Na przewlekłą chorobę nerek (PChN) cierpi nawet ponad 4,7 mln osób. Według prognoz WHO liczba pacjentów wymagających dializ będzie szybko rosnąć. Niskobiałkowa dieta w połączeniu z leczeniem farmakologicznym obejmującym ketoanalogi aminokwasów może znacząco opóźnić konieczność rozpoczęcia dializoterapii. Od 1 lipca Ministerstwo Zdrowia ułatwia dostęp do terapii

Obecnie na PChN cierpi w Polsce około 4,5–4,7 mln osób. Rozpoznanie tej choroby bardzo utrudnia jej bezobjawowy charakter, w początkowych stadiach pacjent przez długi czas nie odczuwa żadnych alarmujących objawów. To powoduje, że trudno dokładnie oszacować liczbę osób cierpiących na przewlekłą chorobę nerek, a co 10. Polak może nawet nie wiedzieć, że choruje.

– Problem diagnostyki jest bardzo poważny i zaniedbania w tym zakresie powinny być poprawione. Pracują nad tym towarzystwa naukowe, także konsultant krajowy. Często jest tak, że do nefrologa trafia pacjent, który już ma zaawansowaną postać przewlekłej choroby nerek i wtedy wdrożone leczenie nie jest tak skuteczne, jak mogłoby być – podkreśla w rozmowie z agencją Newseria prof. dr hab. n. med. Magdalena Krajewska, konsultant krajowa w dziedzinie nefrologii.

Nieleczona lub nieodpowiednio leczona PChN jest chorobą śmiertelną. Częstą przyczyną przedwczesnych zgonów są powikłania sercowo-naczyniowe.

– Przewlekłej chorobie nerek towarzyszy współchorobowość. Jedna trzecia pacjentów na cukrzycę, pacjenci z nadciśnieniem, co czwarty pacjent z niewydolnością serca mają przewlekłą chorobę nerek. Te informacje powinny być niepokojące dla tych, którzy kierują systemem ochrony zdrowia – ocenia prof. Magdalena Krajewska.

Przewlekła choroba nerek, czyli postępujące uszkodzenie nerek, może prowadzić do niewydolności narządu i konieczności leczenia nerkozastępczego, takiego jak dializa czy przeszczepienie nerki. Choć PChN jest schorzeniem nieuleczalnym, odpowiednie leczenie może znacząco spowolnić jej postęp i poprawić jakość życia pacjentów. Podstawowe cele terapii to kontrola czynników ryzyka, zapobieganie powikłaniom oraz ochrona pozostałej czynności nerek. Najczęstszymi przyczynami PChN są nadciśnienie tętnicze i cukrzyca, dlatego kluczowe jest ich skuteczne leczenie.

– Wszystkie działania mają na celu zwolnienie progresji PChN, żeby pacjent jak najpóźniej musiał być leczony nerkozastępczo. Im wcześniej jest włączone leczenie przewlekłej choroby nerek, tym jest skuteczniejsze – podkreśla konsultant krajowa w dziedzinie nefrologii.

Równie ważnym elementem leczenia jest dieta niskobiałkowa, która ogranicza obciążenie metaboliczne nerek, zmniejszając produkcję toksyn azotowych. Odpowiednio zbilansowana dieta, z kontrolowanym spożyciem soli, fosforanów i potasu, pomaga w utrzymaniu równowagi elektrolitowej i ciśnienia krwi. W przypadku zaawansowanej niewydolności nerek istotną rolę odgrywa połączenie niskobiałkowej diety z leczeniem farmakologicznym obejmującym ketoanalogi aminokwasów. Jest ono dostępne w Polsce dla pacjentów w ramach programu lekowego B.113. Od 1 lipca 2025 roku weszły w życie długo oczekiwane zmiany, wśród których są uproszczenie kryteriów kwalifikacji pacjentów do programu, ograniczenie liczby obowiązkowych wizyt i zakresu wymaganych badań kontrolnych (przy zachowaniu kryteriów bezpieczeństwa) czy ułatwienia w prowadzeniu dokumentacji.

– To uproszczenie spowoduje, że większa grupa chorych będzie mogła skorzystać z tego programu, bo na przykład nie ma już ograniczenia w postaci indeksu masy ciała czy konieczności badań, które udowadniają, że pacjent przestrzega diety niskobiałkowej. Monitorowanie też jest uproszczone, będzie trzeba wykonać znacznie mniej badań laboratoryjnych. Po pierwsze więc, zwiększy się dostępność do tego programu, po drugie, zmniejszy się uciążliwość jego prowadzenia, w tym konieczność przeprowadzenia badań, które nie są uzasadnione z punktu widzenia patofizjologii. Zatem myślę, że to będzie sukces – przekonuje prof. Magdalena Krajewska.

Nefrolodzy podkreślają, że choć przyjęte zmiany są istotne i wpłyną na poprawę sytuacji pacjentów, potrzebne są kolejne ułatwienia. Wśród nich ważna jest kwestia uregulowania roli dietetyka klinicznego w opiece nad pacjentami z PChN. Zgodnie z danymi Ogólnopolskiego Badania Pacjentów Nefrologicznych 75 proc. chorych w stadium 3–4 PChN nigdy nie skorzystało z profesjonalnej opieki dietetycznej. Stąd eksperci chcą uwzględnienia etatów dietetyków w poradniach i oddziałach nefrologicznych oraz objęcia ich świadczeniami gwarantowanymi finansowanymi przez NFZ. Potrzebna jest też edukacja lekarzy POZ na temat znaczenia terapii żywieniowej u pacjentów nefrologicznych.

– Pacjent, który powinien stosować dietę z ograniczeniem białka przed rozpoczęciem dializ, w momencie rozpoczęcia dializoterapii powinien spożywać więcej białka, niż jest to zalecane dla populacji ogólnej. Dietetyk jest naprawdę potrzebny, bo chociaż w większości przypadków lekarze mają potrzebną wiedzę, to zwykle brakuje czasu na tłumaczenie zaleceń dietetycznych. Obecnie prowadzone są rozmowy w MZ na temat konieczności zatrudnienia dietetyków na oddziale i w poradni nefrologicznej. Takie specjalności jak diabetologia mają dietetyka, dlaczego nefrologia nie może ich mieć? Jeśli 4,5 mln ludzi choruje w Polsce na przewlekłą chorobę nerek, jeśli to jest choroba, która powoduje znaczną przedwczesną śmiertelność, której możemy uniknąć, dlaczego nie mielibyśmy zapewnić pacjentom możliwości dodatkowego leczenia, dodatkowego wsparcia? – podkreśla konsultant krajowa w dziedzinie nefrologii.

Jak wyjaśniają eksperci, roczne koszty dializoterapii sięgają 65 tys. zł na pacjenta, a zastosowanie leczenia farmakologicznego i dietetycznego pozwala ją skutecznie odroczyć i to przy kosztach rzędu 8 tys. zł rocznie.

– Wraz z ubytkiem funkcji filtracyjnych, czyli pogłębianiem się zaawansowania przewlekłej choroby nerek, „obciążanie białkiem” przyspiesza progresję. Oczywiście nie mówimy o bardzo restrykcyjnych dietach niskobiałkowych, bo one nie są korzystne. Pacjent, który rozpoczyna dializoterapię z niedoborem białkowym, gorzej się rehabilituje i ma gorsze rokowanie. Białko ograniczamy w rozsądnych granicach, ważne jest też ograniczenie spożycia soli, rzucenie palenia papierosów, zwiększenie ilości ruchu, to wszystko ma znaczenie – tłumaczy prof. Magdalena Krajewska.

Artykuł Od lipca ułatwienia w dostępie do terapii dla osób z przewlekłą chorobą nerek pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Warsaw Health Innovation Hub to wspólny projekt Agencji Badań Medycznych i wiodących podmiotów z sektora medycyny, farmacji i biotechnologii, realizowany przez Wydział Innowacji i Rozwoju Biotechnologii ABM. To unikalna na skalę Europy Centralnej platforma współpracy podmiotów gospodarczych, publicznych i  naukowych, której celem jest poprawa systemu opieki zdrowotnej w szybki i mierzalny sposób ? mówi Piotr Najbuk, dyrektor ds. PR i polityki rządowej ASTRAZENECA PHARMA POLAND.

Konkurs #Nephrohero ? Wyścig z niewidzialnym wrogiem ? jak wcześniej wykrywać przewlekłą chorobę nerek? jest pierwszym konkursem w ramach Warsaw Health Innovation Hub (WHIH). Skąd pomysł na ten konkurs i jaki jest jego cel?

W ramach współpracy partnerów biznesowych ze stroną publiczną szukaliśmy istotnego i niezaspokojonego problemu zdrowotnego, który jest dotkliwy dla społeczeństwa i dotyczy dużej liczby osób, a który można rozwiązać właśnie dzięki innowacyjnej platformie współpracy. Dlatego też pierwszy konkurs w  ramach WHIH dotyczy przewlekłej choroby nerek (PChN), na którą choruje około 4,2 mln dorosłych Polek i Polaków. Warto wiedzieć, że chociaż PChN jest łatwo wykrywalna i stosunkowo prosta do leczenia w  początkowej fazie, to nierozpoznana i  nieleczona postępuje niezauważenie, w  konsekwencji prowadząc do przedwczesnej śmierci lub do całkowitej niewydolności nerek. Co istotne, ponad 90% osób z  PChN nie jest świadomych choroby, a  także jest ona rozpoznawana zbyt późno. #Nephrohero to projekt, który ma na celu wsparcie profilaktyki, czyli wczesnego wykrywania przewlekłej choroby nerek, gdyż obecnie brakuje odpowiedniego poziomu świadomości o  chorobie, o potrzebie wczesnej diagnostyki, o konieczności wdrożenia ścieżek postępowania, a  następnie monitorowania pacjentów z PChN. Warto również zauważyć, że chociaż pierwszy projekt WHIH nie dotyczy konkretnego leku czy wyrobu medycznego, to z założenia będzie dawał wsparcie licznej grupie chorych, dzięki czemu będzie mógł rozwiązać istotną potrzebę zdrowotną.

Kto mógł wziąć udział w konkursie #Nephrohero i do kogo był kierowany?

Projekt z założenia był kierowany do podmiotów, które mają wystarczające zdolności do sprostania wyzwaniom związanych z tym problemem zdrowotnym, więc zakładaliśmy, że w  konkursie wezmą udział m.in. konsorcja obejmujące uczelnie medyczne, przedsiębiorstwa, jak również start-upy. Istotna była różnorodność tych podmiotów, gdyż zaproponowane w  ramach projektu rozwiązanie mogło być adresowane zarówno do osób wykonujących zawód medyczny (np. lekarze, pielęgniarki), podmiotów leczniczych, jak i do pacjentów. Ze względów formalno-prawnych do konkursu mogły przystąpić podmioty uprawnione do prowadzenia działalności gospodarczej w  Polsce (szczegółowe warunki opisano w  Regulaminie).

Termin składania zgłoszeń już minął. Czy może Pan zdradzić, jakie było zainteresowanie konkursem i jakie inicjatywy zgłoszono?

