Rak trzustki to dziś jedno z największych wyzwań. W ostatnim czasie pojawiają się jednak coraz skuteczniejsze metody diagnostyki i leczenia tego nowotworu, które dają pacjentom szansę. Konieczne jest jednak diagnozowanie i leczenie w wysoko specjalistycznych ośrodkach oraz dostęp do nowoczesnych metod diagnozowania i leczenia – podkreślali eksperci podczas debaty z wiceministrem Maciejem Miłkowskim, organizowanej przez Świat Lekarza i CSK MSWiA.

Prof. Waldemar Wierzba: Jak dziś wygląda diagnostyka raka trzustki? Dlaczego pacjenci najczęściej trafiają do lekarzy w zaawansowanym stadium choroby, z przerzutami? Jakie badania powinniśmy wykonać, by postawić jednoznaczną diagnozę?

Prof. Grażyna Rydzewska: Bardzo dziękuję Panu Dyrektorowi za pomoc w profesjonalnym zorganizowaniu tego spotkania oraz Panu Ministrowi Maciejowi Miłkowskiemu za dotychczasową pomoc. Nikt tyle nam nie pomógł w kwestii leczenia nieswoistych chorób zapalnych jelit, co Pan Minister. Choroby trzustki to moja druga pasja, mam nadzieję, że również Pan Minister pomoże nam w lepszym zorganizowaniu opieki nad pacjentami z rakiem trzustki. To są 4 tysiące pacjentów rocznie ? na dzień dzisiejszy niestety z wyrokiem śmierci. 4 tysiące pacjentów, którzy błąkają się od lekarza do lekarza, którym diagnoza jest stawiana często zbyt późno, gdyż małe zmiany w trzustce są często bagatelizowane przez lekarzy na co dzień niezajmujących się tym problemem. Zdarza się, że w tomografii komputerowej widać 5-6-milimetrowe zmiany w trzustce, a zaleceniem jest obserwacja i kontrola za pół roku. Tymczasem za pół roku jest już za późno na właściwe leczenie.
Chcielibyśmy, by ten nowotwór, który ma tak złe rokowania ? chyba najgorsze ze wszystkich nowotworów przewodu pokarmowego ? mógł być leczony w centrach dysponujących dobrą diagnostyką, gdzie od początku jest nakreślona droga pacjenta. To powinna być diagnostyka nacelowana na trzustkę, konieczny jest dobry zakład radiologii ? w naszym szpitalu taki zakład jest, dysponujemy znakomitym tomografem komputerowym, rezonansem magnetycznym; ważna jest też opcja wykonania cholangiopankreatografii, ale przede wszystkim endoskopowej endosonografii. Nie wyobrażam sobie ośrodka zajmującego się leczeniem trzustki, który diagnozowałby pacjenta bez endoskopowej endosonografii. Nie chodzi tu o zaawansowane guzy, tylko o czujność wobec małych zmian.
Obecnie, prawdopodobnie na skutek nie do końca optymalnej organizacji leczenia, 5-letnie przeżycia w raku trzustki wynoszą poniżej 5 proc. To bardzo mało w stosunku do innych nowotworów przewodu pokarmowego. Z jednej strony jest postęp, ponieważ nauczyliśmy się już w małych zmianach w trzustce lepiej diagnozować autoimmunologiczne zapalenia i guzy neuroendokrynne; możemy tych chorych leczyć lepiej. Z drugiej strony: pacjenci z rakiem trzustki nadal rokują źle. Żeby to zmienić, konieczny jest szybki dostęp do ośrodka, gdzie jest bardzo dobra diagnostyka ? nie tylko gastrologiczna, endoskopia, możliwość pobrania biopsji, ale także znakomita histopatologia. Mamy to szczęście, że w naszym szpitalu jest także diagnostyka histopatologiczna na bardzo dobrym poziomie. Kolejnym elementem jest chirurgia ? pacjenci z nowotworami trzustki powinni być operowani w ośrodkach, które mają w tym zakresie doświadczenie, operują wielu pacjentów z taką diagnozą. Chcielibyśmy, by leczenie raka trzustki było skupione w tego typu ośrodkach, tzw. high volume center.
Kilka lat temu próbowaliśmy stworzyć skrining raka trzustki ? podobnie jak funkcjonuje on w przypadku raka jelita grubego. Z zazdrością patrzę, że w przypadku tego nowotworu możemy zrobić kolonoskopię, usunąć polipy, zapobiec rozwojowi raka. W przypadku nowotworu trzustki nie ma takiej możliwości, badania byłyby zbyt obciążające i zbyt kosztowne. Ważne byłoby natomiast wprowadzenie skriningu w grupach ryzyka, którymi są pacjenci z nowo wykrytą cukrzycą po 50. roku życia, z rozchwianą cukrzycą po 50. roku życia, a także pacjenci z przewlekłym zapaleniem trzustki, szczególnie palący papierosy.
Po to, by poprawić wyniki leczenia, musimy myśleć o pacjentach, którzy mają małe zmiany w trzustce. Wymagają specjalistycznej diagnostyki i jak najszybszej operacji, a nie czekania, obserwowania progresji. Konieczne jest też różnicowanie raka trzustki z nowotworami neuroendokrynnymi, z autoimmunologicznym zapaleniem trzustki. To jest możliwe tylko w dobrze wyposażonych ośrodkach, z dobrymi specjalistami.

Red. Paweł Kruś: A jak obecnie wygląda diagnostyka onkologiczna raka trzustki?

Prof. Anna Nasierowska-Guttmejer: W każdym nowotworze, gdzie myślimy o poprawie przeżycia chorych, powinniśmy poprawić diagnostykę zmian prekursorowych. W przypadku raka trzustki zmiany prekursorowe można określić właściwie dopiero w materiale pooperacyjnym. Gdy badamy pod mikroskopem guz zapalny trzustki, to na jego obwodzie często znajdujemy wczesne zmiany prekursorowe, neoplazję śródnabłonkową w drobnych przewodach. Gdybyśmy mogli zdiagnozować te zmiany wcześniej, wykonać badania molekularne, byłaby to droga do poprawy przeżycia chorych. Dziś jest to jednak niewykonalne.
Jeśli nowotwór trzustki jest już guzem dużym, zaawansowanym, to nasza diagnostyka sprowadza się do wykonania biopsji cienkoigłowej lub gruboigłowej, a wynik jest podstawą do wdrożenia leczenia neoadiuwantowego. Jeżeli po leczeniu jest chociaż częściowa regresja guza, to niekiedy można przystąpić do operacji.
Inną kategorią są zmiany litotorbielowate ? tu ogromną rolę odgrywa diagnostyka gastroenterologiczna, ultrasonografia endoskopowa. W naszym ośrodku jest ona na bardzo wysokim poziomie, współpracujemy w diagnostyce zmian prekursorowych, które rozwijają się w guzach torbielowatych. Dysponujemy nowoczesnymi technikami wykonania preparatu histopatologicznego z materiału cytologicznego, czyli z biopsji cienkoigłowej. Te nowoczesne metody ? tzw. technika cell block ? bardzo poprawiły nie tylko wykrywalność, ale też analizę zaburzeń molekularnych przed podjęciem decyzji terapeutycznej. W strukturze torbielowatej możemy rozpoznać zmiany o niskim i wysokim stopniu złośliwości, które predysponują do wykonania operacji. Możemy operować zmiany już na wczesnym etapie rozwoju nowotworu, jednak pacjenci muszą być pod dobrą opieką gastrologiczną, mieć wykonane dokładne badania obrazowe. Badając dokładnie materiał operacyjny z lito-torbielowatymi guzami typu wewnątrzprzewodowego brodawkowatego nowotworu głównego przewodu trzustkowego lub śluzowego nowotworu torbielowatego, jesteśmy w stanie wykryć nawet maleńkie mikroogniska raka inwazyjnego. Chorzy z tymi nowotworami stanowią grupę lepiej rokującą niż chorzy z klasycznym rakiem przewodowym trzustki. Końcowym etapem diagnostycznym jest wykonanie raportu synoptycznego. Dzięki olbrzymiemu wsparciu Pana Dyrektora, wdrażamy specjalny program internetowy, z którego ? po wpisaniu istotnych i niezbędnych danych mikroskopowych ? zostanie wygenerowana ujednolicona elektroniczna wersja rozpoznania patomorfologicznego będącego podstawą dalszych decyzji terapeutycznych.

Red. Katarzyna Pinkosz: Kierowana przez Panią Poseł Barbarę Dziuk podkomisja stała ds. onkologii zajmuje się wszystkimi nowotworami, w tym rakiem trzustki. Jak wygląda sytuacja z punku widzenia pacjentów z tym nowotworem?

Posłanka Barbara Dziuk: Na podkomisji stałej do spraw onkologii omawiamy problemy chorych z wszystkimi nowotworami, w tym z rakiem trzustki. W przeważającej większości są to przypadki już bardzo zaawansowanej choroby ? z przerzutami do innych narządów. Statystyki są bezlitosne: eksperci zwracają uwagę, że w raku trzustki mamy prawie tyle samo zgonów co zachorowań. Kiedy pacjent słyszy diagnozę ?rak trzustki?, to jest to dla niego dramatyczny komunikat.
Dla pacjentów onkologicznych dostęp do szybkiej i nowoczesnej diagnostyki, a potem walka o każdy miesiąc życia to ogromna wartość, a każda dostępna metoda leczenia jest szansą i nadzieją na dłuższe życie. Każdy z nas zasługuję na tę szansę. Czasem są to miesiące, a czasem lata. Pacjenci z rakiem trzustki są w szczególnie trudnej sytuacji. Często znają przytłaczające statystyki, które nie pomagają im w tej nierównej walce.
Są zdeterminowani do walki, nie poddają się, szukają rozwiązań, śledzą rozwój metod leczenia chirurgicznego i farmakologicznego, wszystkie nowe doniesienia naukowe. Są świadomi istnienia terapii, z której nie mogą dziś skorzystać, która wydłuży ich życie, leczenia o skuteczności potwierdzonej w badaniach klinicznych. Bardzo o nie proszą.
Bardzo często na komisji współpracujemy z ministrem Maciejem Miłkowskim, by poprawiać jakość życia pacjentów. Udało nam się w wielu przypadkach znaleźć dobre rozwiązania. Wiemy, że proces refundacji jest złożony. Zawsze jestem otwarta na pacjentów, rozmawiamy z Panem Ministrem na temat właściwych rozwiązań. To nie są proste decyzje, zawsze jednak staramy się zrobić wszystko, by poprawić komfort życia pacjentom.

Prof. Waldemar Wierzba: Czy polscy lekarze mają dziś do dyspozycji wszystkie procedury diagnostyczne? Czy wszystkie są refundowane?

Prof. Grażyna Rydzewska: Jeśli chodzi o procedury diagnostyczne w leczeniu raka trzustki, to są one dostępne i refundowane. Problemem jest to, że nie są one dość dobrze rozpropagowane, stąd nasz apel, żeby diagnostyka odbywała się w specjalistycznych ośrodkach. Dostępność do badań TK, rezonansu magnetycznego bardzo się poprawiła. Gorzej jest z endoskopią, np. endosonografią endoskopową. Z ramienia Polskiego Klubu Trzustkowego, którego prezesem byłam przez dwie kadencje, organizowaliśmy Polskie Szkoły Endosonografii, by rozbudzić zainteresowanie lekarzy. Te procedura jest dobrze refundowana. Ważna jest jednak świadomość, żeby nie bagatelizować małych zmian, zmian torbielowatych, a także współpraca gastroenterologa z patomorfologiem. Wykonanie endosonografii jest zależne od operatora. W naszym ośrodku mamy dwie pracownie endosonografii, badania są wykonywane codziennie, wykonujemy ich prawdopodobnie najwięcej w Polsce we wskazaniu chorób trzustki. 90 proc. diagnozowanych zmian to właśnie zmiany w trzustce. Zapotrzebowanie jest ogromne: nasi lekarze wykonują 10-15 badań dziennie, mają ogromne doświadczenie. Oczywiście, te badania są też wykonywane w innych ośrodkach, jednak często są to 2-3 badania w tygodniu. Stąd nasz apel o stworzenie high volume center.

Wiceminister Maciej Miłkowski: Cieszę się, że prawie wszystkie procedury diagnostyczne są finansowane. Jeśli chodzi o ośrodki, to po pierwszej publikacji Map Potrzeb Zdrowotnych i wykazaniu, że jednym z głównych czynników decydujących o jakości leczenia operacyjnego jest liczba wykonanych operacji przez operatora oraz w danym ośrodku, NFZ ustalił w wielu zakresach wskaźniki korygujące. Promują one skupienie się niektórych ośrodków na wykonywaniu trudnych zabiegów, jednocześnie pokazując pozostałym szpitalom, że nie warto operować małej liczby pacjentów z danym schorzeniem. W raku trzustki też warto obrać taki kierunek.
Widzimy, że trzeba skupić się na szybkim diagnozowaniu raka trzustki, szybko i dobrze wykonanej operacji, która odgrywa największą rolę w leczeniu. Wiem, że ośrodek, w którym obecnie się znajdujemy, jest bardzo dobrze znany z opieki nad pacjentami z rakiem trzustki. Przy wykonywaniu operacji dużą rolę mogą odegrać nowoczesne technologie ? będziemy o nich rozmawiać. Na pewno jednak ośrodków wykonujących tego typu operacje nie powinno być w Polsce wiele. Najważniejsze jest doświadczenie osób wykonujących operacje.
Jeśli chodzi o leki w raku trzustki, to przez wiele lat nie działo się nic. Obecnie po raz pierwszy pojawiło się kilka nowych terapii, proces refundacyjny dla części z nich już się zakończył. Jeden z leków udało się przyjąć, ma bardzo dobre efekty kliniczne, jednak jest stosowany w wąskich populacjach.

Prof. Grażyna Rydzewska: Sytuacja jest bardzo dobra, jeśli nowotwór jest wykryty w takim stadium, że pacjenta można zoperować. Dlatego niezbędna jest szybka diagnostyka i leczenie w ośrodkach, które robią to kompleksowo. Zgadzam się ze słowami Pana Ministra, że nic tak nie zmieni losu chorego jak dobrze wykonana operacja, co jest możliwe tylko w tego typu ośrodkach. Również sama kwalifikacja do leczenia powinna być odpowiednia: zdarzało mi się widzieć wiele sytuacji, kiedy wykonano resekcję trzustki, choć nie było to konieczne.
Niestety, mamy też grupę pacjentów ? ok. 200-300 rocznie ? którym na dziś nie jesteśmy w stanie nic zaoferować. Polski Klub Trzustkowy, podobnie jak Europejski oraz Światowy Klub Trzustkowy, w którego jestem zarządzie, rekomenduje stosowanie wszystkich leków dostępnych w leczeniu drugiego rzutu raka trzustki. Z perspektywy czasu, gdy patrzę na leczenie raka jelita grubego, to widzę, że dzięki postępowi chemioterapii i wdrażaniu nowych cząsteczek, stał się on chorobą przewlekłą. Na początku nowe leki tylko w niedużym stopniu przedłużały życie; obecnie dzieje się to w dużo większym stopniu. Dlatego warto dać szansę również pacjentom z rakiem trzustki. Taka szansa im się po prostu należy.

