Kabozantynib to inhibitor kinaz tyrozynowych nowej generacji. Powstał jako lek, który działa nie tylko uszkadzająco na proces tworzenia naczyń, ale również hamuje pewne białka, które mają związek z agresywnym obrazem klinicznym raka nerkowokomórkowego ? szybkim wzrostem, dynamicznym namnażaniem się komórek nowotworowych, wczesnym tworzeniem przerzutów ? mówi dr hab. n. med. Jakub Żołnierek, onkolog kliniczny z Narodowego Instytutu Onkologii w Warszawie zajmujący się leczeniem chorych na raka nerki.

Rak nerkowokomórkowy to rzadka choroba?

Stosunkowo rzadka ? w Polsce mamy rocznie około 5-5,5 tys. przypadków nowych zachorowań. Rzadka z tego względu, że jest na 9-10. miejscu w rankingu częstości zachorowań na nowotwory złośliwe w naszym kraju. Jest to specyficzna choroba, dlatego że w zasadzie nie poddaje się klasycznym formom leczenia zachowawczego ? z wykorzystaniem chemioterapii czy radioterapii. Z tym zastrzeżeniem, że ta ostatnia, do niedawna słabo sobie radziła ze zmianami przerzutowymi tego nowotworu. Obecnie, dzięki nowoczesnym technikom zyskuje na znaczeniu jako forma paliatywnego leczenia miejscowego. Dwie dekady temu jedyną skuteczną metodą postępowania była resekcja stwierdzonych zmian nowotworowych, a leczenie systemowe miało bardzo ograniczoną skuteczność.

Jakie są czynniki ryzyka zachorowania na ten nowotwór?

Należy do nich przede wszystkim zamieszkiwanie w krajach raczej wyżej rozwiniętych. Są to również takie czynniki, jak otyłość, nadciśnienie tętnicze, przewlekłe, powtarzające się stany odwodnienia, niektóre leki przeciwbólowe z grupy fenacetyny. Kolejnym czynnikiem ryzyka jest schyłkowa niewydolność nerek z koniecznością prowadzenia hemodializ.

Do czynników ryzyka należy też leczenie immunosupresyjne, np. u chorych po przeszczepach narządowych czy stosowane z innych wskazań, jak też narażenie zawodowe, np. na sole metali ciężkich, narażenia w przemyśle wulkanizacyjnym też ma znaczenie ? choć nieco mniejsze.

Jakie znaczenie ma stosowanie w pierwszej linii leczenia chorych z rakiem nerkowokomórkowym monoterapii kabozantynibem?

Kabozantynib należy do grupy tzw. inhibitorów kinaz tyrozynowych. Ma głównie działanie antyangiogenne ? czyli hamujące tworzenie naczyń krwionośnych. Leki z tej grupy hamują specyficzne białka ? kinazy tyrozynowe, zlokalizowane wewnątrzkomórkowo i związane z receptorami błonowymi dla szeregu czynników wzrostu.

Tak, jak wspomniałem, klasyczna chemia w tej chorobie nie działa. Przez lata poszukiwano skutecznych form terapii. Kilkanaście lat temu stwierdzono, że podawanie leków, których mechanizm polega na hamowaniu tworzenia naczyń odżywczych dla guza, może mieć istotny wpływ na przebieg choroby. Tak się rzeczywiście stało. Pierwsze leki z tej grupy to sunitynib, pazopanib i sorafenib ? zarejestrowano już kilkanaście lat temu. W prospektywnych badaniach klinicznych z losowym doborem próby wykazały one przewagę względem immunoterapii starej generacji (interferonu alfa) w odniesieniu do wydłużenia czasu wolnego od progresji choroby nowotworowej ? czyli, tak naprawdę, czasu kontrolowania choroby i niedopuszczania do jej postępu. Ponadto były bardziej aktywne, zwiększając odsetek obiektywnych odpowiedzi, występowały one częściej dzięki stosowaniu tych leków niż w trakcie immunoterapii interferonem alfa, obserwowano zmniejszanie się zmian przerzutowych raka nerki. Należy podkreślić, że leki te były testowane głównie u pacjentów, u których guz pierwotny z nerką usunięto, a więc leczono tylko przerzuty.

W czym tkwi siła kabozantynibu?

Kabozantynib to inhibitor kinaz tyrozynowych nowej generacji. Powstał jako lek, który działa nie tylko uszkadzająco na proces tworzenia naczyń, ale również hamuje pewne białka, które mają związek z agresywnym obrazem klinicznym choroby ? szybkim wzrostem, dynamicznym namnażaniem się komórek nowotworowych, wczesnym tworzeniem przerzutów… Powstał jako lek, którego celem było przełamywanie oporności na leki antyangiogenne starszej generacji, czyli sunitynib i pazopanib. W tym jego siła. Na początku stosowany był w drugiej i trzeciej linii leczenia sekwencyjnego tej choroby, gdyż badanie kliniczne, na podstawie którego został zarejestrowany, właśnie w tej grupie pacjentów było prowadzone. Porównany do ewerolimusu, ówczesnego standardu terapeutycznego w tej grupie chorych, wykazał dużą przewagę nad tym lekiem w odniesieniu do czasu wolnego od progresji choroby nowotworowej, odsetka obiektywnych odpowiedzi, ale również wydłużenia czasu przeżycia całkowitego chorych. To jest bardzo ważne.

