Chorzy na cukrzycę, którzy otrzymywali empagliflozynę, umierali o ok. 38 proc. rzadziej z przyczyn sercowo-naczyniowych, mniejsze było też ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca ? mówi prof. dr hab. n. med. Maciej Małecki, Kierownik Katedry i Kliniki Chorób Metabolicznych UJ CM w Krakowie.

Kiedy pod koniec 2015 roku zostały opublikowane wyniki badania EMPA-REG OUTCOME, dotyczące pierwszego leku z grupy nowej klasy leków przeciwcukrzycowych, empagliflozyny, środowisko diabetologów uznało to za przełom. Wyniki okazały się bowiem zaskakujące i obiecujące.

Te leki, flozyny, inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2, SGLT2, nie tylko wykazały się solidnym efektem hipogligemizującym, nie tylko obniżały masę ciała, ale też wykazywały działanie kardioprotekcyjne. Chorzy na cukrzycę, którzy otrzymywali empagliflozynę, umierali o ok. 38 proc. rzadziej z przyczyn sercowo-naczyniowych, mniejsze było też ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

Od kilku lat Amerykańska Agencja do spraw Żywności i Leków (FDA) nakazuje, aby wszystkie leki były badane także pod kątem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego. Przed flozynami były już takie, które owszem, potwierdzały to bezpieczeństwo, jednak dopiero flozyny pokazały, że nie tylko są bezpieczne dla serca, ale mogą też zmniejszać ryzyko niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych.

I to właśnie uznaliśmy za przełom. Co ciekawe, do tej pory właściwie nadal nie wiadomo, na czym dokładnie polega kardioprotekcyjny mechanizm flozyn. Potrzebne są dalsze badania w tym kierunku. Wiadomo, że flozyny powodują cukromocz, dzięki czemu następuje obniżenie stężenia cukru we krwi. Korygują jeden z mechanizmów hiperglikemii w cukrzycy typu 2, a mianowicie zwiększoną reabsorpcję glukozy w nerkach. Może zastanawiać, skąd tak odległy efekt lokalizacyjnie, właśnie kardioprotekcyjny.

Na to pytanie odpowiedzą liczne badania, prowadzone zarówno w zakresie nauk podstawowych, jak i klinicznych. Zapewne nie ma jednego uniwersalnego mechanizmu, a pozytywny efekt jest sumą szeregu czynników ? działania sodopędnego, zmniejszenia stresu oksydacyjnego, przestrojenia metabolizmu komórek, w tym kardiocytów, i szeregu innych.

Po empagliflozynie rozpoczęły się badania nad kolejnymi lekami z grupy flozyn. One również wykazywały działanie kardioprotekcyjne. Na tyle, że badacze zaczęli mówić o ?efekcie klasy leków SGLT2?. Pojawiają się kolejni przedstawiciele tej grupy leków. Czy istotnie możemy mówić o ?efekcie klasy??

Po ukończeniu pierwszego badania z empagliflozyną, zastanawiano się, czy zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego to efekt konkretnej cząsteczki, czy może całej klasy leków. Kolejne badania kolejnych cząsteczek, kanagliflozyny i dapagliflozyny, zdawały się potwierdzać, że rzeczywiście mamy do czynienia z ?efektem klasy?. Jednak dziś zdania są już podzielone. Ostatnie badanie nowej cząsteczki pokazuje, że nie wszystkie flozyny wykazują podobne działania, nie wszystkie wypadają równie korzystnie. Czyli nie każda flozyna będzie miała te dodatkowe działania, poza obniżaniem stężenia cukru we krwi czy zmniejszaniem masy ciała. Nie każda będzie wykazywała ten sam czy nawet podobny mechanizm działania.

Niezależnie od dalszych badań nad mechanizmem flozyn, część kardiologów już dziś zaleca, aby u chorych na cukrzycę albo nawet u tych w stanie przedcukrzycowym, z ryzykiem sercowo-naczyniowym, jako lek pierwszego rzutu stosować flozyny, jeszcze przed standardem terapii, czyli metforminą.

