Przewlekła białaczka szpikowa stanowi 2% wszystkich białaczek. W Polsce roczna zapadalność wynosi ok. 0,7 przypadków na 100 tys. Przełomem w jej leczeniu stały się inhibitory kinaz tyrozynowych BCR-ABL. Wraz z ich wdrożeniem rozpoczęła się nowa era leczenia tej choroby, która od tego momentu ze śmiertelnej stała się chorobą przewlekłą ? mówi prof. Tomasz Sacha, kierownik Oddziału Klinicznego Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie.

Jeszcze 25 lat temu pacjenci z przewlekłą białaczką szpikową od momentu postawienia diagnozy mieli przed sobą ok. 4-5 lat życia. Wówczas była to choroba śmiertelna, dziś z pewnością żaden lekarz nie powiedziałby tak o niej.

Dziś przewlekłą białaczkę szpikową możemy traktować jako jedną z chorób przewlekłych. Ja sam mówiłem kiedyś, że ona jest jak cukrzyca. Ale teraz wiem, że się myliłem. Nie, nie dlatego, że jednak nie może być chorobą przewlekłą, ale dlatego, że cukrzycy, przynajmniej obecnie, jeszcze nie da się wyleczyć, a przewlekłą białaczkę szpikową właściwie już tak. Oznacza to, że w leczeniu tej choroby osiągamy coraz większą skuteczność.

To choroba rzadka?

Ma taki status, z uwagi na częstotliwość występowania. Stanowi 2% wszystkich białaczek. W Polsce roczna zapadalność wynosi ok. 0,7 przypadków na 100 tys., w innych krajach europejskich 0,9-1,1 na 100 tys. mieszkańców. Tym, co w momencie diagnozy różni naszych pacjentów od chorych w innych krajach, jest średnia liczba krwinek białych. W Polsce waha się ona od 100 do 300 tys., w innych krajach od kilkunastu do kilkudziesięciu tysięcy. To pokazuje, że wciąż mamy problem ze zgłaszalnością do lekarza, z wykonywaniem podstawowych badań laboratoryjnych. Dlatego białaczki są w Polsce wykrywane często przypadkowo, przy okazji badań z innych powodów. A wystarczyłoby podstawowe badanie krwi obwodowej, żeby lekarz już mógł mieć wskazówkę. Ostateczne rozpoznanie przewlekłej białaczki szpikowej jest możliwe po wykryciu chromosomu Philadelphia badaniem cytogenetyczmym lub genu BCR-ABL metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ lub łańcuchowej reakcji polimerazy.

Kiedyś podstawowe badania morfologiczne były konieczne przy podejmowaniu pracy, znajdowały się w pakiecie badań profilaktycznych. I wskazane byłoby ponowne ich włączenie. Teraz, w czasie pandemii, tych badań wykonuje się jeszcze mniej, dlatego z pewnością będziemy mieć mniej rozpoznań.

A diagnostykę, jeśli chodzi o rozpoznawanie białaczek, mamy podobno całkiem niezłą.

Istotnie, mamy bardzo dobrze zorganizowane certyfikowane laboratoria diagnostyczne, porównywalne do tych zachodnich. Śmiało mogę powiedzieć, że diagnostyka w tym przypadku stoi u nas na światowym poziomie. I ta cytogenetyczna, i ta molekularna. Nasze krakowskie laboratorium uzyskało certyfikat laboratorium narodowego i jest odpowiedzialne od lat za proces standaryzacji innych krajowych pracowni biologii molekularnej, połączonych w funkcjonalną sieć. Mamy specjalną platformę wymiany doświadczeń, regularnie odbywają się spotkania zespołów tych laboratoriów, co ułatwia nam śledzenie nowości i wdrażanie nowych metod, pomagających z wielką precyzją śledzić skuteczność leczenia, kiedy już zostanie podjęte.

