Rozmowa z prof. dr. n. med. Sebastianem Gieblem ? hematologiem, kierownikiem Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii Centrum Onkologii ? Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie Oddział w Gliwicach.

Jak rozwija się ostra białaczka limfoblastyczna?

Ostra białaczka limfoblastyczna, zwana też skrótowo ALL (od angielskiej nazwy choroby acute lymphoblastic leukemia) to choroba nowotworowa wywodząca się z prekursorów limfocytów linii B i T. Są to komórki odpowiadające za odporność organizmu, które powstają w szpiku kostnym. U osoby chorej na ostrą białaczkę limfoblastyczną wytwarzanie limfocytów wymyka się spod kontroli, wskutek czego powstaje dużo niedojrzałych, nieprawidłowych komórek zwanych limfoblastami. Nie wypełniają one swoich funkcji odpornościowych, natomiast w toku ich namnażania dochodzi do wyparcia prawidłowej tkanki szpiku. Skutkiem tego jest niedokrwistość, czyli niedobór erytrocytów, neutropenia, czyli zbyt niski poziom leukocytów, odpowiedzialnych za walkę z bakteriami chorobotwórczymi oraz trombocytopenia, co skutkuje ryzykiem krwawień.

Ta choroba może rozprzestrzeniać się nie tylko w szpiku kostnym, lecz także w innych organach. Może dojść do zajęcia wątroby, śledziony, węzłów chłonnych i ośrodkowego układu nerwowego. Jest to bardzo agresywny nowotwór. Jeśli nie zostanie podjęte odpowiednie leczenie, ostra białaczka limfoblastyczna może w ciągu kilku-kilkunastu tygodni doprowadzić do śmierci pacjenta. Choroba ta występuje najczęściej u dzieci i u młodych dorosłych. Rzadko zdarza się u osób w średnim wieku, natomiast kolejny wzrost zachorowań notuje się u osób starszych.

Jakie są rokowania w tej chorobie?

W ogromnej mierze zależy to od wieku chorego. Rokowania w ostrej białaczce limfoblastycznej u dzieci są bardzo dobre. Wynika to z faktu, że charakterystyka biologiczna tej choroby u młodego człowieka jest bardziej korzystna niż u dorosłego. Poza tym u małych pacjentów można stosować większe dawki chemioterapeutyków niż u osób starszych, ponieważ dzieci lepiej tolerują leczenie. Mniejsze jest też u nich ryzyko oporności i nawrotu choroby. Obecnie wyleczalność u dzieci sięga 90 proc. To bardzo dużo.

W przypadku młodych dorosłych, czyli pacjentów w przedziale wiekowym 18-55 lat, udaje się wyleczyć około 50 proc. chorych. Natomiast u chorych starszych efektywność leczenia nie jest dobra ? wyleczalność u pacjentów powyżej 55. roku życia wynosi nie więcej niż 25-30 proc.

Czy istnieją standardy leczenia chorych na ALL?

Ostra białaczka limfoblastyczna jest chorobą stosunkowo rzadką. W Polsce notuje się 150-200 nowych przypadków zachorowań osób dorosłych rocznie. W związku z tym nie mamy możliwości prowadzenia dużych badań populacyjnych, które pozwoliłyby na wypracowanie wspólnych standardów leczenia wszystkich pacjentów na świecie. Dlatego w każdym kraju funkcjonują wieloośrodkowe grupy badawcze, które ustalają protokoły leczenia zarówno w oparciu o własne doświadczenia, jak i o dane literaturowe z innych państw.

W Polsce leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej u dorosłych jest koordynowane w ramach Polskiej Grupy ds. Leczenia Białaczek u Dorosłych (w skrócie PALG). Mam honor i przyjemność być prezesem tej Grupy. To jest stowarzyszenie, które skupia przedstawicieli wszystkich ośrodków hematologicznych w Polsce: zarówno akademickich, jak i szpitali niebędących w strukturach akademickich. W sumie to około 30 ośrodków.

