Systemy komputerowe, odpowiednio zaprogramowane dużą liczbą przypadków, mogą pomóc zauważyć lekarzowi więcej, mogą zwrócić uwagę na detale, które potencjalnie mógłby przeoczyć. Na razie żaden system nie podejmie za lekarza decyzji, ale otrzymuje on dodatkowe wsparcie merytoryczne ? mówi prof. dr hab. n. med. Marek Gierlotka, kierownik Kliniki Kardiologii USK w Opolu, dyrektor Instytutu Nauk Medycznych UO i członek zarządu Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego.

W lekarzy uderzyło tsunami danych, tworzonych w procesie diagnostyki i leczenia. Jak powinni sobie radzić lekarze, przychodnie, szpitale, by dane, które zbierają, pomagały w procesie diagnostycznym i leczniczym?

Poruszył pan dwa związane ze sobą aspekty gromadzenia danych w medycynie. Po pierwsze, lekarze są przyzwyczajeni do analizowania dużej ilości informacji podczas procesu diagnostycznego i terapeutycznego. Owszem, kiedy zobaczymy pełną dokumentacje chorego, mamy ogromną ilość danych, ale dzięki wiedzy i doświadczeniu potrafimy dostrzec rzeczy, które są istotne. Pytanie, jak to potrafimy zinterpretować, jeżeli sytuacja pacjenta nie jest jednoznaczna. I tutaj zaczynamy mówić o drugim aspekcie problemu ? z pojedynczym pacjentem wiąże się mnóstwo wyników, prawidłowych lub nie, które mogą wskazywać na jeden, ale czasem nawet kilkanaście różnych problemów zdrowotnych. Szukamy więc wspólnego mianownika ? rozpoznania choroby, która jest głównym problemem chorego, ale też oceniamy całokształt jego zdrowia, w tym inne schorzenia towarzyszące.

Można się pomylić.

Oczywiście, w medycynie diagnozę stawiamy z pewnym prawdopodobieństwem, czasem mamy pewność, niekiedy wiemy na 90 proc. i rozpatrujemy inne opcje, czasem po prostu nie wiemy i musimy szukać dalej, zlecając kolejne badania. W takich przypadkach mogą przyjść z pomocą duże zbiory danych medycznych, które zebraliśmy od wielu pacjentów. Ich analiza matematyczna, z uwzględnieniem wiedzy lekarskiej i doświadczenia wcześniejszych przypadków, pozwala wyszukać podpowiedzi dla lekarza. To jest trochę jak z grą w szachy. Kiedyś pojedynki komputerów z arcymistrzami najczęściej wygrywali ludzie. Przy obecnej mocy obliczeniowej komputerów szachiści nie mają szans. Podobnie jest z lekarzem: jeśli dysponuje potężnym zbiorem danych w procesie diagnostycznym, musi zaakceptować fakt, że wyniki płynące z analizy dużych zbiorów danych mogą podpowiedzieć mu, co stanowi przyczynę objawów. Takie systemy podpowiedzi dopiero się rozwijają.

W jakich obszarach?

W prawie każdym obszarze medycyny. Natomiast bardzo ciekawą dziedziną są dane obrazowe. Analizując wyniki badań z tomografii komputerowej czy rezonansu magnetycznego, opieramy się na tym, co widzimy. Można przeoczyć drobne szczegóły lub jakąś nietypową koincydencję nieprawidłowości. Natomiast systemy komputerowe, odpowiednio zaprogramowane dużą liczbą przypadków, mogą pomóc zauważyć lekarzowi więcej, mogą zwrócić uwagę na detale, które potencjalnie moglibyśmy przeoczyć. Na razie żaden system nie podejmie za nas decyzji, ale otrzymujemy dodatkowe wsparcie merytoryczne.

Jakie są różnice między rejestrem danych klinicznych a administracyjnych? Które są ważniejsze z punktu widzenia prospektywnych obserwacji?

Przechodzimy dużą ewolucję w medycynie i obecnie w zasadzie wszystkie dane są gromadzone w systemach komputerowych. Duże zbiory danych medycznych są na bieżąco uzupełniane. One jednak nie stanowią same w sobie rejestru, o którym tu mówimy.

Dlaczego?

