– Gdy zaczynałam karierę, spotykałam dzieci z chorobą Cushinga wynikającą z koniecznego stosowania sterydów. Albo dzieci i dorosłych z niskorosłością. W tej chwili takich zaburzeń już nie ma. Nasi pacjenci są osobami sprawnymi, studiują, pracują. To gigantyczny przełom – mówi prof. dr hab. n. med. Brygida Kwiatkowska, krajowy konsultant w dziecinie reumatologii, kierownik Kliniki Wczesnego Zapalenia Stawów Narodowego Instytutu Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji.

NAGRODA ZAUFANIA ZŁOTY OTIS 2024 ZA POPULARYZACJĘ WIEDZY O TERAPIACH BIOLOGICZNYCH W LECZENIU CHORÓB REUMATYCZNYCH

Gdybyśmy miały stworzyć profil polskiego pacjenta z chorobą reumatyczną, co można byłoby o nim powiedzieć?

Choroby reumatyczne dzielimy na dwie grupy – niezapalne oraz zapalne. Reumatyczne choroby niezapalne dotyczą najczęściej osób po 50. roku życia. Wśród nich ogromnym wyzwaniem jest osteoporoza, która nieleczona może prowadzić do zgonu. Natomiast reumatyczne choroby zapalne dotyczą pacjentów od dzieciństwa, nawet w wieku kilku miesięcy, do później starości. Jest to duży profil różnorodnych schorzeń, których podłożem jest toczący się proces zapalny, a które w bardzo krótkim czasie powodują pojawienie się chorób współistniejących wynikających z toczącego się w organizmie procesu zapalnego, co – jeżeli ich się wcześnie nie wykryje i nie rozpocznie leczenia – skraca życie i bardzo szybko prowadzi do inwalidztwa.

Można to zatrzymać?

Tych chorób, tak jak każdej choroby przewlekłej, nie można wyleczyć, ale taktyka leczenia chorób reumatycznych polega na ich wczesnym wykryciu i doboru skutecznej terapii. Chodzi o to, aby uzyskać u pacjenta remisję albo tzw. niską aktywność, czyli wyhamować postęp choroby. Choroby reumatyczne – w przeciwieństwie do chorób onkologicznych – dziedziczą się wielogenowo, dlatego pacjentowi nie można zaproponować terapii celowanej. Musimy kierować się objawami klinicznymi, co utrudnia dobór precyzyjnego leczenia, na szczęście dzięki dużej liczbie leków jesteśmy w stanie tak dobrać terapię, żeby osiągnąć u pacjenta najlepszy profil bezpieczeństwa i najlepsze efekty.

Na jakie objawy zgłaszane przez pacjentów powinien zwrócić uwagę lekarz POZ?

U dzieci choroby reumatyczne najczęściej nie bolą, dlatego utykanie albo zmniejszenie aktywności fizycznej mogą być objawem choroby reumatycznej. Takiego dziecka nie powinno się kierować do ortopedy, tylko do reumatologa dziecięcego, żeby jak najszybciej postawić diagnozę. Alarmujące są również wysokie stany gorączkowe i wysypka.
U dorosłych alarmujący objaw to obrzęk albo pojedynczego stawu, albo przyczepu ścięgna Achillesa. Drugi objaw to zapalny ból kręgosłupa, który zaczyna się do 45. roku życia. Pacjent najczęściej kierowany jest do neurologa, który zleca rezonans kręgosłupa. I nieprawidłowa diagnoza trwa. A zapalny ból kręgosłupa tym różni się od każdego innego rodzaju bólu, że zaczyna się w drugiej połowie nocy/rano i ustępuje po ćwiczeniach – w przeciwieństwie do bólu przeciążeniowego, który pod wpływem wysiłku się nasila.

Lekarze rodzinni mają wystarczającą wiedzę dotyczącą chorób reumatycznych?

Niestety nie. Na 10 skierowań tylko 2 są właściwe. To skutek m.in. tego, że w czasie specjalizacji nie ma obowiązkowego stażu na reumatologii.

Gdy rozmawiamy o chorobach reumatycznych, o jakiej liczbie schorzeń mówimy?

