynib i akalabrutynib), a drugą cząsteczka hamująca BCL2, czyli wenetoklaks w połączeniu z przeciwciałami anty-CD20.

W drugiej linii leczenia wenetoklaks w połączeniu z rytuksymabem jest terapią ograniczoną w czasie. Czy również w pierwszej linii byłaby to terapia ograniczona w czasie?

W drugiej linii leczenia stosujemy wenetoklaks z rytuksymabem (jest to starsze przeciwciało anty-CD20). Obinutuzumab jest nowszym przeciwciałem anty-CD20; nowość polega tu na modyfikacji profilu działania immunologicznego. Połączenie wenetoklaksu z obinutuzumabem to terapia, która może być stosowana tylko przez rok: już po tym czasie zapewnia ona bardzo wysoką skuteczność. To unikalne w tej grupie pacjentów: roczne leczenie wenetoklaksem i obinutuzumabem jest bardzo skutecznym schematem terapii, wolnym od immunochemioterapii.

Jakich korzyści dla pacjentów można się spodziewać z zastosowania takiego leczenia?

Ogromnym plusem tej terapii jest bardzo duża skuteczność oraz bardzo dobra tolerancja leczenia, ponieważ nie są to leki z grupy chemioterapeutyków. Jeśli pojawi się nawrót choroby, to stanie się to po bardzo długim czasie. Dodatkowo, forma leczenia jest bardzo nowoczesna: przeciwciało monoklonalne jest podawane w formie wlewu przez ograniczoną liczbę cykli (sześć ? czyli pół roku), natomiast wenetoklaks jest lekiem doustnym, który można przyjmować w domu. To ważne zarówno dla pacjenta, jak dla systemu ochrony zdrowia, bo nie jest konieczny pobyt w szpitalu.

Podsumowując korzyści, to są nimi: wygodny sposób leczenia, dobry profil toksyczności i bardzo wysoka skuteczność, dotychczas nieobserwowana w pierwszej linii leczenia chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową. Czas do progresji choroby jest wydłużony w stosunku do innych opcji. Ryzyko progresji w porównaniu do schematu immunochemioterapii jest zmniejszone aż o prawie 70 proc. W ujęciu trzyletnim ponad 30 proc. mniej chorych wymaga leczenia, jeżeli otrzymali obinutuzumab z wenetoklaksem, w porównaniu do schematu z chlorambucilem. A to jest najważniejszym elementem związanym z dobrym rokowaniem.

W PBL ważne jest to, aby już pierwszej linii leczenia zastosować najbardziej skuteczne terapie?

Tak, jest to zmiana podejścia do leczenia. Kiedyś, mając do dyspozycji ograniczoną liczbę terapii, zastanawialiśmy się, czy nie lepiej zacząć od schematów mniej skutecznych, aby mieć możliwość zastosowania silniejszej terapii w przypadku nawrotu choroby. Teraz koncepcja jest zupełnie inna. Po pierwsze, mamy nowoczesne leki z innych grup w nawrocie. Po drugie, znacznie bardziej efektywne jest leczenie biologiczne pacjentów, którzy wcześniej nie byli poddani żadnej terapii, ponieważ komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na leczenie. Taką strategię stosujemy już w wielu chorobach nowotworowych. Jeśli mamy dostępność do skutecznych metod leczenia, to one są najskuteczniejsze zastosowane w pierwszej linii. Pacjenci odnoszą z nich największe korzyści.

W stosunku do tej terapii pojawiają się takie określenia jak ?głęboka odpowiedź?, ?eliminacja choroby resztkowej?. Co to właściwie oznacza?

To pokazuje zmianę podejścia w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej. Zwykle chorują na nią pacjenci powyżej 65. roku życia (mediana to 71 lat). Dla większości z nich leczenie nie może być zbyt intensywne. Bardzo często nie intensyfikowaliśmy u nich immunochemioterapii, ze względu na stan wydolności ogólnej. W momencie pojawienia się skutecznych leków o korzystnym profilu bezpieczeństwa, okazało się, że jest to jak najbardziej osiągalne. Innymi słowy, duże odsetki pacjentów mają nie tylko całkowite odpowiedzi na leczenie, ale również negatywizację choroby resztkowej. Choroba resztkowa to sytuacja, kiedy nie możemy za pomocą bardzo czułych metod monitorowania (monitorowaniem fenotypowym na poziomie białkowym lub molekularnym na poziomie genetycznym) znaleźć komórek białaczki. Do niedawna w ocenie skuteczności leczenia braliśmy pod uwagę parametry morfologiczne; całkowita remisja oznaczała liczbę nieprawidłowych limfocytów poniżej 4 tysięcy w mikrolitrze krwi. Teraz schodzimy dużo głębiej, do pojedynczych komórek nowotworowych. W pewnym uproszczeniu: jeśli nie widzimy komórek nieprawidłowych, wtedy mówimy o eradykacji minimalnej choroby resztkowej.

Czy jest szansa, że po tej terapii podwójnej (wenetoklaks z obinutuzumabem) choroba może nie wrócić?

Obserwacje są na razie za krótkie, żeby to jednoznacznie stwierdzić. W odniesieniu do tej terapii jeszcze takich danych nie ma. To wynika z ogromnej aktywności tego leczenia. Natomiast efekty są bardzo dobre, również na poziomie bardzo głębokich odpowiedzi ? prawie 80 proc. chorych po leczeniu miało negatywizację choroby resztkowej, co jest wynikiem dotychczas nieopisywanym. Dla porównania negatywizacja choroby resztkowej po leczeniu schematami intensywnej immunochemioterapii (co było możliwe u wybranych młodszych pacjentów) dotyczyła ok. 50 proc., a teraz w przypadku leczenia wenetoklaksem z obinutuzumabem mówimy o grupie osób mających choroby współistniejące. Wiemy też, że eradykacja choroby resztkowej jest ściśle związana z wydłużeniem całkowitego przeżycia.

Przewlekła białaczka limfocytowa jest chorobą rzadką? Jak duża grupa chorych potrzebowałaby takiego leczenia?

Przyjęta w Europie definicja chorób rzadkich mówi, że choroba rzadka występuje rzadziej niż w 5 przypadkach na 10 tysięcy osób. Zapadalność na przewlekłą białaczkę limfocytową wynosi ok. 5 na 100 tysięcy, tak więc 10 razy rzadziej niż górna granica dotycząca definicji chorób rzadkich. Zgodnie z definicją, przewlekła białaczka limfocytowa spełnia kryterium chorób rzadkich. Będzie to jeszcze bardziej widoczne, jeśli podejdziemy do chorób w sposób nowoczesny, czyli taki, że nie mamy pacjenta ?chorego na przewlekłą białaczkę limfocytową?, tylko pacjenta ?chorego na przewlekła białaczkę limfocytową z delecją 17p? (i z niekorzystnym rokowaniem). Jest to choroba inaczej przebiegająca niż pozostałe podtypy przewlekłej białaczki limfocytowej. PBL z niekorzystnym rokowaniem cytogenetycznym dotyczy ok. 8 proc. pacjentów. Grupa pacjentów niekorzystnym rokowaniem stanowi ok. 2/3 chorych na PBL wymagających leczenia (przypomnę, że nie wszyscy jego wymagają). W Polsce do terapii schematem wenetoklaksem z obinutuzumabem kwalifikowałoby się ok. 200-300 pacjentów rocznie.

Jak widzi Pan szansę na udostępnienie tego tak skutecznego leczenia dla polskich pacjentów? Na razie jest tylko w badaniach klinicznych?