Istotnie, takie jest stanowisko Europejskiego Towarzystwa  Kardiologicznego,  jednak  nie  zostało  ono zaakceptowane  ani  przez  Europejskie  Towarzystwo Diabetologiczne, ani przez Polskie Towarzystwo Diabetologiczne.  Mimo  że  środowisko  diabetologiczne wręcz entuzjastycznie przyjęło flozyny, to w dalszym ciągu stoimy na stanowisku, że jako pierwszy lek w cukrzycy typu 2 należy stosować metforminę. A dopiero wówczas, gdy pacjent przestaje na nią odpowiadać, gdy metformina już nie jest wystarczająca, sięgać po flozyny lub leki inkretynowe. Zapewne jednak oba stanowiska będą ewoluować i wkrótce znajdziemy wspólny dla obu środowisk punkt widzenia. Oczekiwana rejestracja niektórych flozyn do leczenia niewydolności serca, niezależnie od tego, czy pacjent ma cukrzycę typu 2, czy nie, taki konsensus między kardiologami i diabetologami niewątpliwie ułatwi.

Zarówno inhibitory SGLT2, jak i agoniści GLP-1 mają, oczywiście poza obniżaniem stężenia cukru we krwi, udokumentowane działanie kardioprotekcyjne, obniżają ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego, jednak działają inaczej. Kiedy zaleca się stosować flozyny, a kiedy leki inkretynowe?

Leki inkretynowe naśladują działanie inkretyn, naturalnych hormonów, wytwarzanych w przewodzie pokarmowym podczas jedzenia. Głównym hormonem inkretynowym jest cząsteczka GLP-1, która stymuluje wydzielanie insuliny, hamuje produkcję glukozy w wątrobie, zmniejsza apetyt, co skutkuje zmniejszeniem masy ciała. Dlatego są one wskazane dla chorych na cukrzycę, ze znaczną otyłością, choć oczywiście nie można ich szufladkować jedynie do tej grupy.

Mechanizm działania flozyn jest inny, one powodują cukromocz. Owszem, wpływają także na redukcję masy ciała, ale w mniejszym stopniu. Pacjentowi z niewydolnością serca i cukrzycową chorobą nerek zalecimy raczej flozyny. Co najbardziej istotne, i jedna, i druga grupa leków wykazuje efekt kardioprotekcyjny i jest rekomendowana u pacjentów po przebytych epizodach sercowo-naczyniowych lub z bardzo dużym ryzykiem ich wystąpienia.

Wróćmy jeszcze do flozyn, bo od nich zaczęła się nowa era w leczeniu cukrzycy. Spotkałam się z określeniem, że po EMPA-REG OUTCOME nastąpił zupełne nowy krajobraz. Sądząc po kolejnych badaniach, flozyny mogą nas jeszcze niejednym zaskoczyć?

Sądzę, że tak. Myślę, że wkrótce dowiemy się więcej na temat mechanizmu ich działania, a to może otworzyć pole do nowych badań. Na razie cieszymy się rychłą perspektywą zmiany ich Charakterystyki Produktu Leczniczego oraz możliwością ich stosowania w nowych grupach pacjentów z uszkodzeniem nerek i niewydolnością serca.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Prof. Maciej Małecki: Flozyny jeszcze niejednym mogą nas zaskoczyć pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Januszem Gumprechtem z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego.

Jak to się dzieje, że, mimo coraz lepszej diagnostyki i coraz skuteczniejszych terapii cukrzyca uważana jest za chorobę cywilizacyjną? Statystyki, a zwłaszcza prognozy, są bowiem dramatyczne. Dziś na cukrzycę choruje w Polsce ok. 2,5-3 mln osób, a w 2040 ma ich być już ok. 4 mln! A każdego roku z powodu jej powikłań umiera prawie 22 tys. osób.