Dr n. med. Paweł Nurzyński: Do oddziału onkologii trafiają pacjenci po radykalnych zabiegach operacyjnych oraz chorzy z zaawansowanym rakiem trzustki. Jeśli kwalifikują się do leczenia operacyjnego, to dysponujemy schematami chemioterapii, które podajemy przed leczeniem operacyjnym. To bardzo dobre i skuteczne leczenie, często jego zastosowanie pozwala zoperować pacjentów. Jeśli nowotwór jest zaawansowany i nie ma już możliwości leczenia operacyjnego, to zwykle kwalifikujemy chorych do jednego z dwóch schematów chemioterapii. Pierwszy to leczenie gemcytabiną w skojarzeniu paklitakselem opartym o albuminy. To bardzo skuteczne leczenie, pomaga większości chorym. Jeśli pacjent jest w dobrym stanie ogólnym, możemy zaproponować leczenie schematem trójlekowym FOLFIRINOX, który jest dużo bardziej agresywny, ale daje dużo lepsze odsetki odpowiedzi.
Przed dużym znakiem zapytania stajemy w drugiej linii leczenia. Zwykle po niepowodzeniu leczenia gemcytabiną w skojarzeniu z paklitakselem pacjenci otrzymują schematy oparte o 5-fluorouracyl, oksaliplatynę albo o irinotecan. Jest również liposomalny irinotecan, w Polsce na razie niedostępny. Ma udowodniony wpływ na przeżycie, leczenie jest skuteczne. Chcielibyśmy móc stosować ten lek u naszych chorych. Dostęp do niego byłby dla nas bardzo cenny, dajemy wtedy pacjentom czas, przedłużając życie.
Leczenie staramy się tak konstruować, by było jak najmniej toksyczne dla chorych, a jednocześnie przedłużające życie. Dostęp do każdej nowej terapii daje nam nowe możliwości terapeutyczne. Bardzo się cieszymy, że jest już dostępny lek dla pacjentów z mutacjami germinalnymi BRCA1, 2. To jednak niewielka grupa chorych. Niestety pacjentom, którzy nie mają tej mutacji, na dziś mamy niewiele do zaoferowania. Chcielibyśmy móc podać im liposomalny irinotecan, który w wielu przypadkach pozwala przedłużyć im życie, a jednocześnie to lek bardzo bezpieczny.

Senator Beata Małecka-Libera: W leczeniu onkologicznym widzimy dziś ogromny postęp, jednak rak trzustki to nadal duże wyzwanie. Mamy wiele do zrobienia, by poprawić wyniki jego leczenia. Ponieważ jestem nie tylko lekarzem, ale też specjalistą zdrowia publicznego, to bardzo zaintrygowało mnie to, o czym mówiła Pani Profesor Grażyna Rydzewska: że chociaż w tym nowotworze nie ma profilaktyki i skutecznych metod skriningowych, to warto byłoby wdrożyć badania skriningowe w grupach ryzyka, np. u osób, u których po 50. roku życia , u których jest wykrywana cukrzyca typu 1.
Widzimy, że nowotwór trzustki jest wykrywany późno, również dlatego, że wczesna diagnostyka jest utrudniona. Brakuje elementu kompleksowości. Warto więc budować interdyscyplinarne zespoły, nastawione na wczesne wykrycie raka trzustki, w których swoją wiedzą wymieniają się interniści, gastroenterolodzy, ultrasonogafiści, onkolodzy. To ważne, gdyż na dziś tylko 20 proc. chorych kwalifikuje się do leczenia chirurgicznego.
Jeśli chodzi o leki, to warto zwrócić uwagę na pewien szczegół, o którym wspomniał Pan Minister ? w tym nowotworze wciąż mamy niewiele do zaoferowania. Dlatego każdy nowy lek, który przedłuża życie i daje szansę chorym, jest wart uwagi. Warto też pamiętać o leczeniu paliatywnym, gdyż część chorych będzie musiała być w ten sposób leczona. Zwróćmy uwagę na konieczność opieki kompleksowej, również na opiekę paliatywną.
Tylko kompleksowe podejście da nam efekt w postaci poprawy rokowania. Nie możemy działać tylko w jednym punkcie. Dlatego chciałabym też zaapelować do pana ministra o to, żebyśmy zweryfikowali Narodowy Program Zdrowia, bo są tam elementy związane z profilaktyką i czynnikami ryzyka, możliwe do zrealizowania. Program powinien mieć należyty priorytet. Wierzę, że jeśli te działania zostaną podjęte, to zdecydowanie poprawią się wyniki leczenia raka trzustki.

Prof. Waldemar Wierzba: Po to, żeby stworzyć ośrodki kompleksowej diagnostyki i leczenia raka trzustki, konieczne są kompleksowe rekomendacje. W naszym szpitalu udało się takie rekomendacje stworzyć, jeśli chodzi o leczenie COVID-19. Znakomite osiągnięcia ma też prof. Grażyna Rydzewska, gdy chodzi o opracowanie modelu dla choroby Leśniowskiego-Crohna. ?Świat Lekarza? relacjonował te znakomite osiągnięcia. Czy jest przygotowywany taki kompleksowy model, jeśli chodzi o leczenie raka trzustki?

Prof. Grażyna Rydzewska: Na pewno jeśli chodzi o raka trzustki, to bardzo ważne jest stworzenie kompleksowych ośrodków, wyspecjalizowanych w diagnozowaniu i leczeniu. Takie ośrodki funkcjonują w wielu krajach Europy. Ważna jest też nowoczesna chirurgia. W przypadku raka jelita grubego na początku były wykonywane operacje tylko w przypadku wcześnie rozpoznanego nowotworu o małych rozmiarach, później ? coraz większych. Obecnie możliwości leczenia chirurgicznego rozszerzają się, wykonuje się resekcje przerzutów do wątroby. Być może tak będzie za kilka lat w przypadku raka trzustki?

Prof. Waldemar Wierzba: Podczas niedawnej konferencji w naszym szpitalu prezentowaliśmy techniki oparte o małoinwazyjną chirurgię, wspomaganą robotyką. Na żywo transmitowaliśmy bardzo oszczędzające operacje w chorobach trzustki. Jeszcze przed świętami będzie w naszym szpitalu jeden z dziesięciu najnowocześniejszych w Polsce skanerów PET-CT, wykorzystywany w diagnostyce i leczeniu. Będzie pełnił bardzo ważną rolę również dla pacjentów z rakiem trzustki ? dla pacjentów z Mokotowa, Warszawy, Mazowsza i całej Polski: wszystkim którzy się do nas zgłoszą, bo nikomu nie odmawiamy pomocy. Już jesteśmy takim kompleksowym ośrodkiem diagnostyki i leczenia raka trzustki.

Red. Katarzyna Pinkosz: Ponieważ jesteśmy w ośrodku, który jest kompleksowym miejscem leczenia raka trzustki, to jakie są rekomendacje, by poprawić leczenie pacjentów? I ile takich ośrodków powinno być w Polsce?

Prof. Grażyna Rydzewska: Takie ośrodki powstają w sposób naturalny, obecnie w Polsce jest ich kilka. Jak mówiłam, ważna jest nie tylko diagnostyka, ale także możliwości zastosowania nowoczesnych metod chirurgicznych. Budujemy model kompleksowej diagnostyki i leczenia raka trzustki ? to jest zachęta dla innych ośrodków, by tworzyć taki model. Podobnie stało w przypadku pacjentów z chorobą Leśniewskiego-Crohna: wyznaczyliśmy standardy i każdy ośrodek, kto je spełnił, mógł sięgnąć po taki model. Chcielibyśmy, by taki ośrodek leczenia raka trzustki był u nas, chcielibyśmy też, by były budowane ośrodki o podobnym standardzie opieki w Polsce.

Prof. Waldemar Wierzba: Nasz szpital mógłby być ośrodkiem wiodącym, zainteresowani młodzi chirurdzy mogliby się u nas uczyć technik operacyjnych. Cieszę się, że jest duża grupa młodych ludzi, którzy chcą uczyć się chirurgii. Nasz ośrodek mógłby być liderem i ośrodkiem szkoleniowym dla młodych chirurgów.

Prof. Anna Nasierowska-Guttmejer: Chciałabym zwrócić uwagę na to, że w Polsce jest zdecydowanie za mało patomorfologów; to ogromny problem. A jednocześnie, wraz z rozwojem nowych metod leczenia, czynniki predykcyjne w różnych nowotworach są coraz lepiej rozpoznawane. Opierają się one na badaniach molekularnych i immunohistcohemicznych. Patomorfolodzy muszą podążać za klinicystami, rozwijając wiedzę na temat nowotworowych czynników predykcyjnych, znać szlaki kancerogenezy, na każdym etapie rozwoju nowotworu wiedzieć, jaki czynnik należy badać. Często musimy wykonać badania dodatkowe, immunohistochemiczne. Niestety, są one niedofinansowane, stanowią koszty szpitala, nie w pełni finansuje je NFZ. W naszym szpitalu nie mamy problemu z wykonywaniem takich badań, dzięki przychylności dyrekcji, jednak w wielu szpitalach w Polsce dyrekcje nie pozwalają wykonywać tych badań, bo wpędzają się w koszty.

Dr Paweł Nurzyński: Dziś nie ma już jednak możliwości dobrego leczenia nowotworów bez dobrego zakładu genetyki, dlatego że konieczne jest oznaczenie mutacji genetycznych. Wymaga to bardzo dokładnej diagnostyki. Dobra pracownia genetyczna daje nam dużo większe możliwości terapeutyczne.

Prof. Waldemar Wierzba: I tu chciałbym zwrócić uwagę Pana Ministra, że w tym roku otworzyliśmy zakład genetyki i genomiki, gdzie oznaczamy całe sekwencje DNA. Korelujemy je z ciężkością przebiegu choroby, mamy już na ten temat publikacje. Na razie dotyczą one COVID-19. Niedawno otworzyliśmy Centrum Wsparcia Badań Klinicznych, gdzie będą stosowane te wszystkie nowoczesne metody, oparte o medycyną personalizowaną. Ja również, tak jak Pani Senator, jestem specjalistą zdrowia publicznego, dlatego podkreślając rolę centrów właściwej diagnostyki i leczenia, mam też na myśli centra szkoleniowe, by właśnie inni lekarze mogli tu u nas zasięgnąć informacji, rady, jeśli będą ich potrzebować.

Senator Beata Małecka-Libera: Bardzo wspieram powstanie takich centrów, żeby jednak mogli do nich trafić pacjenci na wczesnym etapie choroby, to konieczna jest ścisła współpraca ośrodka z lekarzami POZ i specjalistami.

Prof. Grażyna Rydzewska: Bardzo ważny jest dostęp do szybkiej i właściwej diagnostyki, możliwość przesłania pacjenta z podejrzanymi zmianami w USG do centrów, gdzie zostaną dobrze zdiagnozowani. To powinna być też edukacja w zakresie diagnostyki, np. endosonografii zabiegowej. Tego bardzo brakuje.

Prof. Anna Nasierowska-Guttmejer: Diagnostyka cytologiczna guzów trzustki jest bardzo specyficzna; patomorfolodzy, którzy mieliby diagnozować zmiany na wczesny etapie powinni mieć doświadczenie. Ponieważ mamy stosunkowo dużo materiałów w porównaniu do innych ośrodków, to również moglibyśmy dzielić się swoją wiedzą z mniej doświadczonymi kolegami. Dostaję telefony, nawet z dużych ośrodków onkologicznych, od kolegów, którzy mają problemy z diagnozowaniem. Dlatego udostępnienie naszych materiałów na stronie naszego szpitala, stworzeni biblioteki guzów trzustki, na pewno byłoby bardzo przydatne w diagnozowaniu.
Prof. Grażyna Rydzewska: Często weryfikujemy u nas preparaty pochodzące z różnych ośrodków. Wielokrotnie preparaty rozpoznawane jako rak trzustki okazywały się np. guzem neuroendokrynnym lub zapaleniem autoimmunologicznym. Wtedy w ogóle nie trzeba wykonywać operacji, albo wykonuje się ją, zupełnie inaczej.

Red. Katarzyna Pinkosz: Wracając do możliwości leczenia pacjentów z zaawansowanym rakiem trzustki ? w jakim stopniu dostęp do nowych leków poprawiłby sytuację chorych?

Dr Paweł Nurzyński: Wspominałem już o tym, że liposomalny irinotecan ma udowodnioną skuteczność w drugiej, trzeciej linii. W badani NAPOLI schemat oparty o irinotecan liposomalny porównywano do schematu opartego o 5-fluorouracylu. Liposomalny irinotecan udowodnił swoją skuteczność, jeśli chodzi o czas do progresji choroby i czas przeżycia chorych. Nie ma więc wątpliwości, że lek działa. Dla onkologów możliwość jego stosowania byłaby bardzo wartościowa. Każdy schemat, który jest w stanie przedłużyć tym pacjentom życie, jest wartościowy w raku trzustki.
Co ciekawe, bywa tak, że u pacjenta nie zawsze ?sprawdza się? standardowy irinotecan, natomiast irinotecan liposomalny czasem okazuje się bardziej skuteczny. Ważne jest też to, że nie jest to lek toksyczny, jest bezpieczny, ma niewiele skutków ubocznych. Czasem pacjenci sami ten lek są w stanie sobie zakupić, jednak takich osób jest niewiele. Chcielibyśmy mieć możliwość zaproponowania chorym takiego leczenia w drugiej linii, po niepowodzeniu pierwszej.

Prof. Waldemar Wierzba: Warto zwrócić uwagę na to, że nie jest to tylko kwestia przedłużenia życia; jednemu pacjentowi przedłużymy życie o dwa miesiące, innemu znacznie dłużej. Nie mniej ważną kwestią jest to, że mamy do czynienia z postępem, tak rozwija się medycyna. Nabieramy doświadczenia w leczeniu, wiedzy, mamy publikacje naukowe. Oznacza postęp medycyny. Również z tego powodu należałoby tę terapię refundować. Za te pieniądze ?kupujemy? nie tylko dłuższy czas życia chorych, ale też naszą wiedzę.

Prof. Grażyna Rydzewska: Tym bardziej, że to jest 200-300 pacjentów rocznie, dla których nie mamy innej propozycji leczenia.

Prof. Waldemar Wierzba: Bardzo dziękuję za udział w debacie. Wierzę, że w krótkim czasie powstanie ogólnopolski standard opieki koordynowanej w raku trzustki oraz że Pan Minister wprowadzi go możliwie najszybciej, kontynuując wolę poprawy jakości leczenia.

W debacie wzięli udział:

*Wiceminister zdrowia Maciej Miłkowski

*Senator Beata Małecka-Libera, przewodnicząca Komisji Zdrowia Senatu RP

*Posłanka Barbara Dziuk, przewodnicza Podkomisji Stałej Sejmu RP ds. Onkologii

*Prof. Grażyna Rydzewska-Wyszkowska, kierownik Kliniki Chorób Wewnętrznych i Gastroenterologii CSK MSWiA

*Prof. Anna Nasierowska-Guttmejer, kierownik Zakładu Patomorfologii CSK MSWiA

*Dr n. med. Paweł Nurzyński, zastępca kierownika Kliniki Onkologii CSK MSWA

Debatę moderowali:

*Prof. Waldemar Wierzba, dyrektor CSK MSWiA w Warszawie

*Red. Katarzyna Pinkosz i red. Paweł Kruś, Świat Lekarza

Artykuł Kompleksowe leczenie raka trzustki: konieczność powołania ośrodków specjalistycznych – debata Świata Lekarza i CSK MSWiA z ministrem Miłkowskim pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

19 października wystartuje konkurs na projekty, które będą mogły być dofinansowane z grantu Onkologicznego Servier, przekazanego Polskiemu Towarzystwu Onkologicznemu w ramach współpracy w Warsaw Health Innovation Hub. Finansowane mają być najlepsze innowacyjne pomysły i rozwiązania nakierowane na diagnostykę, leczenie raka trzustki i edukację pacjentów w tym zakresie.