Jeżeli mamy możliwość zakwalifikowania pacjenta do badania klinicznego, to bardzo się cieszymy, jednak w tym momencie nie jest to już możliwe, ponieważ terapia jest zarejestrowana w Europie. Niestety, polscy pacjenci chorzy na PBL, mający gorsze lub złe rokowanie, nie są obecnie leczeni zgodnie z rekomendacjami ESMO. Patrząc jednak na pewną konsekwencję w decyzjach refundacyjnych ? najpierw staramy się zabezpieczyć potrzeby pacjentów nawrotowych, a później w pierwszej linii?to teraz jest czas na zmiany w leczeniu pierwszej linii PBL. Są też tu efektywne leki z grupy inhibitorów kinazy Brutona; można zastanowić się nad tym, którym pacjentom jakie leki należałoby podawać. Jako środowisko ekspertów będziemy rekomendowali, aby obie terapie stały się dostępne. Nie wszyscy pacjenci będą kwalifikowali się do jednego rodzaju leczenia.

To nowoczesne leczenie, o którym Pan mówi, jest możliwe tylko dzięki nowoczesnej diagnostyce?

Tak, dzięki temu jest możliwa prawdziwa personalizacja leczenia, oparta nie tylko o choroby współistniejące i wiek chorego, ale również o charakterystykę cytogenetyczną i molekularną choroby.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł Prof. Krzysztof Giannopoulos: Największą niezaspokojoną potrzebą w hematoonkologii jest pierwsza linia leczenia PBL pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Obecnie mamy nowe sposoby leczenia w pierwszej linii. Jednym z ich  jest połączenie wenetoklaksu z obituzumabem. Atutem tej terapii jest to, że jest ona stosowana przez czas określony: 12 miesięcy ? mówi prof. Iwona Hus, przewodnicząca Polskiego Towarzystwa Hematologów i Transfuzjologów, kierownik Oddziału Chorób Układu Chłonnego w Instytucie Hematologii i Transfuzjologii w Warszawie. 

Jak w świetle nowych zaleceń Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO) wyglądają możliwości leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej dla polskich pacjentów?

Niestety, w świetle zaleceń ESMO dostęp do leczenia PBL dla polskich pacjentów w pierwszej linii wygląda źle. Już we wcześniejszych zaleceniach ESM0, opublikowanych w 2015 roku, lekiem z wyboru dla chorych z delecją 17/mutacją TP53 był ibrutynib lub – jeśli pacjent nie kwalifikuje się do ibrutynibu – wenetoklaks. W Polsce do dziś nie ma dostępu do nowych terapii dla pacjentów z tymi zaburzeniami genetycznymi, otrzymują oni immunochemioterapię, podczas gdy nie jest ona już dla nich zalecana.

Celem badań klinicznych, które nadal są prowadzone, jest możliwość zastosowania nowych terapii przez czas określony. W monoterapii zarówno ibrutynib, jak wenetoklaks, są stosowane w sposób ciągły, jednak wtedy może pojawić się kwestia działań niepożądanych, pogorszenia jakości życia oraz wysokich kosztów terapii. Dlatego próbowano tak skonstruować badania kliniczne i tak dobrać terapie, żeby można było stosować leczenie przez czas określony. W badaniu trzeciej fazy połączenie wenetoklaksu z rytuksymabem (stosowane przez dwa lata) było porównywane z bendamustyną i rytuksymabem. Okazało się, że znacznie większe korzyści odnieśli chorzy leczeni wenetoklaksem i rytuksymabem: zarówno jeśli chodzi o odsetki remisji i czas do progresji choroby, jak i czas całkowitego przeżycia. Korzyści były związane z uzyskaniem głębszej odpowiedzi, czyli eradykacją minimalnej choroby resztkowej.

Natomiast w badaniu klinicznym 3. Fazy CLL14 u chorych, którzy nie kwalifikowali się do intensywnej immunochemioterapii w pierwszej linii zastosowano przez 12 miesięcy wenetoklaks w połączeniu z obinutuzumabem. Wenetoklaks jest inhibitorem BCL2, lekiem o dosyć uniwersalnym mechanizmie działania: hamuje białko, które blokuje śmierć komórek nowotworowych. Obinutuzumab to przeciwciało monoklonalne anty CD20, o działaniu silniejszym niż rytuksymab. W badaniu CLL14 uzyskano istotnie większe odsetki remisji, wydłużenie czasu do progresji choroby, w porównaniu do dotychczasowego standardu, czyli połączenia obinutuzumabu z chlorambucylem. Uzyskano również istotnie większą eradykację choroby resztkowej.

Jest to nowa jakość leczenia, dlatego ten schemat znalazł się w zaleceniach ESMO 2020. Nie uzyskano różnicy w całkowitym czasie przeżycia, trzeba jednak pamiętać, że PBL jest chorobą przewlekłą, a w dobie nowoczesnego leczenia – jeszcze bardziej przewlekłą. W związku z tym  potrzebny jest długi czas, by ocenić różnicę w całkowitym przeżyciu. Kolejną ważną kwestią jest też to, że ten schemat jest również skuteczny u chorych z delecją 17p/mutacją TP53. Pomimo że w badaniu CLL14 populacją badaną byli chorzy niekwalifikujący się do intensywnej immunochemioterapii, to zarówno FDA, jak EMA zarejestrowały ten schemat u wszystkich chorych na PBL w pierwszej linii leczenia. Niestety, w Polsce nie mamy dostępności do takiego schematu – dla żadnej grupy chorych.

Obecnie w Polsce jest możliwość stosowania wenetoklasu z rytuksymabem w drugiej linii leczenia. Dlaczego tak ważne byłoby zastosowanie połączenia wenetoklaksu z obinutuzumabem już w pierwszej linii leczenia?

Im wcześniej zastosujemy nowe metody leczenia, tym są one skuteczniejsze. To również pokazywały badania nad ibrutynibem: im wcześniej leczenie było rozpoczynane, tym jego wyniki były lepsze niż w kolejnych liniach. Terapia wenetoklaksem i obinutuzumabem zastosowana w pierwszej linii wywołuje u dużej części pacjentów głęboką remisję i eradykację choroby resztkowej.

Eredykacja choroby resztkowej to większa szansa, że choroba nie powróci?

O eradykacji minimalnej choroby resztkowej mówimy, gdy liczba komórek nowotworowych w szpiku kostnym i krwi spada poniżej jednej komórki na 10 tys. zdrowych leukocytów. Pacjenci, u których udało się wyeliminować minimalną chorobę resztkową, mają znacznie lepsze rokowanie, niż ci, u których nie udało się jej uzyskać. Uzyskanie eradykacji choroby resztkowej koreluje z czasem odpowiedzi na leczenie i oznacza, że ta odpowiedź jest dłuższa. To bardzo istotne, ponieważ wiadomo, że organizm trudniej znosi kolejne terapie.

Stosowanie wenetoklaksu z obinotuzumabem jest o tyle istotne, że jest to leczenie przez czas określony: podajemy je przez rok. Potem, jeśli odpowiedź jest głęboka, pacjent może przez długi czas nie otrzymywać leczenia. Przewlekła białaczka limfocytowa to choroba osób starszych, dlatego bardzo ważny jest jak najdłuższy czas bez leczenia. Jeżeli po pewnym czasie pojawiłby się nawrót choroby, to można wenetoklaks zastosować jeszcze raz (jeśli wcześniejsza odpowiedź była długa) albo inną terapię celowaną, np. ibrutynib. Wenetoklaks jest lekiem, który pozwala uzyskać eradykację minimalnej choroby resztkowej, a jeśli połączymy go z przeciwciałem anty-CD20, to odsetek chorych z eradykacją choroby resztkowej jest jeszcze większy. Sądzę, że leczenie ograniczone w czasie to leczenie przyszłości. W zaleceniach towarzystw naukowych, w tym ESMO, wyraźnie widać odejście od immunochemioterapii, a przede wszystkim od chemioterapii, na rzecz nowoczesnego leczenia.

Tak jak Pani Profesor wspomniała, to leczenie jest zalecane wszystkim pacjentom, jednak gdyby wyodrębnić grupę pacjentów, którzy najbardziej skorzystaliby z takiej terapii?

