W leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej ważna jest indywidualizacja. Powinno to zależeć m.in. od czynników rokowniczych, stanu zdrowia pacjenta oraz profilu toksyczności leków. Im więcej leków, tym większa możliwość wyboru mówi prof. dr hab. Iwona Hus, kierownik Kliniki Hematologii Państwowego Instytutu Medycznego MSWiA – PIB.

Na przewlekłą białaczkę limfocytową (PBL) choruje w Polsce ok. 17 tys. osób, każdego roku diagnozuje się ok. 1,9 tys. nowych przypadków. W ostatnim czasie mamy do czynienia z przełomem, jeśli chodzi o leczenie: chemioterapia jest zastępowana nowymi metodami leczenia. Czy dziś jest już w Polsce możliwość leczenia PBL zgodnie z rekomendacjami towarzystw naukowych?

Przewlekła białaczka limfocytowa to najczęściej występująca białaczka u dorosłych. Stanowi 25-30% wszystkich białaczek. W przypadku choroby dochodzi do niekontrolowanego namnażania i gromadzenia komórek białaczkowych o wyglądzie dojrzałych limfocytów w szpiku i we krwi. Choroba może mieć różny przebieg; warto pamiętać, że ok. 1/3 chorych nigdy nie będzie musiała być leczona; 1/3 będzie leczona po różnie długim okresie obserwacji, a tylko ok. 1/3 wymaga leczenia szybko po rozpoznaniu.

Coraz częściej u pacjentów wykonywana jest morfologia, dlatego PBL obecnie przeważnie rozpoznaje się we wczesnych stadiach, kiedy zwykle nie jest od razu potrzebne leczenie. Wskazanie do jego rozpoczęcia stanowi np. bardzo szybki wzrost liczby limfocytów, powiększenie węzłów chłonnych, głęboka niedokrwistość, małopłytkowość. Istotne jest też to, że przed rozpoczęciem leczenia sprawdzamy czynniki rokownicze: wiemy, że niekorzystnie rokują m.in. delecja w genie 17p lub mutacja TP53, a także niezmutowany status genów IGHV. Generalnie tendencją w leczeniu jest odchodzenie od chemioterapii i chemioimmunoterapii. Coraz częściej stosujemy nowe terapie; są one w coraz większym stopniu dostępne w Polsce w ramach programów lekowych.

Czy jest dziś możliwość indywidualizacji leczenia PBL, dobierania terapii do pacjenta?

Ta możliwość jest coraz większa. To ważne, szczególnie w obecnych czasach, gdy mamy zarejestrowaną coraz większą liczbę nowych terapii; również w Polsce ta dostępność jest coraz większa. W przypadku przewlekłej białaczki limfocytowej indywidualizacja powinna mieć miejsce już od pierwszej linii leczenia.

Wiemy, że bardzo ważne są czynniki genetyczne; u chorych z delecją 17p i mutacją TP53 w pierwszej linii nie powinna być stosowana chemioterapia, gdyż jest u nich nieskuteczna. Wiemy też, że u chorych z niezmutowanym statusem genów IGHV, skuteczność immunochemioterapii jest gorsza, a odpowiedź na leczenie często trwa krócej. Tak więc u tych pacjentów immunochemioterapia nie powinna być stosowana. Jednak również pacjenci z lepszym rokowaniem zyskują na stosowaniu nowoczesnych leków. Przy doborze leczenia warto więc brać pod uwagę czynniki genetyczne, wiek oraz wydolność fizyczną, jednak należy pamiętać, że w większości międzynarodowych zaleceń odchodzi się już od takich podziałów i zaleca się stosowanie nowoczesnych schematów u wszystkich chorych.

W Polsce dostępność do nowoczesnych schematów leczenia bardzo się poprawiła od stycznia tego roku. Jeśli chodzi o zmiany w leczeniu pierwszej linii, na które czekamy, to zależałoby nam na odejściu od stosowania immunochemioterapii także w przypadku chorych w dobrym stanie wydolności fizycznej, młodszych. Wykazano, że w ich przypadku stosowanie nowoczesnych terapii także jest skuteczniejsze, jeśli chodzi o czas bez progresji choroby. Wyniki badań pokazały, że zastosowanie w tej grupie połączenia obinutuzumabu z wenetoklaksem jest skuteczniejsze, powoduje wydłużenie czasu do progresji choroby. Ważna jest również mniejsza toksyczność oraz fakt, że jest to leczenie ograniczone w czasie. Czekamy na szerszą dostępność schematów ograniczonych w czasie, ale też na większą dostępność do nowoczesnych leków, które można stosować w pierwszej linii w sposób ciągły, w tym inhibitorów kinazy Brutona (BTK). Dotychczas niektóre z tych leków (ibrutynib, akalabrutynib) są dostępne dla pacjentów mających niekorzystne czynniki rokownicze.

