Niedożywienie wśród pacjentów z rakiem żołądka jest szczególnie powszechne – dotyka nawet 60 proc. z nich. Może występować zarówno przed, jak i po operacji z powodu takich czynników jak kacheksja nowotworowa czy zmiany anatomiczne. Najpoważniejsze wyzwanie żywieniowe stanowi gastrektomia całkowita (TG).

• Rak żołądka pozostaje znaczącym globalnym obciążeniem, zajmując 5. miejsce pod względem częstości występowania i 4. pod względem śmiertelności na świecie.
• Częstość występowania niedożywienia u pacjentów z rakiem żołądka i przełyku może wynosić nawet 60 proc.
• Wyniszczenie ma szczególnie głęboki wpływ na pacjentów onkologicznych, stanowiąc ponad 20 proc. zgonów związanych z rakiem.
• U pacjentów z rakiem przewodu pokarmowego 56,2 proc. miało utratę masy ciała większą niż 5 proc., a 31,9 proc. – większą niż 10 proc.
• Utrata mięśni szkieletowych, czyli sarkopenia, jest kluczową cechą niedożywienia, która prowadzi do złych wyników i upośledzonej jakości życia pacjentów onkologicznych.

Niedożywienie to szerokie pojęcie definiowane jako stan wynikający z braku składników odżywczych, który prowadzi do zmiany składu ciała i pogorszenia funkcji fizycznych oraz psychicznych. Według Europejskiego Towarzystwa Żywienia Klinicznego i Metabolizmu (European Society for Clinical Nutrition and Metabolism – ESPEN) niedożywienie można zdiagnozować na podstawie wskaźnika masy ciała (BMI) niższego niż 18,5 kg/m2 oraz niezamierzonej utraty wagi o 10 lub 5 proc. w ciągu ostatnich 3 miesięcy.

Wśród pacjentów niedożywionych szczególną uwagę należy zwrócić na chorych z rakiem żołądka, którzy są narażeni na powikłania, większą toksyczność chemioterapii, obniżoną jakość życia i niekorzystne prognozy przeżycia.

Pacjentom, którzy nie są w stanie utrzymać więcej niż 50 proc. zalecanego dziennego spożycia przez ponad 7 dni, zaleca się wsparcie żywieniowe. Do powszechnych metod wsparcia żywieniowego należą: doustne suplementy diety (ONS), żywienie dojelitowe (EN) lub żywienie pozajelitowe (PN) – w zależności od stanu pacjenta. Wpływ okołooperacyjnego wsparcia żywieniowego nie jest jasny, pozostaje jeszcze kwestią badań.

Badanie i ocena stanu odżywienia

Wczesna identyfikacja pacjentów z grupy ryzyka umożliwi lekarzom opracowanie odpowiedniego planu wsparcia żywieniowego. ESPEN zaleca rutynową ocenę spożycia składników odżywczych, kontrolę masy ciała i pomiar BMI (jeśli to konieczne, można ocenić również poziom masy mięśniowej oraz sprawności fizycznej).

Z ważnym zastrzeżeniem: podczas gdy BMI i utrata masy ciała stanowią szybkie i proste narzędzie wstępnego badania przesiewowego, to mają swoje ograniczenia: wskaźnik BMI nie rozróżnia masy tłuszczowej i beztłuszczowej w składzie ciała, co może być mylące dla pacjentów z rakiem żołądka, u których często występuje otyłość wraz z sarkopenią.

Europejskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (ESMO) zaleca następujące narzędzia do badania przesiewowego ryzyka żywieniowego:
• Badanie przesiewowe ryzyka żywieniowego 2002 (NRS 2002)
• Uniwersalne narzędzie przesiewowe niedożywienia (MUST)
• Narzędzie przesiewowe niedożywienia (MST)
• Krótki kwestionariusz oceny żywieniowej (SNAQ)

Historycznie kluczowym biomarkerem do oceny stanu odżywienia była albumina, jednak ze względu na długi okres półtrwania i brak swoistości jej użyteczność była poddawana wnikliwej analizie. Z kolei prealbumina jest preferowana ze względu na krótszy okres półtrwania i zdolność do dokładnego odzwierciedlania stanu odżywienia.

Wsparcie żywieniowe pacjentów z rakiem żołądka

Zarządzanie odżywianiem u pacjentów onkologicznych może być trudne, szczególnie jeśli są w stanie wyniszczenia. Wymaga to multidyscyplinarnego podejścia i kompleksowej oceny stanu zdrowia chorego. Wsparcie żywieniowe jest zapewniane poprzez poradnictwo dietetyczne, leki, żywienie dojelitowe, doustne suplementy lub żywienie pozajelitowe w zależności od stanu pacjenta.

Ważne jest zatem zapewnienie odpowiedniego okołooperacyjnego wsparcia żywieniowego, specjalnie dostosowanego do osób zakwalifikowanych jako niedożywione, aby uniknąć powikłań, poprawić jakość życia pacjentów i potencjalnie wydłużyć przeżycie.

Źródło: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC11216795/

Artykuł Niedożywienie i wsparcie żywieniowe u chorych na raka żołądka po gastrektomii (Annals of Gastroenterological Surgery) pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rak żołądka to jeden z najczęstszych i najbardziej śmiercionośnych nowotworów wykrywanych w Polsce. Diagnozę o raku żołądka kolejny Polak słyszy średnio co 2 godziny. Tymczasem zaledwie 1 proc. z nas wie, co jest jednym z najczęstszych czynników ryzyka powstawania tego nowotworu. Mowa o wciąż mało znanej bakterii Helicobacter pylori, która jest antybohaterką ogólnopolskiej kampanii społecznej „Servier – Wyłącz Raka”. Kampania ma za zadanie informować o czynnikach ryzyka oraz zachęcać do skutecznej diagnostyki.

Rak żołądka jest piątym najczęściej diagnozowanym rodzajem raka na świecie. Zajmuje trzecie miejsce na liście nowotworów złośliwych powodujących najwięcej zgonów^[i]. Z danych Narodowego Funduszu Zdrowia wynika, że co roku nad Wisłą diagnozuje się go u około 5 tysięcy osób. W grupie ryzyka są przede wszystkim osoby powyżej 45. roku życia. Choroba dotyka mężczyzn dwukrotnie częściej niż kobiety. Aby zmniejszyć zagrożenia związane z tym nowotworem, kluczowe jest budowanie świadomości społeczeństwa na temat objawów choroby, czynników ryzyka i podstawowej diagnostyki.

Nowotwór żołądka to podstępna choroba

Rak żołądka jest groźny głównie z powodu braku specyficznych objawów. Szybkie wykrycie choroby zwiększa szansę na jej skuteczne wyleczenie. Niestety, wczesny rak żołądka najczęściej przebiega bezobjawowo, a więc jego dostrzeżenie i rozpoznanie nie jest łatwe. O wczesnej postaci tego nowotworu mówimy, gdy jest on ograniczony do niewielkiej zmiany – nienaciekającej na błonę mięśniową. Zdarza się jednak, że nowotwór już na tak wczesnym stadium daje pewne objawy niespecyficzne, takie jak: dyskomfort lub ból brzucha, uczucie pełności w żołądku nawet po lekkim posiłku (wzdęty brzuch), nudności i wymioty, a także zgaga, odbijanie i kwaśny smak w ustach, utrata apetytu czy duża utrata masy ciała bez wyraźnej przyczyny.

– Jeśli chodzi o objawy wczesne, to ich nie ma. Najczęściej te objawy, które są specyficzne dla danego nowotworu, pojawiają się późno, gdy choroba jest już zaawansowana. Objawy mogą być, ale są niespecyficzne, co oznacza, że pojawiają się również u osób, które nie mają tego raka – np. bóle brzucha są bardzo powszechne. Dlatego mówimy często, że do rozpoznania raka żołądka dochodzić może przypadkowo – mówi prof. Jarosław Reguła, Konsultant krajowy w dziedzinie gastroenterologii.

Główny winowajca to bakteria

Główną przyczyną raka żołądka jest zakażenie bakterią Helicobacter pylori. Im dłuższa infekcja, tym większe ryzyko rozwoju nowotworu. Helicobacter pylori doskonale radzi sobie z kwasem żołądkowym. Wytwarza w dużych ilościach ureazę, neutralizując kwas solny w żołądku. Zatem żeby pojawił się rak, musi zadziałać podstawowy czynnik ryzyka, czyli zakażenie bakterią. Dochodzi do niego najczęściej w dzieciństwie. Infekcja u dorosłych drogą pokarmową to tylko 4 proc. przypadków. Następnie nowotwór może rozwijać się nawet przez kilkadziesiąt lat. Właśnie dlatego, w Polsce rak żołądka występuje na ogół u osób starszych, powyżej 50. roku życia. Zapadalność rośnie wraz z wiekiem.

– Rak żołądka to ciągle duży problem – odnotowujemy ponad milion zachorowań rocznie na świecie, a wydaje się, że można by nad tym zapanować. Znamy przecież podstawowy czynnik ryzyka, czyli Helicobacter pylori, więc skuteczne leczenie tej bakterii mogłoby ryzyko raka żołądka znacząco zmniejszać. Nie mówiąc o innym podstawowym czynniku minimalizującym ryzyko, czyli zdrowym trybie życia, co oznacza na przykład zdrową dietę czy dbanie o prawidłową masę ciała. Wiemy, że to może uchronić przed zachorowaniem – wyjaśnia prof. Grażyna Rydzewska, Wiceprezes Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii.

1 na 100 osób zna główny czynnik ryzyka

W badaniu, zrealizowanym w październiku 2023 r. na zlecenie organizatora kampanii „Servier – Wyłącz Raka”, zapytano Polaków o główne czynniki ryzyka, zwiększające prawdopodobieństwo raka żołądka. Ankietowani wskazywali przede wszystkim na złą dietę, nadużywanie alkoholu i palenie papierosów. Istotna grupa respondentów nie potrafiła w ogóle odpowiedzieć na pytanie. Zaledwie 1 proc. Polaków w odpowiedzi spontanicznej trafnie wskazał na Helicobacter pylori.

– Z naszych badań wynika, że Polacy mają trudność ze zidentyfikowaniem czynników ryzyka związanych z występowaniem nowotworu żołądka. Jedna piąta badanych otwarcie przyznaje, że nie jest w stanie wymienić żadnego z nich, a niemal połowa wskazuje złą dietę jako główną przyczynę zachorowań. Niemal kompletnie nieznane jest im niebezpieczeństwo kryjące się pod postacią Helicobacter pylori. To z kolei utrudnia prawidłową i wczesną diagnozę, która daje największe szanse na wyleczenie. Chcemy to zmienić i uświadomić społeczeństwu, jak efektywnie i mądrze diagnozować zagrożenia związane z rozwojem raka żołądka. Jednocześnie wskazujemy na czynniki ryzyka, których większość z nas kompletnie nie brała dotychczas pod uwagę – podkreśla Ewa Ciepałowicz, Kierownik ds. CSR i Komunikacji Wewnętrznej Servier Polska, przedstawiciel organizatora kampanii.