Z jednej strony, istotnie, dysponujemy coraz lepszą diagnostyką i terapią, mamy coraz lepsze narzędzia w tym zakresie, ale z drugiej strony obserwujemy, że ilość zachorowań na cukrzycę typu 2 wciąż rośnie. Skala problemu jest na tyle ogromna, że mówimy wręcz o epidemii. To niewątpliwie efekt stylu, jakości życia, spożywania nadmiaru kalorii przy jednoczesnym braku aktywności fizycznej. Prowadzi to do wzrostu liczby osób z nadwagą i otyłością, z zaburzeniami przemiany węglowodanowej, nadciśnieniem tętniczym i zaburzeniami gospodarki lipidowej.

Chorzy na cukrzycę umierają nie tyle z powodu samej cukrzycy, ile jej powikłań. Czy najgroźniejsze z nich to powikłania sercowo-naczyniowe? Zapewne tak, skoro 70-80 proc. chorych umiera właśnie z ich powodu.

Problem powikłań cukrzycowych pozostaje kluczowym zagadnieniem współczesnej diabetologii, zwłaszcza z pozycji pacjenta. Powikłania sercowo-naczyniowe faktycznie występują najczęściej i są najbardziej spektakularne, ale musimy mieć świadomość, że każde powikłanie jest istotne, każde ma znaczenie dla jakości życia i każde może stanowić jego zagrożenie.

Późno wykryta, źle kontrolowana cukrzyca może spowodować niewydolność serca, zakończyć się zawałem, udarem, ale jej powikłania dotyczą wielu narządów, gdyż cukrzyca uszkadza nie tylko naczynia wieńcowe, ale również inne ? mózgowe, obwodowe. Jest najczęstszą przyczyną choroby nerek ? nefropatii, czyli cukrzycowej choroby nerek. A nieurazowe amputacje kończyn dolnych to najczęstszy skutek stopy cukrzycowej, powikłania naczyń obwodowych. Z kolei retinopatia cukrzycowa, będąca najczęstszą przyczyną utraty wzroku, to również powikłanie cukrzycy.

Tak więc każde z tych powikłań jest istotne ? zarówno z punku widzenia pacjenta, jak i lekarza. Dlatego na leczenie cukrzycy patrzymy teraz inaczej niż przed laty. Całościowo, wielokierunkowo.

Czy na tym właśnie, innym spojrzeniu, ma polegać nowa strategia leczenia cukrzycy typu 2, o czym mówił Pan już kilka lat temu na jednej z konferencji?

Tak, aktualna strategia to dużo szersze, wielokierunkowe, a jednocześnie bardziej zindywidualizowane podejście do terapii cukrzycy typu 2. Ta koncepcja jest już realizowana od ponad 10 lat, dokładnie od roku 2008.

Od kilku lat dysponujemy ponadto nowymi klasami leków przeciwhiperglikemicznych, które u chorych szczególnego ryzyka, z obecną chorobą niedokrwienną serca, poza wpływem na wartość glikemii, zmniejszają ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego i śmiertelności całkowitej, a tym samym wydłużają życie.

Te nowe cząsteczki okazały się więc w terapii cukrzycy niezwykłą wartością.

Do tych nowych leków należą m.in. inhibitory SGLT-2, czyli flozyny. Pierwsze, zakrojone na szeroką skalę, przełomowe badanie ? EMPA-REG OUTCOME, okazało się bardzo obiecujące.

Dało ono wręcz zaskakująco korzystne wyniki. Po pierwszych badaniach CVOT nowych cząsteczek oczekiwano raczej neutralnego wpływu na ryzyko sercowo-naczyniowe. A tu, niespodzianka! Okazało się, że można zmniejszać ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych z cukrzycą, jak również zmniejszać ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Badanie to jednoznacznie dowiodło kardio- i nefroprotekcyjnego efektu epmagliflozyny.

Były też badania innych cząsteczek z grupy flozyn, również obiecujące?