Po udokumentowaniu jego wysokiej skuteczności na dalszych etapach terapii systemowej podjęto próbę określenia jego aktywności w pierwszej linii leczenia ? czyli zaraz po rozpoznaniu rozsianego raka nerki. Porównano go do sunitynibu, ale, co należy podkreślić ? w populacji chorych o tzw. pośrednim lub niekorzystnym rokowaniu.

Jakie były efekty?

Kabozantynib okazał się dużo bardziej skuteczny w odniesieniu przede wszystkim do odsetka obiektywnych odpowiedzi i wydłużenia czasu wolnego od progresji choroby nowotworowej. Czas całkowitego przeżycia chorych był porównywalny w obu grupach terapeutycznych. Pomimo to stwierdzona przewaga kabozantynibu nad sunitynibem była jednak istotna z punktu widzenia klinicznego. Czas wolny od progresji czy zmniejszenie guza to wartość sama w sobie oraz jeden z najistotniejszych punktów oceny skuteczności leków przeciwnowotworowych. Wobec powyższego kabozantynib uzyskał rejestrację do stosowanie r

Co można dziś powiedzieć w kwestii bezpieczeństwa i tolerancji terapii?

Porównując kabozantynib do pozostałych TKI ? czyli inhibitorów kinaz tyrozynowych ? można stwierdzić, że mają one podobny profil toksyczności, cechując się tzw. toksycznością typową dla klasy terapeutycznej. Są to przede wszystkim: uczucie osłabienia ogólnego, wysypki skórne czy zmiany o typie zespołu ?ręka?stopa?, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynnościowe przewodu pokarmowego, rzadziej nudności czy wymioty, częściej biegunki. Ale można dostrzec też różnice. Na przykład sunitynib jest bardziej toksyczny względem szpiku kostnego i częściej powoduje niedokrwistość czy małopłytkowość. Z kolei w trakcie leczenia kabozantynibem obserwuje się częściej hepatotoksyczność ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych w surowicy krwi. Lek ten częściej ? w porównaniu do sunitynibu ? powoduje biegunki, czy wspomniane zmiany skórne określane mianem zespołu ?ręka?stopa?. Oczywiście, tolerancja leczenia jest osobniczo zmienna ? omawiając tą kwestię operujemy tylko prawdopodobieństwem ich wystąpienia. Biorąc jednak pod uwagę statystyki, te różnice tak właśnie się prezentują. Współcześnie, na podstawie profilu spodziewanych działań niepożądanych, ?dopasowujemy? lek do chorego, dążąc do tego, by lek jak najmniej szkody czynił organizmowi, a jak najefektywniej zwalczał guz.

Kabozantynib jest ponadto dużo bardziej aktywny niż inne TKI względem przerzutów raka nerki do kości. Jest też dużo bardziej efektywny niż np. aksytynib w przerzutach do wątroby. Lokalizacja przerzutów też może być pewną sugestią w kwestii doboru leku.

Dla jakich pacjentów zastosowanie monoterapii kabozantynibem stanowi ? na tle terapii skojarzonych ? odpowiednie rozwiązanie?

Myśląc o terapiach skojarzonych, mówimy o połączeniu opisanych wyżej TKI, jako leków antyangiogennych, z tzw. immunoterapią nowej generacji. Schematy dwulekowe są obecnie standardem leczenia pierwszej linii rozsianego raka nerki na świecie. W pewnych sytuacjach jednak takiego złożonego leczenia nie można zastosować, ponieważ immunoterapia nie może być np. zastosowana u chorych z chorobami autoimmunologicznymi, zwłaszcza u osób nieco starszych. W tej sytuacji naturalnym wyborem u chorych z grupy pośredniego lub niekorzystnego rokowania byłby kabozantynib.

Nowe terapie przynoszą nadzieję nie tylko pacjentom, ale również lekarzom, którzy chcieliby, żeby ich wysiłki przynosiły jak najlepsze efekty. Ogromne znaczenie ma postęp i dostępność nowych terapii…

Tak, odnosząc się do kabozantynibu ? jego wprowadzenie do pierwszej linii leczenia było istotnym postępem, ponieważ w tej grupie osób o niekorzystnym rokowaniu rzeczywiście te nasze możliwości terapeutyczne były do niedawna skromne. W zasadzie nie było efektywnych leków, które można było w tej grupie zastosować. Z kolei terapie skojarzone, czyli złożone z immunoterapii nowej generacji oraz leków antyangiogennych, w pierwszej linii leczenia dają ogromną przewagę względem monoterapii TKI czy immunoterapii starszej generacji. Proszę sobie wyobrazić, że w zasadzie ta skuteczność jest dwukrotnie większa. Mamy dwukrotnie wyższy odsetek odpowiedzi obiektywnych ? u 50-60 proc. chorych guz się kurczy i to znacznie. Czas trwania odpowiedzi na leczenie skojarzone mierzy się już latami. Spodziewamy się, że w niedługiej przyszłości będziemy mieli pod opieką chorych żyjących bez progresji rozsianego raka nerki latami. Omawiane leczenie skojarzone znakomicie wydłuża czas przeżycia pacjentów. To jest naprawdę ogromny postęp.