Mogę powiedzieć, że zainteresowanie konkursem było bardzo duże, dostaliśmy aż 10 aplikacji od 10 konsorcjów, co oznacza, że konkursem zainteresowane są dziesiątki podmiotów z Polski. W projekcie wzięły udział zarówno uczelnie medyczne, jak i  przedstawiciele wiodących firm life-sciences i ciekawych start-upów. I to nas cieszy szczególnie, bo właśnie taki był cel WHIH, by zaprosić do współpracy różnorodne podmioty z  sektora medycznego, które podzielą się swoimi pomysłami na innowacyjne rozwiązanie, mające szanse na szybkie wdrożenie w  polskim systemie ochrony zdrowia. Zgłoszono rozwiązania, ułatwiające i  przyspieszające diagnostykę w przewlekłej chorobie nerek, usprawniające ścieżkę chorego, jak i poprawiające jakość świadczeń opieki zdrowotnej w tym obszarze, a także podnoszące świadomość na temat PChN.

Czy został już wytypowany zwycięzca?

Aktualnie jesteśmy w  procesie rozpatrywania aplikacji i wyniki powinny zostać opublikowane w  połowie lipca 2022 r. Nadmienię, że AstraZeneca jako główny sponsor Konkursu, deklaruje alokację budżetu na poziomie minimum 400 000 zł. Sponsor nie ustanawia maksymalnej liczby wybranych projektów, zastrzegając, że minimalna ilość projektów wybranych w ramach konkursu to jeden, a także zastrzega sobie prawo do zwiększenia alokacji na projekt.

#Nephrohero to pierwszy konkurs w ramach WHIH. Czym jest Warsaw Health Innovation Hub i w jakim celu powstał?

WHIH to wspólny projekt Agencji Badań Medycznych i  wiodących podmiotów z sektora medycyny, farmacji i biotechnologii, realizowany przez Wydział Innowacji i Rozwoju Biotechnologii ABM. To unikalna na skalę Europy Centralnej platforma współpracy podmiotów gospodarczych, publicznych i  naukowych, której celem jest poprawa systemu opieki zdrowotnej w szybki i mierzalny sposób. W  WHIH wytyczamy szlaki i jesteśmy pionierami, jeśli chodzi o partnerstwo publiczno-prywatne, gdyż umożliwiamy wymianę doświadczeń i  pomysłów pomiędzy podmiotami z sektora medycznego, a także stwarzamy warunki do przekształcania pomysłów w usługi, procesy i  produkty, które podnoszą jakość i efektywność polskiego systemu opieki zdrowotnej. Kluczowym elementem koncepcji WHIH są projekty Partnerów WHIH nakierowane na powstawanie innowacji medycznych i  technologicznych służących rozwojowi polskiego sektora biomedycznego i pragmatycznego wykorzystania innowacji na potrzeby podnoszenia standardów świadczonych usług zdrowotnych. Ponadto wyznaczyliśmy cztery główne priorytety WHIH: walkę z rakiem, walkę z COVID-19 i jego następstwami, wzmocnienie e-zdrowia oraz rozwój Value Based Healthcare. Po oficjalnej inauguracji Warsaw Health Innovation Hub mającej miejsce w czerwcu 2021 r., Partnerzy Strategiczni rozpoczęli prace nad identyfikacją pierwszych realnych obszarów poprawy diagnostyki i leczenia pacjentów w Polsce oraz wypracowaniu rekomendacji konkretnych rozwiązań. Konkurs #Neprohero jest pierwszym projektem, który został zaakceptowany i jest realizowany.

Rozmawiała: Sonia Młodzianowska

Artykuł Piotr Najbuk: Wytyczamy szlaki ? jesteśmy pionierami, jeśli chodzi o partnerstwo publiczno-prywatne pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Niedokrwistość w przewlekłej chorobie nerek występuje co najmniej dwa razy częściej niż u osób w populacji ogólnej. Dlatego tak ważne są regularnie wykonywane podstawowe badania morfologiczne. Trzeba o tym pamiętać. Jeśli lekarz ich nie zleci, domagać się. A już zwłaszcza, kiedy zaczyna odczuwać się nasilające zmęczenie, osłabienie, duszności, kiedy coraz więcej trudności sprawia wykonywanie czynności, które kiedyś wykonywało się bez problemu ? mówi prof. dr hab. n. med. Jolanta Małyszko z Katedry i Kliniki Nefrologii, Dializoterapii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Przewlekła choroba nerek (PChN) dołączyła do tzw. cichych zabójców i została również uznana za chorobę cywilizacyjną. Ze statystyk wynika, że dziś może ona dotyczyć 10-15 proc. światowej populacji. W Polsce liczba chorych może wynosić ok. 4 mln, ale najprawdopodobniej jest ich dużo więcej, gdyż choroba rozwija się powoli, latami, długo nie dając żadnych charakterystycznych objawów. A kiedy się pojawią, zwykle choroba jest już mocno rozwinięta. Jednym z objawów jest niedokrwistość, czyli anemia, chyba rzadko kojarzona z PChN?

Tymczasem jest to jeden z najczęstszych i najwcześniejszych objawów przewlekłej choroby nerek. Niedokrwistość w tym schorzeniu występuje co najmniej dwa razy częściej niż u osób w populacji ogólnej. Na ile częściej, to zależy od etapu rozwoju PChN. Np. w fazie schyłkowej u ok. 70 proc. chorych, a u chorych dializowanych nawet u ponad 90 proc.

Dlatego tak ważne są regularnie wykonywane podstawowe badania morfologiczne. Trzeba o tym pamiętać. Jeśli lekarz ich nie zleci, domagać się. A już zwłaszcza, kiedy zaczyna odczuwać się nasilające zmęczenie, osłabienie, duszności, kiedy coraz więcej trudności sprawia wykonywanie czynności, które kiedyś wykonywało się bez problemu. Jeśli objawy są bardzo nasilone, to rozważyć należy zgłoszenie się do szpitala. Chociaż przyczyn anemii może być dużo, to analiza morfologii krwi z rozmazem oraz badanie funkcji nerek, jak ocena stężenia kreatyniny i badanie ogólne moczu, już pokaże, czy wyniki oznaczają, że mamy do czynienia właśnie z PChN. I jeśli tak, lekarz z pewnością skieruje na dalszą diagnostykę.

Na czym polega ten związek niedokrwistości z PChN? Z czego wynika niedokrwistość w tej chorobie?

Niedokrwistość w PChN rozwija się na skutek zaburzonej syntezy ertytropoetyny, zaburzeń metabolizmu żelaza, zmniejszenia czasu przeżycia erytrocytów, toczących się stanów zapalnych, ale też utraty krwi. Erytropoetyna jest glikoproteinowym hormonem peptydowym (EPO), wytwarzanym w nerkach, w odpowiedzi na niskie stężenie tlenu we krwi i w tkankach. Jest ona wydzielana do krwi i dostaje się do szpiku kostnego, gdzie stymuluje wzrost i syntezę czerwonych krwinek, przenoszących tlen z płuc do tkanek organizmu, regulowanie poziomu żelaza we krwi. Kiedy szpik kostny produkuje zbyt mało erytrocytów, gdy dochodzi do ich utraty lub gdy są nieprawidłowe, zmniejsza się zdolność krwi do transportu tlenu i dochodzi do niedokrwistości. W przewlekłej niewydolności nerek stężenie hemoglobiny, hematokrytu i erytrocytów jest znacznie obniżone.

Kiedy nerki są uszkodzone, jak właśnie w przewlekłej chorobie nerek, nie wytwarzają erytropoetyny albo tylko w minimalnej ilości. Dochodzi do anemii, którą określamy jako niedokrwistość nerkopochodną, która może zwiększać ryzyko wielu innych, groźnych dla życia powikłań, m.in. sercowo-naczyniowych. Są sytuacje, w których poziom tego hormonu samoistnie rośnie, np. podczas pobytu na dużych wysokościach, w górach, tam, gdzie organizm jest niedotleniony. Erytropoetyna jest dobrze znana sportowcom, wykorzystującym ją jako doping, ze względu na jej właściwości, zwiększające wytrzymałość organizmu. Ale to zupełnie inny temat.

Można więc powiedzieć, że wzrost stężenia erytropoetyny, w pewnych okolicznościach, kiedy dochodzi do niedotlenienia organizmu, jest jak najbardziej korzystny. Z drugiej strony, jak w przypadku PChN, jest objawem niepożądanym, wymagającym interwencji medycznej?

Dokładnie tak. Trzeba jednak wziąć pod uwagę, że ponieważ niedokrwistość może wynikać z różnych przyczyn, mieć różne podłoże, lekarz najpierw, analizując wyniki badań, powinien wykluczyć te inne przyczyny. Diagnostyka niedokrwistości w PChN jest więc rozpoznaniem z wykluczenia. To będzie decydowało o wyborze terapii.

Jak leczy się tego rodzaju niedokrwistość? Przewlekła choroba nerek dotyczy przede wszystkim osób starszych, które często są już obciążone innymi chorobami, przyjmują inne leki, nierzadko nawet po kilkanaście dziennie.

Czy dołożenie kolejnego ? a może kolejnych, nie spowoduje pogorszenia ich stanu zdrowia?

W leczeniu niedokrwistości towarzyszącej przewlekłej chorobie nerek bardzo dużo się zmieniło w ciągu ostatnich lat. Kiedyś podstawą leczenia były preparaty żelaza i przetoczenia krwi. W 1989 roku zatwierdzono przez FDA jedną z pierwszych terapii pochodzenia biologicznego, ludzką rekombinowaną erytropoetynę. Było to kamieniem milowym leczenia niedokrwistości. Kolejnym ? i chyba największym, przynajmniej jak dotąd ? było odkrycie, jakiego dokonali w 1992 roku dwaj naukowcy ? Semenza i Wang. Wyizolowali oni cząsteczkę aktywującą ekspresję genu dla erytropoetyny. To odkrycie otworzyło drzwi do dalszych badań klinicznych, które mogą znaleźć zastosowanie w terapii niedokrwistości. Te cząsteczki to inhibitory hydroksylazy prolilowej czynników niedotlenienia: HIF-PHI to prawdziwa rewolucja. I co jest niezwykle istotne dla pacjenta, mają formę tabletkową, podczas gdy poprzednie terapie lekami stymulującymi erytropoezę były podawanie podskórnie lub dożylnie.

Jedną z takich, niezwykle obiecujących cząsteczek, jest roksadustat, pierwszy doustny lek w swojej klasie, niezwykle silny inhibitor HIF-PHD. Jaki jest mechanizm jego działania?

Roksadustat silnie hamuje działanie enzymu HIF-PHD, zmniejszając degradację HIF-alfa i zwiększając aktywność transkrypcyjną HIF. Zwiększa, w sposób zależny od dawki, stężenie hemoglobiny i znacznie obniża poziom hepcydyny. Poprzez zwiększenie transferyny w surowicę i poprawę jelitowego wchłaniania żelaza wywiera znaczący wpływ na metabolizm żelaza u pacjentów z PChN i niedokrwistością. A jest to bardzo ważne, gdyż wchłanianie żelaza z przewodu pokarmowego u tych chorych jest bardzo upośledzone, szczególnie gdy chorzy ci dodatkowo chorują na cukrzycę, przyjmują inhibitory pompy protonowej etc.

Niezależne badania, prowadzone m.in. w Chinach wykazały, że roksadustat u chorych z towarzyszącą cukrzycą spowalnia proces uszkodzenia nerek.