Mamy 300 jednostek chorobowych; część z nich jest zapalna i/lub autoimmunologiczna, a część wynika z objawów wtórnych do innych chorób.

Opowiedzmy o dostępnych terapiach biologicznych dla pacjentów reumatycznych w Polsce.

W terapii biologicznej dochodzi do zablokowania prozapalnej cytokiny, która „rozrabia” w danej chorobie, są to więc tzw. terapie antycytokinowe. Ich dostępność to spektakularny sukces. Wcześniej mieliśmy parę klasycznych leków, które mogły spowalniać przebieg choroby, ale które nie działały u wszystkich pacjentów. A teraz są leki biologiczne i tzw. celowane syntetyczne leki modyfikujące przebieg choroby (inhibitory kinaz janusowych).
Mamy rytuksymab, który wiąże się swoiście z przezbłonowym antygenem różnicowania komórkowego CD20. Mamy też inhibitory kinaz janusowych JAK, leki syntetyczne nowej generacji, które wykazują wewnątrzkomórkowe działanie biologiczne. Ich dostępność to kolejny etap możliwości terapeutycznych dla naszych pacjentów, co jest rewolucyjne.

Możemy wreszcie szeroko stosować leki biologiczne, które zmieniają życie pacjentów reumatycznych; chory, któremu odpowiednio wcześnie włączy się leczenie, nie odczuwa skutków swojej choroby. Pamiętam, że gdy wiele lat temu zaczynałam karierę, spotykałam dzieci z chorobą Cushinga wynikającą z koniecznego stosowania sterydów. Albo dzieci i dorosłych z niskorosłością. Działo się tak, bo gdy procesy zapalne wcześnie się zaczynały, dochodziło do zaburzeń wzrostu. Pacjent miał np. jedną nogę krótszą, a drugą dłuższą. W tej chwili takich zaburzeń już nie ma. Nasi pacjenci, będący w terapii, są osobami sprawnymi, studiują, pracują. To gigantyczny przełom.

Te terapie są refundowane?

W większości tak. Od kilku lat sytuacja jest o tyle wspaniała, że mamy tylko małe opóźnienia w refundacji leków – a często opóźnień nie ma wcale, jeśli chodzi o możliwości refundacyjne leków zarejestrowanych w EMA (Europejska Agencja Leków – przyp. red.). Dawniej, zanim doszło do refundacji, trzeba było czekać nawet 15 lat! Teraz to odbywa się bardzo szybko. To ważne, bo przy tak dużej różnorodności przebiegu klinicznego choroby musimy mieć wiele różnych cząsteczek, aby optymalnie dobrać terapię. Np. w łuszczycowym zapaleniu stawów może wystąpić zapalna choroba jelit, łuszczyca, zapalenie błony naczyniowej oka, więc czasami trzeba wybrać lek, który będzie działał na wszystkie te choroby.

Jakiej grupie pacjentów reumatycznych terapie biologiczne są w stanie pomóc?

Biodostępność, czyli możliwość skorzystania z terapii biologicznych, cały czas jest za mała w stosunku do potrzeb. W Europie mamy jedną z najmniejszych możliwości terapeutycznych, co wynika z dwóch powodów. Po pierwsze, pacjenci diagnozowani są zbyt późno. Po drugie, terapie biologiczne dostępne są w ramach „programów lekowych”, co ma swoje plusy i minusy. Część ośrodków, które prowadzą wspomniane programy, to ośrodki duże, przyjmujące tak wielu pacjentów, że zasoby kadrowe i lokalowe zaczynają się „zatykać”. Bywa, że pacjenci w niektórych ośrodkach w kraju są leczeni nieskutecznie, trzymani na terapiach starych, na niskich dawkach, więc jestem za tym, żeby stworzyć ośrodki referencyjne. Chodzi o to, aby powstała współpracująca ze sobą sieć, dzięki czemu będzie można pacjentów pozyskiwać jak najwcześniej.

Startuje program pilotażowy „Kompleksowej Opieki nad Pacjentem z Wczesnym Zapaleniem Stawów”, który po trzech latach stanie się obowiązkowy. Zakłada on, żeby tych pacjentów prowadzić w warunkach ambulatoryjnych oraz poza kolejką. Pacjent nie będzie już musiał biegać po mieście w poszukiwaniu pomocy. Na wczesnym etapie otrzyma rehabilitację, co też jest ważne – a wszystko odbędzie się w warunkach laboratoryjnych pod okiem koordynatora.