18 października 2022 r. w Agencji Badań Medycznych miało miejsce uroczyste przekazanie Grantu Onkologicznego Servier  dla Polskiego Towarzystwa Onkologicznego.To pierwsza tego typu inicjatywa umożliwiająca rozwój i poprawę wyników diagnostyki i leczenia chorych z  rakiem trzustki. Konkurs będzie realizowany w trzech corocznych edycjach po 150 mln zł. ? Rak trzustki to nie jest rak z tzw. wielkiej piątki, jeśli chodzi o liczbę zachorowań, patrzymy jednak z niepokojem na dużą liczbę zgonów w stosunku do liczby zachorowań; to rak, który zbiera bardzo śmiertelne żniwo, tym bardzie cenne są projekty w tym zakresie, zarówno dukacyjne jak wspierającd startapy, które być może opracują nowe technologie służące pacjentom ? mówił Radosław Sierpiński, prezes Agencji Badań Medycznych, która zainicjowała projekt Warsaw Health Innovation Hub.

Rak trzustki ? wyzwanie dla pacjentów i klinicystów

Rak trzustki to nowotwór o bardzo trudnym rokowaniu, późno wykrywany, bardzo trudny w leczeniu. ? Jest wiele niezaspokojonych potrzeb, jeśli chodzi o raka trzustki. Pierwsza to potrzeba informacji o tym nowotworze, skierowana do pacjentów, gdyż nie zawsze zachorowania wiąże się ze złym rokowaniem. Ośrodki referencyjne mają coraz lepsze wyniki leczenia; dane z najlepszych ośrodków w Europie pokazują, że jeśli dobrze dobierzemy chorych do operacji, odpowiednio ich poprowadzimy, to nawet u 40 proc. pacjentów mamy szanse na wieloletnie przeżycia ? mówił prof. Lucjan Wyrwicz z Narodowego Instytutu Onkologii im. Marii Skłodowskiej – Curie, Państwowego Instytutu Badawczego w Warszawie.

Problemem jest często fakt, że rak trzustki jest rozpoznawany zbyt późno, gdy nie ma już szans na skuteczne leczenie chirurgiczne. W Polsce jest też zbyt mała liczba ośrodków, które potrafią prowadzić leczenie chirurgiczne na wysokim poziomie, a także zbyt niskie wyceny operacji tego nowotworu, które są niezwykle trudne. ? Nawet nie w każdym województwie znajduje się ośrodek ekspercki w zakresie chirurgii raka trzustki, dlatego ważne jest mówienie o tym nowotworze, by tę wiedzę przekazywać pacjentom, ale też decydentom. Bardzo się cieszę z grantu, bo to oznacza, że będziemy mówić o raku trzustki. Mam też nadzieję, że powstaną nowe technologie, które pomogą chorym ? mówił prof. Wyrwicz.

– Jako Polskie Towarzystwo Onkologiczne podejmujemy trudne tematy, dotyczące różnych aspektów w onkologii, gdzie są rzeczywiste problemy dla polskich pacjentów. Ten grant jest kilkuletni, myślę, że pobudzi badania nad rakiem trzustki w naszym kraju. Często pierwsze granty są potrzebne, by zrobić pierwsze badania, by później dzięki ich wynikom móc otrzymać większe fundusze na już bardziej zaawansowane technologie ? podkreślał prof. Piotr Rutkowski, prezes Polskiego Towarzystwa Onkologicznego.

Joanna Drewla, dyrektor generalna firmy Servier Polska, która symbolicznie przekazała grant na pierwszy rok w wysokości 150 tys. zł podkreśliła, że priorytetem firmy już od kilku lat są inwestycje w onkologię. – Ponad 50 proc. naszego budżetu badawczego jest przeznaczona na badania onkologiczne w trudnych nowotworach, m.in. w raku trzustki. Servier jest w Polsce obecny już od 30 lat, inwestujemy w produkcję leków w Polsce, ale też w działalność profilaktyczno-edukacyjną. Bardzo się cieszę, że ten grant niesie szeroki wachlarz możliwości poprawy sytuacji pacjentów z rakiem tak trudnym do diagnozy i leczenia, gdzie rokowanie nie jest dobre ? mówiła Joanna Drewla.

Konkurs Polskiego Towarzystwa Onkologicznego

Konkurs startuje 19 października, a innowacyjne projekty o grant edukacyjno-naukowy Polskiego Towarzystwa Onkologicznego realizowany we współpracy z firmą Servier należy przesłać w formie pisemnej  i elektronicznej do dnia 18 listopada 2022 roku. Szczegóły dotyczące projektu można znaleźć na stronie: https://pto.med.pl/. ? Przewodniczącym Kapituły Konkursu będzie prof. Lucjan Wyrwicz, a wyniki konkursu zostaną ogłoszone w styczniu ? mówił prof. Rutkowski.

Współpraca publiczno-prywatna w ramach WHIH

Przekazanie przez Servier grantu dla Polskiego Towarzystwa Onkologicznego jest jednym z przykładów publiczno-prywatnej współpracy realizowanej w ramach Warsaw Health Innovation Hub. ? Do inicjatywy dołączyło już ponad 30 parterów biznesowych, zarówno z firm globalnych, jak polskich. Chcemy, by WHIH to była inicjatywa nie tylko polska. Podobne huby na pewno powstaną też w innych krajach Europy Środkowo-Wschodniej: już podpisaliśmy porozumienia międzyrządowe na Łotwie: w najbliższym czasie podpiszemy podobne umowy z rządem Chorwacji, Czech. Myślę, że region Europy Środkowo-Wschodniej stanie się bardzo ciekawy, jeśli chodzi o budowanie takiej współpracy pomiędzy biznesem a instytucjami publicznymi ? zaznaczył prezes Radosław Sierpiński.

Artykuł Grant Servier dla Polskiego Towarzystwa Onkologicznego na projekty związane z rakiem trzustki. Startuje konkurs pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rak trzustki na tle innych to trudny nowotwór. W jego leczeniu odnotowujemy pasma niepowodzeń przeplatane pojedynczymi pozytywnymi wynikami badań. Gdy w tej sytuacji mamy terapię, która przedłuża życie nawet tylko o 2 miesiące, ma to zupełnie inną wartość niż w raku piersi czy prostaty, gdzie leków jest wiele ? mówi dr n. med. Leszek Kraj z Kliniki Chorób Wewnętrznych, Hematologii i Onkologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Wziął Pan udział w kampanii ?Gdzie jest trzustka??, w której dr Leszek Kraj pomaga detektyw Lisieckiej odnaleźć zaginioną trzustkę, ale też opowiada o tym jednym z najtrudniejszych do leczenia nowotworów. Trudnym także do zdiagnozowania?

Trzustka to narząd, którego anatomia nie jest powszechnie znana. Zwykle dopiero gdy pojawia się choroba trzustki, pacjenci o nią pytają. Poprzez kampanię chcemy mówić ? w nieco nietypowy sposób ? o chorobach trzustki, a są nimi m.in. cukrzyca, zapalenia i nowotwór trzustki, jeden z najtrudniejszych w leczeniu. Rak trzustki zwykle jest późno diagnozowany, gdyż jego objawy są niecharakterystyczne: np. bóle w nadbrzuszu, bóle opasujące, które promieniują od kręgosłupa, problemy z żołądkiem, biegunki. Gdy pacjent ma takie objawy, często zwleka z wizytą u lekarza. Diagnostyka jest trudna, długo trwa, zanim chory trafi do specjalisty. Nie ma testu, który wcześnie diagnozowałby raka trzustki, nie zawsze jest to możliwe nawet dzięki USG. Badaniem wykrywającym jest tomografia komputerowa. Dzięki tej kampanii chcemy edukować, ale też pokazać, że nowotwór trzustki nie jest jedną chorobą.

Nowotwór trzustki jest wykrywany wcześnie u ok. 20% pacjentów. Tylko u nich jest możliwe leczenie chirurgiczne?

Tak, niestety przez ?dług covidowy? dziś jest to mniej niż 20%. Opóźnienia w diagnostyce spowodowały, że jeszcze mniejszy odsetek pacjentów kwalifikuje się do leczenia operacyjnego. Widzę to w codziennej praktyce. W tym nowotworze czas jest szczególnie ważny. Wiele nowotworów rozwija się powoli, można poczekać miesiąc czy dwa i nadal jest możliwe leczenie radykalne i wyleczenie. Rak trzustki nie poczeka.

W przypadku osób, u których leczenie chirurgiczne nie ma już szans powodzenia, stosuje się chemioterapię. Nowotwór jednak zwykle szybko wraca. Pojawił się pierwszy lek w drugiej linii leczenia, co go wyróżnia?

Większość pacjentów musi być leczona w sposób skojarzony: nawet jeśli nowotwór jest zdiagnozowany wcześnie, samo postępowanie chirurgiczne nie wystarcza. Kiedy chirurgia jest niemożliwa, pozostaje leczenie systemowe. W tym zakresie postęp nie jest spektakularny, nowe leki nie oznaczają wydłużania życia o kilkanaście miesięcy. Dziś mamy do dyspozycji kilka schematów chemioterapii. W drugiej linii: liposomalny irynotekan. Połączenie go z 5-fluorouracylem pozwoliło na wydłużenie przeżycia całkowitego o 45% – mniej więcej 2 miesiące. Dla osób ze śmiertelną chorobą nowotworową każda potencjalna możliwość wydłużenia życia jest cenna.

Dużym problemem, jeśli chodzi o biologię tego nowotworu, jest dostępność terapii. To nowotwór, w którym dużą rolę odgrywa podścielisko ? przestrzeń pomiędzy komórkami nowotworowymi, która ?chroni? komórki nowotworowe przed dostępem leków. Koncepcją leczenia, które ma przełamywać tę oporność, jest zapakowanie klasycznego chemioterapeutyku ? jakim jest irynotekan, czyli lek, który znamy od dziesiątek lat ? w liposomy. Zwiększamy w ten sposób biodostępność substancji wewnątrz guza: przełamując oporność m.in. podścieliska. Leczenie stosuje się co kilka tygodni tak długo, jak jest ono skuteczne lub dopóki pacjent jest w stanie je tolerować.

Czy miał Pan możliwość stosowania tego leku? Jakie są Pana doświadczenia?

Mieliśmy możliwość stosowania leczenia w ramach programów rozszerzonego dostępu. Nasze doświadczenia były podobne jak w badaniach klinicznych. Efekt działania irynotekanu nie był dla nas zaskoczeniem, jeśli chodzi o toksyczność (jego profil bezpieczeństwa jest dobrze znany) czy efektywność. Pamiętajmy, że wydłużenie mediany przeżycia o 2 miesiące to wyniki badania klinicznego, nikt jednak nie wie, w jaki sposób dana terapia wpłynie na przeżycie konkretnego pacjenta. Dla kogoś będą to 2 miesiące, dla innego pacjenta ? 8 miesięcy. W badaniu klinicznym, po 12 miesiącach terapii nadal żyło 26% pacjentów stosujących terapię opartą na Onivyde (vs 16% grupa porównywana). Zastosowanie tej terapii pozwoliło pacjentom na wydłużenie przeżycia całkowitego o 45%, co było istotne klinicznie i statystycznie.

Mamy twarde wyniki badań klinicznych, które znalazły odzwierciedlenie w wytycznych międzynarodowych towarzystw. Jeśli będziemy kwalifikować pacjentów zgodnie z kryteriami kwalifikacji do badań klinicznych, to możemy spodziewać się podobnych wyników. Onkologia jest liderem w medycynie, jeśli chodzi o badania nad nowymi lekami; prowadzi się je też w raku trzustki, który jest liderem niezaspokojonych potrzeb. Przeżyliśmy zawód z immunoterapią, która w innych nowotworach odnosi sukcesy, jednak nie zrewolucjonizowała leczenia raka trzustki. Nadzieję wiążemy z lepszym poznaniem biologii choroby i wyodrębnianiem grup pacjentów, u których moglibyśmy stosować leczenie spersonalizowane, podobnie jak w przypadku innych nowotworów. Na tle innych to trudny nowotwór. Jeśli chodzi o jego leczenie, odnotowujemy pasma niepowodzeń przeplatane pojedynczymi pozytywnymi wynikami badań. Gdy w tej sytuacji mamy terapię, która przedłuża życie nawet tylko o 2 miesiące, ma to zupełnie inną wartość niż w raku piersi czy prostaty, gdzie leków jest wiele.

Artykuł Dr n. med. Leszek Kraj: Każda możliwość wydłużenia życia jest cenna pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Każdego roku w Polsce diagnozuje się ok. 3600 nowych zachorowań na raka trzustki, głównie wśród osób starszych. Średnie 5-letnie przeżycie wynosi od 1 do 5%. Zaproszeni do dyskusji eksperci mówią o wyzwaniach związanych z tym nowotworem, możliwościach leczenia, a pacjenci o potrzebie edukacji, wczesnej diagnozy i dostępie do nowoczesnej terapii.

Barbara Dziuk, przewodnicząca Podkomisji stałej ds. onkologii:

Diagnozę ?rak trzustki? słyszy w Polsce co roku ok. 4 tys. osób. Wraz z diagnozą pojawia się strach, bo jest to jeden z najtrudniejszych do leczenia nowotworów. Pamiętamy te nazwiska: Anna Przybylska, Patrick Swayze, Steve Jobs ? to osoby, które zmarły z powodu raka trzustki. Nie pamiętamy jednak nazwisk prawie 4 tysięcy osób, które co roku w Polsce umierają z powodu tego nowotworu. Prawie tyle zgonów, ile zachorowań.

Nie ma badań diagnostycznych, przesiewowych, dzięki którym można by go wcześnie wykryć, a objawy są bardzo niespecyficzne: prof. Jarosław Reguła, krajowy konsultant w dziedzinie gastroenterologii, mówi, że ten nowotwór ?zakłada wiele masek?. Objawy mogą sugerować problemy ortopedyczne, cukrzycę, depresję. Cieszy to, że naukowcy dokładają wszelkich starań, żeby poznać biologię tej choroby, wymyślić test, dzięki któremu będzie można wcześnie zacząć podejrzewać raka trzustki; tak jak to jest możliwe np. w przypadku raka piersi czy szyjki macicy. Tylko wczesne wykrycie daje szansę na leczenie chirurgiczne, operacyjne, które dziś jest możliwe jedynie u kilkunastu procent chorych.

Bardzo się cieszę, że pojawiają się kampanie edukacyjne mówiące o raku trzustki, zwracające uwagę na niespecyficzne objawy tego nowotworu, których wystąpienie powinno skłonić do szybkiej wizyty u lekarza. Szczególnie potrzebne są kampanie, które mówią o tym nowotworze w taki sposób, że na pewno będą zapamiętane. Tak jak kampania ?Gdzie jest trzustka??. Bardzo polecam wszystkim obejrzenie serialu detektywistycznego z udziałem doktora Leszka Kraja i detektyw Lisieckiej.