Pojęcie ?rejestr? dotyczy usystematyzowanego zbioru danych, a nie po prostu sumy danych, które powstają podczas diagnostyki i leczenia chorych. Rejestry medyczne, tworzone obecnie na podstawie ustawy z 2017 r., dotyczą wybranych, zdefiniowanych jednostek chorobowych lub procedur medycznych, dla których zbieramy (?rejestrujemy?) określony ściśle zbiór danych, by później na ich podstawie móc prognozować, śledzić trendy w czasie, wyciągać wnioski. Na przykład ? że dane leczenie jest lepsze od innego lub możemy oszacować, co grozi choremu po wypisie ze szpitala, czy ryzyko powikłań jest wysokie, czy niskie.

A co do różnic pomiędzy rejestrami. Rejestry kliniczne mają to do siebie, że zawierają bardzo dużo różnych danych medycznych o każdym pacjencie, ale nie udaje się zwykle zebrać wszystkich pacjentów, z danego województwa czy kraju, albo prowadzić takiego rejestru bardzo długo, choć są wyjątki. Ponadto dane zbieramy zwykle tylko z jednego punktu w czasie ? podczas choroby lub wykonywania procedury medycznej. Otrzymujemy jedynie wycinek z sumy zdarzeń medycznych pacjentów.

A dane administracyjne?

To zbiór informacji, ograniczony zazwyczaj do kodów rozpoznań (na co pacjent choruje) i procedur (jak był leczony) oraz gdzie i kiedy się to zdarzyło. W porównaniu z rejestrem klinicznym mamy mniej danych o chorych, ale za to wiedzę o każdym z nich i wszystkich zdarzeniach medycznych, np. raportowane do NFZ w celu rozliczania świadczeń. To potężne źródło informacji, bo dotyczy również długiego okresu czasu; możemy dowiedzieć się, co działo się z chorym zarówno przed wybranym przez nas do analizy zdarzeniem medycznym, jak i po nim. Takie zbiory danych pozwalają nam wyszukiwać prawidłowości w całej populacji i możemy pokusić się o określanie wskaźników epidemiologicznych: np. ilu pacjentów na 100 tys. doznaje pewnych zdarzeń, zapada na daną chorobę. Możemy dowiedzieć się, co się dzieje z pacjentem po hospitalizacji, czy trafia do lekarza, czy nie doznał zawału lub udaru. Te dane można w dowolny sposób i pod różnym kątem analizować na konkretnych pacjentach, oczywiście anonimowo.

Jak przygotować dobry rejestr, by nie popełnić błędów metodologicznych?

To cała sztuka. Należy wziąć pod uwagę szereg uwarunkowań, by badanie obserwacyjne lub rejestr spełniały swoją rolę, by można było wyciągać właściwe wnioski dla lekarzy i decydentów. Na pewno nie da się zebrać wszystkich informacji, trzeba znaleźć złoty środek między tym, co uda się uzyskać, a tym, co byśmy chcieli. Druga sprawa to zbieranie danych we właściwych jednostkach ochrony zdrowia.

Co to znaczy ?właściwych??

Na przykład chcielibyśmy się dowiedzieć, jak wygląda w Polsce diagnostyka i leczenie zawału serca. Do takiego rejestru zaprosimy 20-30 oddziałów z dużych ośrodków klinicznych, które leczą nowocześnie, z wykorzystaniem najskuteczniejszych metod. Uzyskamy wiedzę, że zawały leczone są bardzo dobrze. Ale nie uwzględniliśmy ośrodków bez takich możliwości lub nie wzięliśmy pod uwagę pacjentów, którzy trafili z zawałem nie na oddziały kardiologii, tylko np. na internę. Całościowy obraz może być więc inny. Dlatego należy tak zaplanować badania, by mieć jak najbardziej wiarygodny i reprezentatywny dla populacji przekrój chorych. Jeśli utworzenie perfekcyjnego rejestru nie jest możliwe, później musimy go analizować zgodnie z ograniczeniami, nie możemy się odnosić do aspektów globalnych, epidemiologicznych, jeśli nasze dane nie są reprezentatywne dla populacji.

Jest Pan kardiologiem. Jakie badania są prowadzone w tym obszarze?