W jakiej kondycji jest polska reumatologia?

Muszę powiedzieć, że w bardzo dobrej. Nie jest to martwa dziedzina. Powstają nowe choroby, o których wcześniej się nie mówiło, bo zbyt mało o nich wiedzieliśmy. Przybywa młodych osób, które chcą się w tej dziedzinie specjalizować. Środowisko reumatologów jest zaangażowane; działamy, żeby uzdrowić to, co powinno zostać uzdrowione. Tworzymy wytyczne dostosowane do naszych warunków, czyli coś, co dotąd nie istniało. Dzieje się dużo dobrego.

Artykuł Zapalny ból kręgosłupa może świadczyć o chorobie reumatycznej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Roczne leczenie chorych na PBL wenetoklaksem i obinutuzumabem jest bardzo skutecznym schematem terapii, wolnym od immunochemioterapii. Korzyści są następujące:  wygodny sposób leczenia, dobry profil toksyczności i bardzo wysoka skuteczność, dotychczas nieobserwowana w pierwszej linii leczenia chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową ? mówi prof. Krzysztof Giannopoulos, kierownik Zakładu Hematoonkologii Doświadczalnej UM w Lublinie, lekarz kierujący Oddziałem Hematologicznym Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej im św. Jana z Dukli.

W ostatnim czasie poprawił się dostęp do nowoczesnych terapii w przewlekłej białaczce limfocytowej: pojawiły się nowe leki w drugiej linii leczenia. Zawsze jednak najbardziej efektywne w onkologii i hematoonkologii jest optymalne leczenie już w pierwszej linii. W jaki sposób, zgodnie z wytycznymi ESMO (European Society for Medical Oncology), powinno wyglądać leczenie pacjentów z PBL w pierwszej linii?

W leczeniu nawrotu PBL zaczynamy w Polsce nadążać za standardami międzynarodowymi. Jako świadomy lekarz zawsze będę twierdził, że warto oferować nowoczesne leczenie, wolne od immunochemioterapii, szerszej grupie pacjentów, a nie tylko tym mającym najgorsze rokowanie, jednak jako środowisko jesteśmy bardzo zadowoleni z decyzji refundacyjnych w PBL w drugiej linii leczenia. Obecnie największym wyzwaniem i niezaspokojoną potrzebą w hematoonkologii jest pierwsza linia leczenia PBL. Aktualne rekomendacje ESMO, opublikowane wczesną jesienią 2020 r., pokazują nam, że leczenie powinno być zindywidualizowane. Od początku bierzemy pod uwagę element związany z ryzykiem nawrotu choroby. Jest to nie tylko ryzyko cytogenetyczne, w postaci delecji 17p (od lat wiemy, że ci pacjenci nie uzyskują korzyści z zastosowania z immunochemioterapii), ale również stan mutacji genów immunoglobulinowych. Pacjenci, którzy mają je niezmutowane to również pacjenci o niekorzystnym rokowaniu. Oni również powinni otrzymywać leczenie niż immunochemioterapia.

Liczba dostępnych leków cały czas się powiększa. To leki z dwóch grup terapeutycznych ? pierwsza to inhibitory kinazy Brutona (ibrutynib i akalabrutynib), a drugą cząsteczka hamująca BCL2, czyli wenetoklaks w połączeniu z przeciwciałami anty-CD20.

W drugiej linii leczenia wenetoklaks w połączeniu z rytuksymabem jest terapią ograniczoną w czasie. Czy również w pierwszej linii byłaby to terapia ograniczona w czasie?

W drugiej linii leczenia stosujemy wenetoklaks z rytuksymabem (jest to starsze przeciwciało anty-CD20). Obinutuzumab jest nowszym przeciwciałem anty-CD20; nowość polega tu na modyfikacji profilu działania immunologicznego. Połączenie wenetoklaksu z obinutuzumabem to terapia, która może być stosowana tylko przez rok: już po tym czasie zapewnia ona bardzo wysoką skuteczność. To unikalne w tej grupie pacjentów: roczne leczenie wenetoklaksem i obinutuzumabem jest bardzo skutecznym schematem terapii, wolnym od immunochemioterapii.