W badaniu klinicznym, rejestracyjnym, uczestniczyli pacjenci, którzy nie kwalifikują się do intensywnej immunochemioterapii. Uważam, że ważne by było, żeby takie leczenie mogli również otrzymywać chorzy z delecją 17p/mutacją TP53, a także pacjenci z niezmutowanymi genami dla IGVH, ponieważ również oni gorzej odpowiadają na immunochemioterapię.

Jak wygląda kwestia działań niepożądanych?

W badaniu brali udział pacjenci, którzy nie kwalifikowali się do intensywnej immunochemioterapii, tak więc to byli pacjenci starsi, bardziej obciążeni chorobami współistniejącymi. Oczywiście, to leczenie na pewno nie jest pozbawione toksyczności, podobnie jak każde skuteczne leczenie, jednak nawet biorąc pod uwagę, że grupą leczoną byli chorzy niekwalifikujący się do intensywnej immunochemioterapii, a tolerancja leczenia była dobra, to widać, że leczenie jest stosunkowo bezpieczne. Na pewno bardzo byśmy chcieli, żeby ten schemat był dostępny w Polsce – dla dobra pacjentów.

Jak obecnie wygląda sytuacja pacjentów hematoonkologicznych w dobie pandemii?

To bardzo trudny czas zarówno dla lekarzy, jak dla pacjentów, ponieważ w wielu ośrodkach hematologicznych jest spora liczba zakażonych pacjentów. Chemioterapia i osłabienie odporności narażają pacjentów na ciężki przebieg COVID-19. Często nie możemy pacjentów leczyć, wiele oddziałów jest zamkniętych. Nie wiemy też, kiedy możemy pacjentów ponownie zacząć leczyć, po przebyciu zakażenia COVID-19.

Widzimy też, że pacjenci zgłaszają się do ośrodków hematoonkologicznych z opóźnieniem, mają poważniejsze objawy, również dlatego, że jest utrudniony dostęp do lekarzy pierwszego kontaktu, do diagnostyki. Niestety, przekłada się to na ich gorsze rokowanie.

Artykuł Terapia ograniczona w czasie w PBL to leczenie przyszłości pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Czym przewlekła białaczka limfocytowa różni się od innych typów białaczek, jak ją leczyć i na co powinni zwrócić szczególną uwagę pacjenci w dobie epidemii koronawirusa ? mówi prof. Wiesław Jędrzejczak, hematolog, onkolog kliniczny i transplantolog z Kliniki Chorób Wewnętrznych, Hematologii i Onkologii WUM

Co wyróżnia przewlekłą białaczkę limfocytową od innych typów białaczek?

Przede wszystkim to, że nie jest to choroba nadprodukcji komórek, ale ich niedoumierania. To choroba, w której komórki – limfocyty B – żyją dłużej i akumulują się w organizmie, przede wszystkim we krwi, szpiku kostnym, węzłach chłonnych, śledzionie. Dopóki organizm nie jest obciążony zbyt dużą liczbą limfocytów B, taka sytuacja jest bez większego znaczenia.

To właśnie dlatego nie wszyscy chorzy od razu muszą być leczeni?

Dokładnie tak. Ok. 1/3 chorych nigdy nie będzie musiała być leczona. Bywają osoby, które żyją z tą chorobą 20 czy 30 lat i nigdy nie wymagają leczenia. Część chorych będzie musiała być leczona później, a część – od samego początku.

Jak przewlekłą białaczkę limfocytową się wykrywa?

Stosunkowo często jest wykrywana przypadkowo, np. przy wykonywaniu morfologii krwi, gdy zauważa się zwiększoną liczbę limfocytów. Graniczną liczbą jest 5 tysięcy limfocytów/mikrolitr.  Chory powinien być wówczas skierowany do hematologa. W 95 proc. przypadków przyczyną jest przewlekła białaczka limfocytowa. U pozostałych 5 proc. pacjentów stwierdza się inne rzadkie choroby podobnego rodzaju. Chory musi być jednak skierowany do hematologa dlatego, że należy ustalić przyczynę. Pierwszym badaniem, jakie się wykonuje, jest badanie za pomocą cytometrii przepływowej – określa się fenotyp komórek, który dla przewlekłej białaczki limfocytowej jest dość typowy. Jeżeli zostanie potwierdzona przewlekła białaczka limfocytowa, to sytuacja zależy od tego, w jakim momencie choroba została zdiagnozowana ? czy jest to okres wczesny czy późny. Część chorych być może miała tę chorobę przez wiele lat, ale nie dawała ona żadnych objawów.

Większość chorych jest wykrywana przypadkowo, jednak część ma objawy choroby. Jakie mogą wskazywać na PBL?

U większości chorych, oprócz zwiększonej liczby limfocytów we krwi obwodowej, dochodzi do zwiększonej ilości limfocytów w węzłach chłonnych, które ulegają powiększeniu. Jest też odmiana PBL, kiedy tylko węzły chłonne są powiększone, a nie ma nadmiaru komórek we krwi obwodowej – to tak zwany chłoniak z małej komórki B, który jest uważany również za przewlekłą białaczkę limfocytową. W zaawansowanych przypadkach mogą pojawiać się tzw. objawy B, typowe dla chłoniaków. Obejmują one utratę masy ciała, nocne poty i wieczorne gorączki. Niektóre osoby zgłaszają się właśnie z takimi objawami do lekarza.Diagnostyka może prowadzić do rozpoznania przewlekłej białaczki limfocytowej lub innego chłoniaka.

Jakie są przyczyny przewlekłej białaczki limfocytowej?

Przyczyną choroby nowotworowej zawsze jest mutacja w jednej komórce. Natomiast trzeba sobie zdawać sprawę, że mutacje zdarzają się cały czas, jednak większość z nich nie ma znaczenia. Natomiast mutacje kilkudziesięciu genów mają znaczenie i mogą doprowadzić do rozwoju różnych chorób nowotworowych.

Są to mutacje przypadkowe. Przy każdym podziale komórki występuje ryzyko mutacji, ponieważ jest to podwojenie materiału genetycznego. Biorąc pod uwagę, że mamy ok. 30 tysięcy różnych genów, to jest 30 tysięcy możliwości wystąpienia błędów. Każdy z genów składa się z setek nukleotydów, w każdym z tych miejsc może dojść do mutacji. Oczywiście są takie miejsca, które łatwiej podlegają mutacjom niż inne.

Powszechnie uważa się, że jeżeli już mieć jakąś białaczkę to najlepiej właśnie PBL, ponieważ jest najłagodniejsza. Czy to prawda?

Ta białaczka ma różne oblicza. Może być tak, że choroba jest rozpoznawana, ale nie będzie to miało większego wpływu na życie chorego. Są jednak też odmiany, które ulegają szybkiej progresji i dodatkowo są oporne na leczenie. Z drugiej strony ta białaczka może ulegać transformacji do bardziej agresywnego chłoniaka (w wyniku transformacji Richtera), do rozlanego chłoniaka z dużych komórek B, albo do chłoniaka Hodgkina.

To jest spowodowane kolejną zmianą genetyczną?

Każda istotna mutacja ma dwa skutki. Pierwszy, bezpośredni, jest następstwem tej mutacji, a drugi to niestabilność genomowa, czyli wyższa niż normalna podatność danej komórki na kolejne mutacje. W następstwie tego choroba może ulec ewolucji do choroby bardziej agresywnej. Najbardziej znaną mutacją jest delecja ramienia p chromosomu 17: to mutacja obejmująca gen TP53, który jest najważniejszym antyonkogenem człowieka. Mutacja ta powoduje m.in. niewrażliwość na chemioterapię. Inną znaną mutacją jest delecja ramienia q chromosomu 11, ale takich mutacji jest oczywiście znacznie więcej.