Niestety, pomimo to, że te nowoczesne terapie mają, na bazie dowodów ich skuteczności pochodzących z przeprowadzonych badań klinicznych, rejestrację do stosowania w rozsianym raku nerki, i na świecie stosowane są już od wielu lat, w Polsce nadal pozostają leczeniem nierefundowanym. Ministerstwo Zdrowia odwleka moment wpisania tych leków na listę refundacyjną, ściślej ? do tzw. programu lekowego. Są to terapie drogie ? co stanowi ich główną wadę. Natomiast bez wątpienia stanowią kolejny przełom w leczeniu raka nerki. Ich skuteczność jest naprawdę imponująca ? jak wykazywałem: dwukrotnie większa niż leków starszej generacji, leków, które NFZ nadal każe nam traktować w zasadzie jako jedyne dostępne. Ministerstwo od wielu miesięcy zapowiada zmiany i zrefundowanie tych terapii.

Moim zdaniem, walka z chorobami zagrażającymi życiu powinny być naszym priorytetem.

Rozmawiała: Anna Kopras-Fijołek

Artykuł Dr hab. n. med. Jakub Żołnierek: Wprowadzenie kabozantynibu do pierwszej linii leczenia było istotnym postępem pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rak nerkowokomórkowy jest uzależniony od procesu angiogenezy. Dlatego tradycyjna chemioterapia z zastosowaniem leków cytostatycznych i cytotoksycznych była w tej chorobie bardzo mało skuteczna.  Przełomem w leczeniu raka nerki stało się zastosowanie leków hamujących angiogenezę. Przyniosły one znaczną poprawę wyników leczenia ? mówi dr n. med. Piotr Tomczak z Oddziału Chemioterapii Katedry i Kliniki Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.

Ilu Polaków słyszy rocznie diagnozę: ?rak nerkowokomórkowy?? Ile osób umiera z tego powodu?

Według danych z Krajowego Rejestru Nowotworów w roku 2017 na raka nerkowokomórkowego zachorowały w Polsce 5234 osoby, w tym 3144 mężczyzn i 2088 kobiet. W tym samym roku z tego powodu zmarły 2464 osoby, odpowiednio: 1525 i 938 mężczyzn i kobiet. Dane te pokazują, że około 50 proc. chorych z tym nowotworem umiera, co jest przede wszystkim konsekwencją  przerzutów odległych, które w około 30 proc. przypadków są obecne już w momencie wykrycia guza nerki. Przerzuty powstają również u chorych z nowotworem ograniczonym początkowo do nerki, którzy zostali poddani leczeniu operacyjnemu. Szacuje się, że rozwój choroby ma miejsce u 30-40 proc. takich chorych i z reguły przekreśla możliwość całkowitego wyleczenia.

Jakie są główne czynniki ryzyka i przyczyny choroby? Wiadomo, że jednym z czynników ryzyka jest przewlekłe stosowanie analgetyków doustnych ? jakie środki przeciwbólowe należy stosować z umiarem?

Częstość występowania raka nerki zwiększa się o mniej więcej 2-3 proc. rocznie i jest to wynikiem wielu różnych zjawisk. Szacuje się, że w roku 2027 na ten nowotwór zachorować może nawet 7 tys. Polaków. Do czynników ryzyka zachorowania na raka nerki zaliczamy przede wszystkim nadciśnienie tętnicze, nadwagę i otyłość, palenie tytoniu, alkohol, a zwłaszcza picie piwa. Również środki przeciwbólowe z grupy niesterydowych leków przeciwzapalnych, szczególnie jeśli stosowane są przewlekle, zwiększają ryzyko zachorowania nawet o 50 proc., w tym szczególnie takie preparaty jak ibuprofen, naproksen czy celekoksyb. Część tych leków dostępna jest bez recepty i przez to nie ma właściwej kontroli nad ich stosowaniem. Prawdopodobnie także czynniki środowiskowe, takie jak pokarmy z dużą zawartością różnych sztucznych dodatków, mogą mieć wpływ na zwiększające się występowanie raka nerki.

Jak jest dziś wykrywany rak nerkowokomórkowy?

Jeśli pytamy chorych z rakiem nerki, w jaki sposób wykryto u nich chorobę, to ponad połowa podaje, że guz w nerce stwierdzono w badaniu USG jamy brzusznej. Co szczególnie interesujące, badanie to było zlecone przez lekarza rodzinnego lub zaplanowane przez samego chorego z zupełnie innych przyczyn.

Jakie objawy powinny zaniepokoić pacjenta i lekarza?

Objawy raka nerki są mało charakterystyczne, a opisywana w podręcznikach triada objawów, tzw. triada raka nerki obejmująca krwiomocz, ból w okolicy lędźwiowej oraz wyczuwalny palpacyjnie guz, występuje u mniej niż 10 proc. chorych i z reguły świadczy o wysokim stopniu zaawansowania choroby. W większości przypadków pacjenci zgłaszają osłabienie, utratę apetytu i masy ciała, utrzymywanie się podwyższonej temperatury i dolegliwości bólowe.

Jak jest leczony obecnie ten nowotwór? U kogo stosuje się nefrektomię?

Leczenie raka nerki jest domeną urologów zwłaszcza, jeżeli choroba jest ograniczona do tego organu. Postępowaniem z wyboru jest przeprowadzenie nefrektomii z zachowaniem nerki (NSS-nephron sparnig surgery) lub radykalnej nefrektomii. Zabiegi te można wykonać techniką otwartą i laparoskopową lub przy wspomaganiu robotem. W przypadku obecności przerzutów wykonuje się też tak zwana nefrektomię cytoredukcyjną, która do niedawna również była standardem na tym etapie rozwoju choroby. Obecnie, kiedy medycyna dysponuje znacznie bardziej skutecznymi lekami, podejście to jest nieco ograniczone i można odstąpić od leczenia operacyjnego, zwłaszcza jeśli chory wymaga pilnego leczenia systemowego.