Z badania zrealizowanego dla Servier Polska wynika również, że Polacy nie zdają sobie sprawy ze skali i powszechności zjawiska. Uśredniając, według ankietowanych problem zakażenia bakterią dotyczy 1/3 społeczeństwa. W rzeczywistości, zainfekowanych jest… aż 9 na 10 osób.

Wczesne wykrycie raka jest możliwe. Pójdź na badania lub zachęć swoich bliskich

Aż 69 proc. Polaków nie jest w stanie samodzielnie wskazać metod diagnostycznych umożliwiających wykrycie obecności Helicobacter pylori w organizmie. Tymczasem wczesne wykrycie zakażenia bakterią jest możliwe. Pierwszym krokiem może być prosty test apteczny na obecność Helicobacter pylori oraz konsultacja lekarska.

Do tego również będzie zachęcać kampania „Servier – Wyłącz Raka”, adresowana do dwóch głównych grup odbiorców. Pierwszą są osoby powyżej 45. roku życia, wśród których ryzyko rozwoju choroby rośnie. Przekaz ma płynąć także do ich bliskich, którzy mogą zachęcać członków swojej rodziny lub znajomych do prawidłowej diagnostyki, zwiększającej szanse na wczesne wykrycie choroby i skuteczne leczenie.

– W ramach kampanii chcielibyśmy również dotrzeć do środowiska medycznego, któremu zaprezentujemy najnowsze wytyczne dotyczące postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w przypadku raka żołądka. Z wielką satysfakcją dzielimy się zebraną wiedzą i doświadczeniem w tym zakresie. Mamy przy tym jeden cel, czyli zwiększenie świadomości, a co za tym idzie, poprawę jakości i długości życia Polaków. Jesteśmy przekonani, że ogólnopolska dyskusja na ten temat ma dużą wartość i w przyszłości pozytywnie wpłynie na wczesne wykrywanie objawów nowotworu żołądka – dodaje Ewa Ciepałowicz z Servier Polska.

Bakteria „antybohaterką” kampanii

Aby jeszcze mocniej dotrzeć do świadomości odbiorców, organizatorzy kampanii zdecydowali, że główną antybohaterką kampanii będzie Helicobacter pylori, w której rolę wcieli się brzuchomówca – Pan Piotr Boruta. Bakteria będzie główną bohaterką spotów radiowych i kampanii w social mediach. Kampania rozpoczyna się w listopadzie – miesiącu świadomości raka żołądka. W jej nagłośnienie zaangażowani będą eksperci medyczni, influencerzy i jeden z czołowych rysowników.  

– Rak nigdy nie był i nie będzie łatwym tematem do dyskusji. Dlatego stawiamy na przystępną i pozytywną formułę komunikacji. Chcemy pokazać Polakom, że w zakresie naszego zdrowia wiele zależy od naszej wiedzy, od tego, co z nią zrobimy, jak szybko poddamy się diagnostyce i konsultacji lekarskiej. Medycyna stoi dziś na zupełnie innym poziomie niż jeszcze 10 czy 20 lat temu. Warto z tego skorzystać i walczyć o zdrowie – podsumowuje Ewa Ciepałowicz z Servier Polska.

Tegorocznej kampanii społecznej „Servier – Wyłącz Raka” merytorycznego wsparcia udzielili: Polskie Towarzystwo Gastroenterologii, Polskie Towarzystwo Onkologiczne, Polskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej. Za koordynację kampanii odpowiada K+Group, a realizacyjnie wszystkie spółki z Grupy, czyli K+PR, K+Research, K+Digital, K+Creative.

Kampania rusza pod koniec października i potrwa do stycznia 2024 roku. Inicjatywa została objęta patronatem przez Fundację EuropaColon Polska, Polskie Towarzystwo Stomijne POL-ILKO, Fundację Onkologiczną Rakiety, Fundację MYPacjenci, Instytut Praw Pacjenta i Edukacji Zdrowotnej, Fundację Onkologiczna ALIVIA.

***

O kampanii „Servier – wyłącz raka”

Dotychczas odbyły się już 4 edycje programu, podczas których firma Servier koncentrowała się na profilaktyce raka jelita grubego. Wówczas na badania kolonoskopii zostało skierowanych ponad 1 300 pacjentów, a kampania dotarła do ponad 2 mln odbiorców. Każdą edycję wspiera strona www.wylaczraka.pl, na której publikowane są najnowsze doniesienia naukowe, materiały edukacyjne i wydarzenia związane z przebiegiem kampanii oraz profil kampanii na Facebooku www.facebook.com/wylaczraka

O Servier Polska

Firma Servier to globalna grupa farmaceutyczna zarządzana przez fundację. Założona, aby służyć zdrowiu, pragnie także wywierać znaczący wpływ społeczny, zarówno dla dobra pacjentów, jak i na rzecz zrównoważonego rozwoju świata. Dzięki wyjątkowej strukturze właścicielskiej firma może w pełni poświęcić się swojej misji w oparciu o długofalową wizję: współtworzenie postępu w medycynie w celu zaspokojenia potrzeb pacjentów. Ta misja inspiruje 21,4 tys. pracowników Grupy do codziennego wysiłku w celu jej realizacji.

Będąc światowym liderem w kardiologii, Grupa Servier dąży do osiągnięcia pozycji uznanego, wyspecjalizowanego i innowacyjnego podmiotu w onkologii poprzez skupienie się na trudnych w leczeniu nowotworach, w obszarach o niezaspokojonych potrzebach medycznych. Z tego względu Grupa przeznacza ponad połowę środków z budżetu badawczo-rozwojowego na rozwój leków onkologicznych.

Przyszłymi obszarami rozwoju będą także neurologia i choroby immunozapalne. W tych obszarach firma Servier koncentruje się na ograniczonej liczbie schorzeń, w przypadku których dokładne profilowanie pacjentów umożliwia stosowanie ukierunkowanych strategii terapeutycznych w ramach medycyny precyzyjnej.

Firma Servier z siedzibą we Francji jest także szeroko obecna na świecie, w ponad 150 krajach, w Polsce od ponad 30 lat. Dziś firma Servier Polsce zatrudnia 600 pracowników, z czego 250 w warszawskiej fabryce. Firma Servier prowadząc swoją działalność w Polsce, wspiera działalność naukowo-badawczą oraz rozwój lokalnej, nowoczesnej produkcji leków. Blisko 100% opakowań leków firmy Servier przeznaczonych na polski rynek produkowanych jest w warszawskim Zakładzie Produkcyjnym Servier-Anpharm, są to głównie leki stosowane w kardiologii, cukrzycy i psychiatrii. Natomiast poprzez działalność edukacyjną wspiera ważne z punktu widzenia ochrony zdrowia cele społeczne. Od ponad dwóch dekad firma Servier regularnie prowadzi bezpłatne programy profilaktyczno-edukacyje w obszarach kardiologii, onkologii i depresji o zasięgu ogólnopolskim. Organizując trzy ogólnopolskie kampanie społeczne: Servier dla Serca, Servier – Wyłącz Raka i Forum Przeciw Depresji forma Servier jest aktywnie zaangażowana w zdrowotną edukację polskiego społeczeństwa i promocję profilaktyki.

Dodatkowe informacje można znaleźć na stronie internetowej Servier Polska: www.servier.pl oraz naszych profilach w mediach społecznościowych: Linkedin i Facebook

[i] The Global Cancer Observatory. Stomach cancer. http://gco. iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/7-Stomach-fact-sheet.pdf. [Dostęp: 25.10.2023].

Artykuł Mała bakteria, wielki problem dla żołądka. Rusza 5. edycja kampanii „Servier – Wyłącz Raka” pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

W ramach 5. edycji kampanii „Servier – Wyłącz Raka” organizatorzy postanowili dokładnie sprawdzić wiedzę Polaków na temat raka żołądka. Badanie ^[i] pokazało, że jej poziom jest niski. Niewiele wiemy o czynnikach ryzyka, objawach i profilaktyce. Zaledwie 1 proc. respondentów ma świadomość, że za rozwój choroby może odpowiadać niepozorna bakteria Helicobacter pylori – (anty)bohaterka tegorocznej kampanii.

Piąty najczęściej diagnozowany nowotwór na świecie. W Polsce każdego roku diagnozuje się ok. 4,5 tysiąca nowych przypadków. Szczególnie groźny dla osób powyżej 45. roku życia. Nawet dwa razy częściej atakuje mężczyzn niż kobiety. To krótki, ale bezwzględny profil wroga numer 1 tegorocznej kampanii „Servier – Wyłącz Raka” – raka żołądka. Cel inicjatywy jest jasny. Jej organizatorzy chcą zwiększyć świadomość Polaków na temat objawów, czynników ryzyka i podstawowej diagnostyki.

– Ideą kampanii „Servier – Wyłącz Raka” jest popularyzacja wiedzy na temat profilaktyki przeciwnowotworowej. W tym roku postanowiliśmy bliżej przyjrzeć się rakowi żołądka, który z pozoru powinien wysyłać bardzo charakterystyczne i łatwe do zdiagnozowania objawy. Jednak nic bardziej mylnego. Ta podstępna choroba często bardzo długo nie daje o sobie znać, a niektóre sygnały są bagatelizowane przez chorych – mówi Ewa Ciepałowicz, Kierownik ds. CSR i Komunikacji Wewnętrznej Servier Polska, przedstawiciel organizatora kampanii

Zna ją 1 proc. badanych, ale nikt nie może jej lekceważyć

Ponad połowa badanych przez Servier Polska nie wymieniła żadnych objawów zachorowania na raka żołądka. 34 proc. otwarcie przyznało się do braku wiedzy w tym temacie, natomiast 19 proc. nie udzieliło odpowiedzi. Najczęściej kojarzonym przez badanych symptomem są bóle żołądka i jego okolic (30 proc.). Mniej wskazań otrzymały również nudności i wymioty (13 proc.) oraz odbijanie się, zgaga i niestrawność (10 proc.).

Ale zaledwie 1 na 100 badanych ma świadomość, że ich przyczyną może być zakażenie bakterią Helicobacter pylori. Jej nosicielami jest zdecydowana większość społeczeństwa (choć Polacy w badaniu stwierdzili, że zakażenie przechodzi zaledwie 34 proc. z nas). Bakteria wywołuje zapalenie błony śluzowej żołądka i może prowadzić do powstania raka.

Tymczasem jako główny czynnik ryzyka zachorowania na raka żołądka aż 42 proc. respondentów wskazuje złą dietę. Na kolejnych miejscach znalazły się nadużywanie alkoholu (25 proc.) i palenie papierosów (19 proc.). Jeszcze mniej osób wskazało na stres i otyłość. 