W większości przypadków można leczyć PBL przy pomocy chemioterapii?

Zwykle po rozpoznaniu przyjmuje się strategię wait and watch, czyli czekaj i obserwuj. Zwykle sprowadza się to do wizyt u lekarza i powtarzania badań co 3 miesiące. W pewnym momencie część chorych zaczyna spełniać kryteria rozpoczęcia leczenia, którymi są: podwojenie liczby nieprawidłowych komórek w czasie krótszym niż pół roku, gdy ich liczba przekracza 100 tysięcy w mikrolitrze krwi obwodowej. Drugim kryterium jest supresja normalnego krwiotworzenia przez te komórki: zajmują one szpik, na skutek czego pojawiają się niedobory krwinek czerwonych, czy płytek co stwarza zagrożenie dla chorego. Często towarzyszą temu zaburzenia autoimmunizacyjne ? może to być druga przyczyna niedoborów. Kolejne kryteria to znaczące powiększenie się śledziony, np. do 20 cm (normalnie ma 12 cm), powiększenie węzłów chłonnych powyżej 10 cm, wystąpienie objawów B, czyli nocnych potów, gorączki i utraty masy ciała.

Jeśli te kryteria są spełnione, konieczne jest leczenie: obecnie jest to głównie ?immuno- chemioterapia, czyli leczenie złożone z przeciwciała monoklonalnego oraz chemioterapii. Większość chorych reaguje na takie leczenie, uzyskując nawet kilkuletnie remisje. Niestety, część chorych nie reaguje. W trakcie diagnostyki, przed rozpoczęciem leczenia, sprawdza się, czy nie ma delecji 17p czy zmiany na chromosomie 11. Jeśli te mutacje są, to chorzy nie reagują na standardowe leczenie. W bogatszych krajach w takim przypadku pacjenci mają natychmiast dostęp do leków nowej generacji, jak wenetoklaks czy ibrutynib, natomiast w Polsce jest to możliwe dopiero po stwierdzeniu, że nie ma reakcji na leczenie chemioimmunoterapią.

Przy nieskuteczności leczenia chemioimmunoterapią u osób niemających mutacji takie leczenie też jest wskazane?

Tak i jest stosowane. Zasługą obecnego Ministerstwa Zdrowia jest to, że skojarzenie wenetoklaksu z rytuksumabem jest w tej chwili dostępne dla chorych z mutacjami i bez mutacji, przy braku wystarczającej klinicznie reakcji na standardową immuno- chemioterapię.

Czy na świecie są jeszcze inne, nowe leki, dla źle rokujących chorych?

Dwa leki są obecnie dostępne głównie w Stanach Zjednoczonych ? akalabrutynib i zanubrutinib. Różnią się profilem toksyczności. To istotna sprawa, ponieważ przewlekła białaczka limfocytowa jest chorobą osób w zaawansowanym wieku, którzy mają schorzenia towarzyszące. W związku z tym podejmując decyzję, który lek wybrać, trzeba brać pod uwagę nie tylko działanie pożądane, ale również profil działań niepożądanych, aby dobrać leczenie, które niema niekorzystnego działania u osoby chorej jednocześnie na chorobę serca, wątroby czy nerek.

To dobra wiadomość, że widać kolejne leki na horyzoncie.

Tak, w przewlekłej białaczce limfocytowej dużo się dzieje. U niewielkiej części chorych jednak te wszystkie leki zawodzą. Jedną z opcji terapeutycznych w takiej sytuacji jest przeszczepienie allogeniczne komórek krwiotwórczych. Były również nadzieje, że pomogą komórki CAR-T. Na razie to się nie potwierdziło, mimo że było to jedno z pierwszych wskazań, w których komórki CAR-T były testowane.

Czy w związku z epidemią koronawirusa potrzebne byłyby jakieś nowe zalecenia dla chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową?

Zalecam wszystkim chorym onkologiczne (nie tylko na przewlekłą białaczkę limfocytową) poddanie się szczepieniom przeciwko grypie, pneumokokom oraz przeciwko Haemophilus influenzae typu B. Jeśli chodzi o szczepienia to powodują one uodpornienie po ok. 3 tygodniach, natomiast należy się nastawić na miesiące tej epidemii. Najgorsze może dopiero przed nami, więc szczepienie będzie bardzo przydatne. To o tyle istotne, że grypa i zakażenie koronawirusem dają podobne objawy. Jeśli pacjent będzie miał objawy, a wcześniej został zaszczepiony przeciwko grypie, będzie to ułatwiało diagnostykę różnicową w kierunku zakażenia koronawirusem. Z drugiej strony, jeśli pacjentowi przydarzy się ciężki rozwój zakażenia z zapaleniem płuc, to zagrożeniem jest nie tylko zapalenie płuc spowodowane przez koronawirusa, ale też dodatkowe zakażenie bakteriami ? pneumokokami i Haemophilus influenzae typu B, co zasadniczo pogarsza sytuację. Zaszczepienie zmniejszy ryzyko powikłań i ułatwi przeżycie tego okresu.

Szczepienia przeciwko pneumokokom i Haemophilus influenzae typu B są pełnopłatne, nie ma żadnej refundacji. Szczepionka przeciwko grypie jest tańsza, dla osób powyżej 60. roku życia jest w połowie refundowana. Zalecam to wszystkim moim pacjentom. Mają słabszą odporność, szczepienie jest pewną ochroną.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł Prof. Wiesław Jędrzejczak: W leczeniu PBL dużo się dzieje pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Komisja Europejska zatwierdziła niedawno nową 12-miesięczną terapię dla wcześniej nieleczonych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową. Dla jakich pacjentów jest ona przeznaczona – wyjaśnia prof. Iwona Hus, hematotog.

Komisja Europejska zatwierdziła niedawno nową 12-miesięczną terapię dla wcześniej nieleczonych pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową, czyli połączenie wenetoklaksu z obinutuzumabem. Czym różni się ona od dotychczasowych terapii?

To jest nowa terapia przeznaczona dla chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową (PBL) -terapia bez chemioterapii, połączenie dwóch leków celowanych. Pierwszy to obinutuzumab, czyli lek biologiczny, przeciwciało monoklonalne anty CD20, działaniu silniejszym niż rytuksymab. Drugi lek to inhibitor BCL2, czyli wenetoklaks. Wenetoklaks to lek o dosyć uniwersalnym mechanizmie działania: hamuje białko, które blokuje śmierć komórki. Każda prawidłowo działająca komórka ma określony czas życia. Komórka nowotworowa w wyniku zaburzonych mechanizmów biologicznych ma zahamowane mechanizmy apoptozy. Wenetoklaks hamuje białko blokujące śmierć nieprawidłowych limfocytów.

W badaniu klinicznym, w którym oceniano ten schemat ? czyli połączenie wenetoklaksu z obinatuzumabem ? w grupie kontrolnej zastosowano dotychczasowy standard, czyli obinutuzumab w połączeniu z chlorambucylem. Zgodnie z oczekiwaniami,  połączenie dwóch nowych leków przyniosło lepsze rezultaty. U chorych leczonych obinutuzumabem i wenetoklaksem odsetki odpowiedzi oraz eliminacji minimalnej choroby resztkowej były znacznie wyższe, a czas do progresji istotnie dłuższy w porównaniu do chorych leczonych leczonych obinutuzumabem i chlorambucylem.

Ten schemat jest skuteczny u chorych z delecją chromosomu 17p/mutacją genu TP53 w znacznie większym stopniu niż immuno-chemioterapia, czyli połączenie obinutuzumabu z chlorambucylem.