Niektóre z badań, jak np. badanie ROCKIES, wyraźnie wskazywały, że cząsteczka ta, w porównaniu z dotychczas szeroko stosowaną erytropoetyną alfa, daje większe korzyści także u chorych z aktywnym stanem zapalnym. Jak w kilku zdaniach oceniłaby Pani największe korzyści dla pacjenta wynikające ze stosowania tej cząsteczki?

Znacząco zwiększa poziom hemoglobiny, zwłaszcza u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, korzystnie wpływa na metabolizm żelaza, zwiększa jego wchłanianie z przewodu pokarmowego, obniża poziom cholesterolu, nie podnosi ciśnienia tętniczego, a przeciwnie, może je zmniejszać. Roksadustat w badaniach ROCKIES, SIERRAS and HIMALAYAS (u chorych dializowanych) powodował znamiennie mniejszą częstość zdarzeń niepożądanych ze strony układu sercowo naczyniowego niż erytropoetyna alfa. Natomiast u chorych dializowanych roksadustat w badaniach OLYMPUS, ALPS i ANDES nie powodował większej częstości zdarzeń niepożądanych niż placebo.

I zapewne nie jest to koniec zalet tej cząsteczki, bo kolejne badania i jej, i innych cząsteczek z tej klasy wciąż trwają.

Te przełomowe cząsteczki, jak się okazuje, mają więc wiele innych korzystnych, nieerytropoetycznych właściwości?

I właśnie dlatego są takie obiecujące!

Rozmawiała: Bożena Stasiak

Artykuł Prof. Jolanta Małyszko: Niedokrwistość w przewlekłej chorobie nerek pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Towarzystwa naukowe zalecają u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek w stadiach 3-5, bez cukrzycy, w wyrównanym stanie metabolicznym oraz będących pod ścisłą opieką medyczną, stosowanie diety o zawartości białka w granicach 0,6 g/kg/d lub poniżej 0,6 g/kg/d tej wartości, wzbogaconej ketoanalogami aminokwasów (KA) ? mówi prof. dr hab. n. med. Alicja Dębska-Ślizień, kierownik Katedry i Kliniki Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego.

Czym jest przewlekła choroba nerek (PChN)?

To złożony zespół chorobowy, który charakteryzuje się często powolnym, przeważnie postępującym i nieodwracalnym pogorszeniem funkcji nerek. Do upośledzenia czynności nerek dochodzi na skutek zmian chorobowych w miąższu nerek. Uszkodzeniu może ulec każda część nerki. Czasami proces rozpoczyna się w kłębuszkach nerkowych, a czasami w innych częściach nerki, np. w cewkach i otaczającej je tkance śródmiąższowej. Do uszkodzenia tych struktur dochodzi w przebiegu pierwotnych chorób nerek np. kłębuszkowego zapalenia nerek, czy też śródmiąższowego zapalenia nerek jak i chorób ogólnoustrojowych np. cukrzycy czy nadciśnienia tętniczego. Niezależnie od przyczyny, proces chorobowy stopniowo uszkadza tkankę nerkową i sprawia, że pozostaje coraz mniej prawidłowo pracującego miąższu nerek.

Co jest skutkiem niewydolności nerek?

Nerki są narządem, biorącym udział w wydalaniu z organizmu licznych toksycznych substancji oraz produkującym czynniki potrzebne dla prawidłowego funkcjonowania układu krwiotwórczego (erytropoetyna) i kostnego (biorą udział w metabolizmie witaminy D.) Substancje, które gromadzą się w organizmie z powodu niewydolności nerek, nazywamy toksynami mocznicowymi. Są to między innymi produkty przemiany białek, spożywanych wraz z przyjmowanym pokarmem. Wraz ze spadkiem filtracji kłębuszkowej wzrasta stężenie kreatyniny, fosforanów, potasu i pojawiają się stopniowo objawy kliniczne, jak osłabienie, spowodowane niedokrwistością, brak apetytu, spadek masy mięśniowej, wynikający ze zmniejszonej aktywności fizycznej i nieprawidłowej, niedostosowanej do etapu niewydolności nerek diety.

Na czym zatem polegają działania lekarzy?

Na tym, żeby zwolnić progresję niewydolności, czyli tempo przechodzenia z jednego stadium choroby do kolejnego. Przewlekła choroba nerek ma 5 stadiów, ustalanych na podstawie wyliczonego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (GFR) . Sprawność nerek w oczyszczaniu krwi z substancji toksycznych mierzymy za pomocą tego właśnie wskaźnika GFR. Wyliczany jest on ze stężenia kreatyniny (która pochodzi z mięśni). Im wyższe stężenie kreatyniny, tym GFR jest niższy. Prawidłowo GFR powinien przekraczać 90 ml/ min. Schyłkowa niewydolność nerek odpowiada stadium piątemu, kiedy to GFR spada poniżej 15 ml/min.

Wszelkie działania zwalniające postęp niewydolności nerek (tempo spadku GFR) są niezwykle ważne, ponieważ mogą odsunąć w czasie konieczność leczenia nerkozastępczego. U niektórych chorych może nawet nie dojść do schyłkowej niewydolności nerek. Działania te polegają na edukacji chorych, stosowaniu leków nefroprotekcyjnych, unikaniu leków nefrotoksycznych, leczeniu nadciśnienia tętniczego, właściwej kontroli cukrzycy oraz stosowaniu zaleceń dietetycznych. Te ostatnie są niezwykle ważne, ale też wymagają od pacjenta dużego zaangażowania oraz wsparcia dietetyka.

Jeżeli jednak mimo wspomnianych działań dochodzi stopniowo do postępu niewydolności nerek, to trzeba przygotować pacjenta do leczenia nerkozastępczego ? dializy (hemodializy, dializy otrzewnowej) lub wyprzedzającej transplantacji nerki czyli takiej, którą wykonuje się, zanim pacjent będzie musiał być dializowany. Taki wybór metody powinien być dokonywany w stadium 4 PChN, gdy GFR spada poniżej 30 ml/min i widoczny jest stały postęp niewydolności. Z dużym prawdopodobieństwem można uznać, że w okresie kilku, kilkunastu miesięcy konieczne będzie leczenie nerkozastępcze.

Czy transplantacja wyprzedzająca w ogóle jest możliwa przy braku narządów do przeszczepu? W jakich okolicznościach pacjent z nadal funkcjonującymi nerkami może trafić na listę oczekujących na przeszczep?

System alokacji pozwala na to, by umieścić niedializowanego dotąd pacjenta z postępującą niewydolnością nerek i GFR poniżej 15 na liście oczekujących na przeszczep. Jednak co innego umieszczenie na liście, a co innego realny przeszczep. Prawdziwą gwarancją wykonania takiego przeszczepu jest posiadanie dawcy żywego. Jeśli go nie ma, wszystko zależy od losu, czyli podobieństwa antygenów zgodności tkankowej z dawcą i dodatkowych parametrów. Wszystkie one otrzymują odpowiednią wartość punktową, co pozwala na ustawienie kolejności biorców na liście do transplantacji nerek od konkretnego dawcy zmarłego. Nigdy nie wiadomo, jaki to będzie dawca, jakie będzie miał antygeny zgodności tkankowej i kto z całej ogólnopolskiej puli dostanie organ. Może się zatem zdarzyć, że pacjent nie otrzyma narządu przed dializami. Jednak fakt, że znajdzie się na liście do transplantacji zwiększa jego szanse na przeszczep, który może się zdarzyć w każdej chwili.

Czy to w tym momencie lekarz proponuje choremu rygorystyczną dietę nisko- lub bardzo niskobiałkową, wspieraną ketoanalogami aminokwasów?

Dietę niskobiałkową zaleca się już na wyższym stadium PChN. Towarzystwa naukowe zalecają u pacjentów z PChN 3-5, bez cukrzycy, w wyrównanym stanie metabolicznym oraz będących pod ścisłą opieką medyczną stosowanie diety o zawartości białka w granicach 0,6 g/kg/d lub poniżej 0,6 g/kg/d tej wartości, wzbogaconej ketoanalogami aminokwasów (KA). Wykazano, że zastosowanie takiej diety z lub bez KA wiąże się z licznymi korzyściami: obniżeniem stężeń fosforanów, potasu, zmniejszeniem kwasicy metabolicznej, poprawą profilu lipidowego oraz spowolnieniem postępu przewlekłej choroby nerek, przedłużeniem czasu leczenia zachowawczego nawet o 30 proc. w stosunku do osób niestosujących tych zaleceń. Wiemy, że zwolnienie progresji PChN może sprawić, że pacjent dłużej nie będzie wymagał dializy, czasami nawet nigdy do niej nie dojdzie. Szczególnie realne jest to w przypadku pacjentów starszych, u których postęp niewydolności nerek jest zwykle wolny. Bardzo ważne jest stosowanie diet z ograniczeniem białka u pacjentów, którzy czekają na przeszczep wyprzedzający. Zastosowanie diety niskobiałkowej lub bardzo niskobiałkowej z dodatkiem KA może sprawić, że doczekają się na organ, zanim dojdzie do konieczności dializ. Ograniczenie białka ? oczywiście pod ścisłą kontrolą ? jest też zalecane u chorych z zespołem nerczycowym (czyli znaczną utratą białka przez uszkodzone kłębuszki nerkowe), stosowanie takiej diety może zmniejszyć białkomocz i złagodzić hipercholesterolemię. Zmniejszenie białkomoczu u chorych z zespołem nerczycowym jest ważne, ponieważ jest to czynnik ryzyka postępującej choroby nerek i powikłań sercowo-naczyniowych.

Jednak w praktyce dieta nisko lub bardzo niskobiałkowa (0,3g/kg/d) u chorych z niewydolnością nerek jest trudna do utrzymania, wymaga edukacji i profesjonalnego wsparcia.

Ponieważ jest to dieta trudna, na pewno nie jest przeznaczona dla każdego chorego. I z pewnością musi być prowadzona pod kontrolą dietetyka.

Tak, jej stosowanie bez nadzoru może grozić niedożywieniem. Konieczna jest ścisła kontrola stanu odżywienia pacjentów przed włączeniem diety, jak również przez cały czas trwania terapii. Nie każdy pacjent może z takiej diety skorzystać. Chorzy muszą chcieć i umieć się kontrolować, muszą wyliczać ilość białka w diecie i uzupełniać ją o KA. Dostępnym obecnie preparatem jest Ketosteril. Zalecana dawka Ketosterilu to 1 tabletka na 5 kg masy ciała na dobę przyjmowana w trakcie posiłku. Z drugiej strony Ketosteril jest bardzo dobrze wchłaniany z przewodu pokarmowego i nie daje istotnych działań niepożądanych. Dodatkowa podaż KA ma na celu między innymi zapobieganie niedoborom białka w organizmie i uzupełnienie aminokwasów (leucyna, izoleucyna, walina), niezbędnych do utrzymania prawidłowej masy mięśni. Nie stwierdzano pojawienia się cech niedożywienia w trakcie stosowania diety oraz KA. Terapia z zastosowaniem Ketosterilu oraz diety nisobiałkowej jest obecnie dostępna dla części chorych spełniających kryteria kwalifikacji, nieodpłatnie, w ramach programów lekowych. Coraz więcej placówek w Polsce ma możliwość zaproponowania swoim chorym takiej terapii.

Jeszcze raz chcę podkreślić, że chorzy leczeni dietą nisko- lub bardzo niskobiałkową i suplementowani KA mogą uzyskać nawet kilkanaście miesięcy opóźnienia dializoterapii.