Jak wygląda leczenie, jeśli choroba ma postać rozsianą?

W większości przypadków rozsianego raka nerki stosuje się leki ukierunkowane molekularnie oraz immunokompetentne. Można je stosować w kilku kolejnych liniach leczenia. Warto jednak pamiętać o możliwości operacyjnego leczenia przerzutów odległych, co może być bardzo korzystnym postępowaniem.

Jaką rolę w rozwoju rozwój guza nowotworowego odgrywa angiogeneza? Jakie leki antyangiogenne są stosowane?

Jeśli rozmawiamy z chirurgami lub radiologami, to zawsze słyszymy o bardzo bogatym unaczynieniu tego nowotworu. Okazuje się, że neoangiogeneza jest wpisana w rozwój tej choroby i stanowi główny czynnik wzrostu guza. Bez powstawania nowych naczyń krwionośnych w obrębie guza choroba nie może się rozwijać. Uważa się wręcz, że ten nowotwór jest uzależniony od procesu angiogenezy. Dlatego tradycyjna chemioterapia z zastosowaniem leków cytostatycznych i cytotoksycznych była w tej chorobie bardzo mało skuteczna.

Przełomem stało się właśnie zastosowanie leków hamujących angiogenezę, które okazały się szczególnie skuteczne i przyniosły znaczną poprawę wyników leczenia. Stosowane dzisiaj w raku nerki leki antyangiogenne to głównie inhibitory wielokinazowe (TKI, tyrosine kinase inhibitors) działające przede wszystkim na receptor dla śródbłonkowo-naczyniowego czynnika wzrostu (VEGFR) stymulującego powstawanie nowych naczyń. Upośledzenie jego funkcji przez działanie leku hamuje proces tworzenia naczyń, a przez to wzrost zmian nowotworowych. Czasem, ale raczej rzadko, obserwuje się również regresje zmian chorobowych.

Jak wygląda dostępność leków antyangiogennych w pierwszej linii leczenia w programie lekowym?

Obecnie w ramach programu lekowego ?Leczenie raka nerki? dostępnych jest pięć leków z grupy TKI zarówno w pierwszej, jak i drugiej linii leczenia. W pierwszej linii są to pazopanib i sunitynib, leki o zbliżonym profilu klinicznym, przeznaczone dla chorych z grup o korzystnym i pośrednim rokowaniu w skali Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC). W drugiej linii dostępne są aksytynib i kabozantynib, przewidziane do stosowania po wcześniejszym niepowodzeniu leczenia wstępnego. Ostatni lek, sorafenib, praktycznie już przestał być stosowany z powodu wycofania z produkcji interferonu 2 alfa, po którym można było go podać. Nowy lek: tiwozanib, który znajduje się w zaleceniach ESMO leczenia raka nerki w pierwszej linii, w przypadku chorych z grupy o dobrym rokowaniu, nie jest jeszcze w Polsce refundowany.

Czym tiwozanib różni się od TKI pierwszej generacji? Czy ma Pan Doktor własne doświadczenia z tiwozanibem?

Tiwozanib jest kolejnym inhibitorem kinaz tyrozynowych; wykazał on szczególną skuteczność w pierwszej linii u chorych z grupy o korzystnym rokowaniu w skali MSKCC. Lek był znany od wielu lat, ale dopiero teraz jest szerzej stosowany, szczególnie w Europie. W porównaniu z innymi TKI jest bardziej selektywny w działaniu, a przez to rzadziej występują działania uboczne. Chorzy w trakcie przyjmowania tiwozanibu zachowują dobrą jakość życia, która jest drugim, obok skuteczności, najważniejszym celem leczenia. Przed laty w klinice onkologii w Poznaniu prowadzone było badanie Tivo-1 oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tiwozanibu, w porównaniu z sorafenibem. Zarówno w ocenie lekarzy, jak pacjentów tiwozanib okazał się lekiem o lepszej skuteczności niż sorafenib, mierzonej medianą PFS (progression free survival). Był on też bardzo dobrze tolerowany i miał niewielkie nasilenie działań ubocznych. Chorzy docaniali dobre samopoczucie, jakie mieli podczas przyjmowania tiwozanibu, zwłaszcza gdy później musieli przyjmować również inne leki.

W pierwszej linii leczenia w programie lekowym dostępne są już dwa inhibitory kinaz tyrozynowych. Prezes Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji uznał za zasadne objęcie refundacją tiwozanibu w ramach programu lekowego ?Leczenie raka nerki?. Jakie korzyści może przynieść ewentualne dodanie do programu lekowego kolejnego inhibitora kinazy tyrozynowej?

Poszerzenie programu lekowego ?Leczenie raka nerki? o tiwozanib wydaje się bardzo korzystnym rozwiązaniem. Każdy nowy lek zwiększa możliwość wyboru, pozwala na optymalizację prowadzonej terapii. Wydaje się, że tiwozanib może być szczególnie korzystny w grupie chorych o dobrym rokowaniu, według skali MSKCC, którzy przywiązują dużą uwagę dla dobrej jakości życia w trakcie leczenia, a także dla pacjentów w starszym wieku.

Rozmawiała: Dorota Bardzińska

Artykuł Dr Piotr Tomczak: Nowości w leczeniu antyangiogennym rozsianego raka nerkowokomórkowego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Przełomem w leczeniu raka nerki stało się zastosowanie leków hamujących angiogenezę. Przyniosły one znaczną poprawę wyników leczenia ? mówi dr n. med. Piotr Tomczak z Oddziału Chemioterapii Katedry i Kliniki Onkologii Uniwersytetu Medycznego w Poznaniu.