Jeśli wenetoklaks jest stosowany w monoterapii, to stosuje się go w sposób ciągły. Jeżeli połączymy go z rytuksymabem, to ? zgodnie z badaniem rejestracyjnym, czyli badaniem MURANO w opornej/nawrotowej postaci PBL ?czas terapii jest ograniczony do 2 lat. Natomiast dzięki zamianie rytuksymabu na silniejszy lek, jakim jest obinutuzumab, czas leczenia jest jeszcze krótszy i wynosi rok. Terapie ograniczone w czasie to istotna alternatywa dla nowych terapii celowanych w monoterapii stosowanych w sposób ciągły.

Dla jakich pacjentów ta podwójna terapia byłaby wskazana?

W badaniu rejestracyjnym wzięli udział chorzy starsi, z chorobami współistniejącymi, którzy nie kwalifikowali się do intensywnej immuno-chemioterapii. Była to terapia zastosowana w pierwszej linii leczenia.Moim zdaniem ta terapia byłaby również bardzo wartościowa dla chorych z delecją 17p/mutacją TP53 oraz dla pacjentów z niezmutowanymi genami IGVH, ponieważ również ci chorzy gorzej odpowiadają na immunochemioterapię. Z pewnością ci pacjenci mogliby skorzystać dzięki zastosowaniu tej nowej opcji leczenia.

Byłaby to też dobra opcja dla chorych, którzy mają źle rokujące mutacje?

Tak, ponieważ alternatywą dla nich jest ibrutynib stosowany w sposób ciągły.

Dzięki połączeniu dwóch terapii celowanych chorzy nie muszą otrzymać chemioterapii. Takie połączenie jest skuteczniejsze i bardziej bezpieczne dla pacjentów?

Główną różnicą w stosunku do wcześniejszej opcji leczenia jest właśnie to, że w tym przypadku nie stosujemy chemioterapeutyku. Połączenie wenetoklaksu z obinutuzumabem jest przede wszystkim bardziej skuteczne niż połączenie obinutuzumabu z chlorambucylem. W połączeniu obinutuzumabu z chlorambucylem stosowano łagodną chemioterapię. Myślę, że zamiana chlorambucylu na wenetoklaks spowoduje przede wszystkim poprawę jakości odpowiedzi na leczenie. Ocena minimalnej choroby resztkowej pokazuje, że dzięki zastosowaniu połączenia wenetoklaksu z obinutuzumabem mamy istotnie wyższy odsetek chorych z eradykacją minimalnej choroby resztkowej. Jest to po prostu bardziej skuteczne leczenie.

Ta terapia zastosowana w pierwszej linii powoduje u części pacjentów eradykację choroby resztkowej i głębokie remisje już na wczesnym etapie choroby. Jest to ważne pod kątem dalszego leczenia – można uniknąć tworzenia się klonów opornych na leczenie.

Ważną kwestią jest też zakończenie leczenia po 12 miesiącach terapii. Dzięki temu chorzy mogą wrócić do swoich aktywności, co jest ważne zarówno dla młodszych, jak starszych pacjentów.

Czy również dla pacjenta takie leczenie wiąże się z mniejszą liczbą działań niepożądanych, dzięki niezastosowaniu chemioterapii?

W tym schemacie nie była stosowana intensywna chemioterapia, dlatego nie było zbyt wielu niepożądanych skutków ubocznych. Większą uwagę należy zwrócić na to, że nowy sposób leczenia jest po prostu skuteczniejszy.

W przewlekłej białaczce limfocytowej jest to już druga terapia ograniczona w czasie: wcześniej stosowany był wenetoklaks z rytuksymabem u chorych z oporną/nawrotową białaczką. To inna jakość w odniesieniu do nowych terapii celowanych, które zwykle w monoterapii są stosowane w sposób ciągły. Jakie może to spowodować korzyści dla ochrony zdrowia i dla pacjenta?

Jeśli chodzi o pacjenta i system ochrony zdrowia, to największą korzyścią jest skuteczność terapii. Gdy chodzi o koszty, to oczywiście stosowanie chlorambucylu z obinutuzumabem jest tańsze, za to mniej skuteczne. Natomiast w porównaniu do ibrutynibu terapia wenetoklaksem może być tańsza ze względu na ograniczenie czasowe.

Jakie są najważniejsze cele terapeutyczne leczenia pacjentów z PBL? Tu nie ma szans na całkowite wyleczenie?

Celem leczenia jest wprowadzenie pacjenta w jak najdłuższy stan remisji. Całkowity czas przeżycia zawsze będzie nadrzędnym celem. Terapie, które stosujemy, to terapie przewlekłe. Dostępne są coraz lepsze metody leczenia. Ważne jest osiągniecie jak najdłuższego czasu do progresji choroby.

Coraz częściej w leczeniu chorób hematoonkologicznych mówi się o tym, że można osiągnąć eredykację minimalnej choroby resztkowej. Jaki wpływ ma osiągnięcie eradykacji choroby resztkowej na stan zdrowia pacjenta i dalsze rokowanie?

O eradykacji minimalnej choroby resztkowej mówimy, gdy w szpiku kostnym i we krwi liczba komórek nowotworowych spada poniżej jednej komórki na 10 tys. zdrowych leukocytów. Pacjenci, u których udało się wyeliminować minimalną chorobę resztkową, mają znacznie lepsze rokowanie, niż ci, u których nie udało się jej uzyskać. Uzyskanie eradykacji choroby resztkowej koreluje z czasem odpowiedzi na leczenie i oznacza, że ta odpowiedź jest dłuższa. To bardzo istotne, ponieważ wiadomo, że organizm trudniej znosi kolejne terapie.

Przewlekła białaczka limfocytowa to choroba osób starszych, dlatego bardzo ważny jest jak najdłuższy czas bez leczenia. Wenetoklaks jest lekiem, który pozwala uzyskać eradykację minimalnej choroby resztkowej, a jeśli połączymy go z przeciwciałem anty-CD20, to odsetek chorych z eradykacją choroby resztkowej jest jeszcze większy. Korzyścią z eliminacji choroby resztkowej jest też możliwość odstawienia leczenia: możliwe jest, że choroba nie nawróci, albo nawróci na tyle późno, że pacjent nawet przez wiele lat nie będzie musiał być leczony.

Terapie ograniczone w czasie są ważne dla starszych z tego powodu, że nie muszą przyjmować w sposób ciągły leków. Ponadto nie muszą przyjeżdżać po leczenie do ośrodka. Wenetoklaks jest lekiem doustnym, obinutuzumab podaje się dożylnie. Na początku trzeba przyjeżdżać do szpitala, gdy przyjmuje się obinatuzumab. Później, gdy przyjmuje się tylko wenetoklaks, leczenie można prowadzić tylko ambulatoryjnie.

Terapia ograniczona w czasie i brak konieczności przyjeżdżania do ośrodka na podanie leków wydają się szczególnie ważne podczas epidemii COVID-19. Jakie są najważniejsze zalecenia dla pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową na czas epidemii?

Chorzy na PBL są zwykle osobami starszymi, z powodu wieku i choroby nowotworowej są pacjentami wysokiego ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19. Dlatego na pewno obecnie powinni stosować się do ogólnych zaleceń, ograniczać kontakty z innymi ludźmi. Trzeba robić wszystko, aby uniknąć zakażenia, pamiętać o higienie, noszeniu masek. Staramy się ograniczać kontakt lekarza z pacjentem poprzez wprowadzenie teleporad, ponieważ obecnie jest duże ryzyko przenoszenia zakażeń w placówkach służby zdrowia. Oczywiście, przez telefon nie zbadamy pacjenta, możemy jednak przejrzeć wyniki, porozmawiać z nim; w ten sposób zmniejszamy ryzyko zakażenia.