Jacy chorzy mogą najbardziej skorzystać ze stosowania diety niskobiałkowej, wspomaganej ketoanalogami aminokwasów?

Na pewno osoby oczekujące na wyprzedające przeszczepienie nerki, u których zastosowanie diety niskobiałkowej i bardzo niskobiałkowej pozwoli na przedłużenie czasu leczenia zachowawczego, a w niektórych przypadkach na doczekanie przeszczepu przed dializami. Warto, żeby stosowały taką dietę także osoby pracujące, uczące się, aktywne, które są zmotywowane do stosowania diety i przyjmowania nawet kilkunastu tabletek KA, aby zachować dotychczasowy tryb życia. Tacy chorzy potrafią się kontrolować, rozumieją znaczenie przestrzegania zaleceń. Ta metoda leczenia może być także korzystna dla osób starszych, zmotywowanych, ze wsparciem rodziny, chcących uniknąć leczenia dializami. Mogą pozostać na etapie leczenia zachowawczego do końca życia, stosując się do zaleceń i przyjmując KA pod ścisłą kontrolą dietetyka.

Czy istnieją pacjenci, którzy nie skorzystają ze stosowania Ketosterilu?

Oczywiście tak. Pacjenci bez motywacji, niewspółpracujący, nieprzestrzegający zaleceń, nieprzyjeżdżający na wizyty, a także pacjenci bez wsparcia rodziny, obciążeni innymi chorobami oraz ci, którzy nie mogą sobie pozwolić na inną dietę niż reszta rodziny.

Rozmawiała: Elżbieta Borek

Artykuł Prof. Alicja Dębska-Ślizień: Miejsce diety niskobiałkowej oraz ketoanalogów aminokwasów w leczeniu zachowawczym przewlekłej choroby nerek pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Nerki chorują z powodu naszego stylu życia, nadmiaru leków, które przyjmujemy, środków konserwujących, które znajdują się w żywności, alergii na leki, na antybiotyki. Przewlekła choroba nerek skraca życie o 30 proc. Walczymy o to, żeby oczekiwany okres przeżycia wydłużyć o połowę. Jest więc o co walczyć  ? mówi  prof. dr hab. n. med. Ryszard Gellert, konsultant krajowy w dziedzinie nefrologii.

Dane są szokujące: 4,5 mln osób w Polsce ma przewlekłą chorobę nerek, 90 proc. o tym nie wie. Dlaczego tak dużo osób choruje?

Te statystyki są podobne we wszystkich krajach. Choroba zaczyna się najczęściej ok. 40. roku życia, na skutek wielu czynników. Problemem jest to, że ?nie boli?, a jedynym objawem często jest nadciśnienie tętnicze, choć również nie zawsze. Pacjent czuje się nieco słabszy, wydaje mu się jednak, że to jest normalne; czterdziestolatek często myśli: ?Widocznie wcześniej się starzeję?. Zdarza się, że wstaje w nocy do toalety, jednak wydaje mu się, że to kwestia wieku albo wypijania dużej ilości płynów wieczorem. Panowie myślą, że może to problem z prostatą? Nie czują się chorzy. Są delikatne zmiany w zachowaniu, jednak nie wydają się pacjentowi problemem. Druga rzecz: jeśli pacjent na nic się nie skarży, to lekarz nie zleca badań. A nie ma badań profilaktycznych w kierunku wczesnego wykrywania chorób nerek: i to jest tragedia.

Jakie objawy powinny być jednak powodem niepokoju? Wspominał Pan o delikatnych objawach, które się pojawiają.

Są one bardzo nieswoiste: to np. uczucie zmęczenia, szybsze męczenie się, nieco gorszy apetyt. Jednak są to objawy, które występują późno, kiedy pacjent ?stracił? już połowę nerek! Wczesnych objawów nie ma.

Dlaczego nerki zaczynają chorować?

Z powodu naszego stylu życia, nadmiaru leków, które przyjmujemy, środków konserwujących, które znajdują się w żywności, alergii na leki, na antybiotyki: przyczyn jest wiele. Gdy np. mamy wysypkę, to nie zdajemy sobie sprawy z tego, że problem dotyczy także nerek, tylko tego nie widać i nie czuć, bo w nerce nie ma nerwów czuciowych, bólowych. Dość późnym, ale wciąż jeszcze nikogo nie niepokojącym objawem, jest konieczność oddawania moczu w nocy.

Nerki są wrażliwym narządem, ale bardzo długo potrafią zabezpieczać organizm przed toksemią mocznicową. Symptomatologia jest tak nikła, że jedynym sposobem, by wcześnie rozpoznać przewlekłą chorobę nerek, jest wykonywanie badania ogólnego moczu oraz sprawdzanie poziomu kreatyniny. Osoby, w których rodzinach ktoś miał przewlekłą chorobę nerek lub mają one cukrzycę, nadciśnienie tętnicze, choroby reumatyczne, koniecznie powinny tego typu badania wykonywać co roku. Przewlekła choroba nerek skraca życie o 30 proc. Walczymy o to, żeby oczekiwany okres przeżycia wydłużyć o połowę. Jest więc o co walczyć.

Wystarczyłoby proste badanie profilaktyczne?

Tak, proste zalecenia, w stylu: ?Masz nadciśnienie tętnicze, podwyższony poziom glukozy, białko w moczu, krwinki czerwone w moczu ? oznacz kreatyninę?; ?Masz 30 lat, zrób badanie moczu; masz 35 lat: oznacz pierwszy raz kreatyninę, nawet jeśli nigdy nie miałaś/ -eś problemu. A potem sprawdź, czy w normie jest eGFR?. Warto, żeby pacjenci o tym wiedzieli.

Dlaczego jednak lekarze nie kierują pacjentów na takie badania?

Bo pacjenci na nic się nie skarżą! A nie ma programu profilaktycznego, który zakłada wykonanie takich badań, zaś POZ nie ma środków, by je wykonywać.

Powinien być taki program profilaktyczny?

Tak, o to walczymy od lat jako środowisko, o to walczą pacjenci, przede wszystkim ci, którzy już stracili własne nerki, właśnie dlatego, że takiego programu nie było. Jednak oni mają 60-70 lat, są na rencie, emeryturze, zwykle schorowani; nie mają dużej siły przebicia w społeczeństwie. Co roku 100-120 tys. osób umiera przedwcześnie z powodu przewlekłej choroby nerek.

To więcej niż z powodu zawału serca?

Tak, to bardzo niedoceniona choroba, z racji małej symptomatologii. Ale ta choroba zabija, tak jak cukrzyca, zwielokrotnia ryzyko zgonu z powodu zawału, udaru, nowotworu, czy infekcji. Cukrzycę też często wykrywa się przypadkiem, a nie dlatego, że ktoś ma objawy. W niewydolności nerek przyzwyczajamy się do tych delikatnych objawów, one narastają powoli. Nerki robią, co mogą; a my przyzwyczajamy się do tego, że jesteśmy słabsi, mamy mniejszą wydolność fizyczną czy mniej jemy ? pacjenci często sami ograniczają sobie np. jedzenie mięsa, bo źle się po nim czują.

Dużo mówi się, jak dbać o serce. A jak dbać o nerki?

Tak samo: serce i nerki chorują razem. Zawsze, gdy choruje serce, to chorują też nerki, a gdy chorują nerki, to choruje również serce. Zawsze razem; to jest uzasadnione fizjologicznie. Klasycznym przykładem jest nadciśnienie tętnicze: choroba nerek powoduje nadciśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze uszkadza nerki. Uszkadza też serce. Niewydolność serca zwykle wiąże się z niewydolnością nerek, różnie nasiloną. Te dwa narządy chorują razem. A leczy się je niemal tymi samymi lekami. Większość leków, które są skuteczne w hamowaniu choroby nerek, jest też skuteczna w leczeniu choroby serca. Niewydolność serca, zmiany niedokrwienne w sercu ? te same zmiany są też obecne w nerkach. Tylko że nerki dużo dłużej nie dają o sobie znać.

Osoby mające nadciśnienie tętnicze są dużo bardziej narażone na choroby nerek?

Zwykle mają już chore nerki.

Są leki, które mogą chorobę zatrzymać?

Tak, jednak nie leczy się choroby, o której się nie wie. Choroba skraca oczekiwaną dalszą długość życia o ok. 30 proc. Jeśli jednak nic nie zrobimy, nie zaczniemy leczyć, to za kilka lat ta oczekiwana długość życia będzie krótsza o 80 proc. Walczymy więc np. o 20 lat życia 40-latka, który statystycznie miałby przed sobą jeszcze 40 lat życia, gdyby nie choroba nerek. Połowa osób, które dożywają schyłkowej niewydolności nerek, kiedy są już konieczne dializy lub przeszczepienie nerki, wcześniej nawet nie wiedziała, że choruje! A przecież większość z nich chodziła do lekarza, tylko nikt nie rozpoznawał u nich choroby. Lekarze o tym wszystkim wiedzą, to nie jest wiedza nieznana; nie zleca się jednak badań, jeśli pacjent nie ma objawów, na nic się nie skarży.

Ktoś musi wziąć na siebie ? może nie tyle odpowiedzialność, ile satysfakcję z dobrego dbania o społeczeństwa ? i zalecić wykonywanie takich badań, gdyż rozmawiamy o czymś, co może wydłużyć średnią długość życia w Polsce o 2 lata! Ta choroba bardzo dużo kosztuje, nie tylko zdrowie i życie pacjenta, ale także całe społeczeństwo. Z powodu chorób nerek tracimy rocznie ok. 7 mld zł: w postaci rent, utraconych podatków, zwolnień lekarskich, hospitalizacji.

Duża część pacjentów zgłasza się do nefrologów na 11 miesięcy przed koniecznością dializ?

Niestety, są też kolejki do poradni nefrologicznych, jest zbyt mało nefrologów, bo skoro ?nie ma choroby?, to ?nie ma lekarzy?. Żeby ten samonapędzający się mechanizm przerwać, trzeba przede wszystkim chorobę wykrywać i uświadomić społeczeństwu, że ona jest, trzeba się badać, leczyć. Bez odpowiednich wskazówek ze strony Ministerstwa Zdrowia, niewielu lekarzy rodzinnych zacznie tę chorobę wykrywać. Są zalecenia towarzystw naukowych: kardiologicznego, nefrologicznego, diabetologicznego, jednak okazuje się to niewystarczające.

Gdyby miał Pan rekomendować zmiany w systemowym leczeniu przewlekłej choroby nerek: jakie byłyby Pana zalecenia?

Trzeba wprowadzić tzw. koordynowaną opiekę nefrologiczną; pracuję nad tą koncepcją od 20 lat; od 10 lat środowisko nefrologiczne zaczęło zabiegać o jej wprowadzenie, od 6 lat czekamy na jej wdrożenie: projekt jest gotowy. Pandemia przerwała początek jego realizacji. Jednak środowisko nefrologiczne dużo potrafi, co widać po tym, jak udało się nam w czasie pandemii COVID-19 zmniejszyć śmiertelność pacjentów z upośledzoną odpornością, m.in. dializowanych, do poziomu, który był przed epidemią. Pacjenci nie umierali częściej. Wiemy, jak o nich zadbać, mamy to szczegółowo opracowane. Potrzeba jednak zachęt, by to robić, podobnych jak np. w przypadku programu przesiewowego raka jelita grubego, raka piersi, raka szyjki macicy. Raka wszyscy się boją, jednak przewlekła choroba nerek zabija częściej niż rak, tylko wolniej. W 2040 roku będzie to piąta przyczyna śmiertelności przedwczesnej.