Badania z kanagliflozyną (program CANVAS) również przyniosły obiecujące rezultaty, ale musimy pamiętać, że trudno bezkrytycznie je porównywać między sobą. Badania kolejnych cząsteczek są nadal prowadzone. Możemy powiedzieć, że wszystkie te cząsteczki wykazują podobne działanie, ale dokładniej będzie można to stwierdzić dopiero po kolejnych odsłonach, czyli kolejnych badaniach, w kolejnych latach. I nie wątpię, że jeszcze nieraz będziemy zaskakiwani. Wtedy też będziemy mogli jednoznacznie powiedzieć, czy rozmawiamy o efekcie klasy.

Empagliflozyna, jak pokazało to przełomowe badanie, nie zwiększa hipoglikemii, zmniejsza masę ciała, wpływa korzystnie na ciśnienie tętnicze. Czy to samo możemy już powiedzieć o innych lekach z tej grupy?

Ogólny mechanizm działania flozyn jest porównywalny, więc również tak działają. Ale, jak już zwróciłem uwagę, z pewnością to jeszcze nie wszystko, czego możemy się o tych lekach dowiedzieć.

Jakie wobec tego są międzynarodowe wytyczne towarzystw naukowych, dotyczące terapii flozynami?

Lekiem pierwszego rzutu pozostaje metformina, a gdy okaże się nieskuteczna w monoterapii, gdy istnieje konieczność intensyfikacji u chorego z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, współistniejącą chorobą niedokrwienną serca, powinniśmy w pierwszej kolejności zastosować preparaty o udowodnionym korzystnym wpływie na wspomniane ryzyko, prowadzące również do zmniejszenia ryzyka zgonów z przyczyn kardiologicznych. Efekt ten wykazano w przypadku niektórych agoniostów GLP-1 oraz inhibitorów SGLT2.

W polskich warunkach barierę w ich stosowaniu może niestety stanowić brak refundacji. Jednak niewykluczone, że te zalecenia będą w dalszym ciągu ewoluować, w zależności od wyników kolejnych badań.

W nowoczesnych terapiach, nie tylko tych dotyczących cukrzycy, dąży się do tego, aby były i skuteczne, i bezpieczne, i łatwe w stosowaniu. Między innymi jest to widoczne w terapii nadciśnienia tętniczego, gdzie jeden lek łączy w sobie działanie trzech. Czy pojawienie się nowych cząsteczek w cukrzycy stwarza również taką szansę?

Jak najbardziej. Stosując jedną cząsteczkę, o udowodnionej skuteczności i bezpieczeństwie, i jednocześnie wielokierunkowym działaniu, modyfikujemy działanie kilku innych. Na pewno nie jest to rozwiązanie dla każdego pacjenta, na pewno nie uda się w ten sposób zastąpić innych leków, ale daje nadzieję na uproszczenie terapii. Cukrzyca jest chorobą przewlekłą, progresywną, dlatego też nie bez znaczenia jest, ile leków pacjent będzie musiał przyjmować.

Mówiąc o cukrzycy, od razu kojarzymy ją z powikłaniami. A czy możliwe jest, żeby te powikłania w ogóle nie wystąpiły?

Na wystąpienie i progresję powikłań cukrzycowych ma wpływ wiele czynników, także genetyczne. Ponieważ jednak cukrzyca przez wiele lat rozwija się bezobjawowo, zwykle jest diagnozowana późno, już w momencie rozpoznania u wielu chorych powikłania są obecne. Ideałem jest, aby ich nie było, a jeśli już się pojawią, aby je maksymalnie zminimalizować i zwolnić tempo ich progresji ? i do tego mają się przyczyniać najnowsze leki. A czy to będzie wynik działania jednej, dwóch czy kilku cząsteczek, czas pokaże.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Nowa strategia w leczeniu cukrzycy typu 2 ? prewencja chorób sercowo-naczyniowych pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

78. Zjazd Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego nie zaowocował może przełomowymi odkryciami w zakresie patogenezy i leczenia cukrzycy, ale przyniósł solidną porcję nowej wiedzy, którą autor starał się przedstawić w skrócie w niniejszym artykule.