A jak jest w rzeczywistości? – Długotrwałe zakażenie bakterią Helicobacter pylori odpowiada za większość – nawet ok. 80 proc. – przypadków rozwoju choroby nowotworowej żołądka. Inne czynniki wespół z infekcją H pylori,  takie jak zła dieta bez owoców i warzyw, nadużywanie soli, otyłość, nadużywanie alkoholu, palenie papierosów czy dodatni wywiad rodzinny także odgrywają istotną rolę.  Ograniczenie tych elementów znacząco oddala od nas widmo choroby – komentuje prof. Jarosław Reguła, Konsultant krajowy w dziedzinie gastroenterologii.

– Społeczeństwo nie ma świadomości dotyczącej zakażenia bakterią  Helicobacter pylori, dlatego trudno się dziwić, że ludzie nie wiedzą, jak wykrywać zakażenie tą bakterią. W naszym badaniu aż 81 proc. przyznało, że nie ma pojęcia, jak to zrobić lub nie udzieliło odpowiedzi na pytanie. Zaledwie 8 proc. wskazało na gastroskopię, a tylko 2 proc. na testy kału. Co do zasady jak podkreślają eksperci, najprostszym sposobem na wykrycie Helicobacter pylori jest wykonanie prostego testu aptecznego. W przypadku pozytywnego wyniku należy skontaktować się z lekarzem i podjąć leczenie. Polega ono na skutecznej antybiotykoterapii – podkreśla Ewa Ciepałowicz z Servier Polska.

Polacy nie wiedzą, jak zapobiegać

Co w takim razie możemy zrobić, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo zachorowania na raka żołądka? Niemal połowa badanych jako przykład właściwej prewencji typuje zdrowe odżywianie. Co piąta osoba zaleciłaby ograniczenie spożycia alkoholu i używek. Z drugiej strony niemal 20 proc. otwarcie przyznaje, że nie wie, jak można zmniejszyć ryzyko zachorowania na raka żołądka.

W opinii ekspertów odwołanie do zdrowej diety jest jak najbardziej zasadne w profilaktyce przeciwnowotworowej, w szczególności w przypadku nowotworów przewodu pokarmowego. Rozwojowi raka żołądka sprzyja duża ilość soli w diecie oraz brak produktów bogatych w witaminę A i C. Te odpowiedzi w badaniu otrzymały jednak zaledwie po 2 proc. głosów. Czynnikiem zmniejszającym ryzyko zachorowania na raka żołądka jest także unikanie nadwagi i otyłości, na które wskazało zaledwie… 0,5 proc. respondentów.

– Realizacja badania okazała się strzałem w dziesiątkę. Przypuszczaliśmy, że Polacy wiedzą na temat raka żołądka mało, ale okazało się, że świadomość jest jeszcze niższa niż można było się spodziewać. Pracy do wykonania jest więc mnóstwo i jest to praca u podstaw. Sprawa jest poważna, ponieważ każdego roku diagnozę „rak żołądka” słyszy ok. 5 tysięcy Polaków. Zrobimy co w naszej mocy, by z naszą wiedzą i wskazówkami dotrzeć do jak największej liczby odbiorców – podsumowuje Ewa Ciepałowicz z Servier Polska.

***

O Servier Polska

Firma Servier to globalna grupa farmaceutyczna zarządzana przez fundację. Założona, aby służyć zdrowiu, pragnie także wywierać znaczący wpływ społeczny, zarówno dla dobra pacjentów, jak i na rzecz zrównoważonego rozwoju świata. Dzięki wyjątkowej strukturze właścicielskiej firma może w pełni poświęcić się swojej misji w oparciu o długofalową wizję: współtworzenie postępu w medycynie w celu zaspokojenia potrzeb pacjentów. Ta misja inspiruje 21,4 tys. pracowników Grupy do codziennego wysiłku w celu jej realizacji.

Będąc światowym liderem w kardiologii, Grupa Servier dąży do osiągnięcia pozycji uznanego, wyspecjalizowanego i innowacyjnego podmiotu w onkologii poprzez skupienie się na trudnych w leczeniu nowotworach, w obszarach o niezaspokojonych potrzebach medycznych. Z tego względu Grupa przeznacza ponad połowę środków z budżetu badawczo-rozwojowego na rozwój leków onkologicznych.

Przyszłymi obszarami rozwoju będą także neurologia i choroby immunozapalne. W tych obszarach firma Servier koncentruje się na ograniczonej liczbie schorzeń, w przypadku których dokładne profilowanie pacjentów umożliwia stosowanie ukierunkowanych strategii terapeutycznych w ramach medycyny precyzyjnej.

Firma Servier z siedzibą we Francji jest także szeroko obecna na świecie, w ponad 150 krajach, w Polsce od ponad 30 lat. Dziś firma Servier Polsce zatrudnia 600 pracowników, z czego 250 w warszawskiej fabryce. Firma Servier prowadząc swoją działalność w Polsce, wspiera działalność naukowo-badawczą oraz rozwój lokalnej, nowoczesnej produkcji leków. Blisko 100% opakowań leków firmy Servier przeznaczonych na polski rynek produkowanych jest w warszawskim Zakładzie Produkcyjnym Servier-Anpharm, są to głównie leki stosowane w kardiologii, cukrzycy i psychiatrii. Natomiast poprzez działalność edukacyjną wspiera ważne z punktu widzenia ochrony zdrowia cele społeczne. Od ponad dwóch dekad firma Servier regularnie prowadzi bezpłatne programy profilaktyczno-edukacyjne w obszarach kardiologii, onkologii i depresji o zasięgu ogólnopolskim. Organizując trzy ogólnopolskie kampanie społeczne: Servier dla Serca, Servier – Wyłącz Raka i Forum Przeciw Depresji forma Servier jest aktywnie zaangażowana w zdrowotną edukację polskiego społeczeństwa i promocję profilaktyki.

Dodatkowe informacje można znaleźć na stronie internetowej Servier Polska: www.servier.pl oraz naszych profilach w mediach społecznościowych: Linkedin i Facebook

[i] Badanie zostało zrealizowane metodą CAWI przez firmę K+Research na zlecenie Servier Polska w październiku 2023 r. na reprezentatywnej grupie Polaków (N=1021).

Artykuł Badanie Servier Polska: O raku żołądka Polacy wciąż wiedzą bardzo mało. Choroba co roku zbiera śmiertelne żniwo pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Przewlekłe spożywanie alkoholu może prowadzić do uszkodzenia wielu narządów oraz upośledzenia funkcji i działania różnych układów w organizmie człowieka. Wątroba, trzustka, przewód pokarmowy, układ krwionośny i rozwijający się płód są najbardziej narażone na negatywne skutki etanolu [1].

Bardzo często spotykane są zaburzenia czynności przewodu pokarmowego. Wynika to z czynników fizjologicznych dotyczących przemiany alkoholu w  organizmie człowieka. Przewód pokarmowy narażony jest na bezpośredni wpływ napojów alkoholowych, powstające w nim zmiany przy przewlekłym lub nadmiernym piciu oddziałują pośrednio na odległe narządy, przyczyniając się do rozwoju procesu nowotworowego. Przewlekłe nadużywanie alkoholu prowadzi do rozwoju ok. 3,6% nowotworów. Etanol najczęściej wywołuje nowotwory górnego odcinka oddechowego i pokarmowego, wątroby, okrężnicy i odbytnicy oraz piersi [2].

Ryzyko zachorowania na chorobę alkoholową wiąże się ze spożyciem wszystkich rodzajów alkoholu, bez większej zależności związanej z nawykami ich spożywania. Z analizy literatury wynika, że ryzyko zachorowania na alkoholozależne nowotwory rośnie wraz ze wzrostem spożywanych ilości i  czasem nadużywania etanolu[3]. Chroniczne spożywanie alkoholu wiąże się z zaburzeniem równowagi kinetycznej między procesami namnażania i apoptozy komórek błony śluzowej przewodu pokarmowego, powodując hiperproliferację komórek. Innym mechanizmem uszkodzenia błony śluzowej przez etanol jest uszkodzenie naczyń krwionośnych i  śródbłonka. Stres oksydacyjny wywołany etanolem powoduje generowanie reaktywnych form tlenu: anionorodnika tlenowego, rodnika hydroksylowego i  tlenku azotu. Reaktywne formy tlenu są odpowiedzialne za proliferację i apoptozę komórek spowodowaną ich przedwczesnym starzeniem. Przewlekłe spożycie alkoholu powoduje zaburzenia w funkcjonowaniu układu immunologicznego, dysfunkcje odporności, przez co zwiększony jest transport toksyn przez błonę śluzową, w tym również Helicobacter pylori, która jest głównym czynnikiem ryzyka rozwoju raka żołądka. Alkohol poprzez zaburzenie perystaltyki przełyku i  jelit, upośledzenia motoryki żołądka, powoduje dłuższe zaleganie pokarmu, w  tym zawartych w  nim substancji toksycznych i prokancerogennych, a dodatkowo spowolniona motoryka sprzyja namnażaniu się bakterii produkujących endotoksyny [4].

Nadużywanie etanolu jest powodem 3,2% wszystkich zgonów rocznie (co stanowi ok. 1,8 miliona zgonów), jak podaje Światowa Organizacja Zdrowia WHO[3]. W obecnych czasach rosnąca epidemia cukrzycy typu 2, otyłości, a także alkoholizm stają się poważnym wyzwaniem dla onkologów. Istotnym problemem jest nie tylko ilość spożytego alkoholu, ale także wiek, gdyż coraz młodsze osoby nadużywają alkohol.

W niniejszej pracy zostanie omówiony zostanie udział etanolu, a szczególnie jego metabolitów, w patogenezie wybranych nowotworów, przewodu pokarmowego. Mechanizm kancerogennego działania alkoholu
Metabolity alkoholu, głównie aldehyd octowy, działają toksycznie i prokancerogennie na DNA i białka [5].