Chorym na PBL zaleca się też zaszczepienie się przeciw grypie i przeciw bakteriom pneumokokom. Trzeba również pamiętać o kontynuacji suplementacji immunoglobulin w indywidualnych przypadkach. Natomiast pozostałe decyzje, np. dotyczące rozpoczynania leczenia w PBL, zależą już od lekarza. W sytuacjach wątpliwych skłanialibyśmy się raczej do odroczenia leczenia, przynajmniej dopóki liczba nowych zakażeń na COVID-19 nie zacznie spadać.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł Prof. Iwona Hus: Nowa opcja leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Z prof. Iwoną Hus z Kliniki Hematologii IHiT i Zakładu Transplantologii
Klinicznej UM w Lublinie rozmawia Katarzyna Pinkosz.

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) to choroba odmienna niż inne nowotwory krwi. Co trzeci chory nigdy nie będzie wymagał leczenia, jednak u części pacjentów choroba jest oporna i agresywna. Skąd takie zróżnicowanie, jeśli chodzi o rokowanie i leczenie?

W Polsce na przewlekłą białaczkę limfocytową choruje ok. 17 tys. osób, a każdego roku diagnozuje się ok. 1900 nowych zachorowań. To najczęstszy nowotwór krwi u osób dorosłych. Charakterystyczną cechą tej choroby jest bardzo różnorodny przebieg kliniczny. Tylko 1/3 chorych wymaga leczenia wkrótce po diagnozie, a kolejna 1/3 będzie musiała być leczona po pewnym czasie. Natomiast 1/3 chorych w ogóle nigdy nie będzie wymagała leczenia. Wskazaniem do rozpoczęcia terapii jest rozpoznanie choroby w bardzo zaawansowanej postaci albo stwierdzenie cech jej progresji. Świadczą o tym takie objawy jak powiększenie węzłów chłonnych, wątroby, śledziony, bardzo szybko zwiększająca się liczba limfocytów we krwi obwodowej, niedokrwistość, małopłytkowość. Mogą pojawić się objawy ogólne: gorączka bez istotnych cech infekcji, zlewne nocne poty, znaczna utrata masy ciała. Przebieg przewlekłej białaczki limfocytowej może być bardzo różny. Są pewne czynniki rokownicze, które podpowiadają, czy przebieg choroby będzie bardziej szybki i agresywny, czy raczej łagodny, trwający wiele lat. Opcje leczenia są różne, w zależności od tego, jak rozwija się choroba i od obecności źle rokujących mutacji genetycznych. Część pacjentów może być leczona połączeniem chemioterapii i immunoterapii, czyli przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciw cząsteczce CD 20. Niektórzy chorzy mają jednak od początku niekorzystne czynniki rokownicze. Znamy tylko niektóre z nich: to np. delecja chromosomu 17p i mutacja genu TP53. Ci chorzy powinni być od początku leczeni nowoczesnymi lekami, takimi jak ibrutynib, czyli inhibitor enzymu kinazy tyrozynowej Brutona, lub idelalisib (ten lek jest rzadziej stosowany z powodu możliwości wystąpienia ciężkich powikłań). Jeśli to leczenie jest nieskuteczne, choroba jest oporna lub nawraca, to w kolejnej linii leczenia możemy zastosować inny lek, wenetoklaks. To leczenie jest dostępne w Polsce.

U części chorych, którzy nie mają tych źle rokujących mutacji, choroba jednak również nawraca. Przez długi czas istniał ogromny problem, ponieważ nie było dla nich w Polsce opcji leczenia. Od listopada pojawiła się możliwość stosowania jednej z nowoczesnych terapii również u chorych bez źle rokujących mutacji, u których choroba nawraca. Czy rozwiązało to wszystkie problemy pacjentów?

Bardzo się cieszymy, że mamy możliwość stosowania u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową, niemających delecji chromosomu 17p i mutacji genu TP53, połączenia wenetoklaksu z rytuksymabem. W większości krajów europejskich, również u naszych sąsiadów, dla tej grupy chorych, u których pojawiła się oporność na leczenie pierwszej linii i wznowa choroby, a nie mają wspomnianych nieprawidłowości genetycznych, jest możliwość zastosowania również drugiego leku: ibrutynibu.

Dlaczego ważny jest również dostęp do ibrutynibu dla chorych niemających źle rokujących mutacji?

Jak wspomniałam, cieszymy się, że pojawiła się możliwość zastosowania wenetoklaksu z rytuksymabem. Jednak optymalna byłaby możliwość stosowania obydwu terapii. Niektórzy chorzy mogą mieć złą tolerancję leczenia wenetoklaksem, przeciwwskazania do podania wlewu rytuksymabu stosowanego z wenetoklaksem, nie spełniać kryteriów włączenia do programu, co spowoduje, że nie będzie można u nich zastosować leczenia. W tym przypadku ibrutynib byłby najskuteczniejszą metodą leczenia. Dobrze by było, żeby istniała możliwość wyboru terapii, czyli żeby obydwa leki były dostępne.

Czym różni się ibrutynib od wenetoklaksu?

Te leki mają zupełnie inne mechanizmy działania. Ibrutynib działa poprzez blokowanie enzymu zwanego kinazą tyrozynową Brutona, który występuje przede wszystkim w limfocytach B. Natomiast wenetoklaks jest inhibitorem białka BCL2 hamującego apoptozę komórek. różnica w mechanizmach działania tych leków jest bardzo duża. Obydwa cechują się skutecznością, mają jednak inny mechanizm działania, wenetoklaks w połączeniu z rytuksymabem może spowodować, że dochodzi do eradykacji minimalnej choroby resztkowej, dlatego można go stosować przez czas określony. Ibrutynib musi być stosowany w sposób ciągły.

Ibrutynib był wyjątkowo długo w obserwacjach klinicznych. Jak wyglądały ich wyniki?

Skuteczność ibrutynibu została potwierdzona w obserwacjach klinicznych (ponad 6 lat trwające badanie RESONATE), co wyróżnia ten lek spośród pozostałych nowych opcji terapeutycznych. Obserwacje kliniczne wykazały, że terapia ibrutynibem powoduje długotrwały efekt terapeutyczny. Wyniki tych badań wykazały również, że długotrwałe stosowanie tego leku nie powoduje pojawienia się nowych działań niepożądanych. Lek jest bezpieczny przy długotrwałym stosowaniu. Im dłużej go się stosuje, również we wcześniejszych liniach leczenia, tym lepszych wyników leczenia możemy się spodziewać.

W kwietniu agencja Oceny technologii medycznych i taryfikacji wydała pozytywną opinię co do rozszerzenia stosowania ibrutynibu na pacjentów z oporną i nawrotową PBL nieposiadających określonych mutacji genetycznych. AOTMiT powołała się m.in. na wyniki badań RESONATE, a także na rekomendację NCCN, ECMO oraz na opinie polskich towarzystw naukowych.

Wyniki badania RESONATE potwierdziły skuteczność stosowania ibrutynibu u pacjentów z oporną przewlekłą białaczką limfocytową, zarówno mających, jak i niemających cech genetycznych wysokiego ryzyka progresji choroby.

Korzyścią tej terapii jest to, że stosuje się ją doustnie, a więc w domu?

Ibrutynib jest lekiem doustnym, wenetoklaks również, jednak na początku podaje się go w skojarzeniu z dożylnie podawanym rytuksymabem.

Gdybyśmy mieli dostępne dwie terapie, moglibyśmy wspólnie z pacjentem zastanowić się, czy lepiej wybrać leczenie lekiem doustnym, do progresji choroby, czy leczenie ograniczone w czasie, ale wiążące się z podaniem przeciwciała monoklonalnego, czyli z jednodniową hospitalizacją. W większości krajów takie decyzje dotyczące wyboru leczenia są podejmowane wspólnie z pacjentem. Każda z tych możliwości jest bardzo ważną opcją terapeutyczną. Na pewno niektórzy pacjenci woleliby terapię wyłącznie lekiem doustnym, szczególnie np. osoby starsze, często mające problem z dojazdem do ośrodka leczenia.

Przewlekła białaczka limfocytowa to głównie choroba osób starszych?