Kardiolodzy zawsze zbierali wiele danych, były one publikowane w raportach, wykorzystywane w pracach naukowych. Około 20 lat temu powstała inicjatywa, by zbierać dane z wszystkich ośrodków w Polsce leczących chorych z ostrymi zespołami wieńcowymi, również z zawałem serca. Był to jeden z pierwszych dużych rejestrów kardiologicznych, który wkrótce stał się największym. Od samego początku Ogólnopolski Rejestr Ostrych Zespołów Wieńcowych PL-ACS stworzyło i prowadziło Śląskie Centrum Chorób Serca w Zabrzu, w szczególności prof. Lech Poloński, prof. Mariusz Gąsior i ja. Zbieraliśmy i zbieramy dane o wszystkich zawałach w Polsce.

Nie udało się nam zebrać wszystkich ze wszystkich ośrodków ? jak wspominałem, jest to ograniczenie rejestrów klinicznych. Niemniej mamy możliwość analizy danych kilkuset tysięcy zawałów serca. Mamy reprezentatywną grupę chorych z dużych i małych ośrodków. W pewnym momencie, kilka lat temu, zauważyliśmy, że brakuje nam informacji, co się dzieje z pacjentami po wypisie ze szpitala, dlatego stworzyliśmy wspólnie (profesorowie Tomasz Zdrojewski, Bogdan Wojtyniak, Marek Gierlotka, Mariusz Gąsior i Lech Poloński) drugi rejestr zawału serca ? AMI-PL, tym razem był to rejestr danych administracyjnych. Jego analiza pokazała nam realne wskaźniki epidemiologiczne w Polsce: zapadalność i śmiertelność wczesną i odległą po kilku latach, a także częstość innych zdarzeń sercowo-naczyniowych po wypisie.

Natomiast największą wartość przyniosło połączenie tych dwóch rejestrów: klinicznego i administracyjnego. Ich analiza unaoczniła nam potrzebę zmian zasad leczenia w kardiologii. Wykazaliśmy np., że jeśli zawał trwa długo, a leczymy pacjenta metodami inwazyjnymi nawet po kilkunastu godzinach od początku zawału (co swego czasu uważano za groźne dla życia), to przynosi choremu korzyści. To przyczyniło się do zmiany wytycznych towarzystw naukowych. Jednocześnie pokazaliśmy, że pacjentów w ostrej fazie zawału umierało około 10%, ale po wypisie do domu w ciągu roku kolejne 10%. To zdecydowanie za dużo. Po publikacji tych wyników zrodziła się idea Kompleksowej Opieki po Zawale Serca (KOS-Zawał), polegającej na tym, by podczas wypisu ze szpitala po zawale serca proponować choremu usystematyzowaną, skoordynowaną opiekę, obejmującą wizyty u kardiologa, rehabilitację oraz niezbędne procedury diagnostyczne i lecznicze, finansowaną przez NFZ. Co ciekawe, rejestry kontrolują teraz skuteczność programu KOS-Zawał. Badania prowadzone w ośrodkach z Zabrza, Katowic, Krakowa i Opola wykazały, że pacjenci prowadzeni w KOS-Zawał rokują lepiej ci, którzy w nim nie uczestniczą.

Chciałbym też wspomnieć o inicjatywie Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego ? Platformie Naukowej Badań Obserwacyjnych. Została ona stworzona, aby ułatwić prowadzenie krótkich, ale ważnych dla naszego środowiska badań. Nastawiona jest na krótki okres zbierania danych i obserwacji, np. 2 tygodnie, miesiąc, maksymalnie kilka miesięcy. Dłuższa obserwacja wymagałaby dużego zaangażowania czasu pracy lekarzy.

Najlepiej byłoby jednak zintegrować wszystkie medyczne systemy komputerowe szpitali, żeby to, co i tak jest obecnie gromadzone, można było połączyć i wykorzystać w skali kraju. Taki jest zresztą docelowy model przetwarzania danych medycznych.

By przetworzyć dane z rejestrów, wdrażana jest sztuczna inteligencja. W onkologii są dopiero 3-4 ośrodki, które zaczynają korzystać z tych możliwości.