W ramach tej Grupy pracuje zespół ekspertów, który koncentruje się na temacie leczenia ALL. Zespół ten opracował obowiązujący w Polsce Protokół Leczenia Ostrej Białaczki Limfoblastycznej, w skrócie PALG ALL7. Protokół ten jest co kilka lat modyfikowany przez wspomniany zespół ekspertów tak, by odpowiadał współczesnej wiedzy na temat terapii tej choroby. Oczywiście nie mając możliwości stosowania wszystkich zarejestrowanych na świecie leków, nie możemy nakazać ośrodkom terapeutycznym ich stosowania. W PALG ALL7 jedynie rekomendujemy stosowanie najnowocześniejszych leków w ramach możliwości, w określonych sytuacjach klinicznych.

Na czym polega terapia?

Fakt, że ta choroba ma tak dynamiczny przebieg, wiąże się z tym, że jest ona wrażliwa na chemioterapię. Za jej pomocą jesteśmy w stanie u znakomitej większości chorych doprowadzić do remisji, czyli do stanu, w którym nie jest ona wykrywalna tradycyjnymi metodami, to jest badaniem mikroskopowym krwi obwodowej i szpiku. Pierwotną oporność stwierdza się jedynie u około 5 proc. chorych. Nie oznacza to jednak wyleczenia. Niestety pomimo kontynuacji chemioterapii u znacznego odsetka pacjentów dochodzi do nawrotu ostrej białaczki limfoblastycznej. Wtedy rokowanie jest już bardzo złe, ponieważ w przypadku nawrotu wrażliwość na chemioterapię jest znacznie mniejsza.

Analizując wyjściową charakterystykę choroby, jej zaawansowanie, cechy genetyczne i fenotypowe, a także szybkość odpowiedzi na leczenie jesteśmy w stanie oszacować ryzyko nawrotu. W grupie dużego ryzyka (około 70 proc. chorych) dążymy do wykonania allotransplantacji komórek krwiotwórczych. Ta metoda w większości przypadków zapobiega nawrotowi choroby. Jest ona jednak obarczona ryzykiem wystąpienia zagrażających życiu powikłań. Dotyczy to zwłaszcza osób starszych i pacjentów ze współistniejącymi schorzeniami serca, wątroby czy płuc.

Kwalifikacja do transplantacji ma charakter indywidualny. Wiek biologiczny nie zawsze odpowiada wiekowi metrykalnemu. U pozostałych chorych, u których prawdopodobieństwo nawrotu jest małe, kontynuujemy chemioterapię.

Reasumując: około połowy pacjentów dorosłych jesteśmy w stanie wyleczyć wymienionymi wyżej metodami, natomiast u pozostałej połowy dochodzi do nawrotu. Wówczas rokowanie jest bardzo poważne. Szansa na wyleczenie pacjenta, u którego nastąpił nawrót ostrej białaczki limfoblastycznej, nie przekracza dziesięciu procent, gdyż wrażliwość komórek nowotworowych na kolejne linie chemioterapii jest znacznie mniejsza. Do niedawna w tej sytuacji byliśmy już bezradni.

Czy to oznacza, że nowe metody dają większe szanse pacjentom z nawrotami?

W ostatnich latach zarejestrowano kilka leków i metod terapii, które pozwalają nam skuteczniej radzić sobie z nawrotami tej choroby. Wszystkie one są odmianami immunoterapii. Ich działanie opiera się na wykorzystaniu elementów ludzkiego układu odpornościowego w walce z nowotworem.

Pierwszym z zarejestrowanych nowych leków z tej grupy jest inotuzumab ozogamycyny. To immunochemioterapeutyk umożliwiający zindywidualizowane, celowane leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej.