Jednym z nowych inhibitorów kinazy Brutona zarejestrowanych w leczeniu PBL jest zanubrutynib. Jakie korzyści zyskaliby pacjenci z możliwości jego stosowania?

Zanubrutynib został zarejestrowany w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej na podstawie wyników dwóch randomizowanych badań III fazy. W badaniu SEQUOIA porównywano działanie zanubrutynibu z bendamustyną i rytuksymabem u pacjentów wcześniej nieleczonych. Badanie wykazało, że stosowanie zanubrutynibu wydłużało przeżycie wolne od progresji. Z kolei badanie ALPINE oceniało działanie zanubrutynibu w chorobie nawrotowej lub opornej na leczenie, w porównaniu z ibrutynibem.

Zanubrutynib jest inhibitorem kinazy Brutona drugiej generacji; w porównaniu z inhibitorami pierwszej generacji cechuje się lepszym profilem bezpieczeństwa. Ma bardzo szeroką rejestrację w PBL – może być stosowany zarówno w pierwszej, jak w kolejnych liniach leczenia. W przypadku pierwszej linii leczenia zanubrutynib może być podawany zarówno chorym z delecją 17p i mutacją TP53, jak i pozostałym chorym, niezależnie od genetycznych czynników ryzyka. Może być też stosowany w przypadku nawrotu choroby: wyniki leczenia wykazały zarówno lepszą tolerancję leczenia w stosunku do ibrutynibu, jak i wydłużenie czasu do progresji choroby, czyli leczenie okazało się skuteczniejsze. W Polsce zanubrutynib jest dostępny jedynie w programie lekowym makroglobulinemii Waldenstroma; w przypadku przewlekłej białaczki limfocytowej nie ma jeszcze możliwości stosowania tego leczenia.

Od czego powinien zależeć dobór rodzaju terapii w PBL dla danego pacjenta?

Pod uwagę trzeba brać wiele czynników, nie ma jednego decydującego o wyborze. Powinno to zależeć od czynników rokowniczych, stanu zdrowia pacjenta oraz profilu toksyczności leków. W przypadku pierwszej linii uważa się, że wiele zalet mają terapie ograniczone w czasie, jeśli można je zastosować. Jest jednak grupa pacjentów, dla których lepsze będzie leczenie w sposób ciągły, łagodniejszymi terapiami: dla nich bardziej wskazany byłyby inhibitory kinazy Brutona, w tym zanubrutynib. Grupą, która najbardziej wymaga rozważenia, są chorzy z niezmutowanym statusem IGHV – terapie podawane w sposób ciągły w większym stopniu niwelują u nich niekorzystne rokowanie: można powiedzieć, że znoszą znaczenie niezmutowanego statusu IGHV. Terapie ograniczone w czasie również to robią, ale w mniejszym stopniu niż stosowane w sposób ciągły.

W przypadku drugiej linii, oczywiście należy kierować się tym, co pacjent otrzymał w pierwszej linii. Jeśli było to leczenie ograniczone w czasie, to będziemy wybierać terapie ciągłe. Jeśli chodzi o zanubrutynib, to na pewno chcielibyśmy mieć możliwość stosowania go w nawrocie choroby, w szczególności u pacjentów z niekorzystnymi czynnikami ryzyka, choć ważne byłoby też, by był dostępny również dla chorych bez czynników ryzyka.

Korzyścią stosowania inhibitorów BTK jest to, że są to leki podawane doustnie, pacjent może je stosować w domu, normalnie funkcjonując w życiu codziennym.

Czym inhibitory kinazy Brutona drugiej generacji różnią się od tych pierwszej generacji?