Co przede wszystkim można uznać za czynnik, który sprawił, że z przewlekłą białaczką szpikową można dziś żyć długie lata, że da się ją wyleczyć?

Przełomem w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej stały się inhibitory kinaz tyrozynowych BCR-ABL. Wraz z ich wdrożeniem rozpoczęła się nowa era leczenia tej choroby, która od tego momentu ze śmiertelnej stała się chorobą przewlekłą.

Pierwszym lekiem z tej grupy był imatynib, badany od 1998 r., a udostępniony do rutynowego leczenia już w 2000 r. Był on pierwszym lekiem z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych. Wkrótce potem zaczęły pojawiać się kolejne, kolejnych generacji ? dazatynib, nilotynib, bosutynib, ponatynib. Każdy z nich ma specyficzny profil działania, co jest o tyle istotne, że w genie BCR-ABL pojawiają się mutacje, których jest już ich ponad 130. Powodują one, że jedne leki mogą być bardziej skuteczne od  innych  u  konkretnego pacjenta. Kiedy jako pierwszy pojawił się imatynib i wiązano z nim ogromne nadzieje okazało się, że jest spora grupa pacjentów, którzy  go  nie  tolerują lub dość szybko wytwarza się u nich oporność na ten lek. Dlatego zaczęto opracowywać nowe leki z tej grupy ? drugiej generacji.

Jaki jest nadrzędny cel terapeutyczny leków z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych, niezależnie od różnic w ich profilu działania?

To się wiąże z osiąganiem remisji choroby, a tu wyróżniamy trzy rodzaje: remisję hematologiczną, kiedy wszystkie parametry krwi obwodowej wracają do normy, remisję cytogenetyczną, kiedy w konwencjonalnym badaniu cytogenetycznym wyraźnie widać zmniejszenie ilości komórek szpikowych zawierających chromosom Philadelphia (najlepiej do poziomu zerowego) i remisję molekularną, kiedy następuje zmniejszenie liczby transkryptów genu BCR-ABL, najlepiej do poziomu niewykrywalnego.

Jednym z leków drugiej generacji jest bosutynib. Czym wyróżnia się na tle innych?

Kiedy już w drugim roku stosowania pojawiły się informacje, że imatynib nie jest odpowiednim lekiem dla każdego pacjenta z przewlekłą białaczką szpikową, zaczęto opracowywać nowe leki, ale niektóre z nich również nie dawały oczekiwanych rezultatów u każdego pacjenta, co wiązało się z profilem pojawiających się mutacji w genie BCR-ABL. Poza tym niekiedy, w przypadku niektórych leków, dochodziło do uciążliwych działań niepożądanych ze strony wielu układów: sercowo-naczyniowego, pokarmowego, oddechowego, do zaburzeń metabolicznych lub krzepnięcia. Bosutynib na tym tle wyróżniał się korzystnie. Jego skuteczność została udowodniona we wszystkich stadiach choroby, w pierwszej i kolejnych liniach leczenia. Ma bardzo dobry profil bezpieczeństwa. A jeśli chodzi o działania niepożądane, to dotyczą one głównie układu pokarmowego i są to np. biegunki łatwo poddające się leczeniu objawowemu. Bardzo rzadko przy jego stosowaniu występują powikłania sercowo-naczyniowe, podwyższenie stężenia cukru we krwi, co o wiele częściej ma miejsce podczas terapii niektórymi spośród inhibitorów kinaz tyrozynowych.

Bosutynib  jest  bardzo  dobrze  tolerowany  także przez osoby starsze, obciążone wieloma schorzeniami współistniejącymi. W przypadku  takich  pacjentów  stosowanie leków powodujących objawy niepożądane w innych narządach mogłoby doprowadzić do zaostrzenia tych schorzeń. A to niewątpliwie miałoby wpływ na całość terapii antynowotworowej.

Terapia bosutynibem jest komfortowa dla chorych prowadzących aktywne życie zawodowe,  gdyż  są  to  tabletki  przyjmowane  tylko  raz dziennie.