Poprzez metabolity alkoholu dochodzi do rozwoju stresu oksydacyjnego związanego z produkcją wolnych rodników tlenowych i azotowych uszkadzających DNA, białka i lipidy. Etanol wpływa na zmniejszenie
wchłaniania substancji o działaniu antyoksydacyjnym, takich jak witamina A i karotenoidy, witamin z grupy B, kwasu foliowego, witaminy C, witaminy E. Dodatkowo etanol uszkadza barierę jelitową, przez co zwiększa się wchłanianie endotoksyn bakteryjnych, szczególnie lipopolisacharydu. Nadmierna ilość alkoholu powoduje wzrost wchłaniania żelaza [6] oraz
zwiększa stężenie estrogenów. Wzrost stężenia estrogenów, z jednoczesnym spowolnieniem ich metabolizmu, ma ścisły związek z rozwojem raka piersi u kobiet spożywających etanol [7]. Ponadto alkohol
może zwiększać konwersję testosteronu do estradiolu [8]. W badaniach na szczurach przewlekłe podawanie alkoholu powodowało zwiększenie aktywności aromatazy wątrobowej, która jest odpowiedzialna za syntezę estrogenów z androstenodionu i testosteronu. Obserwowano zmniejszenie stężenia testosteronu i jednoczesne zwiększenie stężenia estradiolu w osoczu[9]. Należy pamiętać także, że w wielu napojach alkoholowych zawarte są prokancerogeny, które powstają podczas produkcji lub fermentacji. Należą do nich między innymi: nitrozoaminy, fenole, węglowodory, azotowe związki aromatyczne, mykotoksyny, taniny. W niektórych produktach alkoholowych znajduje się wiele dodatków smakowych, konserwantów i produktów naturalnych, które mogą wpływać na proces nowotworzenia [10].

ZNACZENIE METABOLIZMU ALKOHOLU ETYLOWEGO W PROCESIE KANCEROGENEZY

Etanol po wypiciu kontaktuje się bezpośrednio z błoną śluzową jamy ustnej, gardła, górnej części krtani, przełyku, żołądka i jelita cienkiego. Maksymalne stężenie we krwi jest osiągane w czasie od 1 do 2 godzin po spożyciu. Główny metabolizm alkoholu ma miejsce w wątrobie. Prawie 80% etanolu metabolizowane jest przez dehydrogenazę alkoholową (alcohol dehydrogenase, ADH), która jest zlokalizowana w cytozolu hepatocytów. W wyniku przemian powstaje aldehyd octowy. Około 15% etanolu jest utleniane przez mikrosomalny układ enzymów utleniających (microsomal ethanol oxidizing system, MEOS), który wchodzi w skład cytochromu P450 2E1. Podczas utleniania w MEOS powstają wolne rodniki tlenowe. Aldehyd octowy dzięki enzymowi ? dehydrogenazie ksantynowej, jest utleniany do kwasu octowego. W czasie ostrego zatrucia etanolem dehydrogenaza ksantynowa przekształca się w oksydazę ksantynową, która posiada silne powinowactwo do elektronów. Prowadzi to do wzmożonej generacji wolnych rodników. Pozostałe 5-10% etanolu metabolizowane jest przez katalazę (Rycina 1).

W mózgu człowieka występują trzy układy utleniające etanol: dehydrogenaza alkoholowa, cytochrom P4502E1 oraz katalaza. Po jednorazowym spożyciu alkoholu jest on metabolizowany głównie przez ADH i katalazę. W wyniku długotrwałego, systematycznego nadużywania etanolu zaczyna dominować utlenianie poprzez cytochrom P4502E1. Indukcja cytochromu powoduje peroksydacje lipidów i zmiany w błonach komórkowych neuronów, co przemawia za neurotoksycznym działaniem
etanolu [12]. Podczas utleniania alkoholu w cytoplazmie komórki wątrobowej powstały w czasie utleniania wodór jest przyłączany do nukleotydu nikotynamidoadeninowego (NAD+), przez co powstaje zredukowana forma dinukleotydu nikotynamidoadeninowego (NADH), który następnie jest transportowany do mitochondriów, gdzie ulega reoksydacji w łańcuchu oddechowym, dzięki koenzymowi Q, i zostaje zregenerowany do NADH+. Przewlekłe spożywanie alkoholu powoduje niszczenie mitochondriów i ułatwia przeciek rodników nadtlenkowych podczas transportu elektronów w łańcuchu oddechowym.

Etanol podlega także pozawątrobowej przemianie w obrębie błony śluzowej przewodu pokarmowego. Komórki błony śluzowej zawierają enzym dehydrogenazę alkoholową typu I, ale i dehydrogenazę alkoholową typu IV, czyli ?ADH, która jest odpowiedzialna także za utlenianie bardziej złożonych alkoholi takich jak butanol i propranol. Obecność dehydrogenazy alkoholowej typu I oraz IV stwierdzono również w odbytnicy, co może wiązać się z większym ryzykiem powstawania nowotworów tej okolicy u osób spożywających alkohol. Przewlekłe spożywanie alkoholu pobudza enzymy wątrobowe, w tym enzymy cytochromu P450, powodując tym samym wzrost aktywacji środowiskowych kancerogenów. Indukcja cytochromu P450 odbywa się nie tylko w wątrobie, ale również w płucach, jelitach oraz przełyku. Cytochrom P450 jest odpowiedzialny za katalizowanie bioaktywacji prokancerogenu znajdującego się w dymie papierosowym ? N-nitrozodimetylaminy. Podczas spożywania wysokich dawek alkoholu, gdy jego stężenie we krwi znacząco wzrasta, do jego biotransformacji zostaje zaangażowany w znacznie większym stopniu cytochrom P450 (CYP2E1) i katalaza wątrobowa [13]. Katalaza jest enzymem markerowym peroksysomów, znajdujących się w hepatocytach [14]. Uczestniczy w neutralizacji szkodliwego nadtlenku wodoru, rozkładając go do wody i tlenu. Przy niskim stężeniu nadtlenku wodoru dominuje aktywność peroksydazowa katalazy. W wyniku jej działania powstają związki o charakterze donorów wodoru: etanol, metanol, fenol i inne. Katalaza uczestniczy w detoksykacji etanolu, spełnia także istotną funkcję w stanach zapalnych, mutagenezie i kancerogenezie oraz stanowi ochronę przed apoptozą. Obniżenie stężenia katalazy obserwuje się w zapaleniu płuc, gruźlicy, miażdżycy, cukrzycy, nowotworach [15]. Wykazano, że wzrost aktywności katalazy w osoczu poprzedza proces zapalny. Powodem wzrostu jej stężenia jest wyciek katalazy z uszkodzonych komórek, zwłaszcza erytrocytów. Wzrost aktywności katalazy w przebiegu zapalenia ma charakter obronny. Chroni organizm przed toksycznym działaniem nadtlenku wodoru [15]. Znaczące obniżenie aktywności katalazy obserwowano także w wielu typach nowotworów ? głowy, szyi, przewodu pokarmowego, piersi, nerek i białaczkach [15].

ROLA MIKROBIOTY W METABOLIZMIE ALKOHOLU

W ostatnich latach ukazały się liczne badania o istotnej roli mikrobioty w rozwoju i patogenezie chorób metabolicznych i nowotworowych. Bakterie, które produkują aldehyd octowy, znajdują się w gardle, żołądku (H. pylori) oraz jelicie grubym. Mikrobiota pacjentów przewlekle nadużywających alkohol charakteryzuje się spadkiem ilości bakterii typu Bacteroidetes, a wzrostem ilości Proteobacteria i Enterobacteriacae. W warunkach beztlenowych bakterie prowadzą fermentację alkoholową, której końcowym etapem jest redukcja aldehydu octowego do etanolu. Katalizatorem tej reakcji jest bakteryjna dehydrogenaza alkoholowa [16],[17]. Reakcja ta może również zachodzić w przeciwnym kierunku, prowadząc do powstania aldehydu octowego. Zaburzenie składu mikrobioty powoduje zwiększenie przepuszczalności bariery jelitowej, a w konsekwencji aktywację receptorów rozpoznających wzorce, głównie receptorów Toll-podobnych (Toll-like receptors, TLRs) [18] i akumulację acetaldehydu. Zwiększenie przepuszczalności bariery jelitowej jest wynikiem fosforylacji tyrozyny w białkach połączeń ścisłych. Aldehyd octowy powoduje zmniejszenie aktywności fosforylazy tyrozynowej i zwiększenie fosforylacji tyrozyny w połączeniach ścisłych (TJ ? tight junction) i połączeniach przylegających (AJ ? adherens junction) [2]. W wyniku aktywacji enzymów mikrosomalnych i nadmiaru żelaza dochodzi do rozwoju stresu oksydacyjnego. Wolne rodniki uszkadzają błony komórkowe, mitochondrialne i jądrowy aparat genetyczny. Utlenianie lipidów powoduje powstawanie toksycznych związków: 4-hydroksy-2-nonenalu (HNE) i dialdehydu malonowego (MDA), tworzących kompleksy z białkami i aldehydem octowym, które stymulują komórki zapalne. Podczas utleniania etanolu do aldehydu octowego w cytoplazmie oraz aldehydu octowego do kwasu octowego w mitochondriach powstaje forma zredukowana dinukleotydu nikotynamido-adeninowego (NADH). Jego nadmierna produkcja jest związana z toczącym się stresem redukcyjnym. Powoduje on upośledzenie procesu utleniania w mitochondriach, prowadząc do zwiększenia produkcji mleczanów, spowolnienia cyklu Krebsa i mobilizacji ferroportyny. Ferroportyna to białko przezbłonowe odpowiedzialne za transport żelaza z komórek do krwi [19]. Dodatkowo stres redukcyjny prowadzi do generowania reaktywnych form tlenu (ROS, reactive oxygen species). Te wysoce reaktywne związki mają zdolność do wiązania się ze składnikami komórkowymi, co powoduje zaburzanie ich funkcji. Wolne rodniki mają wysoką reaktywność wynikającą z obecności niesparowanych elektronów. Tlen wykazuje wysokie powinowactwo do elektronów, przez co ma tendencje do redukcji do rodnika nadtlenkowego i nadtlenku wodoru. Tlen jest łatwo rozpuszczalny w lipidach. Nadmiar ROS prowadzi do peroksydacji lipidów. W ten sposób powstają lipidowe rodniki alkilowe, które po reakcji z tlenem tworzą rodniki peroksylowe [17]. Perodyksydacja wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, które wchodzą w skład błon biologicznych, prowadzi do uszkodzenia błon, poprzez zmianę potencjału powierzchniowego i przepuszczalności [20]. Ta reakcja może być przerwana w obecności antyoksydantów, takich jak np. witamina E (tokoferol). Proces peroksydacji lipidów zainicjowany spożyciem etanolu ma miejsce nie tylko w wątrobie, ale także przełyku, płucach i jamie ustnej. Nadtlenki lipidów mogą wpływać na kancerogenezę przez utlenianie kwasów nukleinowych, białek oraz utlenianie innych karcynogenów do ich aktywnych form. Aktywne rodniki tlenowe, peroksydowane lipidy, produkty rozkładu aldehydu mrówkowego mogą prowadzić do uszkodzenia DNA.