Czyli niezbędne są badania profilaktyczne, a potem opieka koordynowana?

Wykonywanie badania ogólnego moczu i oznaczenie poziomu kreatyniny powinno być obowiązkowe. Kiedyś takie badania były wykonywane w ramach medycyny pracy. Trzeba takiego badania wymagać. Większość pacjentów wie, że powinna sprawdzić od czasu do czasu stężenie cholesterolu czy glukozy, jednak o sprawdzeniu kreatyniny nikt nie myśli. Być może za każdym razem, gdy lekarz zleca sprawdzenie cholesterolu czy glukozy, powinien zlecić też sprawdzenie kreatyniny. Zwłaszcza że wiemy, jak chorobę leczyć, mamy leki. W przypadku wczesnych stadiów choroby nerek, gdy nie ma jeszcze dużych zaburzeń w organizmie, świetnie poradzą sobie lekarze rodzinni, kardiolodzy, diabetolodzy; muszą tylko mieć świadomość, że pacjent choruje.

Powtarza Pan, że dializy to sukces nefrologów, ale klęska medycyny?

Tak, klęska, bo nie udało się uratować pacjentowi jego własnych nerek, a jest to możliwe. W Polsce każdego roku 6 tys. osób rozpoczyna leczenie dializami, a 3 tys. z nich nawet nie wiedziało, że ma chorobę nerek, zanim nie trafiło na dializy. To jest wręcz skandal. Każdego roku  100-120 tys. osób rocznie umiera przedwcześnie bez szansy na leczenie, bo nie miało świadomości, że choruje! A tylko 6 tys. osób dożyło do schyłkowej niewydolności nerek; takie są proporcje.

Jak pacjenci z chorobami nerek przeszli epidemię COVID-19? Początkowo mówiło się o bardzo wysokiej śmiertelności?

Początkowo śmiertelność osób dializowanych i po przeszczepieniu nerek była bardzo wysoka, ok. 28 proc. Problemem było też to, że pacjenci zarażali się 40-krotnie częściej, w porównaniu z populacją ogólną. Obniżona odporność pacjentów dializowanych powodowała, że częstość występowania zakażeń była 40-krotnie wyższa. Dzięki wielu zmianom organizacyjnym, które udało nam się wprowadzić, a także dzięki szczepieniom, udało się zmniejszyć poziom zakażeń praktycznie do takiego, jak w populacji ogólnej. Obecnie ci pacjenci nie chorują dużo częściej niż populacja ogólna, jak również nie umierają z tego powodu częściej. Dzięki temu uratowaliśmy wiele osób, to zasługa nefrologów. W tym bardzo trudnym czasie udawało się też nefrologom wykonywać badania, które umożliwiały co roku przeszczepienie nerki u blisko 800 osób. Można powiedzieć: wbrew całemu systemowi, gdyż nie było specjalnych funduszy, żeby zgłaszać i kwalifikować pacjentów do przeszczepów, wykonać odpowiednie badania; ani transplantolodzy, ani nefrolodzy nie mają na to środków.

Wiemy, że bardzo ważne jest to, żeby przeszczepić nerkę, zanim pacjent zacznie być dializowany, jednak nasz system ochrony zdrowia bardzo to utrudnia. Udaje się to najwyżej u 50 osób rocznie, przełamanie barier stawianych przez system opieki zdrowotnej jest wręcz nieprawdopodobnym wysiłkiem. Dla chorób nowotworowych stworzono kartę DILO, taka sama szybka ścieżka powinna być stworzona dla pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, by w momencie stwierdzenia obniżonego eGFR, wykonać odpowiednie badania i rozpocząć leczenie.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł Prof. Ryszard Gellert: Przewlekła choroba nerek zabija częściej niż rak pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Flozyny to najmłodsza grupa leków przeciwhiperglikemicznych. Pierwotnie były stosowane w diabetologii, dziś jednak mamy już dowody, że nie trzeba chorować na cukrzycę, by uzyskać korzyści ze stosowania flozyn w przypadku niewydolności serca, a także w przewlekłej chorobie nerek. Zalecenia wskazują, że flozyny powinno się stosować właściwie już od początku leczenia pacjenta z cukrzycą typu 2 i niewydolnością serca, razem z metforminą ? mówi prof. dr hab. n. med. Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz, kierownik Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych i Diabetologii UM w Poznaniu, prezes Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego.

Najczęstszą przyczyną zgonów u pacjentów z cukrzycą typu 2 są choroby sercowo-naczyniowe. Cukrzyca bardzo zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe i ryzyko zgonu. Czy jest to szczególnie widoczne dziś, w okresie epidemii COVID-19?

Od wielu lat mamy dowody, że cukrzyca zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowe. Już wyniki badania Framingham Heart Study, rozpoczęte w 1948 roku, pokazały, że główną przyczyną zgonów pacjentów z cukrzycą są choroby sercowo-naczyniowe. Wyniki tego badania są cały czas aktualne. Ok. 70 proc. pacjentów z cukrzycą typu 2 umiera z powodu chorób sercowo-naczyniowych. Mimo znacznego postępu, jaki dokonał się w zakresie rozpoznawania i leczenia cukrzycy typu 2, te statystyki cały czas są aktualne.

Ukazało się wiele klasyfikacji ryzyka sercowo-naczyniowego: m.in. Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego, Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego. W zaleceniach PTD przyjęliśmy stratyfikację czynników ryzyka ujętą w zaleceniach Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, które powstały we współpracy z Europejskim Towarzystwem Badań nad Cukrzycą. Niezależnie jednak od tego, jaką posługujemy się klasyfikacją, to pacjent z cukrzycą typu 2 jest pacjentem wysokiego lub bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego.

Druga sprawa: cukrzyca, a ściślej mówiąc: niewyrównana metabolicznie cukrzyca, zwiększa ryzyko ciężkiego przebiegu i zgonu z powodu COVID-19. Zawsze powinniśmy dążyć do tego, by pacjenci byli jak najlepiej wyrównani metabolicznie, jednak obecnie, w okresie pandemii, jest to szczególnie ważne.

Nie sama cukrzyca, tylko złe wyrównanie cukrzycy, jest poważnym czynnikiem ryzyka ciężkiego przebiegu i zgonu z powodu COVID?

Tak, podobnie jak poważnym czynnikiem ryzyka są choroby współistniejące, które często mają pacjenci z cukrzycą typu 2. W przypadku cukrzycy typu 1 też często występuje wielochorobowość, która zdecydowanie pogarsza rokowanie w przebiegu COVID-19. Dwa najpoważniejsze czynniki ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19 to brak wyrównania metabolicznego oraz choroby współistniejące.

Od kilku lat są dostępne flozyny: leki, które zrewolucjonizowały diabetologię. Jaka jest ich rola,  jeśli chodzi o wyrównanie cukrzycy i zapobieganie zgonom sercowo-naczyniowymi?

To najmłodsza grupa leków przeciwhiperglikemicznych, nie ma jednak wątpliwości, że otworzyła ona oczy diabetologom, kardiologom, nefrologom, a być może wkrótce także neurologom, na pewien aspekt metaboliczny, który przekłada się na zwiększenie szans pacjenta na wydłużenie życia. To leki, które pierwotnie były stosowane w diabetologii, dziś jednak mamy już dowody, że nie trzeba chorować na cukrzycę, by uzyskać korzyści ze stosowania flozyn w przypadku niewydolności serca, a także w przewlekłej chorobie nerek. Są również mocne dowody naukowe, że stosowanie tych leków, jak również analogów GLP-1, przynosi korzyści w postaci wydłużenia życia. Te leki powinny być stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2; właściwie są one już standardem. Zalecenia wskazują, że flozyny powinno się stosować właściwie już od początku leczenia pacjenta z cukrzycą typu 2 i niewydolnością serca, razem z metforminą.

Flozyny są od dwóch lat refundowane w Polsce. Jak sprawdzają się w praktyce klinicznej?

Od dwóch lat flozyny są faktycznie w Polsce refundowane, z czego bardzo się cieszymy. Niestety, kryteria refundacyjne są bardzo mocno wyśrubowane: pacjent z cukrzycą typu 2 musi być leczony przez pół roku nieefektywnie dwoma lekami doustnymi. To znaczy: mogą być refundowane, jeśli mimo stosowania przez pół roku dwóch leków przeciwhiperglikemicznych doustnych, wartość hemoglobiny glikowanej przekracza 8 proc. Oznacza to, że pacjent przez pół roku jest niewyrównany glikemicznie.

Jak wspominałam, bardzo cieszymy się z refundacji flozyn, co udało się dzięki zrozumieniu problemu i otwartości Ministerstwa Zdrowia, a szczególnie wiceministra Macieja Miłkowskiego. Dwa lata temu udało się wypracować rozwiązanie, które było możliwe do udźwignięcia dla budżetu. Gdy ustalano kryteria refundacyjne, brane były pod uwagę osoby, które uzyskiwały największe korzyści z leczenia (co wynikało z badań klinicznych), a jednocześnie były najbardziej zagrożone przedwczesnym zgonem z powodu chorób sercowo-naczyniowych. Dziś mamy jednak wyniki kolejnych badań, pokazujące, że nawet jeszcze większe korzyści zyskają pacjenci z cukrzycą typu 2, jeśli flozyny będą stosowane na dużo wcześniejszym etapie terapii. Jeżeli pacjent ma rozpoznaną cukrzycę typu 2, niewydolność serca lub przewlekłą chorobę nerek, to flozyny są lekami, które mogą sprawić, że nie tylko cukrzyca będzie lepiej wyrównana, ale też pacjent będzie miał mniejsze ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, mniejsze ryzyko progresji niewydolności serca, niewydolności nerek i szansę na dłuższe życie. Dlatego całemu środowisku diabetologicznemu tak bardzo zależy na poszerzeniu wskazań refundacyjnych. Liczymy na zrozumienie i otwartość Ministerstwa Zdrowia w tym temacie.

Szczególnie patrząc przez pryzmat epidemii COVID-19, jest niezwykle ważne, by pacjent nie był przez pół roku bardzo źle wyrównany (a hemoglobina glikowana powyżej 8 proc. oznacza bardzo złe wyrównanie cukrzycy). Bardzo ważne jest, żeby leczyć efektywniej, by więcej pacjentów osiągnęło wartości docelowe hemoglobiny glikowanej, poniżej 7 proc.

Ważne byłoby więc rozszerzenie kryteriów refundacyjnych?

Zdajemy sobie sprawę z tego, jak dużą populację stanowią pacjenci z cukrzycą typu 2, jednak takie rozszerzenie kryteriów refundacyjnych dla flozyn i analogów GLP-1 byłoby poważną inwestycją w zdrowie społeczeństwa. To działanie, które może też odwlec w czasie stosowanie insulinoterapii. Nie ulega wątpliwości, że insulinoterapia to znacznie trudniejsze leczenie. Dlatego warto patrzeć pragmatycznie, ale też proklinicznie: zadziałać tak, by pacjenci mieli większy dostęp do nowoczesnych leków.

Obecne kryteria refundacyjne to poziom hemoglobiny glikowanej powyżej 8 proc. Jaką różnicą dla organizmu jest sytuacja, gdy poziom hemoglobiny glikowanej wynosi 7 proc.?