Czekamy na testy przesiewowe, czekamy też na leki, które pozwolą pacjentom żyć mimo rozsianej choroby nowotworowej. Jak na razie nie ma tu przełomu, jaki już dokonał się w wielu innych nowotworach. Pojawiają się jednak pierwsze nadzieje, które pozwalają wydłużyć pacjentom życie. Taką nadzieją jest innowacyjny lek: chemioterapia ?opakowana? w liposomy, dzięki czemu lek dociera do komórki nowotworowej i dopiero tam zaczyna działać. Ten ?koń trojański? to nadzieja dla tych pacjentów z rozsianym rakiem trzustki, którym nie pomogło leczenie pierwszej linii.

Jako osoba, która wie, czym jest choroba nowotworowa, mogę obiecać, że nasz zespół będzie starał się zrobić wszystko, by tym pacjentom pomóc. Zwłaszcza że oni nie mają własnych stowarzyszeń. Żyją zbyt krótko? Zasługują jednak na to, żeby dostać szansę na dłuższe życie, tak jak dostają ją pacjenci w innych krajach Europy.

Prof. Jarosław Reguła, kierownik Kliniki Gastroenterologicznej, Onkologicznej w Narodowym Instytucie Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie ? Państwowym Instytucie Badawczym w Warszawie, kierownik Kliniki Gastroenterologii, Hepatologii i Onkologii Klinicznej Centrum Medycznego Kształcenia Podyplomowego w Warszawie, krajowy konsultant w dziedzinie gastroenterologii:

Rak trzustki niezmiennie od lat stanowi ogromne wyzwanie w medycynie, zarówno pod względem diagnostycznym, jak i terapeutycznym, wciąż pozostaje jednym z najbardziej śmiercionośnych nowotworów złośliwych. Średnie 5-letnie przeżycie wynosi od 1 do 5%. Składa się na to wiele czynników. Przede wszystkim wynika to z późnej diagnostyki oraz z tego, że w chwili rozpoznania może być chorobą uogólnioną. Chorzy trafiają do lekarza, gdy rak już zaatakował inne narządy. Wcześniej długo nie daje żadnych objawów, a jeśli już się pojawiają, to mogą sugerować inne schorzenia. To rak, który ma wiele masek. Np. bóle kręgosłupa, zwłaszcza w jego środkowej części, powodują, że chory najpierw zaczyna się sam leczyć, dostępnymi środkami przeciwbólowymi, a kiedy bóle stają się coraz bardziej dokuczliwe, idzie do ortopedy, który może nie podejrzewać, że to rak trzustki. Pierwszym objawem może być cukrzyca, więc leczy się cukrzycę. Albo depresję, która również dość często towarzyszy rakowi trzustki.

W tym raku bardzo krótkie jest tzw. okienko operacyjne, czyli czas, w którym można przeprowadzić radykalny w zamierzeniu zabieg chirurgiczny. Bo skoro rak zajął już inne narządy, to nie da się go wykonać. Zresztą do radykalnego usunięcia nowotworu kwalifikuje się zaledwie 10-20% chorych. Trzustka znajduje się w takim położeniu, blisko innych ważnych narządów, że przeprowadzenie operacji, nawet jeśli jeszcze nie pojawiły się przerzuty, jest bardzo ryzykowne. Samo wykrycie tego raka jest trudne, bo może być zlokalizowany w takiej części trzustki, że nie da się zauważyć, gdy jeszcze jest mały. W zasadzie nie jest to możliwe, gdy ma wielkość <1 cm.

W kierunku raka trzustki nie prowadzimy w praktyce badań przesiewowych, nie mamy dobrych markerów we krwi, co także utrudnia jego wczesne wykrycie. Nie mamy też obecnie wyłonionej grupy, dobrej i odpowiednio licznej, którą można by w jakiś sposób testować, bo takich testów na razie nie ma. Próby badań nad wykonywaniem endosonografii (EUS) w grupach osób z dużym obciążeniem genetycznym trwają i musimy czekać na ich wyniki.

To bardzo przykre, że mamy taką sytuację, bo teraz, nawet gdybyśmy stawali na głowie, nie jesteśmy w stanie zmienić statystyk. Owszem, od paru lat coś zaczęło się zmieniać, powstają nowe, rokujące nadzieję leki. Ale są one ukierunkowane już na chorych z przerzutami. Trwają badania nad dalszymi terapiami oraz poszukiwania podgrup pacjentów, których można by leczyć terapiami celowanymi. Obawiam się tylko, że zanim wyniki tych badań znajdą konkretne zastosowanie u naszych pacjentów, minie sporo czasu. Już dziś terapie, zarejestrowanie i stosowanie w innych krajach od niedawna, dla naszych chorych są niedostępne.

Prof. Tadeusz Pieńkowski, kierownik Oddziału Radioterapii i Onkologii CSK MSWiA w Warszawie:

Rak trzustki jest podstępnie rozwijającym się nowotworem i u dużej części chorych rozpoznaje się go w fazie znacznego zaawansowania miejscowego lub uogólnienia. Pierwotne wykonanie radykalnego leczenia chirurgicznego jest możliwe u ok. 20% chorych. Zatem dla chorych na ten nowotwór podstawowe znaczenie ma leczenie systemowe. Główny problem w tym leczeniu stanowi jego toksyczność i wytwarzanie oporności na tę terapię. Podejmowane badania kliniczne mają na celu poszukiwanie leków bardziej skutecznych i mniej toksycznych niż dotychczas stosowane. Wśród tych, które wyróżniły się w badaniach klinicznych, znalazł się lek Onivide ? pegylowany liposomowy preparat z grupy inhibitorów topoizomerazy. Jego substancja czynna, irynotekan, od lat jest stosowana w leczeniu chorych na raka trzustki, także w innych nowotworach, głównie w raku okrężnicy i odbytnicy.

Irynotekan blokuje topoizomerazę I, enzym, który uczestniczy w kopiowaniu DNA zawartego w komórkach nowotworowych, co doprowadza do ich śmierci. W preparacie Onivide pegylowany liposomowy irynotekan jest zawarty w liposomach. Liposomy gromadzą się w guzie nowotworowym i powoli uwalniają lek, powodując dłuższe działanie irynotekanu.

Aktywność i bezpieczeństwo terapii lekiem Onivide oceniono w badaniach klinicznych. W dużym randomizowanym badaniu chorym na uogólnionego raka trzustki podano Onivide lub fluorouracyl w skojarzeniu z leukoworyną lub połączenie wszystkich trzech leków. W badaniu tym wykazano, że połączenie Onivide z fluorouracylem i z leukoworyną wydłużyło czas życia pacjentów, a mediana przeżycia całkowitego była statystycznie znamiennie dłuższa, co świadczy o skuteczności leku w terapii chorych na uogólnionego raka trzustki. Istotne jest to, że zastosowanie Onivide nie powoduje obniżenia jakości życia chorych. Działania niepożądane związane z podawaniem tego leku są dobrze poznane i można je skutecznie leczyć.

Onivide jest lekiem wartościowym, a relacja korzyści do zagrożeń zdecydowanie wskazuje na korzyści. Zalecenia międzynarodowych towarzystw naukowych ? ASCO, ESMO, NCCN ? zalecają stosowanie Onivide w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i leukoworyną w leczeniu drugiego rzutu u chorych na uogólnionego raka trzustki.

Europejska Agencja Leków (EMA) uznała, że korzyści płynące ze stosowania Onivide przewyższają ryzyko i został on dopuszczony do stosowania w Unii Europejskiej.

Iga Rawicka, prezes Fundacji Europacolon Polska:

Lekarze  pierwszego  kontaktu  nie mają często dokładnej wiedzy o raku trzustki, bo też i nie jest to zbyt częsty nowotwór. Co roku zachorowuje około 3500-4000 osób, a na raka jelita grubego blisko 20 tys. Rak trzustki ma poza tym zły PR. Przez negatywny przekaz medialny związany z odejściem takich sław jak Steve Jobs, Patrick Swayze czy Anna Przybylska mamy przekonanie, że jesteśmy bez szans, bo nawet środki finansowe, jakimi mogły dysponować te osoby, nie były w stanie ich uratować. Tymczasem wczesna diagnoza i szybka interwencja chirurgiczna, kiedy jest jeszcze możliwa, mogą być kluczem do sukcesu. Niestety raka trzustki wykrywamy już na bardzo zaawansowanym etapie. Dużym wyzwaniem dla systemu jest fakt, że w przypadku raka trzustki obraz choroby może się zmienić w ciągu 3 tygodni i jeśli nie zadziałamy natychmiast, to oznacza wyższy koszt dla systemu ochrony zdrowia oraz mniejsze szanse dla pacjenta, bo choroba postępuje.

Nowe leki w raku trzustki są rzadko rejestrowane. Podstawą jest skuteczna chirurgia ? pod warunkiem wczesnego etapu choroby. Stopień zaawansowany daje niewielkie szanse: 5-letnie przeżycia na świecie to 6-14%, a w Polsce ok. 8%. Każdy nowy lek powinien być udostępniony pacjentom w jak najszybszym czasie. Czas jest kluczowym parametrem sukcesu walki z rakiem trzustki w diagnostyce i w leczeniu. Tu naprawdę nie jest pora na negocjacje, bo w tym czasie umierają chorzy ludzie. Potrzebujemy więcej uwagi dla raka trzustki, również na poziomie decydentów. Na świecie dostępne są aktualnie dwa nowe leki na zaawansowanego raka trzustki. Żaden z nich nie jest jednak refundowany w Polsce. Pytanie, czy damy pacjentom szansę? Bardzo bym tego chciała.

Prof. Lucjan Wyrwicz, kierownik Kliniki Onkologii i Radioterapii w Narodowym Instytucie Onkologii im. M. Skłodowskiej-Curie ? Państwowym Instytucie Badawczym w Warszawie:

Rak  trzustki  jest  jednym  z  tych  nowotworów, a może nawet jak dotąd jedynym, o najniższym, jednocyfrowym wskaźniku przeżywalności. Każdego roku w Polsce diagnozuje się ok. 3600 nowych zachorowań, przeważnie wśród osób starszych. Głównym czynnikiem sprzyjającym temu nowotworowi jest bowiem wiek, ponadto palenie papierosów, alkohol, przewlekłe stany zapalne trzustki, a także niewłaściwie leczona cukrzyca. Jeśli chodzi o cukrzycę, to nierzadko może być ona pierwszym objawem raka trzustki.

Rokowania zależą przede wszystkim od trzech czynników: stopnia zaawansowania raka, obecności innych schorzeń współistniejących oraz? kodu pocztowego. Ponieważ rak trzustki może rozwijać się latami, nie dając żadnych charakterystycznych objawów lub są one skąpe, chorzy zgłaszają się do lekarza w momencie, gdy choroba jest już na tyle zaawansowana, że możliwe jest jedynie leczenie paliatywne. A im więcej pacjent ma chorób towarzyszących, co w starszym wieku jest wręcz standardem, tym rokowania gorsze.

Natomiast z kodem pocztowym jest tak, że miejsce zamieszkania ma ogromne znaczenie w dostępie do diagnostyki i terapii. Opieka nad chorymi na raka trzustki, zresztą podobnie jak w wielu innych rodzajach nowotworów, jest nadmiernie rozdrobniona. Mamy więc taką sytuację, że z jednej strony w najbliższym ośrodku chory ma dostęp jedynie do podstawowej diagnostyki czy terapii, a do ośrodka referencyjnego, gdzie mógłby uzyskać o wiele bardziej specjalistyczną opiekę, ma za daleko. A to, gdzie trafi chory, do jakiego ośrodka, ma kolosalne znaczenie. Są województwa z dużo lepszymi i dużo gorszymi wynikami przeżywalności. Kiedy to porównywano, biorąc pod uwagę kod pocztowy, różnice były zatrważające, wynosiły kilkadziesiąt procent! To wymaga zmian systemowych. I nie chodzi o tworzenie unitów, które doskonale sprawdzają się w raku piersi, ale o organizowanie opieki bardziej skoordynowanej i działań usprawniających diagnostykę.

Jak ważne są te usprawnienia, świadczy tzw. czas ważności badań diagnostycznych, czyli od rozpoznania do podjęcia leczenia. I tak wynik badania tomografii komputerowej w tej chorobie nie powinien być dłuższy niż trzy tygodnie. Jeśli pacjent zgłosi się ze starszym wynikiem, dojdzie do rozbieżności, które w dramatyczny sposób pogorszą dalsze postępowanie i rokowania.

Opieka nad chorym na raka trzustki powinna być prowadzona w sposób skoordynowany, pacjentów należy operować w ośrodkach, w których chirurdzy mają odpowiednie doświadczenie, dysponujących odpowiednim dostępem do najnowocześniejszych metod leczenia. Tym bardziej że do chirurgicznego leczenia kwalifikuje się nie więcej niż ok. 20% chorych z rakiem trzustki. Konieczne jest ponadto współdziałanie ośrodków diagnostycznych z ośrodkami prowadzącymi leczenie chirurgiczne i inne terapie: chemio- i radioterapię. Te zalecenia, dotyczące stopnia referencyjności, znalazły się w Krajowej Sieci Onkologicznej, miejmy więc nadzieję, że jeśli wejdą do realizacji, rokowania chorych na raka trzustki znacznie się poprawią.

Wiceminister zdrowia Maciej Miłkowski:

Staramy się udostępniać pacjentom innowacyjne terapie w przypadkach, gdy są one ? zdaniem ekspertów ? efektywne kliniczne. Wniosek o refundację liposomalnego irynotekanu został złożony blisko 3,5 roku temu, przez większość czasu firma zablokowała możliwość realizacji postępowania refundacyjnego poprzez złożenie wniosku o zawieszenie biegu postępowania, w czasie którego nie można było realizować postępowania refundacyjnego. Aktualnie wniosek jest na etapie negocjacji z Komisją Ekonomiczną. Dostępne dane kliniczne i ekonomiczne zgodnie wskazują na znikomą szansę zasadności refundacji ze środków publicznych, wiele jednak zależy od wyników negocjacji.

TEKST: KATARZYNA PINKOSZ, BOŻENA STASIAK

Artykuł Debata Świata Lekarza: Szansa dla chorych na raka trzustki pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

O ile w przypadku wielu innych nowotworów, zwłaszcza hematologicznych, w ostatnich latach dokonała się i nadal się dokonuje rewolucja, o tyle z rakiem trzustki jesteśmy w dalszym ciągu mocno w tyle ? mówi dr Barbara Włodarczyk z Kliniki Chorób Układu Pokarmowego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.

W ubiegłym roku praca naukowa dotycząca wczesnej diagnostyki w raku trzustki, a zaprezentowana przez Panią na międzynarodowej konferencji Digestive Disease Week w San Diego, uzyskała prestiżowe wyróżnienie tytułem Poster of Distinction. Skąd to zainteresowanie trzustką, a w szczególności rakiem trzustki?