Lek ten jest koniugatem dwóch elementów: białka i leku. Białko jest specyficznym przeciwciałem monoklonalnym, które wykrywa antygen CD22 na powierzchni komórek nowotworowych. Dzięki temu dochodzi do ich rozpoznania. Natomiast druga część koniugatu to chemioterapeutyk ? cząsteczka trucizny o nazwie kalicheamycyna. Po połączeniu przeciwciała z antygenem na powierzchni komórki białaczkowej dochodzi do wniknięcia kalicheamycyny do jej wnętrza i w efekcie do zniszczenia komórki.

Inotuzumab stanowi zatem celowaną formę chemoterapii, w której lek precyzyjnie trafia wyłącznie do komórek nowotworowych i zabija je, jednocześnie oszczędzając prawidłowe komórki organizmu pacjenta.

Inotuzumab podnosi zatem znacząco skuteczność leczenia opornych i nawrotowych postaci ALL.

W badaniach klinicznych na dużych grupach pacjentów wykazano, że szansa na uzyskanie remisji przy zastosowaniu inotuzumabu jest dwukrotnie większa w porównaniu z innymi, tradycyjnymi formami chemioterapii stosowanymi w takich sytuacjach. Wykazano też, że zastosowanie tego leku wydłuża przeżycie chorych. Należy jednak zaznaczyć, że nie jest to leczenie docelowe i szansa, że powtarzając terapię tym lekiem doprowadzimy do wyleczenia, jest bardzo mała. Inotuzumab jest zarejestrowany jako lek dla dorosłych chorych z opornymi i nawrotowymi postaciami ostrej białaczki limfoblastycznej i w praktyce głównie jest stosowany jako pomost do allotransplantacji komórek krwiotwórczych szpiku, która w tym przypadku jest leczeniem docelowym.

W przyszłości może się to zmienić. Na świecie, głównie w Stanach Zjednoczonych, są bowiem prowadzone badania nad zastosowaniem tego leku w pierwszej linii leczenia. Podaje się go pacjentom, u których uzyskano remisję, w celu jej utrwalenia i zapobieżenia nawrotowi choroby. Na wyniki tych badań musimy jednak jeszcze trochę poczekać.

Jak wygląda dostępność tej metody leczenia w Polsce?

Jedyną możliwą w tej chwili formą refundacji jest wprowadzony w 2017 roku tzw. Ratunkowy Dostęp do Technologii Lekowych. W założeniu miał on zapewnić indywidualną refundację leczenia pacjenta w jednostkowym przypadku. Ta ścieżka polega na tym, że ośrodek leczący składa wniosek do ministra mdrowia o indywidualną refundację terapii za pomocą leku, który jest w Polsce zarejestrowany, ale nie został objęty refundacją powszechną. Minister może wydać zgodę na sfinansowanie trzymiesięcznej terapii lub trzech cykli leczenia. Przed podjęciem decyzji zwraca się on o opinię do konsultanta krajowego w dziedzinie hematologii lub onkologii. Jeżeli koszt takiej terapii przekracza limit przewidziany w ustawie, Minister dodatkowo kieruje sprawę do Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji. Gdy zostaną wydane pozytywne oceny, podmiot odpowiedzialny (czyli producent leku) składa wniosek refundacyjny.

Trudność polega na tym, że cały ten wieloetapowy proces jest czasochłonny. W przypadku pacjentów chorujących na tak dynamicznie rozwijający się nowotwór, jakim jest ostra białaczka limfoblastyczna, ten czas okazuje się zbyt długi. Dlatego ta ścieżka refundacyjna jest niewystarczająca i nieefektywna, a rzeczywisty dostęp do tego leczenia okazuje się w praktyce bardzo ograniczony. Natomiast jest nadzieja, że w najbliższym czasie inotuzumab trafi na listę refundacji w ramach programu lekowego. Z niecierpliwością czekamy na tę decyzję ministra zdrowia, by i w Polsce lek ten stał się dostępny ? tak jak jest to w większości krajów europejskich. Jest on tam refundowany we wskazaniach rejestracyjnych, tj. w leczeniu opornych i nawrotowych postaci ostrej białaczki limfoblastycznej.