Ilu Polaków słyszy rocznie diagnozę: ?rak nerkowokomórkowy?? Ile osób umiera z tego powodu?

Według danych z Krajowego Rejestru Nowotworów w roku 2017 na raka nerkowokomórkowego zachorowały w Polsce 5234 osoby, w tym 3144 mężczyzn i 2088 kobiet. W tym samym roku z tego powodu zmarły 2464 osoby, odpowiednio: 1525 i 938 mężczyzn i kobiet. Dane te pokazują, że około 50 proc. chorych z tym nowotworem umiera, co jest przede wszystkim konsekwencją  przerzutów odległych, które w około 30 proc. przypadków są obecne już w momencie wykrycia guza nerki. Przerzuty powstają również u chorych z nowotworem ograniczonym początkowo do nerki, którzy zostali poddani leczeniu operacyjnemu. Szacuje się, że rozwój choroby ma miejsce u 30-40 proc. takich chorych i z reguły przekreśla możliwość całkowitego wyleczenia.

Jakie są główne czynniki ryzyka i przyczyny choroby? Wiadomo, że jednym z czynników ryzyka jest przewlekłe stosowanie analgetyków doustnych ? jakie środki przeciwbólowe należy stosować z umiarem?

Częstość występowania raka nerki zwiększa się o mniej więcej 2-3 proc. rocznie i jest to wynikiem wielu różnych zjawisk. Szacuje się, że w roku 2027 na ten nowotwór zachorować może nawet 7 tys. Polaków. Do czynników ryzyka zachorowania na raka nerki zaliczamy przede wszystkim nadciśnienie tętnicze, nadwagę i otyłość, palenie tytoniu, alkohol, a zwłaszcza picie piwa. Również środki przeciwbólowe z grupy niesterydowych leków przeciwzapalnych, szczególnie jeśli stosowane są przewlekle, zwiększają ryzyko zachorowania nawet o 50 proc., w tym szczególnie takie preparaty jak ibuprofen, naproksen czy celekoksyb. Część tych leków dostępna jest bez recepty i przez to nie ma właściwej kontroli nad ich stosowaniem. Prawdopodobnie także czynniki środowiskowe, takie jak pokarmy z dużą zawartością różnych sztucznych dodatków, mogą mieć wpływ na zwiększające się występowanie raka nerki.

Jak jest dziś wykrywany rak nerkowokomórkowy?

Jeśli pytamy chorych z rakiem nerki, w jaki sposób wykryto u nich chorobę, to ponad połowa podaje, że guz w nerce stwierdzono w badaniu USG jamy brzusznej. Co szczególnie interesujące, badanie to było zlecone przez lekarza rodzinnego lub zaplanowane przez samego chorego z zupełnie innych przyczyn.

Jakie objawy powinny zaniepokoić pacjenta i lekarza?

Objawy raka nerki są mało charakterystyczne, a opisywana w podręcznikach triada objawów, tzw. triada raka nerki obejmująca krwiomocz, ból w okolicy lędźwiowej oraz wyczuwalny palpacyjnie guz, występuje u mniej niż 10 proc. chorych i z reguły świadczy o wysokim stopniu zaawansowania choroby. W większości przypadków pacjenci zgłaszają osłabienie, utratę apetytu i masy ciała, utrzymywanie się podwyższonej temperatury i dolegliwości bólowe.

Jak jest leczony obecnie ten nowotwór? U kogo stosuje się nefrektomię?

Leczenie raka nerki jest domeną urologów zwłaszcza, jeżeli choroba jest ograniczona do tego organu. Postępowaniem z wyboru jest przeprowadzenie nefrektomii z zachowaniem nerki (NSS-nephron sparnig surgery) lub radykalnej nefrektomii. Zabiegi te można wykonać techniką otwartą i laparoskopową lub przy wspomaganiu robotem. W przypadku obecności przerzutów wykonuje się też tak zwana nefrektomię cytoredukcyjną, która do niedawna również była standardem na tym etapie rozwoju choroby. Obecnie, kiedy medycyna dysponuje znacznie bardziej skutecznymi lekami, podejście to jest nieco ograniczone i można odstąpić od leczenia operacyjnego, zwłaszcza jeśli chory wymaga pilnego leczenia systemowego.

Jak wygląda leczenie, jeśli choroba ma postać rozsianą?

W większości przypadków rozsianego raka nerki stosuje się leki ukierunkowane molekularnie oraz immunokompetentne. Można je stosować w kilku kolejnych liniach leczenia. Warto jednak pamiętać o możliwości operacyjnego leczenia przerzutów odległych, co może być bardzo korzystnym postępowaniem.

Jaką rolę w rozwoju rozwój guza nowotworowego odgrywa angiogeneza? Jakie leki antyangiogenne są stosowane?

Jeśli rozmawiamy z chirurgami lub radiologami, to zawsze słyszymy o bardzo bogatym unaczynieniu tego nowotworu. Okazuje się, że neoangiogeneza jest wpisana w rozwój tej choroby i stanowi główny czynnik wzrostu guza. Bez powstawania nowych naczyń krwionośnych w obrębie guza choroba nie może się rozwijać. Uważa się wręcz, że ten nowotwór jest uzależniony od procesu angiogenezy. Dlatego tradycyjna chemioterapia z zastosowaniem leków cytostatycznych i cytotoksycznych była w tej chorobie bardzo mało skuteczna.