Rak trzustki wciąż stanowi dla naukowców ogromne wyzwanie. O ile w przypadku wielu innych nowotworów, zwłaszcza hematologicznych, w ostatnich latach dokonała się i nadal się dokonuje rewolucja, o tyle z rakiem trzustki jesteśmy w dalszym ciągu mocno w tyle. A ponieważ wyzwań nie tylko się nie boję, ale ich wręcz szukam, to zainteresowanie tym zagadnieniem było dla mnie po prostu naturalne. Stawiam sobie najwyższe wymagania i dążę do odkrycia innowacyjnych metod w medycynie, których wprowadzenie zwiększyłoby szansę przeżycia pacjentów z rakiem trzustki.

Temat Pani pracy doktorskiej to ?Poszukiwanie przyczyn powstawania zaburzeń endokrynnych u chorych z rakiem trzustki i przewlekłym zapaleniem trzustki?. Badania, które Pani w związku z tym prowadziła i ich wyniki okazały się unikatowe na skalę światową. Na czym polega ich wyjątkowość?

Gruczolakorak trzustki jest najczęstszym nowotworem złośliwym tego narządu i należy do nowotworów o najgorszym rokowaniu. Biorąc pod uwagę jego występowanie, przełom dotyczący jego wczesnej diagnostyki budzi wielkie nadzieje. W związku z częstym współwystępowaniem cukrzycy i raka trzustki na wczesnym etapie jego rozwoju, wskazane jest poszukiwanie nowych zaburzeń endokrynnych u chorych na raka trzustki. Odróżnienie cukrzycy typu 2 od tej towarzyszącej rakowi umożliwiłoby wcześniejsze wykrywanie zmian nowotworowych oraz poprawę w rokowaniu wśród chorych. Wczesne zdiagnozowanie raka trzustki będzie prawdopodobnie możliwe dzięki zastosowaniu czułych i specyficznych markerów umożliwiających wykrycie nowotworu u bezobjawowych pacjentów, charakteryzujących się obecnością nowo powstałych zaburzeń gospodarki węglowodanowej.

Właśnie takich markerów Pani poszukiwała ? i je znalazła.

Dokonałam oceny poziomów specyficznych biomarkerów  z krwi obwodowej, takich jak insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1), białko wiążące insulinopodobny czynnik wzrostu 2 (IGFBP-2) oraz białko wiążące retinol (RBP-4), różnicujących pacjentów z rozpoznaniem gruczołowego raka trzustki i przewlekłego zapalenia trzustki w aspekcie występowania cukrzycy. W raku trzustki, inaczej niż w przewlekłym zapaleniu trzustki, współwystępowanie cukrzycy nie wpływa na poziom IGF-1. Ocena poziomu stężenia IGF-1 może być więc użyteczna we wczesnym wykrywaniu raka trzustki oraz prognozowaniu u tych chorych. Wykazałam, że iloczyn wartości IGF-1 do IGFBP-2 mniejszy lub równy 0,85 jest czułym wskaźnikiem raka trzustki; wykrywa raka w 99 proc. przypadków.

Wyniki Pani badań mogą stać się podstawą do opracowania nowych metod wykrywania raka trzustki. Zapewne w dalszym ciągu będzie Pani prowadziła poszukiwania w tej dziedzinie?

Jak najbardziej. Cały czas śledzę piśmiennictwo i doniesienia naukowe dotyczące raka trzustki i mam nadzieję, że uda mi się przyczynić do tego, aby, podobnie jak wiele innych nowotworów, i ten mógł stać się chorobą przewlekłą, a nie śmiertelną.

Działa Pani aktywnie w Polskim Towarzystwie Gastroenterologicznym, jest członkiem Polskiego oraz Europejskiego Klubu Trzustkowego. Czy ma Pani jeszcze czasu na pozatrzustkowe pasje?

Lubię podróże, i te bliskie, i te dalekie. Zwiedziłam już sporo świata, poznawanie nowych miejsc to także moja pasja.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Dr Barbara Włodarczyk: Wcześniej diagnozować raka trzustki pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rocznie na świecie diagnozuje się ponad 340 tysięcy nowych zachorowań na raka trzustki ? mówi dr hab. n. med. Tomasz Kubiatowski z Oddziału Onkologii Klinicznej Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej im. Św. Jana z Dukli w Lublinie.

Rak trzustki to rzadka, dynamiczna w przebiegu i demokratyczna choroba. Zmarli na nią Patrick Swayze, Anna Przybylska, Steve Jobs. Jaka jest patogeneza tego nowotworu?

Etiopatogeneza raka trzustki nie jest w pełni poznana. Do głównych czynników promujących powstawanie tego nowotworu możemy zaliczyć przewlekłe zapalenie trzustki, cukrzycę, otyłość, palenie papierosów, spożywanie alkoholu oraz narażenie na związki chemiczne takie jak chlorek winylu, polichlorek bifenylu, akrylamid, nikiel, chrom, kadm.

Poza czynnikami środowiskowymi, które są wspólne dla wielu różnych nowotworów przewodu pokarmowego, należy także wspomnieć o predyspozycjach dziedziczonych, tj. warunkowanych konkretnymi zmianami w zapisie DNA przekazywanymi w poszczególnych rodzinach z pokolenia na pokolenie. Zespoły te warunkują do 10% wszystkich zachorowań. Do najważniejszych możemy zaliczyć zespół Peutza-Jeghersa, zespół rodzinny znamion atypowych (FAMM, family atypical mole and melanoma syndrome), zespół rodzinnego raka piersi i raka jajnika warunkowany obecnością mutacji zarodkowych w genach BRCA1 i BRCA2, zespół Lyncha, zespół rodzinnego występowania raka trzustki, a także mukowiscydozę.

Jak można zapobiegać rakowi trzustki, czy istnieją badania przesiewowe i na co powinien zwrócić uwagę lekarz?

Temat zapobiegania nowotworom trzustki jest bardzo podobny do tego rozważanego w przypadku innych nowotworów przewodu pokarmowego i wynika niejako z czynników środowiskowych, mających niebagatelny wpływ na jego powstawanie.

Po pierwsze stosowanie odpowiedniej, zrównoważonej diety. Unikanie potraw tłustych, alkoholu, w szczególności alkoholi wysokoprocentowych. Jest to niezmiernie ważne w kontekście przewlekłych stanów zapalnych trzustki będących podłożem dla rozwoju tego nowotworu. A także unikanie palenia papierosów i zapobieganie otyłości, stanowiącej coraz większy problem w populacji polskiej. Jeżeli powiem, że najważniejsze jest prowadzenie zdrowego trybu życia, ruch na świeżym powietrzu, to będzie właściwa odpowiedź na Pana pytanie.

W nieco innej sytuacji znajdują się chorzy z rozpoznanymi uwarunkowanymi genetycznie, dziedzicznymi zespołami predysponującymi do powstawania nowotworów trzustki. Takie osoby powinny znajdować się pod ścisłym nadzorem poradni genetycznych diagnozujących rodzaj zaburzenia molekularnego oraz będących w stanie, poprzez dokonywanie analiz rodowodowych, wytypować konkretne osoby, krewnych pierwszego stopnia i kolejnych stopni kwalifikujących się do przeprowadzenia pogłębionej diagnostyki molekularnej. Sytuacja idealna byłaby wtedy, gdyby poradnictwo genetyczne odbywało się w poradniach genetycznych zlokalizowanych w centrach onkologii dysponujących właściwą wiedzą i możliwościami dalszej diagnostyki obrazowej, endoskopowej lub histopatologicznej. Tylko w ten sposób będzie możliwe wczesne wykrycie procesu nowotworowego, które stanowi podstawę nadziei na wyleczenie lub uzyskanie długotrwałego przeżycia chorego. Przeniesienie poszczególnych etapów opieki nad chorym do różnych szpitali kończy się niestety, ze względu na problemy organizacyjne, w wielu przypadkach zaniechaniem przez chorego zgłaszania się na wizyty kontrolne lub prowadzi do niepotrzebnego wydłużania etapu diagnostyki zmian nowotworowych.

Jest to tym ważniejsze, że wczesne objawy raka trzustki są niecharakterystyczne. Dominują utrata masy ciała, dolegliwości bólowe w nadbrzuszu, nudności oraz żółtaczka związana ze wzrostem bilirubiny w surowicy krwi. Mogą się również pojawić dolegliwości bólowe brzucha promieniujące do pleców. Występowanie nowotworów trzustki będzie zaburzało również jej czynność zewnątrz-i wewnątrzwydzielniczą, co może prowadzić do występowania u takich chorych biegunek tłuszczowych, objawów klinicznych wynikających z zespołów złego wchłaniania czy objawów typowych dla rozwijającej się cukrzycy. Dlatego istotne jest, aby u wszystkich chorych prezentujących niecharakterystyczne objawy ze strony przewodu pokarmowego odpowiednio wcześnie rozpoczynać diagnostykę obrazową, fiberoskopową zmierzającą do szybkiego postawienia właściwego rozpoznania. Jest to tym ważniejsze, że obecnie nie są prowadzone badania przesiewowe w kierunku raka trzustki.

W przypadku wielu nowotworów zachorowalność i śmiertelność osiągnęły plateau lub odnotowuje się tendencje spadkowe w epidemiologii. Jak to wygląda w przypadku raka trzustki?

Tak, ma Pan rację, w przypadku wielu nowotworów obserwowana w ostatnich latach zachorowalność osiągnęła plateau. Co więcej, wprowadzenie do rutynowej praktyki klinicznej nowych terapii takich jak terapie celowane blokujące w komórkach wybrane szlaki sygnałowe kluczowe dla proliferacji komórkowej czy immunoterapia budząca układ immunologiczny osoby chorej do rozpoznawania i niszczenia komórek nowotworowych umożliwiło, w przypadku niektórych nowotworów, wydłużenie czasu przeżycia bez progresji choroby oraz czasu przeżycia całkowitego. Sukces ten znajdzie zapewne odbicie za kilka lat w analizach oceniających śmiertelność związaną z chorobą nowotworową. W przypadku raka trzustki dane epidemiologiczne są niestety bardzo niekorzystne. Rocznie na świecie diagnozuje się ponad 340 tys. nowych zachorowań na ten nowotwór. Niemal równie często chorują kobiety i mężczyźni, przy czym największe ryzyko zachorowania dotyczy krajów wysoko rozwiniętych.

Co ważne, zagrożenie nowotworami trzustki w krajach europejskich utrzymuje się na stałym poziomie. Niepokojąca jest jednak utrzymująca się także na stałym poziomie śmiertelność z powodu tego nowotworu, co wiąże się ze złym rokowaniem oraz dowodzi braku postępu w jego leczeniu. W odniesieniu do Polski rak trzustki stanowi około 2,5% wszystkich zachorowań na choroby nowotworowe, przy czym nieznacznie częściej jest diagnozowany u kobiet niż u mężczyzn. Zagrożenie rakiem trzustki wzrasta liniowo, począwszy od 45. roku życia i osiągając maksymalne nasilenie po 60. roku życia (70% rozpoznań u mężczyzn oraz 85% rozpoznań u kobiet).

Mamy wiele przełomowych terapii. W onkologii z powodzeniem są stosowane terapie celowane i immunoterapia. Jak to wygląda w raku trzustki?

Ostatnie dwie dekady przyniosły niezaprzeczalny postęp w leczeniu chorób nowotworowych. Stało się tak głównie za przyczyną wprowadzenia do rutynowej praktyki klinicznej nowoczesnych terapii wynikających z lepszego poznania zjawisk molekularnych leżących u podłoża procesu transformacji nowotworowej oraz zaburzeń funkcji układu immunologicznego, umożliwiających komórkom transformującym wymykanie się spod jego nadzoru. Istotą terapii celowanych jest blokowanie, za pomocą przeciwciał lub drobnocząsteczkowych inhibitorów kinaz tyrozynowych bądź serynowo-treoninowych, szlaków sygnałowych odgrywających w komórkach kluczową rolę w przekazywaniu sygnału dla proliferacji. Będzie to dotyczyło nie tylko komórek nowotworowych, lecz także między innymi komórek zaangażowanych w powstawanie naczyń krwionośnych zaopatrujących wzrastający guz nowotworowy. Głośno jest także w ostatnim czasie o immunoterapii wykorzystującej przeciwciała monoklonalne blokujące białka inhibitorowe immunologicznych punktów kontrolnych, takie jak: CTLA4 zlokalizowane na limfocytach T i oddziałujące z białkami CD80, CD86, czego wynikiem jest brak aktywacji limfocytów T w węzłach chłonnych. Innym jest białko PD-1, które wchodząc w interakcje z ligandem (PD-L1), prowadzi do inaktywacji limfocytów T cytotoksycznych w mikrośrodowisku guza. Zastosowanie immunoterapii wiązało się z uzyskaniem wymiernych efektów terapeutycznych w przypadku czerniaka skóry i błon śluzowych, raka płuca, nowotworów regionu głowy i szyi czy raka jasnokomórkowego nerki. Zastosowanie tej terapii w przypadku nowotworów trzustki może być ewentualnie rozważane u chorych ze stwierdzoną niestabilnością mikrosatelitarną, jednak ta terapia nie jest refundowana.

U większości pacjentów (ok. 80%) rak trzustki jest rozpoznawany na etapie uogólnionym choroby. Jakie opcje terapeutyczne można im zaproponować? Jakie są rokowania?

Ma Pan niestety rację. U większości chorych nowotwór ten jest rozpoznawany w stadium uogólnienia choroby nowotworowej, gdy ognisku pierwotnemu towarzyszy już występowanie zmian przerzutowych zlokalizowanych w innych narządach. W takich przypadkach rokowanie jest bardzo niepomyślne. W tej grupie chorych postępowanie chirurgiczne ma bardzo ograniczoną rolę, zaś podstawę leczenia stanowi chemioterapia oparta na gemcytabinie, oksaliplatynie, irynotekanie,
5-fluorouracylu i nab-paklitakselu. Skuteczność tej terapii jest jednak ograniczona, co potwierdzają nie tylko wyniki badań klinicznych, lecz również obserwacje kliniczne pochodzące z codziennej praktyki. Czynnikiem dodatkowo wpływającym negatywnie na skuteczność stosowanego leczenia jest stan ogólny chorego, który w przypadku zaawansowanych raków trzustki jest generalnie zły. Wpływa to w istotnym stopniu na podejmowane decyzje terapeutyczne oraz rodzaj stosowanych schematów. Tak więc jedynie u wybranych chorych udaje się osiągnąć w wyniku zastosowanej chemioterapii satysfakcjonujące wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji choroby. Uzupełnieniem chemioterapii jest radioterapia paliatywna.

Jakie terapie pojawią się w najbliższej przyszłości w raku trzustki? Czy czekamy w Polsce na coś, co pozwoliłoby uznać tę chorobę za przewlekłą?