W cukrzycy, na co już zwrócił Pan uwagę, leczenie trwa do końca życia. Inhibitory kinaz tyrozynowych dały szansę, że na jakimś etapie leczenie przewlekłej białaczki szpikowej będzie można przerwać.

Tak, to rewolucja w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej. Te leki dają na tyle głęboką odpowiedź molekularną, i to bardzo szybko, że w jakimś momencie, oczywiście po zastosowaniu czułej techniki diagnostycznej, która to potwierdzi, będzie można w ogóle odstawić leczenie. Na podstawie dotychczasowych obserwacji już wiadomo, że u ok. 50% pacjentów, którzy uzyskują głęboką i trwającą minimum dwa lata odpowiedź molekularną, choroba nie wraca po odstawieniu leczenia. Pierwszym inhibitorem, w którego Charakterystyce Produktu Leczniczego zapisano możliwość odstawienia leczenia u pacjentów z chromosomem Philadelphia w fazie przewlekłej, był nilotynib.

Czy widzi Pan kolejne leki z tej grupy, leki kolejnych generacji?

Tak, mamy już dostępny inhibitor działający według innego mechanizmu. Sądzę, że na tych preparatach się nie zakończy, że będą powstawały nowe, jeszcze skuteczniejsze i jeszcze bezpieczniejsze.

Rozmawiała: Bożena Stasiak

Artykuł Prof. Tomasz Sacha: Coraz skuteczniejsze leczenie przewlekłej białaczki szpikowej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Leczenie ponatynibem może stanowić pomost do wykonania allogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych u osób, które się do takiego leczenia kwali?kują ? mówi z prof. Tomasz Sacha, kierownik Oddziału Klinicznego Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie.

Przewlekła białaczka szpikowa (PBSz) jest jedną z pierwszych chorób nowotworowych, w których leczeniu zastosowano lek celowany molekularnie ? imatynib. To całkowicie zmieniło rokowania pacjentów. Jak częsty jest to obecnie nowotwór? Kto choruje na niego najczęściej?

Przewlekła białaczka szpikowa stanowi 2 proc. wszystkich białaczek. Jest to nowotwór, który spełnia kryteria choroby rzadkiej. Roczna zapadalność na PBSz w Polsce wynosi 0,7 na 100 tys. osób. Oznacza to, że w mieście takim jak Kraków, który ma ponad 900 tys. mieszkańców, co roku będziemy rozpoznawać ok. siedmiu nowych przypadków tej białaczki.

W innych krajach Europy zapadalność roczna wynosi od 0,9 do 1,1 na 100 tys. osób, czyli jest większa. Po części jest to związane z tym, że w naszym kraju niezbyt często wykonuje się morfologię krwi obwodowej. Kiedyś było to badanie obowiązkowe w ramach medycyny pracy, dlatego byliśmy zobowiązani regularnie je wykonywać. Jednak kilkanaście lat temu wykreślono je z listy badań obowiązkowych dla pracowników.

O tym, że pacjenci z PBSz są w Polsce rozpoznawani później niż w innych krajach UE świadczy również to, że średnia liczba krwinek białych w chwili diagnozy wynosi ponad 100 tys., a czasami nawet 300 tys., podczas gdy u pacjentów z krajów Europy Zachodniej jest to od kilkunastu do kilkudziesięciu tysięcy.

Nieco częściej na PBSz chorują mężczyźni niż kobiety. Średnia wieku przy rozpoznawaniu tej białaczki wynosi od 50 do 57 lat. Jednak choruje na nią również spora grupa osób młodszych. Bardzo rzadko PBSz dotyczy dzieci.

Czy znane są czynniki ryzyka zachorowania na tę białaczkę?