Przełomem stało się właśnie zastosowanie leków hamujących angiogenezę, które okazały się szczególnie skuteczne i przyniosły znaczną poprawę wyników leczenia. Stosowane dzisiaj w raku nerki leki antyangiogenne to głównie inhibitory wielokinazowe (TKI, tyrosine kinase inhibitors) działające przede wszystkim na receptor dla śródbłonkowo-naczyniowego czynnika wzrostu (VEGFR) stymulującego powstawanie nowych naczyń. Upośledzenie jego funkcji przez działanie leku hamuje proces tworzenia naczyń, a przez to wzrost zmian nowotworowych. Czasem, ale raczej rzadko, obserwuje się również regresje zmian chorobowych.

Jak wygląda dostępność leków antyangiogennych w pierwszej linii leczenia w programie lekowym?

Obecnie w ramach programu lekowego ?Leczenie raka nerki? dostępnych jest pięć leków z grupy TKI zarówno w pierwszej, jak i drugiej linii leczenia. W pierwszej linii są to pazopanib i sunitynib, leki o zbliżonym profilu klinicznym, przeznaczone dla chorych z grup o korzystnym i pośrednim rokowaniu w skali Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC). W drugiej linii dostępne są aksytynib i kabozantynib, przewidziane do stosowania po wcześniejszym niepowodzeniu leczenia wstępnego. Ostatni lek, sorafenib, praktycznie już przestał być stosowany z powodu wycofania z produkcji interferonu 2 alfa, po którym można było go podać. Nowy lek: tiwozanib, który znajduje się w zaleceniach ESMO leczenia raka nerki w pierwszej linii, w przypadku chorych z grupy o dobrym rokowaniu, nie jest jeszcze w Polsce refundowany.

Czym tiwozanib różni się od TKI pierwszej generacji? Czy ma Pan Doktor własne doświadczenia z tiwozanibem?

Tiwozanib jest kolejnym inhibitorem kinaz tyrozynowych; wykazał on szczególną skuteczność w pierwszej linii u chorych z grupy o korzystnym rokowaniu w skali MSKCC. Lek był znany od wielu lat, ale dopiero teraz jest szerzej stosowany, szczególnie w Europie. W porównaniu z innymi TKI jest bardziej selektywny w działaniu, a przez to rzadziej występują działania uboczne. Chorzy w trakcie przyjmowania tiwozanibu zachowują dobrą jakość życia, która jest drugim, obok skuteczności, najważniejszym celem leczenia. Przed laty w klinice onkologii w Poznaniu prowadzone było badanie Tivo-1 oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tiwozanibu, w porównaniu z sorafenibem. Zarówno w ocenie lekarzy, jak pacjentów tiwozanib okazał się lekiem o lepszej skuteczności niż sorafenib, mierzonej medianą PFS (progression free survival). Był on też bardzo dobrze tolerowany i miał niewielkie nasilenie działań ubocznych. Chorzy docaniali dobre samopoczucie, jakie mieli podczas przyjmowania tiwozanibu, zwłaszcza gdy później musieli przyjmować również inne leki.

W pierwszej linii leczenia w programie lekowym dostępne są już dwa inhibitory kinaz tyrozynowych. Prezes Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji uznał za zasadne objęcie refundacją tiwozanibu w ramach programu lekowego ?Leczenie raka nerki?. Jakie korzyści może przynieść ewentualne dodanie do programu lekowego kolejnego inhibitora kinazy tyrozynowej?

Poszerzenie programu lekowego ?Leczenie raka nerki? o tiwozanib wydaje się bardzo korzystnym rozwiązaniem. Każdy nowy lek zwiększa możliwość wyboru, pozwala na optymalizację prowadzonej terapii. Wydaje się, że tiwozanib może być szczególnie korzystny w grupie chorych o dobrym rokowaniu, według skali MSKCC, którzy przywiązują dużą uwagę dla dobrej jakości życia w trakcie leczenia, a także dla pacjentów w starszym wieku.

Rozmawiała: Dorota Bardzińska

Artykuł Dr Piotr Tomczak: Nowości w leczeniu antyangiogennym rozsianego raka nerkowokomórkowego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Nowe zalecenia to twarde rekomendacje oparte na na­ukowych dowodach; zalecenia, które są odbiciem stan­dardów stosowanych na świecie. Zależy nam na tym, żeby w Polsce była możliwość stosowania takich te­rapii, jakie są dostępne w innych krajach w Europie ? mówi prof. dr hab. n. med. Piotr Wysocki, Kierownik Katedry i Kliniki Onkologii Uniwersytetu Jagiellońskiego ? Collegium Medicum w Krakowie

Ilu Polaków słyszy co roku diagnozę ?rak nerkowokomórkowy??

Dane Krajowego Rejestru Nowotworów pochodzą sprzed 10 lat i pokazują 4,5 tys. zachorowań i 2,5 tys. zgonów rocznie. W ciągu dekady, między rokiem 2000 a 2010 r., ich liczba wzrosła o około 8 proc. Rak ner­kowokomórkowy jest najczęściej diagnozowany w kontrolnym lub wykonywanym z innych powodów bada­niu USG. Tak jak kiedyś chorzy najczęściej zgłaszali się z klasyczną triadą objawów ? krwiomocz, ból w okolicy lędźwiowej i duży guz ? tak teraz coraz częściej trafiają do nas z podejrzaną zmianą widoczną w badaniu USG. Dlatego warto wykonywać badanie USG jamy brzusz­nej: to badanie relatywnie tanie, a jest w stanie w kilku narządach wykryć na wczesnym etapie patologie, któ­re mogą jeszcze przez wiele lat być klinicznie niejawne.