Program lekowy dla inotuzumabu został skonsultowany przez ekspertów z Polskiej Grupy Białaczkowej pod kątem precyzyjnych wskazań, sposobu monitorowania skuteczności i kryteriów ewentualnego przerwania leczenia. W Ministerstwie Zdrowia odpowiedni podmiot farmaceutyczny złożył też stosowny wniosek o refundację w ramach programów lekowych. Pozostaje czekać na decyzje. Mamy nadzieję, że w tym roku dostępność do inotuzumabu stanie się faktem.

Rozmawiała Marta Maruszczak

Artykuł Nowe możliwości leczenia ostrej białaczki limfoblastycznej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Do końca czerwca 2017 roku Europejska Agencja Leków (EMA) zarejestrowała i dopuściła do obrotu w krajach UE 29 leków biologicznych biopodobnych, czyli odpowiedników oryginalnych leków biologicznych. Czy są one równie skuteczne i bezpieczne dla pacjentów? Kto będzie decydował o wyborze terapii?

Rozmowa z prof. dr. n. med. Sebastianem Gieblem, hematologiem, Kierownikiem Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii Centrum Onkologii – Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie Oddział w Gliwicach.

W najbliższych latach wygasa ochrona patentowa wielu leków biologicznych referencyjnych. Na rynku pojawiają się tańsze leki biologiczne biopodobne. Czy dzięki temu leczenie stanie się bardziej dostępne dla pacjentów, na przykład w onkologii?

Farmakoterapia nowotworów jest jedną z najbardziej dynamicznie rozwijających się dziedzin medycyny, ale zarazem należy do najbardziej kosztochłonnych. Istotny udział w tych kosztach mają wysokie ceny leków biologicznych. Wyprodukowanie takiego preparatu, przeprowadzenie badań przedklinicznych i klinicznych poprzedzających wprowadzenie nowego leku na rynek oraz zarejestrowanie go związane jest ze znacznymi kosztami. Dlatego terapie celowane z wykorzystaniem tych leków są bardzo drogie i w znacznym stopniu obciążają budżety szpitali oraz płatnika. Pojawienie się leków biopodobnych na pewno stanowi dużą szansę na obniżenie kosztów leczenia.

Będziemy teraz mieli do czynienia ze zjawiskiem konkurencyjności na tym rynku, co nieuchronnie wiąże się z obniżeniem cen preparatów. W ostatnich latach obserwujemy to już w przypadku niektórych leków biopodobnych: ich ceny są nawet 5-10 razy niższe w porównaniu do pierwotnych cen oryginalnych leków biologicznych. Można się zatem spodziewać, że dzięki temu płatnik poczyni oszczędności, które przełożą się na większą dostępność tychże leków dla pacjentów. Jednocześnie NFZ będzie mógł objąć refundacją inne leki, które teraz ze względu na ograniczone możliwości refundacyjne nie są dostępne dla chorych. Nie ma więc wątpliwości, że wprowadzenie leków biologicznych biopodobnych pociągnie za sobą większą dostępność tych i innych form terapii dla chorych na nowotwory.

Czy lekarz będzie miał możliwość swobodnego wyboru najodpowiedniejszej terapii dla danego pacjenta spośród wszystkich terapii refundowanych?

Co do zasady, lekarz prowadzący terapię zawsze powinien mieć taką możliwość. Problem polega na tym, że czasami lekarz nie jest w stanie ocenić a priori, która terapia będzie dla konkretnego chorego najlepsza. To istotna kwestia w odniesieniu do leków biopodobnych. Przed wprowadzeniem na rynek są one poddawane bardzo precyzyjnym badaniom, w tym badaniom klinicznym, które mają na celu wykazanie ich porównywalności pod względem bezpieczeństwa i skuteczności z oryginalnymi lekami biologicznymi. W istocie leki biopodobne dopuszczone do obrotu takie warunki spełniają ? w analizach dużych grup chorych nie różnią się pod tymi względami od leków referencyjnych. Jeśli porównamy efekty terapeutyczne np. w dwóch stuosobowych grupach pacjentów, z których jedna leczona jest produktem oryginalnym, a druga biopodobnym, efekty te będą w przybliżeniu jednakowe. Natomiast inaczej jest w odniesieniu do konkretnego, indywidualnego pacjenta, bowiem leki oryginalne i biopodobne nie są identyczne.