Jakich korzyści dla pacjentów można się spodziewać z zastosowania takiego leczenia?

Ogromnym plusem tej terapii jest bardzo duża skuteczność oraz bardzo dobra tolerancja leczenia, ponieważ nie są to leki z grupy chemioterapeutyków. Jeśli pojawi się nawrót choroby, to stanie się to po bardzo długim czasie. Dodatkowo, forma leczenia jest bardzo nowoczesna: przeciwciało monoklonalne jest podawane w formie wlewu przez ograniczoną liczbę cykli (sześć ? czyli pół roku), natomiast wenetoklaks jest lekiem doustnym, który można przyjmować w domu. To ważne zarówno dla pacjenta, jak dla systemu ochrony zdrowia, bo nie jest konieczny pobyt w szpitalu.

Podsumowując korzyści, to są nimi: wygodny sposób leczenia, dobry profil toksyczności i bardzo wysoka skuteczność, dotychczas nieobserwowana w pierwszej linii leczenia chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową. Czas do progresji choroby jest wydłużony w stosunku do innych opcji. Ryzyko progresji w porównaniu do schematu immunochemioterapii jest zmniejszone aż o prawie 70 proc. W ujęciu trzyletnim ponad 30 proc. mniej chorych wymaga leczenia, jeżeli otrzymali obinutuzumab z wenetoklaksem, w porównaniu do schematu z chlorambucilem. A to jest najważniejszym elementem związanym z dobrym rokowaniem.

W PBL ważne jest to, aby już pierwszej linii leczenia zastosować najbardziej skuteczne terapie?

Tak, jest to zmiana podejścia do leczenia. Kiedyś, mając do dyspozycji ograniczoną liczbę terapii, zastanawialiśmy się, czy nie lepiej zacząć od schematów mniej skutecznych, aby mieć możliwość zastosowania silniejszej terapii w przypadku nawrotu choroby. Teraz koncepcja jest zupełnie inna. Po pierwsze, mamy nowoczesne leki z innych grup w nawrocie. Po drugie, znacznie bardziej efektywne jest leczenie biologiczne pacjentów, którzy wcześniej nie byli poddani żadnej terapii, ponieważ komórki nowotworowe są bardziej wrażliwe na leczenie. Taką strategię stosujemy już w wielu chorobach nowotworowych. Jeśli mamy dostępność do skutecznych metod leczenia, to one są najskuteczniejsze zastosowane w pierwszej linii. Pacjenci odnoszą z nich największe korzyści.

W stosunku do tej terapii pojawiają się takie określenia jak ?głęboka odpowiedź?, ?eliminacja choroby resztkowej?. Co to właściwie oznacza?

To pokazuje zmianę podejścia w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej. Zwykle chorują na nią pacjenci powyżej 65. roku życia (mediana to 71 lat). Dla większości z nich leczenie nie może być zbyt intensywne. Bardzo często nie intensyfikowaliśmy u nich immunochemioterapii, ze względu na stan wydolności ogólnej. W momencie pojawienia się skutecznych leków o korzystnym profilu bezpieczeństwa, okazało się, że jest to jak najbardziej osiągalne. Innymi słowy, duże odsetki pacjentów mają nie tylko całkowite odpowiedzi na leczenie, ale również negatywizację choroby resztkowej. Choroba resztkowa to sytuacja, kiedy nie możemy za pomocą bardzo czułych metod monitorowania (monitorowaniem fenotypowym na poziomie białkowym lub molekularnym na poziomie genetycznym) znaleźć komórek białaczki. Do niedawna w ocenie skuteczności leczenia braliśmy pod uwagę parametry morfologiczne; całkowita remisja oznaczała liczbę nieprawidłowych limfocytów poniżej 4 tysięcy w mikrolitrze krwi. Teraz schodzimy dużo głębiej, do pojedynczych komórek nowotworowych. W pewnym uproszczeniu: jeśli nie widzimy komórek nieprawidłowych, wtedy mówimy o eradykacji minimalnej choroby resztkowej.