W onkologii często mówi się o przełomach w leczeniu. Czy takie przełomy miały miejsce w przypadku raka nerkowokomórkowego?

W przypadku raka nerkowokomórkowego na pewno nie możemy mówić o dramatycznych przełomach, ra­czej o ciągłej ewolucji możliwości leczenia, które jest powolnym i długotrwałym procesem. Coraz lepsza wiedza dotycząca biologii tej choroby pozwala coraz dokładniej konstruować terapie, które są coraz bar­dziej aktywne.

Jest pan współautorem zaleceń Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej oraz Polskiego Towarzystwa Urologicznego dotyczących postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w raku nerkowokomórkowym. Co w tym niedawno opublikowanym dokumencie jest nowością?

Przede wszystkim rekomendacje po raz pierwszy są tak obszerne. To nie jest kilka, tylko kilkadziesiąt stron do­kładnych zaleceń, które kompleksowo opisują wszystkie elementy diagnostyki i leczenia tego nowotworu. Pierw­szy raz krajowe rekomendacje w tym nowotworze zo­stały stworzone wspólnie z Polskim Towarzystwem Uro­logicznym i po raz pierwszy są skierowane do dwóch środowisk ? onkologów i urologów.

Z punktu widzenia onkologii klinicznej za najważniej­sze uważam to, że bardzo odważnie podeszliśmy do kwestii strategii leczenia systemowego raka nerki. Te re­komendacje pierwszy raz nie są odzwierciedleniem tego, jakie mamy możliwości leczenia w Polsce, tylko pokazu­ją, jak powinno się leczyć. Dotychczas często tworząc za­lecenia, uwzględniano możliwości refundacyjne, tak aby nie pojawiła się sytuacja, że lekarze chcieliby zastosować jakiś lek, ale z uwagi na brak refundacji, nie mogliby tego zrobić. Okazało się jednak, że taki sposób pisania zale­ceń stawał się argumentem dla płatnika, który zakładał, że skoro nowoczesnych terapii nie uwzględniano w pol­skich zaleceniach, to znaczy, że nie były niezbędne i nie powinno się ich stosować. Tworzyło się tym samym błęd­ne koło. Postanowiliśmy zrobić krok do przodu i poka­zać, jak chcielibyśmy leczyć, gdybyśmy mieli możliwości; jakie jest optymalne podejście do chorego. Te zalecenia oznaczają zdecydowany postęp w zakresie krajowych re­komendacji dotyczących leczenia raka nerkowokomórkowego. Powstały analogicznie do zaleceń największych towarzystw naukowych na świecie ? amerykańskich i eu­ropejskich towarzystw urologicznych i onkologicznych.

W zaleceniach po raz pierwszy pojawiły się algoryt­my terapii, a także informacje, że nie zawsze trzeba się spieszyć, że na pewnych etapach choroby zaawansowa­nej można spokojnie chorych obserwować, by rozważnie podjąć decyzję dotyczącą leczenia.

W ubiegłym roku onkolodzy zwracali uwagę na brak dostępu do nowoczesnych terapii w pierwszej linii leczenia. Czy coś się od tego czasu zmieniło?

W pierwszej linii leczenia generalnie nie ma istotnych zmian w zakresie leczenia raka nerkowokomórkowe­go. Są stosowane leki, które pojawiły się ponad dekadę temu. Nadal w Polsce nie mamy takich możliwości le­czenia, jakie chcielibyśmy mieć.

Jakie terapie powinny być stosowane w pierwszej linii? Rekomendacje ESMO mówią o inhibitorach kinaz tyrozynowych i immunoterapii?

Inhibitory kinaz tyrozynowych możemy stosować, nie mamy jednak możliwości w Polsce zastosowania in­hibitorów kinaz tyrozynowych najnowszej generacji. W pierwszej linii leczenia nie mamy możliwości wyko­rzystania immunoterapii ani zastosowania kombinacji inhibitorów kinazy tyrozynowej oraz immunoterapii. Co więcej, mamy do czynienia z absurdami. Na przykład, żeby chorego z masywnie rozsianym procesem nowo­tworowym leczyć w miarę optymalnie, trzeba mu naj­pierw usunąć nerkę, bo bez jej usunięcia nie może on otrzymać nowoczesnych leków, według obecnego pro­gramu lekowego. Taki wymóg jest od kilku lat niepra­widłowy i niezgodny z jakimikolwiek aktualnymi zalece­niami międzynarodowymi czy naszymi, najnowszymi, polskimi. Mimo że udostępnienie leków takim chorym nie jest dla ministerstwa istotnym kosztem, taka decy­zja nadal obowiązuje i ogranicza możliwości leczenia, gdyż jeśli chory ma postawione rozpoznanie raka ner­ki na etapie choroby uogólnionej, ma rozsiane przerzu­ty, to urolodzy obawiają się go operować. Nie usuwają mu nerki, więc nie może on dostać najnowszych leków. Nie ma nawet szansy, żeby choroba na nie zareagowa­ła i żeby ewentualnie rozważyć nefrektomię na później­szym etapie.

Jakie leczenie powinno być stosowane po niepowodzeniu pierwszej linii?