Dzięki systemom do ciągłego monitorowania glikemii bardzo dokładnie wiemy, co oznacza, gdy pacjent ma wartość hemoglobiny glikowanej poniżej 7 proc. Oznacza to, że powyżej 70 proc. czasu w ciągu doby spędza w zakresie docelowych wartości glikemii, czyli poniżej wartości oznaczającej próg nerkowy. Próg nerkowy to glikemia 180 mg/ dl; powyżej tego poziomu pojawia się cukier w moczu, co sprzyja zaburzeniom wodno-elektrolitowym. Hemoglobina glikowana powyżej 8 proc. oznacza, że pacjent spędza w docelowych wartościach glikemii zaledwie 50 proc. czasu w ciągu doby. Aż 50 proc. czasu spędza z wartościami glikemii, które przekraczają próg nerkowy, co powoduje bardzo duże ryzyko licznych powikłań zdrowotnych.

Zmiana kryteriów refundacyjnych byłaby szczególnie ważna w okresie epidemii COVID-19, gdy tak wiele mamy nadmiarowych zgonów z powodów sercowo-naczyniowych?

Pacjent mający wartość hemoglobiny glikowanej powyżej 8 proc. ma gorszą sprawność układu immunologicznego, większe prawdopodobieństwo zaburzeń wodno-elektrolitowych, rozwinięcia dekompensacji cukrzycy w przebiegu infekcji SARS-CoV-2, łącznie z rozwinięciem ostrego powikłania jakim jest kwasica ketonowa. To zdecydowanie pogarsza rokowanie, dlatego tak ważne jest dobre leczenie cukrzycy. Są również dowody, które pokazują, że wartości hemoglobiny glikowanej powyżej 7 proc. wiążą się z 2-, 3-krotnie większym ryzykiem rozwoju przewlekłych powikłań, swoistych dla cukrzycy, takich jak retinopatia cukrzycowa, cukrzycowa choroba nerek, neuropatia cukrzycowa.

Nie należy więc czekać na rozwój powikłań, tylko skuteczniej leczyć wcześniej?

Zawsze lepiej jest zapobiegać niż leczyć. Mamy dziś możliwość zastosowania leków, które pozwalają zwiększyć efektywność i bezpieczeństwo leczenia cukrzycy typu 2. Niestety, dostępność tych leków w odpłatności 100% jest ograniczona w dużej mierze finansami pacjenta. Dla wielu pacjentów bariera cenowa jest dziś nie do przeskoczenia.

Artykuł Prof. Dorota Zozulińska-Ziółkiewicz: Poszerzenie refundacji nowoczesnych leków to inwestycja w zdrowie pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Effects of glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonists on cardiovascular and renal risk in patients with type 2 diabetes

Lek. Dariusz Szczyra
Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii, Śląski Uniwersytet Medyczny

Streszczenie

Na podstawie badań obserwacyjnych i prób klinicznych u chorych na cukrzycę typu 2 wykazano, że albuminuria jest silnym czynnikiem predykcyjnym zdarzeń sercowo-naczyniowych i progresji przewlekłej choroby nerek. Ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych wzrasta również wraz ze spadkiem szacowanej filtracji kłębuszkowej (eGFR). Klasyfikacja albuminurii na grupy na podstawie wartości stosunku albuminy do kreatyniny w moczu (UACR) okazała się klinicznie przydatna do stratyfikacji ryzyka i kierowania decyzjami dotyczącymi leczenia.

Leczenie opiera się na hamowaniu układu renina?angiotensyna?aldosteron (RAAS) inhibitorami konwertazy angiotensyny lub blokerami receptora angiotensyny, ale także na stosowaniu inhibitorów kotransportera sodowo glukozowego-2 (SGLT-2) lub agonistów receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1). Przeprowadzone badania takie jak SUSTAIN-6, LEADER i REWIND wykazują, że zastosowanie agonistów receptora peptydu glukagonopodobnego 1 w sposób istotny zmniejszają ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, progresji przewlekłej choroby nerek i ryzyka nerkowego w porównaniu z placebo.

Abstract

Based on observational studies and clinical trials in patients with type 2 diabetes, it has been shown that albuminuria is a strong predictor of cardiovascular events and progression of chronic kidney disease. The risk of cardiovascular events also increases as estimated glomerular filtration rate (eGFR) decreases. Classification of albuminuria into groups based on urine albumin/creatinine ratio (UACR) values has proven clinically useful for risk stratification and guiding treatment decisions. Treatment is based on inhibition of the renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) with angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers, but also on sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitors or glucagon-like peptide 1 (GLP-1) receptor agonists.  Studies such as SUSTAIN-6, LEADER, and REWIND show that the use of glucagon-like peptide 1 receptor agonists significantly reduce the risk of cardiovascular events, progression of chronic kidney disease, and renal risk compared to placebo.

Słowa kluczowe:

albuminuria, cukrzyca typu 2, ryzyko sercowo-naczyniowe, przewlekła choroba nerek

Keywords:

albuminuria, type 2 diabetes, cardiovascular risk, chronic kidney disease

Wstęp

Cukrzycową chorobę nerek rozpoznaje się na podstawie szacowanej filtracji kłębuszkowej (eGFR) mniejszej niż 90 ml/min/1,73 m² lub stosunku albuminy do kreatyniny w moczu (UACR) wynoszący 30 mg/g lub więcej. Dotyka to do 40% osób chorych na cukrzycę, u których jest niezależnym czynnikiem ryzyka rozwoju chorób sercowo-naczyniowych, nadciśnienia tętniczego, chorób siatkówki i przedwczesnej śmierci. Niezależnie od tego cukrzyca prowadzi do schyłkowej niewydolności nerek. Wyniki dużych randomizowanych badań wykazują, że ryzyko zdarzeń sercowo naczyniowych, nerkowych i progresji przewlekłej choroby nerek można zmniejszyć poprzez intensywną kontrolę glikemii, obniżenie ciśnienia krwi, zmniejszenie albuminurii dzięki stosowaniu blokady układu renina?angiotensyna inhibitorami konwertazy angiotensyny lub blokerami receptora angiotensyny, a także inhibitorami kotransportera sodowo-glukozowego-2 (SGLT-2). Zastosowanie mają również agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1). Poniżej przedstawiono najważniejsze aspekty badań z użyciem liraglutydu (LEADER), semaglutydu (SUSTAIN-6) i dulaglutydu (REWIND).

Badanie LEADER

Opis badania

Badanie LEADER (NCT01179048) było wielonarodowym (410 ośrodków w 32 krajach) randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą i użyciem placebo. Pacjenci z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1. Części badanych (4668 osób) podawano analogowy liraglutyd (?1,8 mg/dobę). Pozostali badani (4672 osoby) otrzymali placebo. Okres leczenia wynosił 3,5-5 lat, z 30-dniowym okresem kontrolnym. Globalny panel ekspertów opracował wytyczne dotyczące leczenia, aby zachęcić badaczy do zarządzania stężeniem glukozy, poziomem ciśnienia krwi i lipidów we krwi uczestników oraz do prowadzenia jednoczesnej terapii. Proces został przeprowadzony zgodnie z Deklaracją Helsińską. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę.

Główne kryteria włączenia były następujące: wiek 50 lat lub więcej z co najmniej jednym współistniejącym stanem sercowo-naczyniowym (choroba niedokrwienna serca, choroba naczyń mózgowych, choroba naczyń obwodowych, przewlekła choroba nerek w stadium 3 lub wyższym lub przewlekła niewydolność serca klasy II lub III w New York Heart Association ? NYHA) lub wiek 60 lat albo więcej z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego, zgodnie z ustaleniami badacza (mikroalbuminuria lub białkomocz, nadciśnienie i przerost lewej komory, dysfunkcja skurczowa lub rozkurczowa lewej komory bądź wskaźnik kostka-ramię [stosunek skurczowego ciśnienia krwi w kostce do skurczowego ciśnienia krwi w ramieniu] mniejszy niż 0,9).

Głównymi kryteriami wykluczenia były cukrzyca typu 1, stosowanie agonistów receptora GLP-1, inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), pramlintydu lub insuliny szybko działającej, rodzinna lub osobista historia nowotworu endokrynologicznego typu 2 lub rdzeniastego raka tarczycy oraz wystąpienie ostrego zdarzenia wieńcowego lub naczyniowo-mózgowego w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym i randomizacją.

Punkty końcowe

Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas do pierwszego wystąpienia nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu lub zgonu z powodu zdarzeń sercowo-naczyniowych. Drugorzędowe wyniki obejmowały czas do wystąpienia zdarzenia sercowo-naczyniowego plus rewaskularyzacja wieńcowa lub hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub niewydolności serca, czas do śmierci z powodu wszystkich przyczyn lub wystąpienia powikłań nerkowych, utrzymującą się makroalbuminurię (UACR ?300 mg/g), trwałe podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy i obniżenie eGFR ?45 ml/min/1,73 m², potrzebę ciągłego leczenia nerkozastępczego (w przypadku braku ostrej odwracalnej przyczyny) lub zgon z powodu choroby nerek.

Wyniki

Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u mniejszej liczby pacjentów w grupie liraglutydu (608 z 4668 pacjentów, co stanowiło 13,0%) niż w grupie placebo (694 z 4672, co stanowiło 14,9%). Mniej pacjentów zmarło z przyczyn sercowo-naczyniowych w grupie liraglutydu (219, czyli 4,7%) niż w grupie placebo (278, czyli 6,0%). Częstość zgonów z jakiejkolwiek przyczyny była niższa w grupie liraglutydu (381, czyli 8,2%) niż w grupie placebo (447, co stanowiło 9,6%). Częstość występowania niezakończonego niepowodzeniem zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu i hospitalizacji z powodu niewydolności serca była nieznacznie niższa w grupie liraglutydu niż w grupie placebo. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia liraglutydem były zdarzenia żołądkowo-jelitowe. Częstość występowania zapalenia trzustki była nieznacznie mniejsza w grupie liraglutydu niż w grupie placebo.

Wynik nerkowy wystąpił u mniejszej liczby uczestników w grupie liraglutydu niż w grupie placebo (268 z 4668 pacjentów w porównaniu z 337 z 4672). Wynik ten był spowodowany przede wszystkim utrzymującą się makroalbuminurią, która wystąpiła u mniejszej liczby uczestników w grupie liraglutydu niż w grupie placebo (161 w porównaniu z 215 pacjentami). Częstość występowania działań niepożądanych ze strony nerek była podobna w grupie liraglutydu i grupie placebo (15,1 zdarzeń i 16,5 zdarzeń na 1000 pacjentów), w tym częstość ostrego uszkodzenia nerek (odpowiednio 7,1 i 6,2 zdarzeń na 1000 pacjentów).