Czy jest szansa, że po tej terapii podwójnej (wenetoklaks z obinutuzumabem) choroba może nie wrócić?

Obserwacje są na razie za krótkie, żeby to jednoznacznie stwierdzić. W odniesieniu do tej terapii jeszcze takich danych nie ma. To wynika z ogromnej aktywności tego leczenia. Natomiast efekty są bardzo dobre, również na poziomie bardzo głębokich odpowiedzi ? prawie 80 proc. chorych po leczeniu miało negatywizację choroby resztkowej, co jest wynikiem dotychczas nieopisywanym. Dla porównania negatywizacja choroby resztkowej po leczeniu schematami intensywnej immunochemioterapii (co było możliwe u wybranych młodszych pacjentów) dotyczyła ok. 50 proc., a teraz w przypadku leczenia wenetoklaksem z obinutuzumabem mówimy o grupie osób mających choroby współistniejące. Wiemy też, że eradykacja choroby resztkowej jest ściśle związana z wydłużeniem całkowitego przeżycia.

Przewlekła białaczka limfocytowa jest chorobą rzadką? Jak duża grupa chorych potrzebowałaby takiego leczenia?

Przyjęta w Europie definicja chorób rzadkich mówi, że choroba rzadka występuje rzadziej niż w 5 przypadkach na 10 tysięcy osób. Zapadalność na przewlekłą białaczkę limfocytową wynosi ok. 5 na 100 tysięcy, tak więc 10 razy rzadziej niż górna granica dotycząca definicji chorób rzadkich. Zgodnie z definicją, przewlekła białaczka limfocytowa spełnia kryterium chorób rzadkich. Będzie to jeszcze bardziej widoczne, jeśli podejdziemy do chorób w sposób nowoczesny, czyli taki, że nie mamy pacjenta ?chorego na przewlekłą białaczkę limfocytową?, tylko pacjenta ?chorego na przewlekła białaczkę limfocytową z delecją 17p? (i z niekorzystnym rokowaniem). Jest to choroba inaczej przebiegająca niż pozostałe podtypy przewlekłej białaczki limfocytowej. PBL z niekorzystnym rokowaniem cytogenetycznym dotyczy ok. 8 proc. pacjentów. Grupa pacjentów niekorzystnym rokowaniem stanowi ok. 2/3 chorych na PBL wymagających leczenia (przypomnę, że nie wszyscy jego wymagają). W Polsce do terapii schematem wenetoklaksem z obinutuzumabem kwalifikowałoby się ok. 200-300 pacjentów rocznie.

Jak widzi Pan szansę na udostępnienie tego tak skutecznego leczenia dla polskich pacjentów? Na razie jest tylko w badaniach klinicznych?

Jeżeli mamy możliwość zakwalifikowania pacjenta do badania klinicznego, to bardzo się cieszymy, jednak w tym momencie nie jest to już możliwe, ponieważ terapia jest zarejestrowana w Europie. Niestety, polscy pacjenci chorzy na PBL, mający gorsze lub złe rokowanie, nie są obecnie leczeni zgodnie z rekomendacjami ESMO. Patrząc jednak na pewną konsekwencję w decyzjach refundacyjnych ? najpierw staramy się zabezpieczyć potrzeby pacjentów nawrotowych, a później w pierwszej linii?to teraz jest czas na zmiany w leczeniu pierwszej linii PBL. Są też tu efektywne leki z grupy inhibitorów kinazy Brutona; można zastanowić się nad tym, którym pacjentom jakie leki należałoby podawać. Jako środowisko ekspertów będziemy rekomendowali, aby obie terapie stały się dostępne. Nie wszyscy pacjenci będą kwalifikowali się do jednego rodzaju leczenia.

To nowoczesne leczenie, o którym Pan mówi, jest możliwe tylko dzięki nowoczesnej diagnostyce?

Tak, dzięki temu jest możliwa prawdziwa personalizacja leczenia, oparta nie tylko o choroby współistniejące i wiek chorego, ale również o charakterystykę cytogenetyczną i molekularną choroby.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł Prof. Krzysztof Giannopoulos: Największą niezaspokojoną potrzebą w hematoonkologii jest pierwsza linia leczenia PBL pochodzi z serwisu Świat Lekarza.