Nowości w patogenezie cukrzycy typu 1

Podczas 78. Zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (ADA) zostało zaprezentowane wiele nowości z zakresu immunologii cukrzycy typu 1. Nie jest to nic dziwnego, bo odkrycie potencjalnego punktu uchwytu, którego zablokowanie u chorych z prawidłowym (lub jedynie wystarczającym) wydzielaniem insuliny spowodowałoby zatrzymanie procesu niszczenia wysp trzustkowych, byłoby na pewno rewolucją w leczeniu cukrzycy porównywalną z odkryciem insuliny.

Na przykład Xu i współpracownicy zidentyfikowali w populacji chińskiej nowe geny HLA związane z ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 1. W swoim badaniu potwierdzili silny związek cukrzycy typu 1 z dotychczas opisanymi genami układu HLA (oraz z locus rs1770 w obrębie MHC, co wcześniej opisywane było dla populacji kaukaskiej), dodając jednak nowe loci: HLA-C pozycja 275 (specyficzny dla populacji chińskiej), HLA-DRB1 pozycja 11 i 74, oraz HLA-A pozycja 9.

Inne z kolei doniesienia dotyczyły molekuł CD226 i TIGIT (T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains), które wpływają na czynność komórek T CD8+ albo limfocytów B10 (CD24hiCD38hi), wreszcie komórek T reagujących na hybrydowe peptydy insulinowe. Interesujące badania dotyczą identyfikacji epitopów immunogennych bakterii jelitowych, reagujących krzyżowo z insuliną. Zidentyfikowano 17 sekwencji podobnych do sekwencji 9-23 łańcucha B insuliny, które występują u różnych bakterii. Wydaje się, że największe podobieństwo dotyczy epitopu bakterii Parabacteroides distasonis. Wykazano także, że surowice chorych na cukrzycę typu 1 zawierają przeciwciała skierowane przeciw tym bakteriom. Jest to niewątpliwie interesujące badanie wpisujące się w cały nowy kierunek badań nad związkami flory jelitowej z otyłością i cukrzycą, mające potencjalnie duże znaczenie praktyczne w zapobieganiu rozwojowi cukrzycy typu 1.

Nowości w patogenezie cukrzycy typu 2

Najciekawszym tematem dotyczącym patogenezy cukrzycy typu 2 przedstawionym na zjeździe ADA był temat heterogenności tej postaci cukrzycy (związanej przede wszystkim z jej heterogennym podłożem genetycznym) i oceny tejże heterogenności jako warunku do wprowadzenia w leczeniu cukrzycy typu 2 medycyny precyzyjnej. Temat ten był w zasadzie jedynie sformułowany, jako że naukowe poszukiwania różnych genetycznych uwarunkowań cukrzycy trwają. Aktualny stan wiedzy na temat podłoża genetycznego cukrzycy jest raczej skromny. Dlatego bez oceny, jakie geny są ważne klinicznie, trudno jest leczyć cukrzycę precyzyjnie, czyli zgodnie z jej genetycznym podłożem. Do tego celu potrzebne jest jednak zgromadzenie olbrzymiej ilości danych, które zdobywa się różnymi technikami, m.in. analizami całego genomu. Dodatkową komplikacją jest fakt, że w różnych grupach rasowych lub etnicznych mogą występować różne uwarunkowania genetyczne. Badania jednak są cały czas prowadzone i wciąż odkrywane są nowe geny oraz konstelacje genetyczne zwiększające ryzyko rozwoju cukrzycy. W tym roku doniesiono np. o dwóch zwiększających funkcję mutacjach genu kodującego dehydrogenazę jabłczanową (c.154 C>T p.Arg52Cys oraz c.478 G>A p.Val160Met), które w dwóch różnych rodzinach związane były z tendencją do hiperglikemii. Innym interesującym doniesieniem było przedstawienie roli różnych mutacji szlaku sygnałowego FGF-21 i ich związku z insulinoopornością, która może być u takich chorych bardzo zaawansowana.