Tak naprawdę czynniki etiologiczne przewlekłej białaczki szpikowej nie są dobrze poznane, poza jednym, którym jest promieniowanie jonizujące. Jest to jedyny czynnik patogenetyczny, który ma udowodniony wpływ na ryzyko zachorowania na PBSz. Wynika to z faktu, że promieniowanie jonizujące wywołuje pewne zmiany genetyczne, które mogą powstawać również spontanicznie w naszym organizmie i które prowadzą do rozwoju PBSz.

W większości przypadków tej białaczki mamy do czynienia z jedną zmianą genetyczną, napędzającą powstawanie i namnażanie się komórek nowotworowych. Jest to tzw. gen fuzyjny BCR-ABL zlokalizowany na skróconym chromosomie 22 pary tzw. chromosomie Filadelfia. Gen koduje białko, które ma aktywność kinazy tyrozynowej i pobudza w niepohamowany sposób podziały komórek.

Identyfikacja i scharakteryzowanie genu BCR-ABL doprowadziło do opracowania leku celowanego molekularnie, który znalazł zastosowanie w onkologii ? imatynibu. Jak to zmieniło sytuację pacjentów?

Imatynib, wprowadzony do leczenia PBSz w ramach badania klinicznego w 1998 r., jest pierwszym lekiem z grupy inhibitorów kinaz tyrozynowych (IKT). Blokuje działanie kinazy będącej produktem genu BCR-ABL. Dzięki temu zostają zahamowane mechanizmy napędzające podziały komórkowe, komórki wchodzą w prawidłowy cykl komórkowy i w apoptozę, czyli proces programowanej śmierci.

Imatynib jest lekiem bardzo skutecznym i stosuje się go do dziś w leczeniu chorych na przewlekłą białaczkę szpikową. W dużym badaniu klinicznym, w którym porównywano ten lek z wcześniej stosowanym modelem terapii, okazało się, że po 10 latach aż 92 proc. pacjentów z PBSz odpowiadających na imatynib wciąż żyje. Śmiertelność roczna tych chorych jest mniejsza niż 1 proc., zatem niższa niż w zdrowej populacji. Jest tak, ponieważ ci pacjenci są cały czas pod ścisłą kontrolą medyczną. Wprowadzenie imatynibu do leczenia PBSz na szeroką skalę w 2000 r. drastycznie zmniejszyło liczbę pacjentów, u których istnieje konieczność wykonania allogenicznego przeszczepienia komórek krwiotwórczych. A trzeba pamiętać, że do 2000 r. PBSz była najczęstszym wskazaniem do transplantacji allogenicznej na świecie. Aktualnie odsetek pacjentów z tą białaczką, u których musimy ją wykonać, spadł do mniej więcej 2-5 proc.

Jest jednak spora grupa pacjentów, którzy albo nie tolerują imatynibu, albo po pewnym czasie wytwarza się u nich oporność na ten lek.

Co można im zaoferować?

Pierwsze sygnały, że u części chorych może być konieczna zmiana leczenia pojawiły się już w drugim roku stosowania imatynibu. Dlatego opracowano inhibitory kinazy tyrozynowej drugiej generacji ? nilotynib, dazatynib i bosutynib.

Każdy z nich ma specyficzny profil działania. Okazało się bowiem, że w genie BCR-ABL pojawiają się pewne mutacje, które powodują, że imatynib przestaje działać. Tych mutacji opisano już ponad 130. Niektóre z nich są bardziej wrażliwe na działanie nilotynibu, inne na dazatynib, a jeszcze inne na bosutynib.

Czy te leki są dużo skuteczniejsze od imatynibu?

Imatynib jest bardzo skuteczny ? wywołuje remisję hematologiczną, czyli taką, w której wszystkie parametry krwi obwodowej wracają do normy, cytogenetyczną, która polega na tym, że w badaniu cytogenetycznym komórek pobranych ze szpiku nie obserwujemy chromosomu Filadelfia, oraz molekularną, kiedy czasami liczba komórek z genem BCR-ABL spada nawet do poziomu nieoznaczalnego.