Jak wspomniałem, rak trzustki jest rozpoznawany najczęściej w stadium rozsiewu choroby, kiedy metody leczenia radykalnego nie mają już zastosowania, zaś chemioterapia ma ograniczoną skuteczność. Dlatego z otwartymi ramionami powitamy każdą nową terapię, której zastosowanie będzie się wiązało z poprawą przeżycia chorych. Obecnie intensywnie badanych jest kilka nowych terapii, które niestety mogą być zastosowane jedynie u wybranych chorych. Mam na myśli olaparyb rozważany w grupie chorych z mutacją germinalną lub somatyczną w genie BRCA1 lub BRCA2, loratrektynib lub entrektynib przeznaczony dla chorych z obecnością genu fuzyjnego NTRK, czy też pembrolizumab, będący przeciwciałem monoklonalnym blokującym białko PD-1, którego zastosowanie może być rozważane w grupie chorych z niestabilnością mikrosatelitarną wysokiego stopnia. Niestety chorzy ci stanowią niewielki odsetek pacjentów, którzy codziennie rozpoczynają leczenie specjalistyczne. Pewne nadzieje wiązane są również z liposomalną postacią irynotekanu, mającą rejestrację w leczeniu gruczolakoraka trzustki z przerzutami, w połączeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) i leukoworyna (LV), u dorosłych pacjentów z progresja choroby po terapii opartej na gemcytabinie. Niestety, tych nowych terapii mogących stanowić światełko w tunelu dla naszych chorych jest wciąż niezmiernie mało.

Rozmawiał Ryszard Sterczyński

Artykuł Rak trzustki ? wciąż ogromne wyzwanie terapeutyczne pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Przewlekłe spożywanie alkoholu może prowadzić do uszkodzenia wielu narządów oraz upośledzenia funkcji i działania różnych układów w organizmie człowieka. Wątroba, trzustka, przewód pokarmowy, układ krwionośny i rozwijający się płód są najbardziej narażone na negatywne skutki etanolu [1].

Bardzo często spotykane są zaburzenia czynności przewodu pokarmowego. Wynika to z czynników fizjologicznych dotyczących przemiany alkoholu w  organizmie człowieka. Przewód pokarmowy narażony jest na bezpośredni wpływ napojów alkoholowych, powstające w nim zmiany przy przewlekłym lub nadmiernym piciu oddziałują pośrednio na odległe narządy, przyczyniając się do rozwoju procesu nowotworowego. Przewlekłe nadużywanie alkoholu prowadzi do rozwoju ok. 3,6% nowotworów. Etanol najczęściej wywołuje nowotwory górnego odcinka oddechowego i pokarmowego, wątroby, okrężnicy i odbytnicy oraz piersi [2].

Ryzyko zachorowania na chorobę alkoholową wiąże się ze spożyciem wszystkich rodzajów alkoholu, bez większej zależności związanej z nawykami ich spożywania. Z analizy literatury wynika, że ryzyko zachorowania na alkoholozależne nowotwory rośnie wraz ze wzrostem spożywanych ilości i  czasem nadużywania etanolu[3]. Chroniczne spożywanie alkoholu wiąże się z zaburzeniem równowagi kinetycznej między procesami namnażania i apoptozy komórek błony śluzowej przewodu pokarmowego, powodując hiperproliferację komórek. Innym mechanizmem uszkodzenia błony śluzowej przez etanol jest uszkodzenie naczyń krwionośnych i  śródbłonka. Stres oksydacyjny wywołany etanolem powoduje generowanie reaktywnych form tlenu: anionorodnika tlenowego, rodnika hydroksylowego i  tlenku azotu. Reaktywne formy tlenu są odpowiedzialne za proliferację i apoptozę komórek spowodowaną ich przedwczesnym starzeniem. Przewlekłe spożycie alkoholu powoduje zaburzenia w funkcjonowaniu układu immunologicznego, dysfunkcje odporności, przez co zwiększony jest transport toksyn przez błonę śluzową, w tym również Helicobacter pylori, która jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju raka żołądka. Alkohol poprzez zaburzenie perystaltyki przełyku i  jelit, upośledzenia motoryki żołądka, powoduje dłuższe zaleganie pokarmu, w  tym zawartych w  nim substancji toksycznych i prokancerogennych, a dodatkowo spowolniona motoryka sprzyja namnażaniu się bakterii produkujących endotoksyny [4].

Nadużywanie etanolu jest powodem 3,2% wszystkich zgonów rocznie (co stanowi ok. 1,8 miliona zgonów), jak podaje Światowa Organizacja Zdrowia WHO[3]. W obecnych czasach rosnąca epidemia cukrzycy typu 2, otyłości, a także alkoholizm stają się poważnym wyzwaniem dla onkologów. Istotnym problemem jest nie tylko ilość spożytego alkoholu, ale także wiek, gdyż coraz młodsze osoby nadużywają alkohol.

W niniejszej pracy zostanie omówiony zostanie udział etanolu, a szczególnie jego metabolitów, w patogenezie wybranych nowotworów, przewodu pokarmowego. Mechanizm kancerogennego działania alkoholu
Metabolity alkoholu, głównie aldehyd octowy, działają toksycznie i prokancerogennie na DNA i białka [5].

Poprzez metabolity alkoholu dochodzi do rozwoju stresu oksydacyjnego związanego z produkcją wolnych rodników tlenowych i azotowych uszkadzających DNA, białka i lipidy. Etanol wpływa na zmniejszenie
wchłaniania substancji o działaniu antyoksydacyjnym, takich jak witamina A i karotenoidy, witamin z grupy B, kwasu foliowego, witaminy C, witaminy E. Dodatkowo etanol uszkadza barierę jelitową, przez co zwiększa się wchłanianie endotoksyn bakteryjnych, szczególnie lipopolisacharydu. Nadmierna ilość alkoholu powoduje wzrost wchłaniania żelaza [6] oraz
zwiększa stężenie estrogenów. Wzrost stężenia estrogenów, z jednoczesnym spowolnieniem ich metabolizmu, ma ścisły związek z rozwojem raka piersi u kobiet spożywających etanol [7]. Ponadto alkohol
może zwiększać konwersję testosteronu do estradiolu [8]. W badaniach na szczurach przewlekłe podawanie alkoholu powodowało zwiększenie aktywności aromatazy wątrobowej, która jest odpowiedzialna za syntezę estrogenów z androstenodionu i testosteronu. Obserwowano zmniejszenie stężenia testosteronu i jednoczesne zwiększenie stężenia estradiolu w osoczu[9]. Należy pamiętać także, że w wielu napojach alkoholowych zawarte są prokancerogeny, które powstają podczas produkcji lub fermentacji. Należą do nich między innymi: nitrozoaminy, fenole, węglowodory, azotowe związki aromatyczne, mykotoksyny, taniny. W niektórych produktach alkoholowych znajduje się wiele dodatków smakowych, konserwantów i produktów naturalnych, które mogą wpływać na proces nowotworzenia [10].

ZNACZENIE METABOLIZMU ALKOHOLU ETYLOWEGO W PROCESIE KANCEROGENEZY

Etanol po wypiciu kontaktuje się bezpośrednio z błoną śluzową jamy ustnej, gardła, górnej części krtani, przełyku, żołądka i jelita cienkiego. Maksymalne stężenie we krwi jest osiągane w czasie od 1 do 2 godzin po spożyciu. Główny metabolizm alkoholu ma miejsce w wątrobie. Prawie 80% etanolu metabolizowane jest przez dehydrogenazę alkoholową (alcohol dehydrogenase, ADH), która jest zlokalizowana w cytozolu hepatocytów. W wyniku przemian powstaje aldehyd octowy. Około 15% etanolu jest utleniane przez mikrosomalny układ enzymów utleniających (microsomal ethanol oxidizing system, MEOS), który wchodzi w skład cytochromu P450 2E1. Podczas utleniania w MEOS powstają wolne rodniki tlenowe. Aldehyd octowy dzięki enzymowi ? dehydrogenazie ksantynowej, jest utleniany do kwasu octowego. W czasie ostrego zatrucia etanolem dehydrogenaza ksantynowa przekształca się w oksydazę ksantynową, która posiada silne powinowactwo do elektronów. Prowadzi to do wzmożonej generacji wolnych rodników. Pozostałe 5-10% etanolu metabolizowane jest przez katalazę (Rycina 1).

W mózgu człowieka występują trzy układy utleniające etanol: dehydrogenaza alkoholowa, cytochrom P4502E1 oraz katalaza. Po jednorazowym spożyciu alkoholu jest on metabolizowany głównie przez ADH i katalazę. W wyniku długotrwałego, systematycznego nadużywania etanolu zaczyna dominować utlenianie poprzez cytochrom P4502E1. Indukcja cytochromu powoduje peroksydacje lipidów i zmiany w błonach komórkowych neuronów, co przemawia za neurotoksycznym działaniem
etanolu [12]. Podczas utleniania alkoholu w cytoplazmie komórki wątrobowej powstały w czasie utleniania wodór jest przyłączany do nukleotydu nikotynamidoadeninowego (NAD+), przez co powstaje zredukowana forma dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NADH), który następnie jest transportowany do mitochondriów, gdzie ulega reoksydacji w łańcuchu oddechowym, dzięki koenzymowi Q, i zostaje zregenerowany do NADH+. Przewlekłe spożywanie alkoholu powoduje niszczenie mitochondriów i ułatwia przeciek rodników nadtlenkowych podczas transportu elektronów w łańcuchu oddechowym.

Etanol podlega także pozawątrobowej przemianie w obrębie błony śluzowej przewodu pokarmowego. Komórki błony śluzowej zawierają enzym dehydrogenazę alkoholową typu I, ale i dehydrogenazę alkoholową typu IV, czyli ?ADH, która jest odpowiedzialna także za utlenianie bardziej złożonych alkoholi takich jak butanol i propranol. Obecność dehydrogenazy alkoholowej typu I oraz IV stwierdzono również w odbytnicy, co może wiązać się z większym ryzykiem powstawania nowotworów tej okolicy u osób spożywających alkohol. Przewlekłe spożywanie alkoholu pobudza enzymy wątrobowe, w tym enzymy cytochromu P450, powodując tym samym wzrost aktywacji środowiskowych kancerogenów. Indukcja cytochromu P450 odbywa się nie tylko w wątrobie, ale również w płucach, jelitach oraz przełyku. Cytochrom P450 jest odpowiedzialny za katalizowanie bioaktywacji prokancerogenu znajdującego się w dymie papierosowym ? N-nitrozodimetylaminy. Podczas spożywania wysokich dawek alkoholu, gdy jego stężenie we krwi znacząco wzrasta, do jego biotransformacji zostaje zaangażowany w znacznie większym stopniu cytochrom P450 (CYP2E1) i katalaza wątrobowa [13]. Katalaza jest enzymem markerowym peroksysomów, znajdujących się w hepatocytach [14]. Uczestniczy w neutralizacji szkodliwego nadtlenku wodoru, rozkładając go do wody i tlenu. Przy niskim stężeniu nadtlenku wodoru dominuje aktywność peroksydazowa katalazy. W wyniku jej działania powstają związki o charakterze donorów wodoru: etanol, metanol, fenol i inne. Katalaza uczestniczy w detoksykacji etanolu, spełnia także istotną funkcję w stanach zapalnych, mutagenezie i kancerogenezie oraz stanowi ochronę przed apoptozą. Obniżenie stężenia katalazy obserwuje się w zapaleniu płuc, gruźlicy, miażdżycy, cukrzycy, nowotworach [15]. Wykazano, że wzrost aktywności katalazy w osoczu poprzedza proces zapalny. Powodem wzrostu jej stężenia jest wyciek katalazy z uszkodzonych komórek, zwłaszcza erytrocytów. Wzrost aktywności katalazy w przebiegu zapalenia ma charakter obronny. Chroni organizm przed toksycznym działaniem nadtlenku wodoru [15]. Znaczące obniżenie aktywności katalazy obserwowano także w wielu typach nowotworów ? głowy, szyi, przewodu pokarmowego, piersi, nerek i białaczkach [15].

ROLA MIKROBIOTY W METABOLIZMIE ALKOHOLU

W ostatnich latach ukazały się liczne badania o istotnej roli mikrobioty w rozwoju i patogenezie chorób metabolicznych i nowotworowych. Bakterie, które produkują aldehyd octowy, znajdują się w gardle, żołądku (H. pylori) oraz jelicie grubym. Mikrobiota pacjentów przewlekle nadużywających alkohol charakteryzuje się spadkiem ilości bakterii typu Bacteroidetes, a wzrostem ilości Proteobacteria i Enterobacteriacae. W warunkach beztlenowych bakterie prowadzą fermentację alkoholową, której końcowym etapem jest redukcja aldehydu octowego do etanolu. Katalizatorem tej reakcji jest bakteryjna dehydrogenaza alkoholowa [16],[17]. Reakcja ta może również zachodzić w przeciwnym kierunku, prowadząc do powstania aldehydu octowego. Zaburzenie składu mikrobioty powoduje zwiększenie przepuszczalności bariery jelitowej, a w konsekwencji aktywację receptorów rozpoznających wzorce, głównie receptorów Toll-podobnych (Toll-like receptors, TLRs) [18] i akumulację acetaldehydu. Zwiększenie przepuszczalności bariery jelitowej jest wynikiem fosforylacji tyrozyny w białkach połączeń ścisłych. Aldehyd octowy powoduje zmniejszenie aktywności fosforylazy tyrozynowej i zwiększenie fosforylacji tyrozyny w połączeniach ścisłych (TJ ? tight junction) i połączeniach przylegających (AJ ? adherens junction) [2]. W wyniku aktywacji enzymów mikrosomalnych i nadmiaru żelaza dochodzi do rozwoju stresu oksydacyjnego. Wolne rodniki uszkadzają błony komórkowe, mitochondrialne i jądrowy aparat genetyczny. Utlenianie lipidów powoduje powstawanie toksycznych związków: 4-hydroksy-2-nonenalu (HNE) i dialdehydu malonowego (MDA), tworzących kompleksy z białkami i aldehydem octowym, które stymulują komórki zapalne. Podczas utleniania etanolu do aldehydu octowego w cytoplazmie oraz aldehydu octowego do kwasu octowego w mitochondriach powstaje forma zredukowana dinukleotydu nikotynamido-adeninowego (NADH). Jego nadmierna produkcja jest związana z toczącym się stresem redukcyjnym. Powoduje on upośledzenie procesu utleniania w mitochondriach, prowadząc do zwiększenia produkcji mleczanów, spowolnienia cyklu Krebsa i mobilizacji ferroportyny. Ferroportyna to białko przezbłonowe odpowiedzialne za transport żelaza z komórek do krwi [19]. Dodatkowo stres redukcyjny prowadzi do generowania reaktywnych form tlenu (ROS, reactive oxygen species). Te wysoce reaktywne związki mają zdolność do wiązania się ze składnikami komórkowymi, co powoduje zaburzanie ich funkcji. Wolne rodniki mają wysoką reaktywność wynikającą z obecności niesparowanych elektronów. Tlen wykazuje wysokie powinowactwo do elektronów, przez co ma tendencje do redukcji do rodnika nadtlenkowego i nadtlenku wodoru. Tlen jest łatwo rozpuszczalny w lipidach. Nadmiar ROS prowadzi do peroksydacji lipidów. W ten sposób powstają lipidowe rodniki alkilowe, które po reakcji z tlenem tworzą rodniki peroksylowe [17]. Perodyksydacja wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, które wchodzą w skład błon biologicznych, prowadzi do uszkodzenia błon, poprzez zmianę potencjału powierzchniowego i przepuszczalności [20]. Ta reakcja może być przerwana w obecności antyoksydantów, takich jak np. witamina E (tokoferol). Proces peroksydacji lipidów zainicjowany spożyciem etanolu ma miejsce nie tylko w wątrobie, ale także przełyku, płucach i jamie ustnej. Nadtlenki lipidów mogą wpływać na kancerogenezę przez utlenianie kwasów nukleinowych, białek oraz utlenianie innych karcynogenów do ich aktywnych form. Aktywne rodniki tlenowe, peroksydowane lipidy, produkty rozkładu aldehydu mrówkowego mogą prowadzić do uszkodzenia DNA.