Badanie SUSTAIN-6

Opis badania

SUSTAIN-6 (NCT01720446) to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo, równoległe badanie grupowe w 230 ośrodkach w 20 krajach. Protokół badania został zatwierdzony przez instytucjonalną komisję rewizyjną i komisję etyczną w każdym uczestniczącym ośrodku. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1:1:1 do grupy otrzymującej 0,5 mg lub 1,0 mg raz w tygodniu podskórnego semaglutydu lub placebo. Badanie składało się z planowanego okresu obserwacji wynoszącego 109 tygodni dla wszystkich pacjentów (104-tygodniowy okres leczenia z 5-tygodniowym okresem obserwacji), w którym uwzględniono również pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali leczenie.
Do badania zakwalifikowano pacjentów z cukrzycą typu 2 i stężeniem hemoglobiny glikowanej 7% lub więcej, jeśli nie byli leczeni lekiem hipoglikemizującym lub byli leczeni nie więcej niż dwoma doustnymi lekami hipoglikemizujacymi, z insuliną podstawową lub wstępnie zmieszaną albo bez niej. Kluczowym kryterium włączenia był wiek 50 lat lub więcej z ustaloną chorobą sercowo-naczyniową, przewlekłą niewydolnością serca (klasa II lub III wg NYHA), przewlekłą chorobą nerek w stadium 3 lub wyższym bądź wiek 60 lat lub więcej z co najmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego.

Kluczowe kryteria wykluczenia obejmowały leczenie inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 w ciągu 30 dni przed badaniem przesiewowym lub agonistą receptora GLP-1 albo insuliną inną niż podstawowa lub wstępnie zmieszaną w ciągu 90 dni przed badaniem przesiewowym, historię ostrego zdarzenia wieńcowego lub naczyniowo-mózgowego w ciągu 90 dni przed randomizacją, planowaną rewaskularyzację tętnicy wieńcowej, obwodowej, leczenie nerkozastępcze.
Przebadano łącznie 4346 pacjentów, a 3297 poddano randomizacji. Spośród tych pacjentów 3232 (98,0%) uczestniczyło w ostatniej wizycie kontrolnej w ośrodku badacza, skontaktowano się z nimi telefonicznie lub zmarło podczas badania.

Spośród 3297 pacjentów 2735 (83,0%) miało stwierdzoną chorobę sercowo-naczyniową, 1940 (58,8%) ? chorobę sercowo-naczyniową bez przewlekłej choroby nerek, 353 (10,7%) ? tylko przewlekłą chorobę nerek, a 442 (13,4%) zarówno chorobę sercowo-naczyniową, jak i chorobę nerek; 17% pacjentów miało czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i było w wieku 60 i więcej lat. Całkowity średni czas trwania cukrzycy typu 2 wynosił 13,9 lat, a średnie stężenie hemoglobiny glikowanej wynosiło 8,7%. Stosowanie leków hipoglikemizujących i sercowo-naczyniowych było dobrze zrównoważone między grupami Większość pacjentów (93,5%) przyjmowała leki przeciwnadciśnieniowe, w tym inhibitory konwertazy angiotensyny (49,8%) i blokery receptora angiotensyny (33,7%), 76,5% otrzymywało leki obniżające stężenie lipidów, a 76,3% otrzymywało leki przeciwzakrzepowe, w tym kwas acetylosalicylowy (63,9%) i inhibitory receptora adenozynodifosforanu (21,1%).

Punkty końcowe

Pierwszorzędowym punktem końcowym było pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego (w tym cichego) lub udaru mózgu. Drugorzędowe wyniki obejmowały pierwsze wystąpienie zdarzenia sercowo-naczyniowego (śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych, nieśmiertelny zawał mięśnia sercowego, udar niezakończony zgonem, rewaskularyzacja [wieńcowa lub obwodowa] i hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub niewydolności serca), powikłania retinopatii i nową lub nasilającą się nefropatię.

Ciągłą skuteczność i wyniki dotyczące bezpieczeństwa oceniano jako zmianę w stosunku od wartości wyjściowych do 104. tygodnia. Od wartości wyjściowej do 109. tygodnia oceniano poważne i niepoważne zdarzenia niepożądane oraz epizody hipoglikemii, które zdefiniowano jako ciężkie (zgodnie z kryteriami American Diabetes Association), stwierdzono nowotwory i zapalenie trzustki.

Wyniki

Pacjenci leczeni semaglutydem mieli znacznie (o 26%) niższe ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, nieśmiertelnego zawału mięśnia sercowego lub udaru niezakończonego zgonem niż pacjenci otrzymujący placebo. To niższe ryzyko wynikało głównie ze znacznego zmniejszenia częstości występowania udaru mózgu i ze zmniejszenia częstości występowania niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego. Podobne zmniejszenie ryzyka obserwowano w przypadku obu dawek semaglutydu. Liczba pacjentów, którzy musieliby być leczeni, aby zapobiec jednemu zdarzeniu pierwszorzędowemu w okresie 24 miesięcy, wynosiła 45. Zmniejszenie ryzyka wystąpienia zdarzeń sercowo naczyniowych zaobserwowano pomimo wzrostu częstości tętna.

Pacjenci leczeni semaglutydem mieli mniejsze ryzyko nowej lub pogarszającej się nefropatii, zgodnie z różnicami w makroalbuminurii, ale większe ryzyko powikłań retinopatii cukrzycowej niż osoby otrzymujące placebo. Ogólna liczba zdarzeń retinopatii była niska, w grupie stosującej semaglutyd wystąpił nieoczekiwanie wyższy wskaźnik powikłań retinopatii (krwotok szklisty, ślepota bądź potrzeba leczenia środkiem doszklistkowym lub fotokoagulacją). U pacjentów z cukrzycą typu 1 zgłaszano związek między szybkim obniżeniem stężenia glukozy a nasileniem retinopatii. Z wyjątkiem powikłań retinopatii, semaglutyd miał profil bezpieczeństwa podobny do profilu bezpieczeństwa innych agonistów receptora GLP-1.

Badanie REWIND

Opis badania

REWIND (NCT01394952) było wieloośrodkowym, randomizowanym, z podwójnie ślepa próbą, kontrolowanym placebo badaniem przeprowadzonym w 371 ośrodkach w 24 krajach. Kwalifikującymi się pacjentami byli mężczyźni i kobiety w wieku 50 i więcej lat z ustaloną lub nowo wykrytą cukrzycą typu 2 i wcześniejszym zdarzeniem sercowo-naczyniowym albo czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego, u których stężenie hemoglobiny glikowanej wynosiło 9,5% lub mniej (bez dolnej granicy). Badani przyjmowali do dwóch doustnych leków obniżających stężenie glukozy w surowicy z insulinoterapią podstawową lub bez insulinoterapii, u których wskaźnik masy ciała (BMI) wynosił co najmniej 23 kg/m²,eGFR (obliczone za pomocą równania MDRD ? modification of diet in renal disease equation) wynosiła co najmniej 15 ml/min/1,73 m². Kluczowymi kryteriami wykluczenia były zdarzenia sercowo-naczyniowe lub udar mózgu w ciągu ostatnich 2 miesięcy, leczenie nerkozastępcze, ciężka hipoglikemia w ciągu ostatniego roku, wcześniejsze zapalenie trzustki, operacja bariatryczna albo znane nieprawidłowe opróżnianie żołądka. Protokół badania REWIND został zatwierdzony przez komisje etyczne badań we wszystkich ośrodkach, a wszyscy uczestnicy wyrazili pisemną świadomą zgodę. Zostali losowo przydzieleni (1:1) do cotygodniowych podskórnych wstrzyknięć zamaskowanego dulaglutydu 1,5 mg lub tej samej objętości zamaskowanego placebo. Randomizacja została przeprowadzona za pomocą wygenerowanego komputerowo losowego kodu przy użyciu interaktywnego systemu odpowiedzi internetowej ze stratyfikacją według witryny.

Losowo przydzielono 9901 uczestników: 4949 do grupy dulaglutydu i 4952 do placebo. Mediana okresu obserwacji wynosiła 5,4 roku. Średnie stężenie hemoglobiny glikowanej wynosiło 7,3%, średnia eGFR wynosiła 76,9 ml/min/1,73 m². Część uczestników (3467 osoby, 35,0%) miała albuminurię (UACR ?3,39 mg/mmol), a 2199 (22,2%) miało eGFR mniejszy niż 60 ml/min/1,73 m². Uczestnicy przypisani do grupy dulaglutydu przyjmowali badany lek przez 82,4% czasu kontrolnego od randomizacji do momentu uzyskania pierwszorzędowego punktu końcowego lub ostatniej wizyty kontrolnej. Badani z drugiej grupy przyjmowali placebo przez 83,4% czasu kontrolnego. Uczestnicy byli obserwowani po 2 tygodniach, 3 i 6 miesiącach, a następnie co 6 miesięcy w celu uzyskania szczegółowych ocen. Pomiary hemoglobiny glikowanej były wykonywane co najmniej co 12 miesięcy i wykorzystywane przez badaczy do zarządzania stężeniami glukozy zgodnie z lokalnymi wytycznymi dotyczącymi danych krajów. Stężenie kreatyniny w surowicy i stosunek albuminy do kreatyniny w moczu (UACR) mierzono w lokalnych laboratoriach co 12 miesięcy, a zarządzanie lekami chroniącymi nerki, ciśnienie krwi i ryzyko sercowo-naczyniowe leżało w gestii badacza przez cały czas trwania badania, zgodnie z lokalnymi wytycznymi.

Punkty końcowe

Pierwszorzędowym punktem końcowym były wystąpienie zawału mięśnia sercowego bądź udar mózgu nieprowadzący do zgonu i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nieznanych przyczyn. Wstępnie określone zdarzenie mikronaczyniowe było pierwszym wystąpieniem klinicznie istotnej retinopatii (fotokoagulacja, witrektomia lub zastosowanie wstrzyknięć do śródbłonka) lub klinicznie istotnego zdarzenia nerkowego, które zdefiniowano jako rozwój makroalbuminurii (rozwój UACR >33,9 mg/mmol u osób z niższym stężeniem wyjściowym), utrzymujący się 30% bądź większy spadek eGFR (na podstawie dwóch kolejnych wartości stężenia eGFR) lub nowa przewlekła terapia nerkozastępcza obejmująca dializę albo przeszczepienie nerki.

Wyniki

Cotygodniowe wstrzyknięcia dulaglutydu w dawce 1,5 mg przez 5,4 roku zmniejszały ryzyko progresji przewlekłej choroby nerek i nefropatii cukrzycowej w porównaniu z placebo u osób w średnim wieku z cukrzycą typu 2, u których średnia eGFR wynosiła 77 ml/min/1,73 m². Na podstawie zaobserwowanej bezwzględnej różnicy ryzyka badanie sugeruje również, że jednemu zdarzeniu nerkowemu można by zapobiec na każde 31 podobnych osób z cukrzycą typu 2 leczonych dulaglutydem przez medianę 5,4 roku. Dulaglutyd liczbowo zmniejszył ryzyko rozwoju nowej makroalbuminurii, utrzymującego się obniżenia eGFR ?30% i konieczności rozpoczęcia przewlekłej terapii nerkozastępczej. Największy efekt odnotowano w redukcji rozwoju makroalbuminurii.

Wnioski

Wyniki z powyższych badań wskazują, że agoniści receptora GLP-1 istotnie zmniejszają ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych i nerkowych, w tym rozwoju makroalbuminurii.

Sugerują też, że leczenie agonistami receptora GLP-1 zmniejsza albuminurię o 17-32% w przypadku liraglutydu i 29% w przypadku dulaglutydu, co ogranicza postęp choroby nerek.