Może okazać się, że jeden lek (może to być zarówno preparat biopodobny, jak i lek oryginalny) w interakcji z układem biologicznym, jakim jest organizm konkretnego człowieka, okazuje się lepszy, skuteczniejszy od drugiego. Stwierdzamy to dopiero w trakcie terapii, gdy po jednej lub kilku infuzjach danego leku nabieramy przekonania, że u danego pacjenta działa on dobrze, czyli jest bezpieczny i wywołuje oczekiwany efekt terapeutyczny. Gdyby w takiej sytuacji musiało dojść do zamiany stosowanego leku oryginalnego na biopodobny, biopodobnego na oryginalny lub jednego biopodobnego na inny biopodobny, mogłoby to budzić niepokój. Nie jesteśmy bowiem w stanie wykluczyć, że zamiana taka wywoła efekty uboczne, które do tej pory nie występowały, bądź obniży skuteczność przeciwnowotworową terapii. Stąd eksperci Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO) podkreślają, że decyzja dotycząca ewentualnej zamiany leku biologicznego powinna należeć do lekarza, bowiem to na nim spoczywa obowiązek śledzenia przebiegu leczenia.

Czy decyzję o kontynuowaniu terapii lub ewentualnej zamianie leku będzie podejmował lekarz, czy szpital, który kieruje się rachunkiem ekonomicznym? Jak uniknąć sytuacji, w której mogłoby dojść do wybierania przez szpital tańszych odpowiedników leków biologicznych?

W praktyce leki są zamawiane przez szpitale w drodze przetargów, gdyż obowiązuje przy tym prawo o zamówieniach publicznych. Tradycyjnie w takich przetargach składa się zapotrzebowanie na konkretne leki w oparciu o ich nazwy międzynarodowe, a nie handlowe. Ponieważ leki biopodobne mają identyczną nazwę międzynarodową jak ich oryginalne odpowiedniki, istnieje niebezpieczeństwo, że przy tak sformułowanym zapotrzebowaniu przetargowym o wyniku przetargu będzie decydował wyłącznie lub przede wszystkim czynnik ekonomiczny. Mówiąc prościej: szpital kupi produkt najtańszy spośród wszystkich o tej samej nazwie międzynarodowej. Takiej sytuacji chcielibyśmy uniknąć.

Czy w praktyce pacjent będzie miał zapewnione leczenie tym produktem, który już okazał się skuteczny, choć jest droższy niż biopodobny substytut? Czy ważniejsza okaże się potrzeba kliniczna i dotychczasowe dobre efekty leczenia danym produktem, czy względy finansowe?

Jeśli u konkretnych pacjentów została już rozpoczęta terapia określonym produktem i lekarz opiekujący się pacjentem chce ją kontynuować, powinna istnieć taka możliwość. Najlepiej byłoby, gdyby władze szpitala to zapewniły w odniesieniu do wszystkich chorych już leczonych w danym szpitalu konkretnym lekiem oryginalnym czy biopodobnym. Przy dokonywaniu zakupów powinna być zastrzeżona pewna pula tych leków, które umożliwią kontynuowanie terapii. Z całą pewnością problem ten wymaga omówienia i uregulowania przez decydentów, lekarzy i farmaceutów na poziomie szpitala. Lekarz powinien mieć nie tylko możliwość, ale i prawo do kontynuowania terapii u danego pacjenta tym samym produktem biologicznym.