Żeby cokolwiek wprowadzić do praktyki klinicznej, należy dobrze to sprawdzić, zwalidować, żeby nie doszło do pomyłki. By sztuczna inteligencja zaczęła nam pomagać, należy stworzyć duże źródła danych, dopiero potem można myśleć o zautomatyzowanym programie komputerowym, który na tej podstawie podpowiada lekarzowi, i wprowadzić go do praktyki klinicznej. Takich rozwiązań będzie coraz więcej, ale skoro jeszcze ich nie ma, to znaczy, że trudno je stworzyć. Wiele firm i naukowców nad tym pracuje, część rozwiązań już się sprawdza, jak wspomniane prognozowanie na podstawie diagnostyki obrazowej. Liczę na to, że w niedługiej przyszłości na stałe zagoszczą na naszych oddziałach, w pracowniach i poradniach.

Rozmawiał Ryszard Sterczyński

Artykuł Prof. Marek Gierlotka: Jak sobie radzić z tsunami danych w medycynie? pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Badania kliniczne są wiarygodne i dokładne, ale skomplikowane i drogie, natomiast rejestry kliniczne są proste i tanie, ale nie mogą dostarczyć równie wiarygodnych danych. Czy da się połączyć te dwa rodzaje badań? I co mogłoby z tego wyniknąć?

W 2013 roku prestiżowy ?New England Journal of Medicine? opublikował artykuł, który wzbudził niemałą sensację nie tylko wynikami badania, ale samą metodyką przeprowadzenia randomizowanego badania klinicznego.

Wieloośrodkowe badanie randomizowane TASTE wykazało, że aspiracja zakrzepu z tętnicy wieńcowej odpowiedzialnej za zawał serca z uniesieniem odcinka ST wraz z angioplastyką tętnicy nie poprawia 30-dniowego przeżycia pacjentów w stosunku do samej prostej angioplastyki naczynia. Badanie objęło ponad 7 tys. pacjentów, co samo w sobie jest osiągnięciem wartym uwagi w przypadku badania nielekowego, i kosztowało 300 tys. dolarów (mniej niż 50 dolarów na pacjenta). Badanie to zostało przeprowadzone w Skandynawii. Ostatnie zdanie jest bardzo ważne dla całego wywodu, gdyż poza Skandynawią prawdopodobnie nie udałoby się go dzisiaj powtórzyć.

Dla przypomnienia, głównymi problemami badań randomizowanych są skomplikowane protokoły, wysokie koszty i częste zarzuty o niską reprezentatywność grupy badanej w stosunku do pacjentów, którzy korzystaliby z danego leczenia w praktyce klinicznej. Czasami złośliwie komentuje się takie badania jako rekrutujące ?młodych, zdrowych chorych?. Z kolei prowadzenie rejestrów klinicznych jest relatywnie proste i przez to tanie, ale pacjenci nie są przydzielani do grup badanych w sposób losowy, stąd na wyniki może wpływać wiele znanych i nieznanych czynników zakłócających.

Metodyka

Wyobraźmy sobie teraz następującą sytuację: mamy działający elektroniczny rejestr kliniczny, do którego jesteśmy przyzwyczajeni, i który tak czy inaczej wypełniamy. Innymi słowy zbieramy dane nt. charakterystyki podstawowej pacjentów, wyników leczenia itd. Następnie wprowadzamy moduł randomizacyjny do tego rejestru, który automatycznie przydziela nam kolejnych pacjentów do różnych grup badanych. Wreszcie upraszczamy procedurę świadomej zgody pacjenta: wstępną zgodę pacjent wyraża tuż przed randomizacją, a dokumentację medyczną uzupełnia już po fakcie. I w ten sposób mamy podstawy metodyki badania TASTE. Badacze wykorzystali dwa rejestry działające w Skandynawii: Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry (SCAAR) zbierający dane nt. inwazyjnych procedur kardiologicznych oraz Swedish Web-system for Enhancement and Development of Evidence-based Care in Heart disease Evaluated According to Recommended Therapies (SWEDEHEART) dotyczący m.in. powikłań szpitalnych leczenia. Pacjenci kierowani do angioplastyki z powodu zawału serca z uniesieniem odcinka ST byli kwalifikowani, randomizowani i oceniani w ramach tych samych narzędzi, z których lekarze włączający pacjentów do badania korzystali na co dzień. Eliminowało to dodatkową pracę, de facto zdublowaną pracę, i pozwalało lekarzom skupić się na kwalifikacji i leczeniu pacjentów. W stosunku do normalnej praktyki klinicznej, dla pacjentów i lekarzy zmieniła się jedynie decyzja o przystąpieniu do badania: wszystkie późniejsze działania, wizyty kontrolne, badania itd. nie różniły się od praktyki klinicznej.