W drugiej linii leczenia jest stosowana zamiennie albo immunoterapia, albo nowoczesne inhibitory kinaz tyro­zynowych. Nowoczesna immunoterapia to tzw. inhibi­tor punktu kontrolnego ? niwolumab. Uruchamia uśpio­ne przez nowotworów mechanizmy immunologiczne, które efektywnie walczą z chorobą nowotworową. Za­stosowanie niwolumabu w ramach drugiej linii leczenia pozwoliło, podobnie jak zastosowanie kabozantynibu, na znamienne wydłużenie przeżycia chorych w porów­naniu do dotychczasowego standardu leczenia. Kabo­zantynib jest inhibitorem kinaz tyrozynowych nowej generacji ? o szerszym działaniu, ukierunkowanym na przeciwdziałanie określonym mechanizmom oporno­ści na terapie pierwszej linii. Kabozantynib hamuje roz­wój guza bezpośrednio oraz w wyniku hamowania roz­woju naczyń krwionośnych. Kabozantynib, podobnie jak niwolumab, są w Polsce dostępne dla pacjentów z ra­kiem nerkowokomórkowym tylko w drugiej linii lecze­nia. Nowe polskie zalecenia wskazują, że kabozantynib lub niwolumab z ipilimumabem powinny być dostęp­ne już w pierwszej linii leczenia, oraz zamiennie, jeżeli wcześniej nie były stosowane ? w trzeciej linii leczenia.

A jak wygląda trzecia linia leczenia?

W Polsce nie ma w ogóle możliwości zastosowania trze­ciej linii leczenia raka nerkowokomórkowego. Refun­dacja dotyczy tylko dwóch linii leczenia, a w sprawie trzeciej linii są kierowane indywidualne prośby do Mini­sterstwa Zdrowia w ramach Ratunkowego Dostępu do Terapii Lekowych (RDTL). Czasami Ministerstwo Zdro­wia wyrazi indywidualną zgodę, ale czasami ta zgoda przychodzi za późno dla pacjenta.

Jaki jest dostęp do leczenia systemowego?

Generalnie, jeśli w Polsce pacjent spełnia kryteria, to ma dostęp do nowych terapii, jednak ? szczególnie w pierw­szej linii leczenia ? nie do najnowszych terapii. W zapi­sach programu lekowego istnieje jednak szereg kryte­riów, które wielu chorym uniemożliwiają dostęp nawet do terapii, które są od dawna refundowane. Przykłado­wo, chory z pierwotnie uogólnionym nowotworem (wy­krycie przerzutów w momencie rozpoznania choroby nowotworowej) w pierwszej kolejności musi być podda­ny zabiegowi usunięcia guza nerki lub całkowitej nefrektomii, a dopiero później może otrzymać aktywną terapię. Od dwóch lat wiemy już bez żadnej wątpliwości, że dla większości takich chorych odroczenie leczenia systemo­wego tylko po to, aby wykonać zabieg operacyjny jest po­stępowaniem niewłaściwym. Niestety w zapisach progra­mu lekowego taki warunek nadal obowiązuje. Możemy przyjąć, że ok. 15-20 proc. chorych z zaawansowanym rakiem nerki nie ma dostępu do optymalnego postępowania w ramach obecnie refundowanych terapii.

Czy polski chory na raka nerkowokomórkowego ma takie same szanse jak pacjent w innych krajach Europy?

Jeśli chodzi o chorych na wczesnym etapie, dla których podstawą wyleczenia jest szybka diagnostyka i dobra chirurgia, to potencjalnie mają takie same szanse jak pa­cjenci w krajach zachodnich. Kluczem jest tutaj dobra organizacja, czujność onkologiczna lekarzy pierwszego kontaktu oraz dostęp do urologów. Natomiast na etapie choroby uogólnionej, której nie można całkowicie wyle­czyć, ale można leczyć długotrwale, mamy duże ograniczenia w dostępie do nowoczesnych terapii. Chorzy w ta­kiej sytuacji nie są leczeni tak długo i tak efektywnie jak pacjenci w Europie, bo albo nie mają dostępu do najbar­dziej aktywnej terapii w przypadku, gdy niezbędne jest natychmiastowe opanowanie choroby, albo po dwóch liniach efektywnego leczenia nie mają już dostępu do ko­lejnych linii, podczas gdy na świecie standardem są trzy lub nawet cztery linie leczenia.

Czy sądzi Pan, że nowe zalecenia zmienią szanse polskich pacjentów na optymalne leczenie?

Na pewno będą stanowiły mocny argument w dyskusji z ministerstwem. To twarde rekomendacje oparte na na­ukowych dowodach; zalecenia, które są odbiciem stan­dardów stosowanych na świecie. Bardzo trudno zarzu­cić, że takie podejście do leczenia nie ma uzasadnienia. Nie będzie już także mowy, że ponieważ czegoś nie ma w krajowych zaleceniach, to nie warto o tym dyskutować. Jest wyraźnie napisane, jakie terapie powinny być zasto­sowane na konkretnym etapie leczenia. Zależy nam na tym, żeby w Polsce była możliwość stosowania takich te­rapii, jakie są dostępne w innych krajach w Europie.

Prof. dr hab. n. med. Piotr Wysocki jest Kierownikiem Katedry i Kliniki Onkologii Uniwersytetu Jagiellońskiego ? Collegium Medicum w Krakowie, Kierownikiem Oddziału Klinicznego Onkologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie, Prezesem Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej

Rozmawiała: Dorota Bardzińska

Artykuł Prof. Piotr Wysocki: Nowe zalecenia leczenia raka nerkowokomórkowego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.