Mechanizm działania jest taki sam, leczenie jednak jest lepiej tolerowane. Inhibitory kinazy Brutona drugiej generacji mają mniejszy profil toksyczności, powodują mniej działań niepożądanych, w tym powikłań kardiologicznych – takich jak nadciśnienie tętnicze, migotanie przedsionków, zaburzenia rytmu – oraz powikłań krwotocznych, a także np. bólów głowy, neutropenii. Inhibitory drugiej generacji, jak akalabrutynib, zanubrutynib, przede wszystkim jednak powodują mniej kardiotoksyczności niż inhibitor pierwszej generacji, czyli ibrutynib.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł Prof. Hus: W leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej ważna jest indywidualizacja pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Nazwa leku, podmiot odpowiedzialny:
Imbruvica (ibrutynib)
Janssen-Cilag

Wskazanie do refundacji:
W ramach programu lekowego: ?Ibrutynib w leczeniu chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową (ICD 10:C.91.1)?.

Procedura: refundacyjna

Pozostałe wskazania (w tym refundowane): Zgodni e z Charakterystyką Produktu Leczniczego (ChPL) Imbruvic a jest zarejestrowany do stosowani a: w monoterapii do leczeni a dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza; w monoterapii do leczeni a dorosłych pacjentów z wcześniej nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową (CLL ? ang. chronic lymphocytic leukaemia); w monoterapii lub w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem (BR) do leczenia dorosłych pacjentów z CLL, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię; w monoterapii do leczenia dorosłych pacjentów z makroglobulinemi ą Waldenströma (WM), którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię lub pacjentów leczonych po raz pierwszy, u których nie jest odpowiednie zastosowanie chemioimmunoterapii .

Problem zdrowotny:

Przewlekłą białaczkę limfocytową (PBL; ang. Chronic Lymphocytic Leukemia ? CLL/SLL) definiuje się jako monoklonalną limfocytozę B-komórkową trwającą co najmniej 3 miesiące, o wartości powyżej 5 × 109/l lub bez względu na wysokość limfocytozy w przypadku obecności cytopenii we krwi obwodowej wtórnej do zajęcia szpiku.
Standaryzowany współczynnik zachorowalności wynosi 4,2 na 100 tysięcy osób rocznie, ale zachorowalność szybko rośnie z wiekiem i jest wyższa u mężczyzn niż u kobiet oraz wśród rasy kaukaskiej w porównaniu z innymi rasami. Mediana wieku rozpoznania wynosi 72 lata. Jedynie 11% chorych ma mniej niż 55 lat w momencie rozpoznania choroby, co ogranicza możliwość przeprowadzenia allogenicznego przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych (allo-HSCT, ang. Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation).

Przewlekła białaczka limfocytowa jest chorobą w zdecydowanej większości nieuleczalną. Przewidywany czas przeżycia chorych zależy przede wszystkim od stadium zaawansowania klinicznego. Mediana czasu przeżycia chorych różni się istotnie w poszczególnych podgrupach i wynosi odpowiednio:

• powyżej 10 lat w przypadku wczesnego okresu choroby (Rai 0, Rai zmodyfikowany 1 lub Binet A),
• 3-10 lat w okresie pośrednim choroby (Rai I-II, Rai zmodyfikowany 2 lub Binet B),
• poniżej 3 lat w okresie zaawansowanym choroby (Rai III-IV, Rai zmodyfikowany 3 lub Binet C).

Jedyną szansą na uzyskanie wyleczenia, dostępną u nie więcej niż 10% chorych, jest przeprowadzenie allo-HSCT. CLL uważa się za chorobę o łagodnym przebiegu, z czasem przeżycia sięgającym 10-20 lat, w której zgony głównie są związane z progresją. Taki przebieg występuje jednak u < 30% chorych. U pozostałych choroba może przebiegać od początku agresywnie i doprowadzić do zgonu w ciągu 2-3 lat lub po fazie łagodnego przebiegu kończyć się okresem ciężkich powikłań i zgonem (po 5-10 latach).

Leczenie i cele leczenia:

Zgodnie z odnalezionymi wytycznymi w ocenianym wskazaniu zalecane są: ibrutynib, wenetoklaks, idelalizyb, a w przypadku braku dostępności tych leków chemioterapia lub immunochemioterapia.