Czy decyzja dotycząca zamiany stosowanego leku na inny powinna być uzgodniona z pacjentem i poparta jego zgodą? Czy pacjent jest informowany o możliwych konsekwencjach takiej zamiany, np. o niebezpieczeństwie pojawienia się efektów ubocznych i czy ma prawo do odmowy w takiej sytuacji?

Europejskie Towarzystwo Onkologii Klinicznej (ESMO) przewidziało takie sytuacje i bardzo jasno formułuje swoje stanowisko w postaci konkretnych wytycznych. Stwierdzają one, że w każdej sytuacji zmiany sposobu leczenia, w tym zamiany leku (z oryginalnego na biopodobny, z biopodobnego na oryginalny lub inny biopodobny) lekarz powinien przedstawić pacjentowi wszystkie możliwe konsekwencje tego kroku. Natomiast świadomy tego pacjent ma prawo podjąć decyzję ? zgodzić się lub nie wyrazić zgody na taką zmianę. O decyzji tej musi wiedzieć nie tylko lekarz, ale także farmaceuta oraz pielęgniarka, która bezpośrednio zajmuje się podawaniem leku.

Sytuację komplikuje fakt, że nawet lekarze nie dysponują jeszcze wystarczającą wiedzą, jakie ryzyko wiąże się z zamianą jednego leku biologicznego na inny jego substytut w przypadku bardzo złożonych cząsteczek białkowych, które wchodzą w skład oryginalnych leków biologicznych i ich biopodobnych odpowiedników. Takie zmiany w terapii możliwe są od niedawna i nie zebrano jeszcze wystarczających doświadczeń klinicznych, które pozwalałyby ocenić, czy i jak duże ryzyko istnieje. Dodajmy, że jest to problem nie tylko medyczny, ale także prawny, ponieważ w UE problemy z tym związane nie należą do kompetencji EMA, lecz do rządów krajów członkowskich. Niektóre z nich wprowadziły już prawne uregulowania, ale w większości, w tym także w Polsce, nadal istnieje pole do różnych interpretacji.

Jeśli będzie dochodziło do zastępowania jednego leku innym, zawierającym tę samą substancję czynną, to czy będzie można stwierdzić, skutkiem działania którego preparatu są uzyskane efekty terapeutyczne oraz ewentualne działania niepożądane?

Rzeczywiście możliwość (lub czasem konieczność) zamiany jednego leku biologicznego na inny będzie poważnym wyzwaniem. Nie będzie można stwierdzić, czy pojawiające się po pewnym czasie efekty uboczne są skutkiem terapii pierwszym czy drugim produktem. Taki związek przyczynowo-skutkowy nie będzie wtedy możliwy do ustalenia. Niektórzy twierdzą jednak, że ryzyko związane z zamianą leków może być porównywalne z ryzykiem istniejącym wtedy, gdy pacjent jest przewlekle leczony jednym produktem biologicznym. Wynika to stąd, że złożona struktura i skład leku biologicznego oraz specyfika procesu jego produkcji nie są w stanie zapewnić stuprocentowej powtarzalności składu leku. Kolejne serie konkretnego leku biologicznego lub biopodobnego wytworzonego na drodze procesów biotechnologicznych przez linie żywych komórek z natury rzeczy różnią się między sobą. Można zatem przyjąć, że pacjent leczony przez kilka lat jednym produktem i tak otrzymał już więcej niż jedną wersję tego produktu.

Podsumowując: nie sądzę, żeby ryzyko związane z zamianą jednego leku biologicznego na inny, biopodobny odpowiednik było duże. Być może nie ma go w ogóle, ale dziś jeszcze tego nie wiemy, bo mamy zbyt mało doświadczeń klinicznych w tej dziedzinie. Natomiast na pewno należy stworzyć warunki pozwalające lekarzowi na kontynuowanie u pacjenta terapii tym samym produktem biologicznym, który już w przypadku danego chorego okazał się skuteczny i bezpieczny.

Rozmawiała Marta Maruszczak

Artykuł Terapia lekami biologicznymi i biopodobnymi pochodzi z serwisu Świat Lekarza.