ROLA ALDEHYDU OCTOWEGO W DZIAŁANIU PROKANCEROGENNYM

Aldehyd octowy wykazuje dużą aktywność biologiczną. Wywołuje punktowe mutacje w genach dla fosforybozylotransferazy hipoksantynowej (HPR1), powodując aberracje chromosomalne. Aldehyd octowy wiąże się z białkami i zmienia ich strukturę przestrzenną. Tworzy wiązania kowalencyjne z białkami i w tej formie zachowuje się jako neoantygen, wywołując odpowiedź immunologiczną, przez co może doprowadzić do destrukcji komórki [21]. Ponadto uszkadza enzymy odpowiedzialne za naprawę DNA (metylotransferaza guaniny) i metylację DNA (hamuje metylacje cytozyny) [21]. Jego działanie prokancerogenne obejmuje hamowanie czynników antyoksydacyjnych, takich jak glutation i metionina. Glutation to tripeptyd, który spełnia istotną rolę w procesie detoksykacji związków kancerogennych i wykazuje silne działanie przeciwutleniające. Aldehyd octowy i jego metabolity wywołują niedobór fosfatydylocholiny, poprzez peroksydacje fosfolipidów błonowych, która jest składnikiem błony komórkowej i wykazuje aktywne działanie przeciwutleniające [22]. Aldehyd octowy tworzy stabilne połączenia z DNA (addukty). Wytwarzanie adduktów wzrasta w przypadku braku antyoksydantów i narastanie stresu oksydacyjnego oraz apoptozy [23].

POLIMORFIZM ADH A RYZYKO ROZWOJU RAKA

Dehydrogenaza alkoholowa jest heterogeniczna, ma zdolność do utleniania różnych alifatycznych i aromatycznych alkoholi. Oprócz swojej głównej roli w biotransformacji alkoholu etylowego, bierze również udział w metabolizmie retinolu i serotoniny [18]. Sposób metabolizowania alkoholu jest warunkowany genetycznie. Najważniejszym enzymem w metabolizmie etanolu jest dehydrogenaza alkoholowa typu 3 (ADH3) [7]. W zależności od posiadanego wzorca można szybko lub wolno metabolizować alkohol. Enzym, który jest kodowany przez allel ADH3 1-1 metabolizuje alkohol 2,5 razy szybciej niż allel ADH3 1-2 lub 2-2. Ryzyko rozwoju nowotworu górnej części przewodu pokarmowego na podłożu alkoholowym jest wyższe u osób posiadających szybko metabolizujący enzym ADH [13]. W badaniu z Puerto Rico wykazano, że ryzyko rozwoju raka jamy ustnej u pacjentów nadużywających alkohol było 40 razy większe u homozygot ADH1C1 w porównaniu z czterokrotnym wzrostem ryzyka u homozygot ADH1C2. Jednakże inne badania związane z ryzykiem zwiększonej zapadalności na nowotwory głowy i szyi nie udowodniły bezpośredniego związku pomiędzy ryzykiem rozwoju nowotworów a polimorfizmami ADH [3]. W rozwoju alkoholowej choroby wątroby istotną rolę odgrywają czynniki genetyczne odpowiedzialne za mikrosomalną ścieżkę metabolizmu etanolu. Uważa się, że fenotyp odpowiedzialny za słabszą aktywność metaboliczną może sprzyjać alkoholizmowi i przekierować przemianę etanolu na drogę mikrosomalną, aktywując CYP2E1. Wynikiem takiego metabolizmu jest nadprodukcja rodników hydroksylowych odpowiedzialnych za stres oksydacyjny w hepatocytach.

POLIMORFIZM DEHYDROGENAZY ALDEHYDOWEJ A SZYBKOŚĆ METABOLIZOWANIA ETANOLU

Populacja ludzi z Dalekiego Wschodu, między innymi Japończycy, nie wytwarzają aktywnej mitochondrialnej dehydrogenazy aldehydowej (aldehyde dehydrogenase, ALDH2) [24], która jest odpowiedzialna za utlenianie aldehydu octowego wytworzonego podczas metabolizmu etanolu. Osoby te cierpią na reakcję ? alkohol-flush reaction, zwany również Asian fush. Reakcja ta jest wynikiem nadmiernej kumulacji aldehydu octowego. Podjednostkę tego enzymu zsekwencjonowano i wykazano, że nieaktywny enzym jest wynikiem substytucji lizyny do glutaminianu
w pozycji 487. Allel kodujący nieprawidłową podjednostkę jest dominujący [25].

ROLA RETINOIDÓW W NOWOTWORZENIU

Do grupy retinoidów zaliczamy witaminę A i jej pochodne. U alkoholików obserwowany jest niższe stężenie witaminy A w wątrobie[26]. Nadmiar etanolu oddziałuje na metabolizm retinoidów na kilka sposobów. Alkohol etylowy jest inhibitorem dehydrogenazy alkoholowej na szlaku metabolicznym retinolu. Hamowanie metabolizmu retinolu polega na współzawodniczeniu o to samo miejsce wiążące w kompleksie ADH-NAD+[18]. Etanol działa jako konkurencyjny inhibitor utleniania witaminy
A do kwasu retinowego. Wzmaga katabolizm kwasu retinowego przez alkoholową indukcję cytochromu CYP2E1. Ponadto zwiększa mobilizację witaminy A z wątroby do innych tkanek. We wczesnej fazie kancerogenezy uszkodzeniu ulega szlak sygnalizacyjny retinoidów. Retinoidy oddziałują na szlaki sygnałowe, w tym sygnalizację estrogenową w raku piersi. W badaniach eksperymentalnych na szczurach udowodniono, że niski poziom kwasu retinowego spowodowany długotrwałym podawaniem alkoholu może sprzyjać proliferacji i złośliwej transformacji hepatocytów poprzez regulację ekspresji genów AP-1 (activator protein) [11].

IMMUNOEDUKACJA NOWOTWOROWA ? NADZÓR IMMUNOLOGICZNY

U osób przewlekle spożywających alkohol obserwuje się zwiększoną podatność na infekcje wirusowe, bakteryjne, choroby układu krążenia, zmiany neurodegeneracyjne oraz zmiany zapalne. Wiele czynników ma wpływ na wzrost i progresję guza, jednakże coraz częściej podkreślana jest rola komórek odpornościowych w kontrolowaniu wzrostu i progresji raka. Z analizy badań naukowych wynika, że spożywanie etanolu zakłóca odpowiedź układu immunologicznego zarówno wrodzoną, jak i nabytą. Po przekształceniu niektórych komórek w komórki nowotworowe rozpoczyna się nadzór immunologiczny, zwany immunoedukacją nowotworową [27]. Układ immunologiczny szybko identyfikuje komórki rakowe lub przedrakowe i niszczy je. Ta odpowiedź jest rozpoznawana przez mediatory zapalne ? chemokiny i cytokiny, które są wytwarzane przez szereg komórek odpornościowych, takich jak komórki naturalnych zabójców (naturall killers, NK), makrofagi, neutrofile i komórki dendrytyczne (dendritic cells, DCs). Komórki NK jako pierwsze rozpoznają i zapobiegają rozwojowi nowotworów. Po aktywacji, komórki NK wytwarzają cytokiny i chemokiny, które generują reakcje zapalne i aktywują adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Makrofagi wykazują zarówno działanie przeciwnowotworowe, jak i działanie hamujące odpowiedź przeciw komórkom nowotworowym. Komórki dendrytyczne działają jako ogniwo łączące wrodzone i adaptacyjne mechanizmy układu immunologicznego. Identyfikują i prezentują obce cząsteczki innym komórkom układu immunologicznego [28]. Nadmierne spożywanie alkoholu może działać hamująco na komórki NK. Etanol może hamować funkcję efektorową komórek NK w wątrobie, tłumić aktywność cytolityczną, hamować uwalnianie komórek NK ze szpiku kostnego i nasilać apoptozę komórek NK w śledzionie [29], [30]. Przedłużone narażenie na etanol aktywuje komórki prozapalne, takie jak monocyty i makrofagi, do produkcji prozapalnych cytokin: czynnik martwicy nowotworów ? (tumor necrosis factor ?, TNF ?), interleukiny 1 (IL-1), IL-6 oraz IL-8. Przewlekły stan zapalny może powodować transdyferencjację w komórkach takich narządów jak trzustka,
żołądek, jelito i przełyk [31]. Istotnym wymogiem w walce z komórkami nowotworowymi są prawidłowo funkcjonujące DCs, które rozpoznają i prezentują antygen nowotworowy. U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (hepatocellular carcinoma, HCC) komórki DC mają różne anomalie: defekty fenotypów, markerów powierzchniowych [28], [32]. Ponadto wykazują obniżoną zdolność do endocytozy i allostymulacji w porównaniu z prawidłowymi DCs. Alkohol wpływa na osłabienie dojrzewania szpikowego DCs i ich zdolności do prezentacji antygenu oraz stymulacji komórek T. Z tego powodu DCs mają zmniejszoną ekspresję HLA-DR, zdolność do syntezy IL-12 oraz podwyższoną zdolność do syntezy IL-10. Zmiany, jakie zachodzą w DCs, zarówno w ich dojrzewaniu, jak i funkcjonowaniu, odzwierciedla wpływ alkoholu na rozwój HCC [11].

ROZWÓJ ALKOHOLOWEJ CHOROBY WĄTROBY

Alkoholowa choroba wątroby (alcoholic liver disease, ALD) jest konsekwencją przewlekłego spożywania alkoholu. Jednym z częstych zaburzeń, które towarzyszą ALD, jest nieprawidłowy metabolizm żelaza. Nadmiar żelaza w wątrobie stwierdza się u około 50% osób z ALD. Nadmierne spożycie alkoholu powoduje wczesny wzrost stężenia ferroportyny i wysycenia transferryny żelazem (transferrin iron saturation, TIS) oraz zwiększone gromadzenie żelaza w wątrobie, zarówno w hepatocytach, jak i komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego, szczególnie w makrofagach. Etanol wpływa na zwiększone wchłanianie żelaza w jelitach, wyraźnie wzrasta ekspresja receptorów transferynowych (TfRs) w hepatocytach, co nasila akumulację żelaza w wątrobie i prowadzi do rozwoju syndromu przeładowania żelazem [6]. Hepatotoksyczny wpływ żelaza polega na produkcji wolnych rodników w czasie przemian żelaza. W obecności żelaza nadtlenek wodoru może przyłączyć elektron, dając w efekcie rodnik wodorotlenowy. Stres oksydacyjny prowadzi do peroksydacji lipidów, uszkadza mitochondria i osłabia błony komórkowe oraz powoduje apoptozę hepatocytów. Produkty stresu oksydacyjnego i toczący się proces zapalny sprzyjają aktywacji makrofagów (komórek Kupffera) i produkcji czynników profibrynogennych ? transformującego czynnika wzrostu ?1 (transforming growth factor ?, TGF-?1). Długotrwała ekspozycja hepatocytów na nadmiar żelaza zwiększa ryzyko progresji włóknienia i rozwoju HCC. Komórki Kupffera aktywują komórki gwiaździste wątroby (hepatic stellate cells, HSCs). Dodatkowo żelazo aktywuje bezpośrednio HSCs i nasila ich przemianę do miofibroblastów i wzmaga produkcję kolagenu [23]. Jak wspomniano powyżej, rozwój włóknienia i marskości wątroby jest czynnikiem rozwoju HCC. Produkty stresu oksydacyjnego ? malonodialdehyd (MDA) i 4-hydroksy-2-nonenal (HNE) powodują uszkodzenie DNA oraz niestabilność genetyczną, prowadzącą do powstawania mutacji. Ponadto wolne żelazo osłabia nadzór immunologiczny i eliminację komórek ulegających transformacji nowotworowej. W rozwoju ALD bardzo istotną rolę odgrywa niszczący wpływ etanolu i jego metabolitów na barierę jelitową. Destrukcja bariery jelitowej i endotoksemia stanowi zasadniczy czynnik w rozwoju i progresji ALD. Endotoksyny pochodzą ze ścian komórkowych bakterii Gram-ujemnych. Główną endoksyną jest lipopolisacharyd (LPS). Sprawnie działająca bariera jelitowa sprawia, że tylko niewielka ilość LPS przenika do krwi wrotnej. Dzięki komórkom śródbłonka naczyń zatokowych (liver sinusoidal endothelial cells, LSEC) regulowany jest klirens LPS, gdyż komórki te stanowią pierwszą linię obrony. Komórki LSEC drogą endocytozy usuwają rozpuszczalne makromolekuły z krwi (mniejsze niż 100 nm), a większe i nierozpuszczalne molekuły są eliminowane drogą fagocytozy przez komórki Kupffera. Dzięki współdziałaniu LSEC i komórek Kupffera nie dochodzi do rozwoju reakcji zapalnej. Spożywanie etanolu zaburza integralność bariery jelitowej, zwiększając tym samym ilość LPS we krwi wrotnej i jego przenikalność do wątroby. Zwiększone stężenie LPS zaburza homeostazę w wątrobie, powodując stan zapalny i wzmożoną ekspresję czynników proangiogennych i profibrogennych. Ponadto etanol
upośledza czynność fagocytarną komórek Kupffera, zmniejszając wychwyt endotoksyn z krwi [33].

RAK WĄTROBY

Rak wątrobowokomórkowy jest piątym co do częstości występowania w świecie nowotworem złośliwym [34]. Obserwuje się zwiększoną zapadalność na HCC, a największą liczbę zachorowań obserwuje się w krajach rozwijających się, Europy Zachodniej oraz Japonii [35]. Alkohol pozostaje wciąż jedną z głównych przyczyn przewlekłych chorób wątroby i HCC. Wiadomo, że HCC u pacjentów z ALD rozwija się prawie zawsze w stadium marskości. Każdego roku u 1-2% pacjentów z alkoholową marskością rozwija się HCC [36]. Alkohol może prowadzić do rozwoju HCC na drodze pośredniej i bezpośredniej [37]. Genotoksyczność to bezpośrednia droga uszkodzenia genów odpowiedzialnych za nowotworzenie. Pośrednia droga wiedzie przez rozwój włóknienia z ostatecznym rozwojem marskości wątroby. Związek pomiędzy spożywaniem alkoholu a ryzykiem rozwoju HCC jest wprost proporcjonalny, a rozwój nowotworu ściśle zależy od dawki spożywanego przez całe życie alkoholu. Progresja do marskości wątroby jest najbardziej prawdopodobnym czynnikiem rozwoju nowotworu. Czynnikami znacznie zwiększającymi ryzyko HCC u osób z ALD są: wirusowe zapalenia wątroby, niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD), cukrzyca, hemochromatoza [6]. Spożywanie alkoholu przy towarzyszącej infekcji wirusem zapalenia wątroby typu C zwiększa dwukrotnie ryzyko rozwoju HCC. Analiza sekwencji guza w wątrobie wykazała związek między określonym czynnikiem ryzyka, w tym spożycia alkoholu, i sygnaturami mutacji. U osób nadużywających alkohol w guzach wątroby zgłaszano różne zmiany genetyczne. Analiza genomowa może usprawnić spersonalizowane leczenie pacjentów z HCC. W analizie sekwencjonowania egzonu nowotworów wątroby zobrazowano sygnatury mutacji związane ze specyficznymi czynnikami ryzyka. W głównej mierze połączone ze spożyciem alkoholi, tytoniu i aflatoksyną B1 [36], [38].