ROLA ALDEHYDU OCTOWEGO W DZIAŁANIU PROKANCEROGENNYM

Aldehyd octowy wykazuje dużą aktywność biologiczną. Wywołuje punktowe mutacje w genach dla fosforybozylotransferazy hipoksantynowej (HPR1), powodując aberracje chromosomalne. Aldehyd octowy wiąże się z białkami i zmienia ich strukturę przestrzenną. Tworzy wiązania kowalencyjne z białkami i w tej formie zachowuje się jako neoantygen, wywołując odpowiedź immunologiczną, przez co może doprowadzić do destrukcji komórki [21]. Ponadto uszkadza enzymy odpowiedzialne za naprawę DNA (metylotransferaza guaniny) i metylację DNA (hamuje metylacje cytozyny) [21]. Jego działanie prokancerogenne obejmuje hamowanie czynników antyoksydacyjnych, takich jak glutation i metionina. Glutation to tripeptyd, który spełnia istotną rolę w procesie detoksykacji związków kancerogennych i wykazuje silne działanie przeciwutleniające. Aldehyd octowy i jego metabolity wywołują niedobór fosfatydylocholiny, poprzez peroksydacje fosfolipidów błonowych, która jest składnikiem błony komórkowej i wykazuje aktywne działanie przeciwutleniające [22]. Aldehyd octowy tworzy stabilne połączenia z DNA (addukty). Wytwarzanie adduktów wzrasta w przypadku braku antyoksydantów i narastanie stresu oksydacyjnego oraz apoptozy [23].

POLIMORFIZM ADH A RYZYKO ROZWOJU RAKA

Dehydrogenaza alkoholowa jest heterogeniczna, ma zdolność do utleniania różnych alifatycznych i aromatycznych alkoholi. Oprócz swojej głównej roli w biotransformacji alkoholu etylowego, bierze również udział w metabolizmie retinolu i serotoniny [18]. Sposób metabolizowania alkoholu jest warunkowany genetycznie. Najważniejszym enzymem w metabolizmie etanolu jest dehydrogenaza alkoholowa typu 3 (ADH3) [7]. W zależności od posiadanego wzorca można szybko lub wolno metabolizować alkohol. Enzym, który jest kodowany przez allel ADH3 1-1 metabolizuje alkohol 2,5 razy szybciej niż allel ADH3 1-2 lub 2-2. Ryzyko rozwoju nowotworu górnej części przewodu pokarmowego na podłożu alkoholowym jest wyższe u osób posiadających szybko metabolizujący enzym ADH [13]. W badaniu z Puerto Rico wykazano, że ryzyko rozwoju raka jamy ustnej u pacjentów nadużywających alkohol było 40 razy większe u homozygot ADH1C1 w porównaniu z czterokrotnym wzrostem ryzyka u homozygot ADH1C2. Jednakże inne badania związane z ryzykiem zwiększonej zapadalności na nowotwory głowy i szyi nie udowodniły bezpośredniego związku pomiędzy ryzykiem rozwoju nowotworów a polimorfizmami ADH [3]. W rozwoju alkoholowej choroby wątroby istotną rolę odgrywają czynniki genetyczne odpowiedzialne za mikrosomalną ścieżkę metabolizmu etanolu. Uważa się, że fenotyp odpowiedzialny za słabszą aktywność metaboliczną może sprzyjać alkoholizmowi i przekierować przemianę etanolu na drogę mikrosomalną, aktywując CYP2E1. Wynikiem takiego metabolizmu jest nadprodukcja rodników hydroksylowych odpowiedzialnych za stres oksydacyjny w hepatocytach.

POLIMORFIZM DEHYDROGENAZY ALDEHYDOWEJ A SZYBKOŚĆ METABOLIZOWANIA ETANOLU

Populacja ludzi z Dalekiego Wschodu, między innymi Japończycy, nie wytwarzają aktywnej mitochondrialnej dehydrogenazy aldehydowej (aldehyde dehydrogenase, ALDH2) [24], która jest odpowiedzialna za utlenianie aldehydu octowego wytworzonego podczas metabolizmu etanolu. Osoby te cierpią na reakcję ? alkohol-flush reaction, zwany również Asian fush. Reakcja ta jest wynikiem nadmiernej kumulacji aldehydu octowego. Podjednostkę tego enzymu zsekwencjonowano i wykazano, że nieaktywny enzym jest wynikiem substytucji lizyny do glutaminianu
w pozycji 487. Allel kodujący nieprawidłową podjednostkę jest dominujący [25].

ROLA RETINOIDÓW W NOWOTWORZENIU

Do grupy retinoidów zaliczamy witaminę A i jej pochodne. U alkoholików obserwowany jest niższe stężenie witaminy A w wątrobie[26]. Nadmiar etanolu oddziałuje na metabolizm retinoidów na kilka sposobów. Alkohol etylowy jest inhibitorem dehydrogenazy alkoholowej na szlaku metabolicznym retinolu. Hamowanie metabolizmu retinolu polega na współzawodniczeniu o to samo miejsce wiążące w kompleksie ADH-NAD+[18]. Etanol działa jako konkurencyjny inhibitor utleniania witaminy
A do kwasu retinowego. Wzmaga katabolizm kwasu retinowego przez alkoholową indukcję cytochromu CYP2E1. Ponadto zwiększa mobilizację witaminy A z wątroby do innych tkanek. We wczesnej fazie kancerogenezy uszkodzeniu ulega szlak sygnalizacyjny retinoidów. Retinoidy oddziałują na szlaki sygnałowe, w tym sygnalizację estrogenową w raku piersi. W badaniach eksperymentalnych na szczurach udowodniono, że niski poziom kwasu retinowego spowodowany długotrwałym podawaniem alkoholu może sprzyjać proliferacji i złośliwej transformacji hepatocytów poprzez regulację ekspresji genów AP-1 (activator protein) [11].

IMMUNOEDUKACJA NOWOTWOROWA ? NADZÓR IMMUNOLOGICZNY

U osób przewlekle spożywających alkohol obserwuje się zwiększoną podatność na infekcje wirusowe, bakteryjne, choroby układu krążenia, zmiany neurodegeneracyjne oraz zmiany zapalne. Wiele czynników ma wpływ na wzrost i progresję guza, jednakże coraz częściej podkreślana jest rola komórek odpornościowych w kontrolowaniu wzrostu i progresji raka. Z analizy badań naukowych wynika, że spożywanie etanolu zakłóca odpowiedź układu immunologicznego zarówno wrodzoną, jak i nabytą. Po przekształceniu niektórych komórek w komórki nowotworowe rozpoczyna się nadzór immunologiczny, zwany immunoedukacją nowotworową [27]. Układ immunologiczny szybko identyfikuje komórki rakowe lub przedrakowe i niszczy je. Ta odpowiedź jest rozpoznawana przez mediatory zapalne ? chemokiny i cytokiny, które są wytwarzane przez szereg komórek odpornościowych, takich jak komórki naturalnych zabójców (naturall killers, NK), makrofagi, neutrofile i komórki dendrytyczne (dendritic cells, DCs). Komórki NK jako pierwsze rozpoznają i zapobiegają rozwojowi nowotworów. Po aktywacji, komórki NK wytwarzają cytokiny i chemokiny, które generują reakcje zapalne i aktywują adaptacyjną odpowiedź immunologiczną. Makrofagi wykazują zarówno działanie przeciwnowotworowe, jak i działanie hamujące odpowiedź przeciw komórkom nowotworowym. Komórki dendrytyczne działają jako ogniwo łączące wrodzone i adaptacyjne mechanizmy układu immunologicznego. Identyfikują i prezentują obce cząsteczki innym komórkom układu immunologicznego [28]. Nadmierne spożywanie alkoholu może działać hamująco na komórki NK. Etanol może hamować funkcję efektorową komórek NK w wątrobie, tłumić aktywność cytolityczną, hamować uwalnianie komórek NK ze szpiku kostnego i nasilać apoptozę komórek NK w śledzionie [29], [30]. Przedłużone narażenie na etanol aktywuje komórki prozapalne, takie jak monocyty i makrofagi, do produkcji prozapalnych cytokin: czynnik martwicy nowotworów ? (tumor necrosis factor ?, TNF ?), interleukiny 1 (IL-1), IL-6 oraz IL-8. Przewlekły stan zapalny może powodować transdyferencjację w komórkach takich narządów jak trzustka,
żołądek, jelito i przełyk [31]. Istotnym wymogiem w walce z komórkami nowotworowymi są prawidłowo funkcjonujące DCs, które rozpoznają i prezentują antygen nowotworowy. U pacjentów z rakiem wątrobowokomórkowym (hepatocellular carcinoma, HCC) komórki DC mają różne anomalie: defekty fenotypów, markerów powierzchniowych [28], [32]. Ponadto wykazują obniżoną zdolność do endocytozy i allostymulacji w porównaniu z prawidłowymi DCs. Alkohol wpływa na osłabienie dojrzewania szpikowego DCs i ich zdolności do prezentacji antygenu oraz stymulacji komórek T. Z tego powodu DCs mają zmniejszoną ekspresję HLA-DR, zdolność do syntezy IL-12 oraz podwyższoną zdolność do syntezy IL-10. Zmiany, jakie zachodzą w DCs, zarówno w ich dojrzewaniu, jak i funkcjonowaniu, odzwierciedla wpływ alkoholu na rozwój HCC [11].