Ciekawym tematem jest także powiązanie genów wspólnych dla wzrostu i cukrzycy. Wiadomy jest np. związek masy urodzeniowej z późniejszym wystąpieniem cukrzycy ? w endokrynologii od dawna znany jest fakt, że nadmiar hormonu wzrostu związany jest często z hiperglikemią. Wang i wsp. przedstawili pracę, w której wykazują, że u myszy z delecją genu receptora dla hormonu wzrostu ograniczoną do tkanki tłuszczowej (AdGHRKO) fenotyp zależy od tego, czy modyfikacja genetyczna dziedziczona jest po matce. Myszy z takim dziedziczeniem wykazywały oporność na próby indukcji otyłości dietą wysokotłuszczową, a także większą insulinowrażliwość i lepszą tolerancję glukozy. Zatem fenotyp metabolicznej stabilności zależy w dużej mierze od genotypu matki.
Jednak związki cukrzycy ze wzrostem nie ograniczają się do hormonu wzrostu. Tekola-Ayele i wsp. oceniali związki różnych genów z masą urodzeniową i cukrzycą, potwierdzając wpływ na oba te czynniki fenotypowe dla genów ADCY5, ST6GAL1, CDKAL1, ANK1, HHEX-ECOC6, FAT3-MTNR1B i MPHOSPH9 i znajdując nowe miejsce związane zarówno z cukrzycą, jak i masą urodzeniową, tj. gen NYAP2-IRS1.

Czynnikom patogenetycznym cukrzycy typu 2 związanym z insulinoopornością wątrobową poświęcony był wykład laureata nagrody Bantinga, Geralda Shulmana. Przedstawił on model regulacji wątrobowego metabolizmu glukozy, glukoneogenezy i metabolizmu glikogenu. Najważniejszym wnioskiem płynącym z tej prezentacji jest informacja, że być może redukcja wątrobowego aetylo CoA i diacyloglicerolu może spowodować ustąpienie insulinooporności wątrobowej i zwiększonej glukoneogenezy zachodzącej w tym narządzie u chorych na cukrzycę.

Wreszcie, na koniec doniesień o patogenezie cukrzycy, coś pośredniego pomiędzy patogenezą a leczeniem ? brązowa tkanka tłuszczowa. W sesjach jej poświęconych rozważano lokalizację i identyfikację tej tkanki u ludzi, zastanawiano się także, jak doprowadzić do zmiany programu adipocytów białej tkanki tłuszczowej, aby uczynić je bardziej aktywnymi metabolicznie (a co za tym idzie, uzyskać fenotyp szczupły i z prawidłową gospodarką węglowodanową). I tak na przykład okazało się, że czynnik wzrostu fibroblastów FGF-9 działa, stymulując wzrost brązowej tkanki tłuszczowej. Z kolei czynnik transkrypcyjny HOXC10 działa odwrotnie, podtrzymując funkcjonalność białej tkanki tłuszczowej i zapobiegając jej brązowieniu. Niestety, mimo pewnych postępów w tej dziedzinie, droga do sukcesu wydaje się kręta, a cel wciąż daleki.

Nowości w patogenezie powikłań cukrzycy

Nefropatia cukrzycowa

Informacje o patogenezie i leczeniu nefropatii cukrzycowej stanowiły najbardziej interesującą część doniesień o powikłaniach cukrzycy. Przede wszystkim należy wspomnieć o wyróżnionej pracy z udziałem polskim, w której przeprowadzono u chorych na cukrzycę proteomiczne profilowanie krążących białek zapalnych przy użyciu platformy SOMASCAN, poszukując następnie związku pomiędzy nimi a 10-letnim ryzykiem rozwoju krańcowej postaci choroby nerek (ESRD). Zidentyfikowano kombinację zapalnych czynników ryzyka tego powikłania (kidney risk inflammatory signature ? KRIS), na którą składa się 17 różnych białek, m.in. IL1R1, IL18R1, IL15RA, TNFSF15 i białka rodziny TNFR. Okazało się, że TNFR1 był białkiem związanym z największym ryzykiem rozwoju ESRD (HR 3,6 [2,8-4,6]). Jednak najważniejszą potencjalną korzyścią płynącą z tego badania jest możliwość wykorzystania jego wyników do celów terapeutycznych, co w przyszłości może zmniejszyć liczbę chorych z ESRD.