WPŁYW ALDEHYDU OCTOWEGO NA DYSFUNKCJĘ BARIERY JELITOWEJ

Aldehyd octowy w złożony sposób wpływa destrukcyjnie na barierę jelitową. Bariera jelitowa składa się z kilku warstw. Warstwy utworzone są przez mikroorganizmy jelitowe, ochronną warstwę śluzu, nabłonek jelitowy, komórki układu krwionośnego, chłonnego, immunologicznego
i nerwowego [39]. Aldehyd octowy przerywa ścisłe łącza komórkowe
(TJ) oraz połączenia przylegające (AJ). Połączenia TJ zawierają białka przezbłonowe ? okludynę i klaudynę, natomiast połączenia AJ zawierają kadherynę oraz białka peryferyjne ? kateniny, które są składowymi cytoszkieletu komórki [40]. Aldehyd octowy poprzez zmniejszenie
aktywności fosforylazy tyrozynowej i zwiększenie fosforylacji tyrozyny w AJ i TJ, zaburza ich działanie integralne w barierze jelitowej. Drugim elementem toksycznego działania aldehydu octowego na barierę jelitową jest nasilenie ekspresji indukowanej syntazy tlenku azotu (inducible nitric oxide synthase, iNOS). Tlenek azotu wykazuje działanie genotoksyczne
i mutagenne [36]. Działanie szkodliwe iNOS polega na destrukcji cytoszkieletu komórkowego. W połączeniu z wolnymi rodnikami nadtlenkowymi, które powstają po spożyciu etanolu, tworzy się anion nadtlenoazotynu (ONOO-), upośledzający barierę jelitową [33].

ENDOTOKSYNY A ROZWÓJ ALKOHOLOWEJ CHOROBY WĄTROBY

Narażenie na alkohol zwiększa stężenie LPS w krwi wrotnej. Uszkodzenie wątroby następuje poprzez aktywację komórek Kupffera, pobudzenie tych komórek do profibrynogennego i prozapalnego działania [41],[42]. U pacjentów z ALD wzrasta poziom CD14, jądrowego czynnika ranskrypcyjnego kappa B (nuclear factor ?B, NF-?B) i receptorów Toll-podobnych typu 4 (Toll like receptor 4, TLR-4). We krwi obwodowej endotoksyny bakterii łączą się z białkiem transportującym (lipoplysaccharide binding protein, LBP). Powstaje kompleks LPS-LBP,
który aktywuje komórki Kupffera poprzez interakcję z białkiem powierzchniowym CD14 i przezbłonowym TLR-4 [33]. Białko CD 14 wykazuje duże powinowactwo do LPS, pośredniczy w rozpoznawaniu LPS przez TLR-4. Z kolei TLR-4 po rozpoznaniu LPS, dzięki przezbłonowej domenie sygnałowej, przesyła sygnał do wnętrza komórki i aktywuje jądrowy receptor NF?B. Poprzez aktywację jądrowego receptora dochodzi do syntezy wolnych rodników, chemokin i cytokin prozapalnych. Wynikiem takiej reakcji jest rozwój kaskady zapalnej w komórkach wątroby, skutkiem czego jest aktywacja i proliferacja HSCs, które produkują kolagen i białka macierzy międzykomórkowej, powodując rozwój i postęp włóknienia wątroby, aż do rozwoju marskości [33].

NOWOTWORY JAMY USTNEJ, GARDŁA I KRTANI

Alkohol jest głównym czynnikiem ryzyka raka jamy ustnej, gardła i krtani. Razem z paleniem tytoniu stanowi przyczynę ok. 75% przypadków raka jamy ustnej. Palenie tytoniu często współistnieje z piciem alkoholu, dlatego przeważnie ryzyko zachorowania jest oceniane dla tych dwóch czynników równocześnie [43]. Spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu zwiększa ryzyko nowotworu jamy ustnej i gardła o 1,8 razy, nowotworu krtani 1,4 razy w porównaniu z osobami niepijącymi. Ryzyko wzrasta już u ludzi, którzy piją 50 g etanolu na dzień, co równa się połowie butelki wina (badania porównano z osobami niepijącymi)[37], [44], [17]. Po wchłonięciu z żołądka i jelita cienkiego etanol drogą krwi dostaje się do innych narządów, w tym do ślinianek i błon śluzowych górnego odcinka przewodu pokarmowego. Stężenie alkoholu w ślinie oraz w jelicie cienkim i okrężnicy jest równe stężeniu występującemu we krwi. W ślinie etanol dzięki bakteriom bytującym w jamie ustnej jest metabolizowany do aldehydu octowego. Ponieważ dalszy metabolizm aldehydu octowego do kwasu octowego przez te bakterie jest ograniczony, stężenie aldehydu jest tam 10-100 razy większe niż we krwi [3]. Aldehyd octowy znajdujący się w ślinie wchodzi w bezpośredni kontakt z błoną śluzową górnego odcinka przewodu pokarmowego. Stężenie aldehydu octowego w ślinie zmniejsza się po zastosowaniu antyseptycznego płynu do płukania jamy ustnej o około 30-50%. Badania przeprowadzone w celu oceny roli stanu jamy ustnej i uzębienia w mikrobiologicznej produkcji aldehydu octowego z etanolu w ślinie jednoznacznie wykazały jego podwyższone stężenie u osób ze złym stanem higieny jamy ustnej. Badania były prowadzone na ochotnikach, po uwzględnieniu palenia tytoniu, spożycia alkoholu, wieku i płci. Wzrost ten związany był z większą ilością bakterii tlenowych i drożdży kolonizujących jamę ustną, charakteryzujących się wysoką zdolnością metabolizmu alkoholu etylowego do aldehydu octowego. U palaczy obserwuje się dwa razy wyższe stężenie aldehydu octowego w ślinie w porównaniu z osobami niepalącymi [45]. Podobnie u osób palących w składzie mikrobioty jamy istnej przeważają drożdże i bakterie Gram-dodatnie, które wytwarzają
więcej aldehydu octowego dzięki wyższej aktywności bakteryjnej dehydrogenazy alkoholowej. W trakcie palenia tytoniu stężenie acetaldehydu w ślinie wzrasta do 400 ?M, u osób niepalących stężenie wynosi 50-100 ?M [46].

RAK PRZEŁYKU

Rak płaskonabłonkowy przełyku stanowi 90% nowotworów przełyku, a częściej chorują mężczyźni. Liczne badania naukowe z różnych rejonów świta wykazały ścisły związek między ryzykiem raka płaskonabłonkowego a spożywaniem alkoholu. Regularne picie ok. 50 g etanolu dziennie zwiększa dwukrotnie ryzyko zachorowania na raka przełyku. Istotny związek dostrzegalny jest niezależnie od rodzaju spożywanych napojów alkoholowych, jednak większe ryzyko występowało w przypadku spożywania napojów wysokoprocentowych. Czynnikiem zwiększającym ryzyko jest też wypicie dużej ilości etanolu w krótkim czasie. Drugim rodzajem nowotworu przełyku jest gruczolakorak. Przewlekłe spożywanie alkoholu wiąże się z zaburzeniami motoryki i zmianą napięcia dolnego zwieracza przełyku [37]. Wynikiem tych zaburzeń jest refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie przełyku i metaplazja jelitowa. Badania nad gruczolakorakiem nie ujawniają jednak bezpośredniego związku ze spożyciem alkoholu. Wpływ alkoholu i palenia tytoniu na ryzyko rozwoju raka przełyku ma charakter addytywny [43]. Istotne znaczenie mają tutaj czynniki genetyczne, a szczególnie polimorfizmy dehydrogenazy aldehydowej (ALDH). Ryzyko dla osób z ALDH2-2 w porównaniu z ALDH 2-1 wynosi 7,5:16 [47].

RAK ŻOŁĄDKA

Rak żołądka wywodzi się z nabłonka błony śluzowej żołądka, a 90% wszystkich nowotworów złośliwych żołądka stanowi gruczolakorak. W rozwoju raka żołądka główną rolę odgrywa infekcja H. pylori, która powoduje zapalenie błony śluzowej żołądka. Dodatkowymi czynnikami ryzyka są: dieta bogata w produkty słone, konserwanty ? azotany, palenie tytoniu, spożywanie alkoholu [24]. Wpływ spożycia alkoholu na rozwój raka żołądka, nie jest nadal do końca wyjaśniony. W literaturze istnieją doniesienia, że osoby pijące alkohol mają większe ryzyko rozwoju raka żołądka [48], [49], ale obserwacje innych nie potwierdzają tego związku [50]. Badania, w których zaobserwowano pozytywny związek, nie wykazały natomiast związku pomiędzy dawką a ryzykiem rozwoju nowotworu [51][52].

RAK JELITA GRUBEGO

W okrężnicy znajdują się ogromne ilości bakterii, które metabolizują etanol do aldehydu octowego. W badaniach na zwierzętach obserwowano znaczący wzrost stężenia acetaldehydu w błonie śluzowej jelita grubego po spożyciu etanolu. Proces kancerogenezy jest znacznie przyśpieszony przez wysokie stężenie aldehydu octowego, co podkreśla jego rakotwórczą rolę w okrężnicy [43], [53]. W badaniu przeprowadzonym przez Park i wsp., obejmującym 579 przypadków pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy (colorectal cancer, CRC), nie wykazano zwiększonego ryzyka rozwoju CRC w przypadku spożywania do 30 g alkoholu codziennie. Wyniki badań u osób spożywających większe ilości alkoholu nie były już tak jednoznaczne. Brak stwierdzenia związku pomiędzy spożywaniem alkoholu a rozwojem CRC w tej grupie pacjentów autorzy tłumaczą stosunkowo małą liczebnością tej podgrupy. Nie było także dowodów na różnicę między mężczyznami i kobietami w aspekcie spożywania alkoholu i ryzyka rozwoju CRC [54]. W kilku innych badaniach stwierdzono natomiast większe ryzyko raka odbytnicy niż raka okrężnicy w przypadku spożycia etanolu w ilości powyżej 30 g na dzień [37, 38].

RAK TRZUSTKI

Wyniki uzyskane z wielu prospektywnych badań kohortowych i kontrolnych wykazały niespójne wnioski dotyczące związku między spożyciem etanolu a rozwojem gruczolakoraka trzustki. Nadużywanie alkoholu jest natomiast głównym czynnikiem ryzyka przewlekłego zapalenia trzustki. Mechanizm biologiczny leżący u podstaw związku alkoholu z rakiem trzustki nie został jeszcze poznany. Najprawdopodobniej polega on właśnie na rozwoju przewlekłego zapalenia trzustki w wyniku nadużywania alkoholu. Alkohol i jego metabolity, a szczególnie aldehyd octowy i estry etylowe kwasów tłuszczowych, modulują szlaki metaboliczne zaangażowane w reakcję zapalną i kancerogenezę. Te zróżnicowane metabolicznie skutki działania alkoholu mogą oddziaływać z innymi czynnikami ryzyka takimi jak dieta, czynniki środowiskowe, palenie tytoniu, predyspozycje genetyczne. Wszystkie one mogą prowadzić do rozwoju przewlekłego zapalenia trzustki i cukrzycy, co ostatecznie znacznie zwiększa ryzyko rozwoju raka trzustki. Wpływ alkoholu na proces tworzenia się nowotworu w trzustce jest złożony. Przyczyną rozwoju nowotworu może być:

• przedwczesna aktywacja zymogenów,
• indukcja odpowiedzi zapalnej przez aktywację jądrowych czynników transkrypcyjnych, w tym jądrowego czynnika transkrypcyjnego kappa B i białka aktywacyjnego,
• zwiększenie produkcji reaktywnych form tlenu, powodujących oksydacyjne uszkodzenie DNA,
• aktywacja trzustkowych komórek gwiaździstych, co prowadzi do włóknienia,
• mutacja genu w enzymach związanych z cytochromem P450: transferaza S-glutationu, dehydrogenazaa aldehydowa, kationowy trypsynogen i trzustkowy inhibitor trypsyny,
• synergistyczne działanie etanolu i substancji rakotwórczych zawartych w tytoniu NNK (nitrozamino 4-(metylonitrozamino)-1-(3-pirydylo)-1-butanonu),
• deregulacja mechanizmów proliferacji i apoptozy [56].

PODSUMOWANIE

Napoje alkoholowe i tytoń są obecnie najpowszechniej stosowanymi używkami wśród dorosłych i młodzieży. Nadużywanie etanolu przez osoby w okresie wzrostu bezpośrednio zagraża rozwojowi fizycznemu i zdrowiu tej części populacji. Alkohol ma bardzo istotny wpływ u dorosłych na rozwój wielu chorób, w tym nowotworów. Etanol sam w sobie nie jest znany jako kancerogen, ale sugeruje się, że jego rakotwórcze działanie związane jest z przekształceniem do aldehydu octowego. Aldehyd octowy to wysoce reaktywny związek, klasyfikowany jako kancerogen. Obserwuje się wyraźny związek między przewlekłym spożyciem alkoholu a rozwojem nowotworów górnego odcinka przewodu pokarmowego i wątroby. Coraz więcej dowodów wskazuje także na wzrost ryzyka rozwoju nowotworów jelita grubego i trzustki u osób spożywających etanol. Czynnikiem o najlepiej udowodnionym działaniu kancerogennym jest aldehyd octowy, który jako pierwszy metabolit wytwarzany jest podczas rozkładu etanolu. Wykazuje on działanie mutagenne na DNA. Mechanizm kancerogennego działania etanolu na wątrobę obejmuje indukcję marskości wątroby, wzrost stresu oksydacyjnego związanego z etanolem, zmianę metylacji, redukcję kwasu retinowego, wzrost insulinooporności i wpływ na mikrobiotę oraz barierę jelitową. Do rozwoju marskości wątroby prowadzi spożycie 80 mg alkoholu dziennie przez 10-20 lat. Odpowiada to 1 litrowi wina, 8 piwom, 120 ml wódki lub whisky. Coraz więcej dowodów wskazuje także na ścisły związek pomiędzy ilością spożywanego alkoholu a ryzykiem rozwoju raka okrężnicy i odbytnicy. Rola alkoholu w rozwoju raka trzustki jest złożona i wciąż nie do końca wyjaśniona i może być modyfikowana przez czynniki środowiskowe, dietetyczne i genetyczne. Z perspektywy profilaktyki nowotworowej nie istnieje bezpieczna dawka etanolu. Wobec narastającego problemu otyłości, cukrzycy i zwiększonej ilości spożywanego alkoholu, potrzebne są dalsze badania nad wpływem alkoholu na rozwój nowotworów nie tylko w układzie pokarmowym.

Michał Kukla KLINIKA GASTROENTEROLOGII I HEPATOLOGII, ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W KATOWICACH, Marta Stachowska ODDZIAŁ CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, SZPITAL REJONOWY W MYSZKOWIE

Artykuł Rola alkoholu etylowego w patogenezie nowotworów złośliwych przewodu pokarmowego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.