ROZWÓJ ALKOHOLOWEJ CHOROBY WĄTROBY

Alkoholowa choroba wątroby (alcoholic liver disease, ALD) jest konsekwencją przewlekłego spożywania alkoholu. Jednym z częstych zaburzeń, które towarzyszą ALD, jest nieprawidłowy metabolizm żelaza. Nadmiar żelaza w wątrobie stwierdza się u około 50% osób z ALD. Nadmierne spożycie alkoholu powoduje wczesny wzrost stężenia ferroportyny i wysycenia transferryny żelazem (transferrin iron saturation, TIS) oraz zwiększone gromadzenie żelaza w wątrobie, zarówno w hepatocytach, jak i komórkach układu siateczkowo-śródbłonkowego, szczególnie w makrofagach. Etanol wpływa na zwiększone wchłanianie żelaza w jelitach, wyraźnie wzrasta ekspresja receptorów transferynowych (TfRs) w hepatocytach, co nasila akumulację żelaza w wątrobie i prowadzi do rozwoju syndromu przeładowania żelazem [6]. Hepatotoksyczny wpływ żelaza polega na produkcji wolnych rodników w czasie przemian żelaza. W obecności żelaza nadtlenek wodoru może przyłączyć elektron, dając w efekcie rodnik wodorotlenowy. Stres oksydacyjny prowadzi do peroksydacji lipidów, uszkadza mitochondria i osłabia błony komórkowe oraz powoduje apoptozę hepatocytów. Produkty stresu oksydacyjnego i toczący się proces zapalny sprzyjają aktywacji makrofagów (komórek Kupffera) i produkcji czynników profibrynogennych ? transformującego czynnika wzrostu ?1 (transforming growth factor ?, TGF-?1). Długotrwała ekspozycja hepatocytów na nadmiar żelaza zwiększa ryzyko progresji włóknienia i rozwoju HCC. Komórki Kupffera aktywują komórki gwiaździste wątroby (hepatic stellate cells, HSCs). Dodatkowo żelazo aktywuje bezpośrednio HSCs i nasila ich przemianę do miofibroblastów i wzmaga produkcję kolagenu [23]. Jak wspomniano powyżej, rozwój włóknienia i marskości wątroby jest czynnikiem rozwoju HCC. Produkty stresu oksydacyjnego ? malonodialdehyd (MDA) i 4-hydroksy-2-nonenal (HNE) powodują uszkodzenie DNA oraz niestabilność genetyczną, prowadzącą do powstawania mutacji. Ponadto wolne żelazo osłabia nadzór immunologiczny i eliminację komórek ulegających transformacji nowotworowej. W rozwoju ALD bardzo istotną rolę odgrywa niszczący wpływ etanolu i jego metabolitów na barierę jelitową. Destrukcja bariery jelitowej i endotoksemia stanowi zasadniczy czynnik w rozwoju i progresji ALD. Endotoksyny pochodzą ze ścian komórkowych bakterii Gram-ujemnych. Główną endoksyną jest lipopolisacharyd (LPS). Sprawnie działająca bariera jelitowa sprawia, że tylko niewielka ilość LPS przenika do krwi wrotnej. Dzięki komórkom śródbłonka naczyń zatokowych (liver sinusoidal endothelial cells, LSEC) regulowany jest klirens LPS, gdyż komórki te stanowią pierwszą linię obrony. Komórki LSEC drogą endocytozy usuwają rozpuszczalne makromolekuły z krwi (mniejsze niż 100 nm), a większe i nierozpuszczalne molekuły są eliminowane drogą fagocytozy przez komórki Kupffera. Dzięki współdziałaniu LSEC i komórek Kupffera nie dochodzi do rozwoju reakcji zapalnej. Spożywanie etanolu zaburza integralność bariery jelitowej, zwiększając tym samym ilość LPS we krwi wrotnej i jego przenikalność do wątroby. Zwiększone stężenie LPS zaburza homeostazę w wątrobie, powodując stan zapalny i wzmożoną ekspresję czynników proangiogennych i profibrogennych. Ponadto etanol
upośledza czynność fagocytarną komórek Kupffera, zmniejszając wychwyt endotoksyn z krwi [33].

RAK WĄTROBY

Rak wątrobowokomórkowy jest piątym co do częstości występowania w świecie nowotworem złośliwym [34]. Obserwuje się zwiększoną zapadalność na HCC, a największą liczbę zachorowań obserwuje się w krajach rozwijających się, Europy Zachodniej oraz Japonii [35]. Alkohol pozostaje wciąż jedną z głównych przyczyn przewlekłych chorób wątroby i HCC. Wiadomo, że HCC u pacjentów z ALD rozwija się prawie zawsze w stadium marskości. Każdego roku u 1-2% pacjentów z alkoholową marskością rozwija się HCC [36]. Alkohol może prowadzić do rozwoju HCC na drodze pośredniej i bezpośredniej [37]. Genotoksyczność to bezpośrednia droga uszkodzenia genów odpowiedzialnych za nowotworzenie. Pośrednia droga wiedzie przez rozwój włóknienia z ostatecznym rozwojem marskości wątroby. Związek pomiędzy spożywaniem alkoholu a ryzykiem rozwoju HCC jest wprost proporcjonalny, a rozwój nowotworu ściśle zależy od dawki spożywanego przez całe życie alkoholu. Progresja do marskości wątroby jest najbardziej prawdopodobnym czynnikiem rozwoju nowotworu. Czynnikami znacznie zwiększającymi ryzyko HCC u osób z ALD są: wirusowe zapalenia wątroby, niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD), cukrzyca, hemochromatoza [6]. Spożywanie alkoholu przy towarzyszącej infekcji wirusem zapalenia wątroby typu C zwiększa dwukrotnie ryzyko rozwoju HCC. Analiza sekwencji guza w wątrobie wykazała związek między określonym czynnikiem ryzyka, w tym spożycia alkoholu, i sygnaturami mutacji. U osób nadużywających alkohol w guzach wątroby zgłaszano różne zmiany genetyczne. Analiza genomowa może usprawnić spersonalizowane leczenie pacjentów z HCC. W analizie sekwencjonowania egzonu nowotworów wątroby zobrazowano sygnatury mutacji związane ze specyficznymi czynnikami ryzyka. W głównej mierze połączone ze spożyciem alkoholi, tytoniu i aflatoksyną B1 [36], [38].

WPŁYW ALDEHYDU OCTOWEGO NA DYSFUNKCJĘ BARIERY JELITOWEJ

Aldehyd octowy w złożony sposób wpływa destrukcyjnie na barierę jelitową. Bariera jelitowa składa się z kilku warstw. Warstwy utworzone są przez mikroorganizmy jelitowe, ochronną warstwę śluzu, nabłonek jelitowy, komórki układu krwionośnego, chłonnego, immunologicznego
i nerwowego [39]. Aldehyd octowy przerywa ścisłe łącza komórkowe
(TJ) oraz połączenia przylegające (AJ). Połączenia TJ zawierają białka przezbłonowe ? okludynę i klaudynę, natomiast połączenia AJ zawierają kadherynę oraz białka peryferyjne ? kateniny, które są składowymi cytoszkieletu komórki [40]. Aldehyd octowy poprzez zmniejszenie
aktywności fosforylazy tyrozynowej i zwiększenie fosforylacji tyrozyny w AJ i TJ, zaburza ich działanie integralne w barierze jelitowej. Drugim elementem toksycznego działania aldehydu octowego na barierę jelitową jest nasilenie ekspresji indukowanej syntazy tlenku azotu (inducible nitric oxide synthase, iNOS). Tlenek azotu wykazuje działanie genotoksyczne
i mutagenne [36]. Działanie szkodliwe iNOS polega na destrukcji cytoszkieletu komórkowego. W połączeniu z wolnymi rodnikami nadtlenkowymi, które powstają po spożyciu etanolu, tworzy się anion nadtlenoazotynu (ONOO-), upośledzający barierę jelitową [33].

ENDOTOKSYNY A ROZWÓJ ALKOHOLOWEJ CHOROBY WĄTROBY

Narażenie na alkohol zwiększa stężenie LPS w krwi wrotnej. Uszkodzenie wątroby następuje poprzez aktywację komórek Kupffera, pobudzenie tych komórek do profibrynogennego i prozapalnego działania [41],[42]. U pacjentów z ALD wzrasta poziom CD14, jądrowego czynnika ranskrypcyjnego kappa B (nuclear factor ?B, NF-?B) i receptorów Toll-podobnych typu 4 (Toll like receptor 4, TLR-4). We krwi obwodowej endotoksyny bakterii łączą się z białkiem transportującym (lipoplysaccharide binding protein, LBP). Powstaje kompleks LPS-LBP,
który aktywuje komórki Kupffera poprzez interakcję z białkiem powierzchniowym CD14 i przezbłonowym TLR-4 [33]. Białko CD 14 wykazuje duże powinowactwo do LPS, pośredniczy w rozpoznawaniu LPS przez TLR-4. Z kolei TLR-4 po rozpoznaniu LPS, dzięki przezbłonowej domenie sygnałowej, przesyła sygnał do wnętrza komórki i aktywuje jądrowy receptor NF?B. Poprzez aktywację jądrowego receptora dochodzi do syntezy wolnych rodników, chemokin i cytokin prozapalnych. Wynikiem takiej reakcji jest rozwój kaskady zapalnej w komórkach wątroby, skutkiem czego jest aktywacja i proliferacja HSCs, które produkują kolagen i białka macierzy międzykomórkowej, powodując rozwój i postęp włóknienia wątroby, aż do rozwoju marskości [33].

NOWOTWORY JAMY USTNEJ, GARDŁA I KRTANI

Alkohol jest głównym czynnikiem ryzyka raka jamy ustnej, gardła i krtani. Razem z paleniem tytoniu stanowi przyczynę ok. 75% przypadków raka jamy ustnej. Palenie tytoniu często współistnieje z piciem alkoholu, dlatego przeważnie ryzyko zachorowania jest oceniane dla tych dwóch czynników równocześnie [43]. Spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu zwiększa ryzyko nowotworu jamy ustnej i gardła o 1,8 razy, nowotworu krtani 1,4 razy w porównaniu z osobami niepijącymi. Ryzyko wzrasta już u ludzi, którzy piją 50 g etanolu na dzień, co równa się połowie butelki wina (badania porównano z osobami niepijącymi)[37], [44], [17]. Po wchłonięciu z żołądka i jelita cienkiego etanol drogą krwi dostaje się do innych narządów, w tym do ślinianek i błon śluzowych górnego odcinka przewodu pokarmowego. Stężenie alkoholu w ślinie oraz w jelicie cienkim i okrężnicy jest równe stężeniu występującemu we krwi. W ślinie etanol dzięki bakteriom bytującym w jamie ustnej jest metabolizowany do aldehydu octowego. Ponieważ dalszy metabolizm aldehydu octowego do kwasu octowego przez te bakterie jest ograniczony, stężenie aldehydu jest tam 10-100 razy większe niż we krwi [3]. Aldehyd octowy znajdujący się w ślinie wchodzi w bezpośredni kontakt z błoną śluzową górnego odcinka przewodu pokarmowego. Stężenie aldehydu octowego w ślinie zmniejsza się po zastosowaniu antyseptycznego płynu do płukania jamy ustnej o około 30-50%. Badania przeprowadzone w celu oceny roli stanu jamy ustnej i uzębienia w mikrobiologicznej produkcji aldehydu octowego z etanolu w ślinie jednoznacznie wykazały jego podwyższone stężenie u osób ze złym stanem higieny jamy ustnej. Badania były prowadzone na ochotnikach, po uwzględnieniu palenia tytoniu, spożycia alkoholu, wieku i płci. Wzrost ten związany był z większą ilością bakterii tlenowych i drożdży kolonizujących jamę ustną, charakteryzujących się wysoką zdolnością metabolizmu alkoholu etylowego do aldehydu octowego. U palaczy obserwuje się dwa razy wyższe stężenie aldehydu octowego w ślinie w porównaniu z osobami niepalącymi [45]. Podobnie u osób palących w składzie mikrobioty jamy istnej przeważają drożdże i bakterie Gram-dodatnie, które wytwarzają
więcej aldehydu octowego dzięki wyższej aktywności bakteryjnej dehydrogenazy alkoholowej. W trakcie palenia tytoniu stężenie acetaldehydu w ślinie wzrasta do 400 ?M, u osób niepalących stężenie wynosi 50-100 ?M [46].