W 70 proc. przypadków choroba jest rozpoznawana pomiędzy a 70. rokiem życia, jedynie 10-15 proc. u osób poniżej roku życia. Trzeba jednak przyznać, że coraz częściej PBL diagnozuje się także u osób młodszych. również dzięki temu, że znacznie częściej wykonuje się profilaktycznie morfologię, choroba jest rozpoznawana coraz częściej na wcześniejszym etapie.

W wielu nowotworach ministerstwu zdrowia udało się w ostatnim czasie wypracować kompleksowe rozwiązania dotyczące leczenia, np. w szpiczaku, raku płuca, piersi. w leczeniu PBL brakuje tej kropki nad i?

W przewlekłej białaczce limfocytowej dostęp do leczenia został bardzo poszerzony, jednak na pewno optymalne byłoby, gdybyśmy mieli możliwość wyboru terapii także u pacjentów, u których choroba nawraca, a nie mają znanych mutacji genetycznych ryzyka rozwoju oporności na leczenie.

Artykuł Dlaczego brak kompleksowych rozwiązań w przewlekłej białaczce limfocytowej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Z prof. Iwoną Hus z Kliniki Hematologii IHiT i Zakładu Transplantologii
Klinicznej UM w Lublinie rozmawia Katarzyna Pinkosz.

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) to choroba odmienna niż inne nowotwory krwi. Co trzeci chory nigdy nie będzie wymagał leczenia, jednak u części pacjentów choroba jest oporna i agresywna. Skąd takie zróżnicowanie, jeśli chodzi o rokowanie i leczenie?

W Polsce na przewlekłą białaczkę limfocytową choruje ok. 17 tys. osób, a każdego roku diagnozuje się ok. 1900 nowych zachorowań. To najczęstszy nowotwór krwi u osób dorosłych. Charakterystyczną cechą tej choroby jest bardzo różnorodny przebieg kliniczny. Tylko 1/3 chorych wymaga leczenia wkrótce po diagnozie, a kolejna 1/3 będzie musiała być leczona po pewnym czasie. Natomiast 1/3 chorych w ogóle nigdy nie będzie wymagała leczenia. Wskazaniem do rozpoczęcia terapii jest rozpoznanie choroby w bardzo zaawansowanej postaci albo stwierdzenie cech jej progresji. Świadczą o tym takie objawy jak powiększenie węzłów chłonnych, wątroby, śledziony, bardzo szybko zwiększająca się liczba limfocytów we krwi obwodowej, niedokrwistość, małopłytkowość. Mogą pojawić się objawy ogólne: gorączka bez istotnych cech infekcji, zlewne nocne poty, znaczna utrata masy ciała. Przebieg przewlekłej białaczki limfocytowej może być bardzo różny. Są pewne czynniki rokownicze, które podpowiadają, czy przebieg choroby będzie bardziej szybki i agresywny, czy raczej łagodny, trwający wiele lat.

Opcje leczenia są różne, w zależności od tego, jak rozwija się choroba i od obecności źle rokujących mutacji genetycznych. Część pacjentów może być leczona połączeniem chemioterapii i immunoterapii, czyli przeciwciała monoklonalnego skierowanego przeciw cząsteczce CD 20. Niektórzy chorzy mają jednak od początku niekorzystne czynniki rokownicze. Znamy tylko niektóre z nich: to np. delecja chromosomu 17p i mutacja genu TP53. Ci chorzy powinni być od początku leczeni nowoczesnymi lekami, takimi jak ibrutynib, czyli inhibitor enzymu kinazy tyrozynowej Brutona, lub idelalisib (ten lek jest rzadziej stosowany z powodu możliwości wystąpienia ciężkich powikłań). Jeśli to leczenie jest nieskuteczne, choroba jest oporna lub nawraca, to w kolejnej linii leczenia możemy zastosować inny lek, wenetoklaks. To leczenie jest dostępne w Polsce.

U części chorych, którzy nie mają tych źle rokujących mutacji, choroba jednak również nawraca. Przez długi czas istniał ogromny problem, ponieważ nie było dla nich w Polsce opcji leczenia. Od listopada pojawiła się możliwość stosowania jednej z nowoczesnych terapii również u chorych bez źle rokujących mutacji, u których choroba nawraca. Czy rozwiązało to wszystkie problemy pacjentów?

Bardzo się cieszymy, że mamy możliwość stosowania u chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową, niemających delecji chromosomu 17p i mutacji genu TP53, połączenia wenetoklaksu z rytuksymabem. W większości krajów europejskich, również u naszych sąsiadów, dla tej grupy chorych, u których pojawiła się oporność na leczenie pierwszej linii i wznowa choroby, a nie mają wspomnianych nieprawidłowości genetycznych, jest możliwość zastosowania również drugiego leku: ibrutynibu.

Dlaczego ważny jest również dostęp do ibrutynibu dla chorych niemających źle rokujących mutacji?

Jak wspomniałam, cieszymy się, że pojawiła się możliwość zastosowania wenetoklaksu z rytuksymabem. Jednak optymalna byłaby możliwość stosowania obydwu terapii. Niektórzy chorzy mogą mieć złą tolerancję leczenia wenetoklaksem, przeciwskazania do podania wlewu rytuksymabu stosowanego z wenetoklaksem, nie spełniać kryteriów włączenia do programu, co spowoduje, że nie będzie można u nich zastosować leczenia. W tym przypadku ibrutynib byłby najskuteczniejszą metodą leczenia. Dobrze by było, żeby była możliwość wyboru terapii, czyli żeby obydwa leki były dostępne.

Czym różni się ibrutynib od wenetoklaksu?

Te leki mają zupełnie inne mechanizmy działania. Ibrutynib działa poprzez blokowanie enzymu zwanego kinazą tyrozynową Brutona, który występuje przede wszystkim w limfocytach B. Natomiast wenetoklaks jest inhibitorem białka BCL2 hamującego apoptozę komórek. Różnica w mechanizmach działania tych leków jest bardzo duża. Obydwa cechują się skutecznością, mają jednak inny mechanizm działania, wenetoklaks w połączeniu z rytuksymabem może spowodować, że dochodzi do eradykacji minimalnej choroby resztkowej, dlatego można go stosować przez czas określony. Ibrutynib musi być stosowany w sposób ciągły.

Ibrutynib był wyjątkowo długo w obserwacjach klinicznych. Jak wyglądały ich wyniki?

Skuteczność ibrutynibu została potwierdzona w obserwacjach klinicznych (ponad 6 lat trwające badanie RESONATE), co wyróżnia ten lek spośród pozostałych nowych opcji terapeutycznych. Obserwacje kliniczne wykazały, że terapia ibrutynibem powoduje długotrwały efekt terapeutyczny. Wyniki tych badań wykazały również, że długotrwałe stosowanie tego leku nie powoduje pojawienia się nowych działań niepożądanych. Lek jest bezpieczny przy długotrwałym stosowaniu. Im dłużej go się stosuje, również we wcześniejszych liniach leczenia, tym możemy spodziewać się lepszych wyników leczenia.

W kwietniu Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji wydała pozytywną opinię co do rozszerzenia stosowania ibrutynibu na pacjentów
z oporną i nawrotową PBL nieposiadających określonych mutacji genetycznych. AOTMiT powołała się m.in. na wyniki badań RESONATE, a także na rekomendację NCCN, ECMO oraz na opinie polskich towarzystw naukowych. Wyniki badania RESONATE potwierdziły skuteczność stosowania ibrutynibu u pacjentów z oporną przewlekłą białaczką limfocytową, zarówno mających, jak i niemających cech genetycznych wysokiego ryzyka progresji choroby.

Korzyścią tej terapii jest to, że stosuje się ją doustnie, a więc w domu?