Wyniki takiego postępowania były zaskakujące: ponad połowa pacjentów kwalifikujących się do badania została do niego rzeczywiście włączona i ukończyła obserwację. Badania kliniczne rekrutują zazwyczaj około 20 proc. pacjentów, którzy w praktyce klinicznej mieliby stosować dane leczenie. Różnica w wiarygodności wyników pomiędzy badaniem rekrutującym > 50 proc. a około 20 proc. potencjalnych pacjentów jest chyba oczywista.

Minusy

Niestety, randomizowane rejestry mają swoje minusy. Po pierwsze i najważniejsze, wymagają rozwiniętej infrastruktury informatyczno-medycznej, stosowanej w praktyce klinicznej. W Skandynawii takie warunki istnieją już dzisiaj: rejestry działają, lekarze je uzupełniają, stąd rozszerzenie praktyki o randomizację i zgodę pacjenta na udział w badaniu oznacza jedynie kilka minut dodatkowej pracy. W Stanach Zjednoczonych takie badanie byłoby pewnie dużo trudniej przeprowadzić.
Drugim poważnym problemem jest ocena punktów końcowych leczenia. W badaniach randomizowanych punkty końcowe często oceniane są dodatkowo przez zewnętrzne komitety ds. efektywności, bezpieczeństwa, laboratoria centralne itd. Rejestry wypełniają lekarze badający pacjenta, a wpisy zwykle nie są weryfikowane. Kolejna sprawa to kompletność danych. Dane medyczne w ramach badań randomizowanych zbiera się w bardzo skrupulatny sposób, monitoruje się ośrodki i badaczy, przegląda dokumenty źródłowe. Rejestry często nie spełniają takich wysokich standardów gromadzenia i kompletności danych. Ponadto, długi okres obserwacji w badaniach randomizowanych jest możliwy do osiągnięcia przez wymuszone protokołem wizyty kontrolne, co może nie być spełnione w przypadku randomizowanych rejestrów.

Skandynawom się udało. Należy jednak pamiętać, że do badania wybrano technologię zabiegową, główny punkt końcowy był najważniejszym i najbardziej obiektywnym z możliwych, zaś okres obserwacji relatywnie krótki.

Wydaje się, że podstawowym problemem w rozpowszechnianiu randomizowanych rejestrów jest jednak infrastruktura. Zdecydowaną większość innych wymienionych problemów można zminimalizować dzięki wprowadzeniu odpowiednich procedur jakości zbierania, obróbki i monitorowania danych ? np. amerykańskie rejestry dotyczące stymulatorów serca i kardiowerterów-defibrylatorów są monitorowane podobnie do badań klinicznych. Nie da się natomiast przeskoczyć braku platformy informatycznej zbierającej dane medyczne, która nie wymagałaby dodatkowej pracy lekarza lub innej osoby wprowadzającej dane.

Podsumowując, randomizowany rejestr kliniczny nie jest już tematem z pogranicza fantastyki naukowej, ale sprawdzonym w praktyce klinicznej potężnym narzędziem gotowym do szerszego wykorzystania w badaniach naukowych w medycynie. ▫

Lek. Michał M. Farkowski, II Klinika Choroby Wieńcowej, Instytut Kardiologii, Warszawa

Lek. Jakub Baran, Sampi Research Sp. z o.o.

Dr n. med. Waldemar Wierzba, red. naczelny ?Świata lekarza?

Bibliografia
1. Thrombus aspiration during ST-segment elevation myocardial infarction. Fröbert O i wsp.; TASTE Trial. N Engl J Med. 2013 Oct 24;369(17):1587-97.
2. Thrombus Aspiration in ST-Elevation myocardial infarction in Scandinavia (TASTE trial). A multicenter, prospective, randomized, controlled clinical registry trial based on the Swedish angiography and angioplasty registry (SCAAR) platform. Study design and rationale. Fröbert O i wsp. Am Heart J. 2010 Dec;160(6):1042-8.
3. The Randomized Registry Trial ? The Next Disruptive Technology in Clinical Research? Lauer MS I D?Agostino RB. N Engl J Med. 2013.

Artykuł Randomizowane rejestry kliniczne pochodzi z serwisu Świat Lekarza.