RAK PRZEŁYKU

Rak płaskonabłonkowy przełyku stanowi 90% nowotworów przełyku, a częściej chorują mężczyźni. Liczne badania naukowe z różnych rejonów świta wykazały ścisły związek między ryzykiem raka płaskonabłonkowego a spożywaniem alkoholu. Regularne picie ok. 50 g etanolu dziennie zwiększa dwukrotnie ryzyko zachorowania na raka przełyku. Istotny związek dostrzegalny jest niezależnie od rodzaju spożywanych napojów alkoholowych, jednak większe ryzyko występowało w przypadku spożywania napojów wysokoprocentowych. Czynnikiem zwiększającym ryzyko jest też wypicie dużej ilości etanolu w krótkim czasie. Drugim rodzajem nowotworu przełyku jest gruczolakorak. Przewlekłe spożywanie alkoholu wiąże się z zaburzeniami motoryki i zmianą napięcia dolnego zwieracza przełyku [37]. Wynikiem tych zaburzeń jest refluks żołądkowo-przełykowy, zapalenie przełyku i metaplazja jelitowa. Badania nad gruczolakorakiem nie ujawniają jednak bezpośredniego związku ze spożyciem alkoholu. Wpływ alkoholu i palenia tytoniu na ryzyko rozwoju raka przełyku ma charakter addytywny [43]. Istotne znaczenie mają tutaj czynniki genetyczne, a szczególnie polimorfizmy dehydrogenazy aldehydowej (ALDH). Ryzyko dla osób z ALDH2-2 w porównaniu z ALDH 2-1 wynosi 7,5:16 [47].

RAK ŻOŁĄDKA

Rak żołądka wywodzi się z nabłonka błony śluzowej żołądka, a 90% wszystkich nowotworów złośliwych żołądka stanowi gruczolakorak. W rozwoju raka żołądka główną rolę odgrywa infekcja H. pylori, która powoduje zapalenie błony śluzowej żołądka. Dodatkowymi czynnikami ryzyka są: dieta bogata w produkty słone, konserwanty ? azotany, palenie tytoniu, spożywanie alkoholu [24]. Wpływ spożycia alkoholu na rozwój raka żołądka, nie jest nadal do końca wyjaśniony. W literaturze istnieją doniesienia, że osoby pijące alkohol mają większe ryzyko rozwoju raka żołądka [48], [49], ale obserwacje innych nie potwierdzają tego związku [50]. Badania, w których zaobserwowano pozytywny związek, nie wykazały natomiast związku pomiędzy dawką a ryzykiem rozwoju nowotworu [51][52].

RAK JELITA GRUBEGO

W okrężnicy znajdują się ogromne ilości bakterii, które metabolizują etanol do aldehydu octowego. W badaniach na zwierzętach obserwowano znaczący wzrost stężenia acetaldehydu w błonie śluzowej jelita grubego po spożyciu etanolu. Proces kancerogenezy jest znacznie przyśpieszony przez wysokie stężenie aldehydu octowego, co podkreśla jego rakotwórczą rolę w okrężnicy [43], [53]. W badaniu przeprowadzonym przez Park i wsp., obejmującym 579 przypadków pacjentów z rakiem okrężnicy i odbytnicy (colorectal cancer, CRC), nie wykazano zwiększonego ryzyka rozwoju CRC w przypadku spożywania do 30 g alkoholu codziennie. Wyniki badań u osób spożywających większe ilości alkoholu nie były już tak jednoznaczne. Brak stwierdzenia związku pomiędzy spożywaniem alkoholu a rozwojem CRC w tej grupie pacjentów autorzy tłumaczą stosunkowo małą liczebnością tej podgrupy. Nie było także dowodów na różnicę między mężczyznami i kobietami w aspekcie spożywania alkoholu i ryzyka rozwoju CRC [54]. W kilku innych badaniach stwierdzono natomiast większe ryzyko raka odbytnicy niż raka okrężnicy w przypadku spożycia etanolu w ilości powyżej 30 g na dzień [37, 38].

RAK TRZUSTKI

Wyniki uzyskane z wielu prospektywnych badań kohortowych i kontrolnych wykazały niespójne wnioski dotyczące związku między spożyciem etanolu a rozwojem gruczolakoraka trzustki. Nadużywanie alkoholu jest natomiast głównym czynnikiem ryzyka przewlekłego zapalenia trzustki. Mechanizm biologiczny leżący u podstaw związku alkoholu z rakiem trzustki nie został jeszcze poznany. Najprawdopodobniej polega on właśnie na rozwoju przewlekłego zapalenia trzustki w wyniku nadużywania alkoholu. Alkohol i jego metabolity, a szczególnie aldehyd octowy i estry etylowe kwasów tłuszczowych, modulują szlaki metaboliczne zaangażowane w reakcję zapalną i kancerogenezę. Te zróżnicowane metabolicznie skutki działania alkoholu mogą oddziaływać z innymi czynnikami ryzyka takimi jak dieta, czynniki środowiskowe, palenie tytoniu, predyspozycje genetyczne. Wszystkie one mogą prowadzić do rozwoju przewlekłego zapalenia trzustki i cukrzycy, co ostatecznie znacznie zwiększa ryzyko rozwoju raka trzustki. Wpływ alkoholu na proces tworzenia się nowotworu w trzustce jest złożony. Przyczyną rozwoju nowotworu może być:

• przedwczesna aktywacja zymogenów,
• indukcja odpowiedzi zapalnej przez aktywację jądrowych czynników transkrypcyjnych, w tym jądrowego czynnika transkrypcyjnego kappa B i białka aktywacyjnego,
• zwiększenie produkcji reaktywnych form tlenu, powodujących oksydacyjne uszkodzenie DNA,
• aktywacja trzustkowych komórek gwiaździstych, co prowadzi do włóknienia,
• mutacja genu w enzymach związanych z cytochromem P450: transferaza S-glutationu, dehydrogenazaa aldehydowa, kationowy trypsynogen i trzustkowy inhibitor trypsyny,
• synergistyczne działanie etanolu i substancji rakotwórczych zawartych w tytoniu NNK (nitrozamino 4-(metylonitrozamino)-1-(3-pirydylo)-1-butanonu),
• deregulacja mechanizmów proliferacji i apoptozy [56].

PODSUMOWANIE

Napoje alkoholowe i tytoń są obecnie najpowszechniej stosowanymi używkami wśród dorosłych i młodzieży. Nadużywanie etanolu przez osoby w okresie wzrostu bezpośrednio zagraża rozwojowi fizycznemu i zdrowiu tej części populacji. Alkohol ma bardzo istotny wpływ u dorosłych na rozwój wielu chorób, w tym nowotworów. Etanol sam w sobie nie jest znany jako kancerogen, ale sugeruje się, że jego rakotwórcze działanie związane jest z przekształceniem do aldehydu octowego. Aldehyd octowy to wysoce reaktywny związek, klasyfikowany jako kancerogen. Obserwuje się wyraźny związek między przewlekłym spożyciem alkoholu a rozwojem nowotworów górnego odcinka przewodu pokarmowego i wątroby. Coraz więcej dowodów wskazuje także na wzrost ryzyka rozwoju nowotworów jelita grubego i trzustki u osób spożywających etanol. Czynnikiem o najlepiej udowodnionym działaniu kancerogennym jest aldehyd octowy, który jako pierwszy metabolit wytwarzany jest podczas rozkładu etanolu. Wykazuje on działanie mutagenne na DNA. Mechanizm kancerogennego działania etanolu na wątrobę obejmuje indukcję marskości wątroby, wzrost stresu oksydacyjnego związanego z etanolem, zmianę metylacji, redukcję kwasu retinowego, wzrost insulinooporności i wpływ na mikrobiotę oraz barierę jelitową. Do rozwoju marskości wątroby prowadzi spożycie 80 mg alkoholu dziennie przez 10-20 lat. Odpowiada to 1 litrowi wina, 8 piwom, 120 ml wódki lub whisky. Coraz więcej dowodów wskazuje także na ścisły związek pomiędzy ilością spożywanego alkoholu a ryzykiem rozwoju raka okrężnicy i odbytnicy. Rola alkoholu w rozwoju raka trzustki jest złożona i wciąż nie do końca wyjaśniona i może być modyfikowana przez czynniki środowiskowe, dietetyczne i genetyczne. Z perspektywy profilaktyki nowotworowej nie istnieje bezpieczna dawka etanolu. Wobec narastającego problemu otyłości, cukrzycy i zwiększonej ilości spożywanego alkoholu, potrzebne są dalsze badania nad wpływem alkoholu na rozwój nowotworów nie tylko w układzie pokarmowym.

Michał Kukla KLINIKA GASTROENTEROLOGII I HEPATOLOGII, ŚLĄSKI UNIWERSYTET MEDYCZNY W KATOWICACH, Marta Stachowska ODDZIAŁ CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, SZPITAL REJONOWY W MYSZKOWIE

Artykuł Rola alkoholu etylowego w patogenezie nowotworów złośliwych przewodu pokarmowego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Miniony rok 2015 został uznany przez ASCO rokiem sukcesu immunoterapii.

Do znaczących postępów w onkologii światowej zaliczono przeciwciała blokujące inhibitory odpowiedzi immunologicznej ? układ PD-1 (programmed death)/PD-L1/2 (programmed death ligand), które odblokowują aktywność cytotoksycznych limfocytów T przeciw komórkom nowotworowym wykazującym swoiste cechy antygenowe. Skuteczność tej nowej klasy przeciwciał wykazano początkowo u chorych na zaawansowanego czerniaka, a następnie także u części chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca oraz u chorych na nawrotowego i opornego chłoniaka Hodgkina. Efekty terapeutyczne uzyskiwane z zastosowaniem tych przeciwciał znacznie przekraczają oczekiwania w tych grupach chorych obciążonych bardzo złym rokowaniem, a działania niepożądane są najczęściej umiarkowane.

Przeciwciała ? zasadnicze elementy obronne układu odpornościowego, od chwili odkrycia ponad 125 lat temu były traktowane jako potencjalna ?magiczna broń? (Zauberkugel, Paul Ehrlich, 1890) w walce z nowotworami, jednak dopiero po 1975 roku opracowano metody masowej produkcji przeciwciał monoklonalnych (zwierzęcych), a po 1988 roku wdrożono metody hybrydyzacji molekularnej immunoglobulin, które umożliwiły wytwarzanie przeciwciał o strukturze w przeważającej części ludzkiej, dzięki czemu stały się one zdolne nie tylko rozpoznawać antygeny związane z nowotworem, ale również angażować komórki układu odpornościowego człowieka do eliminacji komórek patologicznych. Pierwszym zarejestrowanym przeciwciałem monoklonalnym w onkologii był w 1997 roku rytuksymab, przeciwciało anty-CD20, które zrewolucjonizowało leczenie chorych na chłoniaki ? nowotwory układu chłonnego. W ciągu zaledwie kilku lat okazało się, że dodanie przeciwciała do standardowej chemioterapii zwiększa szanse wyleczenia większości chłoniaków (wywodzących się z limfocytów B posiadających antygen CD20) w sposób nie tylko znamienny statystycznie, ale także istotny klinicznie.