Wyniki badań klinicznych, w których IKT drugiej generacji podawano w pierwszym rzucie leczenia, nie wykazały wydłużenia przeżycia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi imatynib. Natomiast stosowanie tych leków prowadzi do tzw. głębokiej odpowiedzi molekularnej u większego odsetka chorych i co ważne, dzieje się to w krótszym czasie. Jest to przynajmniej czterokrotna redukcja liczby transkryptu w skali logarytmicznej w stosunku do średniej wartości początkowej wziętej z analizy 30 próbek chorych w chwili diagnozy. Brzmi to w sposób skomplikowany, ale chodzi o to, aby poziom genu spadł przynajmniej cztery razy w porównaniu z tą średnią początkową wartością. Taką remisję nazywamy MR4 (Molecular Remission 4log).

Odpowiedź molekularną oceniamy za pomocą bardzo czułej techniki diagnostycznej, jaką jest ilościowa reakcja łańcuchowa polimerazy w czasie rzeczywistym (RQ-PCR). Ta metoda pozwala wykryć nieprawidłowy gen fuzyjny BCR-ABL z olbrzymią czułością. Potrafimy wykryć tą metodą jedną nieprawidłową komórkę nowotworową wśród 1 mln komórek zdrowych.

Badania wskazują, że u pacjentów leczonych IKT drugiej generacji szybciej uzyskuje się głęboką odpowiedź molekularną, a to zwiększa szansę na to, że w przyszłości będzie można u nich w ogóle odstawić leczenie. Z wieloletnich badań wiadomo bowiem, że u mniej więcej połowy pacjentów, którzy uzyskują głęboką odpowiedź molekularną, choroba nie wraca po odstawieniu terapii.

Niestety, IKT drugiej generacji również nie są skuteczne u wszystkich chorych.

Jaka jest tego przyczyna?

Jeśli weźmiemy pod uwagę wszystkie przypadki oporności na imatynib, to okazuje się, że w połowie z nich przyczyną oporności jest wystąpienie mutacji w genie BCR-ABL. Z kolei wśród tych mutacji jedną z najczęstszych jest mutacja określana jako T35I, która powoduje oporność na leczenie również dasatynibem, nilotynibem i bosutynibem. To sprawiło, że opracowano inhibitor kinazy tyrozynowej trzeciej generacji ? ponatynib.

W badaniach klinicznych wykazano, że ten lek jest w stanie wyeliminować komórki białaczkowe z mutacją T315I, najbardziej oporną na leczenie. Obecnie jest on zarejestrowany do leczenia chorych na PBSz, którzy mają oporność na IKT pierwszej i drugiej generacji, nie tylko z powodu mutacji T315I.

Jeżeli pacjent wykazuje oporność na IKT pierwszej i drugiej generacji, powinno się zastosować ponatynib, nawet wtedy gdy nie wykryjemy mutacji T315I. Ta terapia daje bowiem znacznie lepsze efekty, niż gdy zastosujemy kolejny IKT drugiej generacji. W jednym z badań klinicznych wykazano, że w przypadku oporności na imatynib oraz nilotynib zastosowanie ponatynibu prowadziło do całkowitej odpowiedzi cytogenetycznej (znika chromosom Filadelfia ? red.) u 40-50 proc. chorych, a gdy po imatynibie i np. nilotynibie zastosowano dasatynib ? odsetek ten wynosił 20-25 proc., czyli o połowę mniej. Całkowita odpowiedź cytogenetyczna wiąże się ze znaczną poprawą rokowania.

Leczenie  ponatynibem  może  stanowić pomost do wykonania allogenicznej transplantacji  komórek  krwiotwórczych u osób, które się do takiego leczenia kwalifikują. W ten sposób dajemy im szansę na wyleczenie. Obecnie transplantacje wykonujemy jedynie u pacjentów z opornością na IKT wcześniejszych generacji, ponieważ jest to leczenie zdecydowanie bardziej ryzykowne niż farmakoterapia.