Ibrutynib jest lekiem doustnym, wenetoklaks również, jednak na początku podaje się go w skojarzeniu z dożylnie podawanym rytuksymabem. Gdybyśmy mieli dostępne dwie terapie, moglibyśmy wspólnie z pacjentem zastanowić się, czy lepiej wybrać leczenie lekiem doustnym, do progresji choroby, czy leczenie ograniczone w czasie, ale wiążące się z podaniem przeciwciała monoklonalnego, czyli z jednodniową hospitalizacją. W większości krajów takie decyzje dotyczące wyboru leczenia są podejmowane wspólnie z pacjentem. Każda z tych możliwości jest bardzo ważną opcją terapeutyczną. Na pewno niektórzy pacjenci woleliby terapię wyłącznie lekiem doustnym, szczególnie np. osoby starsze, często mające problem z dojazdem do ośrodka leczenia.

Przewlekła białaczka limfocytowa to głównie choroba osób starszych?

W 70 proc. przypadków choroba jest rozpoznawana pomiędzy 60. a 70. rokiem życia, jedynie 10-15 proc. u osób poniżej 50. roku życia. Trzeba jednak przyznać, że coraz częściej PBL diagnozuje się także u osób młodszych. Również dzięki temu, że znacznie częściej wykonuje się profi laktycznie morfologię, choroba jest rozpoznawana coraz częściej na wcześniejszym etapie.

W wielu nowotworach Ministerstwu Zdrowia udało się w ostatnim czasie wypracować kompleksowe rozwiązania dotyczące leczenia, np. w szpiczaku, raku płuca, piersi. W leczeniu PBL brakuje tej kropki nad i?

W przewlekłej białaczce limfocytowej dostęp do leczenia został bardzo poszerzony, jednak na pewno optymalne byłoby, gdybyśmy mieli możliwość wyboru terapii także u pacjentów, u których choroba nawraca, a nie mają znanych mutacji genetycznych ryzyka rozwoju oporności na leczenie.

–

Artykuł Dlaczego brak kompleksowych rozwiązań w przewlekłej białaczce limfocytowej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL) może ? i dzieje się tak u wielu chorych ? mieć długi okres bezobjawowy. Zwykle zostaje wykryta podczas badania laboratoryjnego, kiedy w obrazie morfologicznym krwi zostaje zaobserwowane zwiększenie liczby krwinek białych ? leukocytów i limfocytów.

profesor Iwona Hus z Instytutu Hematoonkologii i Transfuzjologii w Warszawie oraz Uniwersytetu Medycznego w Lublinie:

Dopóki pacjent nie wykona morfologii krwi ? zwykle nie wie, że jest chory. Obecnie morfologia robiona jest często, więc u większości pacjentów choroba ta jest wykrywana w bezobjawowej wczesnej fazie. Pierwsze objawy choroby to najczęściej powiększenie węzłów chłonnych, które często pacjent jest w stanie wyczuć sam. Inne objawy to: powiększenie wątroby, powiększenie śledziony, nawracające zakażenia – bo ta choroba wiąże się z zaburzeniami odporności. A kiedy dochodzi do rozwoju niedokrwistości, małopłytkowości pojawiają się objawy z tym związane, czyli osłabienie, zmniejszenie wydolności wysiłkowej, bladość jako objaw niedokrwistości, a także zwiększone ryzyko krwawienia związane z małopłytkowością.

Regularnie wykonywanie prostego badania krwi, jakim jest morfologia, pozwala szybko tę chorobę wykryć i podjąć pierwsze działania.

prof. Iwona Hus:

Wczesne rozpoznanie ma istotne znaczenie, chociaż we wczesnych fazach PBL nie wymaga leczenia przeciwbiałaczkowego. Jednak mając szybką diagnozę już w tym momencie można rozpocząć profilaktykę przeciwinfekcyjną w postaci szczepień ochronnych.

Wraz z rozwojem medycyny, zmieniają się terapie w walce z przewlekłą białaczką limfocytową. Dawniej jedynym sposobem była chemioterapia, która nie miała właściwie żadnego wpływu na wydłużenie czasu przeżycia pacjenta. Dopiero dzięki dołączeniu do chemioterapii przeciwciała monoklonalnego anty-CD20 uzyskano istotne wydłużenie całkowitego czasu przeżycia. Nie jest to jednak leczenie skuteczne u wszystkich chorych.

prof. Iwona Hus:

Wprowadzenie tzw. nowych terapii celowanych było kolejnym przełomem w leczeniu PBL, szczególnie istotnym dla pacjentów z określonymi zaburzeniami genetycznymi czyli z delecją 17p/mutacją TP53, bo u tych pacjentów immunochemioterapia nie działa. Jest to też bardzo ważne leczenie dla chorych z agresywną lub oporną na leczenie postacią choroby.

Te nowe terapie celowane to leki zarejestrowane w 2014 roku w Unii Europejskiej: ibrutinib (najczęściej dziś stosowany) i idelalisib (rzadziej podawany z powodu powikłań związanych z leczeniem). Nową terapią celowaną jest także wenetoklaks – zarejestrowany początkowo w monoterapii, a w chwili obecnej również w połączeniu z rytuksymabem w leczeniu stosowanym przez czas określony. Leczenie skojarzone pozwala uzyskać u większości chorych głęboką odpowiedź i prowadzi do eliminacji minimalnej choroby resztkowej. Leki w monoterapii są natomiast stosowane w sposób ciągły – aż do progresji lub nietolerancji leczenia.

prof. Iwona Hus;

Naszym problemem dziś jest to, że polscy pacjenci z PBL niestety nie są odpowiednio zaopiekowani. Występuje wyraźna nierówność w dostępie do leczenia. Pacjenci z delecją 17p/mutacją TP53 mają dostęp do ibrutinibu, a później w razie nawrotu do wenetoklaksu. Natomiast chorzy z krótką odpowiedzią na immunochemioterapię albo z opornością na leczenie – dla nich niestety nie mamy żadnej opcji leczenia wobec braku dostępu do tych nowych cząsteczek ? gdyż nie ma na nie refundacji. Wyraźnie widzimy tą lukę jako hematoonkolodzy.

Pacjenci – nawet ci poddawani immunochemioterapii – mogą w pełni uczestniczyć w życiu. Oczywiście zależy to jeszcze od etapu choroby, od postaci choroby. Leczenie nowymi terapiami celowanymi jest dobrze tolerowane i chorzy mogą prowadzić normalne, aktywne życie, jeżeli tylko lek byłby dla nich dostępny. Rozwiązaniem dla wybranych pacjentów jest dostępność do leczenia w ramach ratunkowego trybu dostępności do leków ? jednak procedura jest czasochłonna, a chorzy w szczególności z opornością na leczenie nie mają czasu by czekać na czasochłonne procedury administracyjne.

Czy nastąpią jakieś zmiany w refundacji leku ? wciąż nie wiadomo. Być może wpływ na tę decyzję będą mieć pozytywne rekomendacje AOTMIT co do rozszerzenia stosowania ibrutynibu i wenetoklaksu dla pacjentów z oporną i nawrotową PBL nieposiadających określonych mutacji. AOTMiT w przypadku terapii ibrutynibem powołała się w opinii m.in. na rekomendację NCCN (National Comprehensive Cancer Network), ESMO (Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej), a także polskich towarzystw naukowych. Również wyniki badania RESONATE, przedstawione w tym roku podczas zjazdu ASCO (American Society of Clinical Oncology), po sześciu latach obserwacji pacjentów są jednoznaczne: wykazały stałą skuteczność leczenia, niezależnie od obecności mutacji genetycznych. To ważny argument dla Ministerstwa Zdrowia i daje nadzieje na oczekiwane zmiany dla tej grupy chorych.

Artykuł Przewlekła białaczka limfocytowa,w jakiej sytuacji są dziś polscy pacjenci z najczęstszym nowotworem krwi pochodzi z serwisu Świat Lekarza.