Wkrótce pojawiły się przeciwciała przydatne w leczeniu innych chorób nowotworowych, np. trastuzumab, przeciwciało anty-HER2, które zwiększa skuteczność chemioterapii u części kobiet chorych na raka piersi i chorych na inne nowotwory (rak żołądka) wykazujące ekspresję receptora HER2.

Zarówno rytuksymab, jak i trastuzumab, reprezentują rodzaj przeciwciał tzw. wolnych, które działają bezpośrednio w ten sposób, że angażują komórki efektorowe układu odpornościowego (monocyty, granulocyty) do eliminacji nowotworu, często także układ dopełniacza oraz przerywają patologiczne szlaki sygnałowe wewnątrz komórki nowotworowej zależne od związanego przez przeciwciało receptora.

Dalsze blisko 20 lat badań podstawowych i klinicznych przyniosło kolejne postępy. Opracowano przeciwciało anty-CD20 nowej generacji o zwiększonej aktywności wobec nowotworów mniej podatnych, takich jak przewlekła białaczka limfocytowa ? najczęściej występująca choroba nowotworowa układu limfoidalnego, możliwe do zastosowania także u osób starszych obciążonych chorobami współistniejącymi.

Od 2011 roku jest dopuszczone pierwsze przeciwciało ? brentuksymab vedotin (anty-CD30), aktywne w leczeniu chłoniaka Hodgkina i chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek ? nowotworów wykazujących ekspresję cząsteczki CD30. Racjonalne umiejscowienie przeciwciała anty-CD30 w algorytmie leczenia chłoniaka Hodgkina i chłoniaka anaplastycznego z dużych komórek jest obecnie przedmiotem wielu badań klinicznych. Od niedawna wprowadzono w Polsce program lekowy umożliwiający stosowanie tego innowacyjnego leku także u pacjentów w Polsce ? po blisko 5 latach od pierwszej rejestracji światowej.

Chłoniak Hodgkina (HL) wykazuje wyjątkową wśród nowotworów układu limfoidalnego podatność na przeciwciała blokujące układ kontrolny PD1/PDL1, L2. Badania genetyczne wykazały, że w HL występuje zwiększona ekspresja ligandów PD-L1 i PD-L2, wskazująca na genetycznie zdeterminowaną zależność biologiczną HL od szlaku PD1. Pierwsze badania kliniczne u pacjentów z nawrotowym i opornym HL po wielu liniach leczenia potwierdziły oczekiwania wynikające z przesłanek teoretycznych ? większość pacjentów uzyskało długotrwałą poprawę.

Do głównych celów prowadzonych obecnie badań klinicznych nad zastosowaniem przeciwciał blokujących u chorych na chłoniaki należy ? obok oceny bezpieczeństwa, zdefiniowanie biomarkerów, które pozwolą na racjonalne kwalifikowanie chorych do leczenia. Ponieważ większość odpowiedzi u chorych na chłoniaki ma charakter częściowy, konieczne jest również zbadanie optymalnych kombinacji z innymi aktywnymi lekami, w tym przeciwciałami, inhibitorami innych szlaków molekularnych oraz cytostatykami, w celu poprawy jakości uzyskiwanych remisji choroby.

Bardzo obiecujące wyniki uzyskano z zastosowaniem przeciwciała dwuswoistego anty-CD3/anty-CD19 ? blinatumomab (BiTE, bispecific T-cell engaging antibody) u chorych na nawrotową ostrą białaczkę limfoblastyczną linii B-komórkowej (CD19+). Nawrót białaczki jest obciążony bardzo złym rokowaniem i długotrwałe przeżycie wynosi w tej sytuacji mniej niż 5 proc. Blinatumomab jest konstruktem chimerowym dwóch pojedynczych łańcuchów immunogobuliny, z których jeden fragment wiąże antygen CD3 zdrowych limfocytów T, a drugi, antygen CD19 komórek białaczkowych. Połączenie obu punktów uchwytu przez jedną cząsteczkę przeciwciała powoduje aktywację limfocyta T i efekt cytotoksyczny wobec uchwyconej przez fragment anty-CD19 komórki białaczkowej. Dotychczasowe badania kliniczne wykazały bardzo wysoką aktywność tego zaawansowanego przeciwciała u chorych na nawrotową i oporną postać białaczki ALL.

Do przełomowych osiągnięć w leczeniu szpiczaka plazmocytowego należy zaliczyć zarejestrowanie pod koniec 2015 roku (Food and Drug Administration, USA) pierwszych dwóch przeciwciał monoklonalnych: daratumumab (anty-CD38) i elotuzumab (anty-SLAMF7), które wykazują wysoką aktywność w przypadkach choroby nawrotowej i opornej na inne metody leczenia. Są to pierwsze, wysoce aktywne przeciwciała zarejestrowane do leczenia chorych na szpiczaka.

Jedną z bardziej zaawansowanych technologicznie metod immunoterapii jest przekształcenie własnych limfocytów T pacjenta w komórki chimerowe wyposażone w receptor antygenu obecnego na komórkach nowotworowych (CAR ? chimeric antigen receptor T cells). Procedura jest wykonywana poza ustrojem po wyizolowaniu limfocytów z krwi obwodowej pacjenta przy pomocy separatora komórkowego i polega na wprowadzeniu uprzednio zsyntetyzowanego konstruktu genowego do limfocytów T przy pomocy nośnika wirusowego. Konstrukt po zintegrowaniu z genomem limfocyta T koduje receptor na powierzchni komórki (obecnie jest to najczęściej receptor dla antygenu CD19 obecnego na większości komórek nowotworowych chłoniaków i białaczek z komórek B).

Wytworzone w ten sposób i powielone poza ustrojem komórki CAR są następnie przetaczane zwrotnie pacjentowi. Po zagnieżdżeniu się w organizmie pacjenta rozpoczynają one aktywność cytotoksyczną wobec komórek nowotworu zgodnie z nadaną im in vitro swoistością. Pierwsze badania kliniczne u chorych na oporne białaczki i chłoniaki są bardzo obiecujące. Chorzy, u których wyczerpano już możliwości racjonalnego leczenia, uzyskują remisję choroby, zazwyczaj długotrwałą, ponieważ chimerowe limfocyty T przeżywają i realizują swoją funkcję terapeutyczną w organizmie pacjenta przez wiele miesięcy.

Jednym z najnowszych osiągnięć w dziedzinie immunotrapii z zastosowaniem przeciwciał monoklonalnych jest prezentowane przed kilkoma dniami na zjeździe ASCO (American Society of Clinical Oncology) przeciwciało humanizowane anty-GD2 (anty-dwusialogangliozydowe), które w skojarzeniu z chemioterapią standardową podwaja jej skuteczność u młodych chorych na nerwiaka płodowego (neuroblastoma).

Ten krótki przegląd osiągnięć współczesnej immunoterapii wskazuje, że dzięki wielkim postępom nauki, przede wszystkim genetyki i immunologii oraz dzięki osiągnięciom technologicznym i przemysłowym, immunoterapia przeciwnowotworowa zbliża się do ideału medycyny precyzyjnej polegającej na stosowaniu czynników terapeutycznych działających wybiórczo na mechanizmy podtrzymujące patologiczne komórki, zamiast na wszystkie komórki organizmu, zdrowe i chore, jak to się dzieje w przypadku konwencjonalnej chemioterapii.

Immunoterapia daje obecnie nową szansę chorym na nowotwory, które dotychczas były poza zasięgiem racjonalnego leczenia farmakologicznego, a w przypadku kilku chorób nowotworowych przyczyniła się do znacznego zwiększenia skuteczności leczenia.

W Centrum Onkologii ? Instytucie im. Marii Skłodowskiej-Curie prowadzone są liczne badania kliniczne nad nowymi przeciwciałami w zastosowaniu do rozpoznań chorób nowotworowych, które stanowią znaczną część wszystkich zachorowań, takich, jak rak płuca, rak piersi, chłoniaki, czerniak, rak jelita grubego.

Komentarz

Warto inwestować w tą dziedzinę wiedzy

red. Artur Wolski | Polskie Radio

Jest takie powiedzenie, że nadzieja umiera ostatnia. I ta sentencja doskonale wpisuje się w dziedzinę medycyny, jaką jest immunologia precyzyjna. Dlaczego? Pojawia się bowiem szansa na uratowanie życia tym, którzy do tej pory walkę o życie przegrywali, a i medycyna zmuszona była kapitulować, wywieszając białą flagę. Traciliśmy wiele istnień z powodu czerniaka, raka płuca drobnokomórkowego ? opornego na leczenie farmakologiczne czy różnych grup chłoniaków. Ale pojawia się immunologia precyzyjna ? interdyscyplinarna dziedzina bazująca m.in. na inżynierii genetycznej i biologii molekularnej.

Dziś już organizmowi nie wystarcza do walki z patogenami odporność naturalna i nabyta np. dzięki szczepieniom.

Immunologia precyzyjna pozwala stworzyć cząsteczki, które mogą zniszczyć konkretny patogen.

Przepis na ten skuteczny ?pocisk? trafiający do celu jest prosty: do własnych limfocytów wszczepiamy specjalnie dobrane geny. Tę czynność wykonujemy poza ustrojem osoby chorej. W wyniku tego zabiegu limfocyt otrzymuje specyficzny receptor, pozwalający rozpoznać i połączyć się z patogenem ? intruzem. Ten uścisk śmierci dla patogenu oznacza wyrok: musisz zginąć! I tak się dzieje! Nauczyliśmy się więc edukować limfocyty i programować je do walki ze złem.

Terapia immunologii precyzyjnej jest szansą szczególnie dla ludzi młodych np. z rozpoznanym chłoniakiem Hodgkina, gdzie na 100 chorych do tej pory 20 umierało z powodu nieskutecznej terapii.
Ale jak w każdej czarze szczęścia jest też kropla goryczy, którą jest dostępność tej terapii w powszechnym leczeniu. I dlatego zainwestowane pieniądze w rozwój tej dziedziny wiedzy, które otworzą bramę dostępności terapii, będą jedną z najlepszych lokat długoterminowych, jakie człowiek mógł zrobić.

Piśmiennictwo
1.     Dizon D.S., Krilov L, Cohen E. i wsp.: Clinical Cancer Advances 2016: Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2016; 34: 987-1011.
2.    Kaufman H.L.: Precision immunolgy: the promise of immunotherapy for the treatment of cancer. J Clin Oncol 2015; 33: 1315-1317.

Artykuł Immunologia precyzyjna ? sukcesy w onkologii pochodzi z serwisu Świat Lekarza.