Czy pacjenci z PBSz w Polsce mają dostęp do ponatynibu i na jakich zasadach mogą być nim leczeni?

Do tej pory ponatynib nie był finansowany w ramach programu lekowego. Do niedawna mieliśmy wielki problem ze stosowaniem tego leku. Przez 24 miesiące bazowaliśmy na programie darowizn uruchomionych przez producenta, który nieodpłatnie przekazywał lek pacjentom mającym wskazania do tej terapii. Ten program został wstrzymany, gdy Ministerstwo Zdrowia udostępniło ponatynib w ramach Ratunkowego Dostępu do Technologii Lekowych (RDTL). Chodzi o nowych pacjentów, ale ci, którzy rozpoczęli leczenie w tym programie nadal otrzymują lek nieodpłatnie. To narzędzie jest jednak bardzo kłopotliwe dla pacjentów i lekarzy, ponieważ co trzy miesiące trzeba odnawiać wnioski, które zapewniają dalsze finansowanie leczenia, powołując się na dobre wyniki terapii.

Niestety na decyzję MZ w tej sprawie trzeba czekać do kilku tygodni. Dlatego chcąc utrzymać ciągłość leczenia pacjenta, musimy taki wniosek przygotować i wysłać dużo wcześniej ? około miesiąca przed zakończeniem finansowania leku. Zdarzało się tak, że terapia kończyła się, pacjent przyjeżdżał po lek, a nie było jeszcze zgody na kolejne dawki. Musieliśmy wtedy szukać możliwości zabezpieczenia pacjenta na tydzień lub dwa, ponieważ przerwanie leczenia wiąże się ze zmarnowaniem efektu, który uzyskaliśmy. Dlatego RDTL jest narzędziem bardzo niedoskonałym.

Jednak z tego co wiem, ponatynib ma być już niedługo finansowany w ramach programu lekowego. Wtedy nasze kłopoty się skończą.

Jak wielu pacjentów z PBSz wymaga obecnie leczenia ponatynibem?

Nie jest to duża grupa. Szacujemy, że jest to 100 do maksymalnie 150 osób. Ogólna liczba pacjentów z PBSz leczonych inhibitorami kinazy tyrozynowej wynosi od dwóch do trzech tysięcy.

Czy w Polsce wykonuje się diagnostykę w kierunku występowania mutacji T315I u pacjentów z PBSz? A jeśli tak, to na jakim etapie leczenia?

Sprawdzanie występowania tej mutacji jest naszym obowiązkiem. Gdy pacjent wykazuje oporność na leczenie którymkolwiek inhibitorem, to przed wdrożeniem kolejnego powinniśmy wykonać badanie mutacji. To jest ważne, ponieważ może wpłynąć na decyzję dotyczącą wyboru dalszej terapii. Do wykrywania tej i innych mutacji służą metody sekwencjonowania – rutynowe i mniej czułe tzw. sekwencjonowanie Sangera i coraz bardziej dostępne także w Polsce, rekomendowane przez European Leukemia Net sekwencjonowanie nowej generacji. Jeżeli u pacjenta, który nie odpowiada na leczenie imatynibem, wykryje się mutację T315I, wtedy najlepiej zastosować ponatynib.

Problem w tym, że choć w ramach obecnego programu lekowego dla chorych na PBSz są przydzielone pewne środki na badania genetyczne, to wystarczają one na pokrycie testów u chorych dobrze odpowiadających, natomiast na badania w dodatkowych terminach, kiedy coś się dzieje, już nie. Jest to o tyle ważne, że chorzy na PBSz mają dziś ogromną szansę na dożycie wieku, w którym odejdą z powodu innych schorzeń i w większości przypadków właśnie tak się dzieje.

Rozmawiała Urszula Piasecka

Artykuł Prof. Tomasz Sacha: Optymalne leczenie chorych na przewlekłą białaczkę szpikową pochodzi z serwisu Świat Lekarza.