Zgodnie z obwieszczeniem ministra zdrowia we wskazaniu przewlekła białaczka limfocytowa C91.1 są:

• obinutuzumab w ramach programu lekowego B.79 ?Leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej obinutuzumabem (ICD 10: C.91.1)?;
• ibrutynib w ramach programu lekowego B.92 ?Ibrutynib w leczeniu chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową (ICD 10: C91.1)?;
• wenetoklaks w ramach programu lekowego B.103 ?Leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej wenetoklaksem (ICD 10: C91.1)?;
• substancje w ramach katalogu chemioterapii: bleomycyna, bendamustyna, chlorambucyl, cisplatyna, cyklofosfamid, cytarabina, dakarbazyna, doksorubicyna, epirubicyna, etopozyd, fludarabina, idarubicyna, ifosfamid, interferon alfa-2B, karboplatyna, kladrybina, merkaptopuryna, metotreksat, pegaspargasum, rytuksymab, tioguanina, winkrystyna.

Do leczenia obinutuzumabem kwalifikowani są wyłącznie chorzy z PBL uprzednio nieleczeni, natomiast do terapii wenetoklaksem tylko pacjenci z obecnością delecji 17p i/ lub mutacji TP53 po niepowodzeniu leczenia ibrutynibem.

Z kolei aktualny program ?Ibrutynib w leczeniu chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową (ICD 10: C91.1)? kwalifikuje chorych z nawrotową lub oporną PBL z delecją 17p i/lub mutacją TP53.

Wnioskodawca jako terapię alternatywną dla wnioskowanej wskazał terapię standardową (SOC, ang. standard of care) składającą się ze schematów R-CD (rytuksymab + cyklofosfamid deksametazon), BEND+RTX (bendamustyna + rytuksymab), CLB+RTX (chlorambucyl + rytuksymab), FCR-lite (fludarabina cyklofosfamid + rytuksymab w zredukowanej dawce), HDMP+RTX (wysokie dawki metyloprednizolonu+ rytuksymab). Wybór ten należy uznać za zasadny.

Rozwiązania międzynarodowe:

W ramach wyszukiwania odnaleziono następujące wytyczne kliniczne odnoszące się do wnioskowanego wskazania: Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (PTOK) 2013; Polskie Towarzystwo Hematologów i Transfuzjologów, Instytut Hematologii i Transfuzjologii + Stowarzyszenie Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (PTHiT + PALG-CLL) 2016; National Institute for Health and Care Excellence (NICE) 2017; British Society for Haematology (BSH) 2018; European Society for Medical Oncology (ESMO) 2017; National Comprehensive Cancer Network (NCCN) 2018.
Według wytycznych NCCN z 2015 r. lekiem rekomendowanym w przypadku nawrotowej/opornej postaci CLL jest ibrutynib. Również najnowsze wytyczne ESMO z 2015 r. rekomendują ibrutynib jako jedną z opcji terapeutycznych w przypadku nawrotu choroby lub braku odpowiedzi na terapię I linii, natomiast wytyczne BSH z 2015 r. zalecają terapię ibrutynibem w przypadku nawrotu choroby u pacjentów spełniających określone kryteria.
W wyniku wyszukiwania odnaleziono 9 rekomendacji refundacyjnych,
w tym:

• 6 rekomendacji pozytywnych: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health (CADTH) 2015; Haute Autorité de Santé (HAS) 2015; Pharmacology and Therapeutics Advisory Committee (PTAC) 2016/2017; Scottish Medicines Consortium (SMC) 2017; Pharmaceutical Benefits Advisory Committee (PBAC) 2016; National Institute for Health and Care Excellence (NICE);
• 3 rekomendacje negatywne: All Wales Medicines Strategy Group (AWMSG)2016; Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG) 2016; National Centre for Pharmacoeconomics (NCPE) 2015.

Warunkiem większości rekomendacji pozytywnych było osiągnięcie efektywności kosztowej/obniżenie ceny. Rekomendacje negatywne wynikają natomiast z braku efektywności kosztowej (NCPE), braku udowodnionej dodatkowej korzyści dla analizowanej populacji (IQWIG) i braku złożenia wniosku od podmiotu odpowiedzialnego (AWMSG).

Według informacji przedstawionych przez wnioskodawcę lek Imbruvica jest finansowany w 29 rajach UE i EF TA (na 31 wskazanych), w tym we wszystkich z PKB per capita zbliżonym do Polski. Najczęściej poziom refundacji ze środków publicznych wynosi 100%. W 15 rozpatrywanych krajach stosowane są instrumenty podziału ryzyka.

Artykuł Przewlekła białaczka limfocytowa pochodzi z serwisu Świat Lekarza.