Większość badanych chorych stosowała również inhibitory RAAS. Na uwagę zasługuje podwójna korzyść związana ze znacznym zmniejszeniem albuminurii, a co za tym idzie ? zmniejszeniem ryzyka sercowo-naczyniowego i nerkowego. Niewiele innych ukierunkowanych interwencji czynników ryzyka w cukrzycy typu 2 wiąże się z taką wielkością redukcji ryzyka. Wybór leku powinien być ustalany indywidualnie dla każdego chorego, a zlecający powinien wziąć pod uwagę nie tylko schorzenia dodatkowe pacjenta, ale też możliwe działania niepożądane zastosowanego preparatu.

Piśmiennictwo

1. Fox CS, Matsushita K, Woodward M, et al. Associations of kidney disease measures with mortality and end?stage renal disease in individuals with and without diabetes: a meta?analysis. Lancet 2012;380:1662?73

2. Heerspink HJ, Ninomiya T, Persson F, et al. Is a reduction in albuminuria associated with renal and cardiovascular protection? A post hoc analysis of the ALTITUDE trial. Diabetes Obes Metab 2016;18:169-77

3. Heerspink HJ, Kropelin TF, Hoekman J, et al. Reducing Albuminuria as Surrogate Endpoint (REASSURE) Consortium. Drug-induced reduction in albuminuria is associated with subsequent renoprotection: a meta-analysis. J Am Soc Nephrol 2015;26:2055-64

4. Eijkelkamp WB, Zhang Z, Remuzzi G, et al. Albuminuria is a target for renoprotective therapy independent from blood pressure in patients with type 2 diabetic nephropathy: post hoc analysis from the Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) trial. J Am Soc Nephrol 2007;18:1540-6

5. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. LEADER Steering Committee; LEADER Trial Investigators. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-22

6. Mann JFE, ?rsted DD, Brown-Frandsen K, et al. LEADER Steering Committee and Investigators. Liraglutide and renal outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:839-48

7. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. SUSTAIN6 Investigators. Semaglutide and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:1834-44

8. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. REWIND Investigators. Dulaglutide and renal outcomes in type 2 diabetes: an exploratory analysis of the REWIND randomised, placebocontrolled trial. Lancet 2019;394:131-8

9. American Diabetes Association, Microvascular complications and foot care: Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care 2019;42(1):124-38

10. Persson F, Rossing P. Diagnosis of diabetic kidney disease: state of the art and future perspective. Kidney Int Suppl 2011;8(2018):2-7

11. McFarlane P, Cherney D, Gilbert RE. Diabetes Canada Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Senior Chronic kidney disease in diabetes. Can J Diabetes 2018;42(1):201-9

12. Zelniker TA, Wiviott SD, Raz I, et al. Comparison of the effects of glucagon-like peptide receptor agonists and sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors for prevention of major adverse cardiovascular and renal outcomes in type 2 diabetes mellitus, Circulation 2019;139:2022-31

13. Marso SP, Poulter NR, Nissen SE, et al. Design of the Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of cardiovascular outcome Results (LEADER) trial. Am Heart J 2013;166(5):823-30

14. Persson F, Bain SC, Mosenzon O, et al. Changes in Albuminuria Predict Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes: A Post Hoc Analysis of the LEADER Trial. Diabetes Care 2021 Apr;44(4):1020-6

15. Seaquist ER, Anderson J, Childs B, et al. Hypoglycemia and diabetes: a report of a workgroup of the American Diabetes Association and the Endocrine Society. Diabetes Care 2013;36:1384-95

16. Early worsening of diabetic retinopathy in the Diabetes Control and Complications Trial. Arch Ophthalmol 1998;116:874-86

17. Dahl-J?rgensen K, Brinchmann-Hansen O, Hanssen KF, et al. Rapid tightening of blood glucose control leads to transient deterioration of retinopathy in insulin dependent diabetes mellitus: the Oslo study. Br Med J (Clin Res Ed) 1985;290:811-5

18. Marso SP, Bain SC, Consoli A, et al. SUSTAIN-6 ? Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes. Investigators. N Engl J Med 2016 Nov 10;375(19):1834-44

19. Levey AS, Coresh J, Greene T, et al. Using standardized serum creatinine values in the modification of diet in renal disease study equation for estimating glomerular filtration rate.
Ann Intern Med 2006;145:247-54

20. Gerstein HC, Colhoun HM, Dagenais GR, et al. Dulaglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes (REWIND): a double-blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet 2019

21. Xie X, Atkins E, Lv J, et al. Effects of intensive blood pressure lowering on cardiovascular and renal outcomes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2016;387:435-43

22. Emdin CA, Rahimi K, Neal B, et al. A Patel Blood pressure lowering in type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2015;313:603-15

23. Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;375:311-22

24. Holman RR, Bethel MA, Mentz RJ, et al. Effects of once-weekly exenatide on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017;377:1228-39

Artykuł Wpływ agonistów receptora peptydu glukagonopodobnego 1 (GLP-1) na ryzyko sercowo-naczyniowe i nerkowe u pacjentów z cukrzycą typu 2 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

W badaniu fazy III DAPA-CKD stwierdzono, że zastosowanie dapagliflozyny powoduje zmniejszenie o 39% ryzyka niewydolności nerek i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.

Dapagliflozyna jest pierwszym lekiem z grupy inhibitorów SGLT2, który spowodował istotne wydłużenie przeżycia w badaniu oceniającym nerkowe punkty końcowe u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek z cukrzycą typu 2 i bez cukrzycy typu 2. Na podstawie szczegółowych wyników przełomowego badania fazy III DAPA-CKD wykazano, że dapagliflozyna dodana do standardowego leczenia prowadziła do zmniejszenia częstości występowania złożonego punktu końcowego pogorszenia czynności nerek lub ryzyka zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych o 39% w porównaniu z placebo u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (ang. chronic kidney disease, CKD) w stopniu 2-4 i ze zwiększonym wydalaniem albumin. Uzyskano podobne wyniki u pacjentów z cukrzycą typu 2 i bez tej choroby. CKD jest poważnym, postępującym stanem polegającym na pogarszaniu się wydolności nerek, który występuje u 700 milionów osób na całym świecie^1,2. U wielu pacjentów pozostaje niezdiagnozowana^3,4. Jej najczęstszymi przyczynami są cukrzyca, nadciśnienie and kłębuszkowe zapalenie nerek⁵ .

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował: długotrwałe pogorszenie szacunkowego wskaźnika przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) o ?50%, pojawienie się schyłkowej niewydolności nerek (ang. end-stage kidney disease, ESKD) oraz zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych. Redukcja ryzyka bezwzględnego (ang. absolute risk reduction, ARR) wyniosła 5,3% w okresie udziału w badaniu, którego mediana wynosiła 2,4 roku. W badaniu osiągnięto ponadto wszystkie drugorzędowe punkty końcowe, w tym w szczególności uzyskano zmniejszenie liczby zgonów z dowolnej przyczyny o 31% (ARR = 2,1%, p=0,0035) w porównaniu z placebo.

Bezpieczeństwo i tolerancja dapagliflozyny były zgodne z dobrze znanym profilem bezpieczeństwa leku. W badaniu u pacjentów leczonych dapagliflozyną wystąpiło mniej ciężkich zdarzeń niepożądanych niż w grupie placebo (odpowiednio 29,5% wobec 33,9%). W grupie dapagliflozyny nie stwierdzono żadnych przypadków cukrzycowej kwasicy ketonowej, natomiast obserwowano ją u dwóch pacjentów w grupie placebo.

Szczegółowe wyniki badania DAPA-CKD zaprezentowano w niedzielę 30 sierpnia tego roku podczas kongresu ESC Congress 2020 ? The Digital Experience.

Przewlekła choroba nerek

CKD to ciężki, postępujący stan polegający na pogarszaniu się wydolności nerek (o którym świadczy zmniejszona wartość eGFR i/lub obecność markerów uszkodzenia nerek w okresie Strona 2 z 3 co najmniej trzech miesięcy), który występuje u prawie 700 milionów ludzi na całym świecie, z których wielu pozostaje niezdiagnozowanych^1-4 . Najczęstszymi przyczynami CKD są cukrzyca, nadciśnienie tętnicze i kłębuszkowe zapalenie nerek⁵ . W najcięższej postaci, zwanej ESKD, uszkodzenie nerek and pogorszenie wydolności nerek postępują do stopnia, w którym konieczne są dializy lub przeszczepienie nerki⁶ . Większość pacjentów z CKD umiera z przyczyn sercowo-naczyniowych przed osiągnięciem stadium ESKD⁷ .

DAPA-CKD

DAPA-CKD jest międzynarodowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, obejmującym 4304 pacjentów, mającym na celu ocenę skuteczności stosowania dapagliflozyny w dawce 10 mg w porównaniu z placebo u pacjentów z CKD stopnia 2-4 i ze zwiększonym wydalaniem albumin w moczu, z cukrzycą typu 2 i bez tej choroby. Dapagliflozyna jest podawana raz na dobę w uzupełnieniu do leczenia standardowego. Złożonym pierwszorzędowym punktem końcowym jest pogorszenie czynności nerek lub ryzyko zgonu (zdefiniowane jako łącznie: pogorszenie eGFR o ?50%, pojawienie się ESKD i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub nerkowych). Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały czas do pierwszego wystąpienia złożonego nerkowego punktu końcowego (długotrwałe zmniejszenie EGFR o ?50%, ESKD i zgon z przyczyn nerkowych), zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych lub hospitalizację z powodu niewydolności serca oraz zgon z dowolnej przyczyny. Badanie przeprowadzono w 21 krajach i jego ogólne wyniki ogłoszono w lipcu 2020 r.

AstraZeneca

AstraZeneca (LSE/STO/NYSE: AZN) to globalna firma biofarmaceutyczna, która skupia się na odkrywaniu, opracowywaniu i wprowadzaniu do obrotu leków wydawanych na receptę, stosowanych głównie w leczeniu trzech grup chorób ? onkologicznych, układu sercowo-naczyniowego, nerkowych i metabolicznych oraz układu oddechowego i immunologicznych. AstraZeneca ma główną siedzibę w Cambridge w Wielkiej Brytanii i prowadzi działalność w ponad 100 krajach, a jej nowoczesnych leków używają miliony pacjentów na całym świecie. Zapraszamy na stronę https://www.astrazeneca.pl/ i do śledzenia firmy na Twitterze @AstraZeneca.

References

1. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. KDIGO 2012 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney International Supplement 2013; (3):1?150.

2. Bikbov B et al. Global, regional, and national burden of chronic kidney disease, 1990?2017: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. The Lancet 2020; 395(10225):709?33.

3. Hirst JA et al. Prevalence of chronic kidney disease in the community using data from OxRen: A UK population-based cohort study. Br J Gen Pract 2020; 70(693):e285-e293.

4. National Kidney Foundation. Kidney Disease: The Basics; 2020 [cited 2020 Jun 29]. Available from: URL: https://www.kidney.org/news/newsroom/factsheets/KidneyDiseaseBasics.

5. National Kidney Foundation. Kidney Disease: Causes, 2017; [cited 2020 Jun 25]. Available from URL: https://www.kidney.org/atoz/content/kidneydiscauses

6. Centers for Disease Control and Prevention. Chronic Kidney Disease in the United States, 2019 [cited 01.05.20]. Available from URL: https://www.cdc.gov/kidneydisease/publicationsresources/2019-national-facts.html.

7. Briasoulis A, Bakris GL. Chronic Kidney Disease as a Coronary Artery

Artykuł Przełomowe wyniki badania z dapagliflozyną w niewydolności nerek pochodzi z serwisu Świat Lekarza.