Ważne doniesienia dotyczyły zastosowania flozyn w leczeniu nefropatii cukrzycowej. Jest to kierunek bardzo praktyczny, jako że flozyny są lekami już stosowanymi w leczeniu cukrzycy, co powoduje znaczne skrócenie drogi prowadzącej od stołu laboratoryjnego do łóżka chorego. Nie wdając się w szczegóły patogenetyczne takie, jak potencjalny wpływ flozyn na HIF1? receptor adenozyny A1aR, TGF, wystarczy powiedzieć, że flozyny będą zapewne w przewidywalnie bliskim czasie stosowane w leczeniu nefropatii cukrzycowej.

Neuropatia cukrzycowa

Neuropatia cukrzycowa jawi się obecnie jako jedno z najbardziej kłopotliwych dla lekarza powikłań cukrzycy. Leczenie tego powikłania jest głównie objawowe (leki przeciwbólowe). Leczenie przyczynowe ogranicza się do niewielu leków, a zapobieganie neuropatii cukrzycowej jest możliwe jedynie na drodze dobrego wyrównania cukrzycy. Wraz z rozwojem farmakologii cukrzycy ta metoda leczenia jest coraz efektywniejsza i prowadzi do zmniejszenia zapadalności i chorobowości na neuropatię cukrzycową. Np. Mizokami i wsp. ocenili w swoim doniesieniu ustnym prezentowanym w pierwszym dniu zjazdu, że częstość neuropatii cukrzycowej w USA wynosi współcześnie jedynie 10 proc. Jednak badania dotyczące patogenezy neuropatii cukrzycowej, a w szczególności identyfikacja szlaków patogenetycznych jej rozwoju, mogąca prowadzić do odkrycia nowych leków umożliwiających jej zapobieganie i leczenie, są jednym z ważniejszych i najbardziej pożądanych obecnie kierunków rozwoju diabetologii.

Na razie nie ma na tym polu wielu sukcesów, niemniej doniesiono o nowym genetycznym czynniku ryzyka rozwoju neuropatii. Sam gen nie został jeszcze zidentyfikowany, wiadomo jednak, że zlokalizowany jest on na chromosomie 2q24, rs13417783. Gen ten sąsiaduje z genami SCN: 1A, 2A, 3A, 7A i 9A (geny kodujące bramkowane napięciem kanały sodowe, które występują w neuronach, a ich monogenowe mutacje mogą powodować neuropatię obwodową i padaczkę). Inna nowość to informacja, że nadekspresja sirtuiny 1 i związana z nią zwiększona deacetylacja białek może prowadzić do ustąpienia objawów neuropatii u myszy. Przedstawiono także, budzące nadzieję na szybkie wykorzystanie, wyniki wstępnych badań wpływu dostępnej na rynku w leczeniu niewydolności serca kombinacji sakubitrylu i walsartanu (walsartan jest jednym z leków wymienianych jako lek przyczynowy w leczeniu neuropatii cukrzycowej) na poprawę czynności nerwów ruchowych i czuciowych u szczurów.

Retinopatia cukrzycowa

Zjazd ADA nie przyniósł rewelacji w zakresie patogenezy tego powikłania. Kilka doniesień opisywało potencjalną rolę długiego, niekodującego RNA, a także epigenetycznej metylacji DNA w rozwoju retinopatii. Inne z kolei podnosiły rolę epsyny oraz białka REDD1. Najbardziej praktyczne znaczenie może mieć doniesienie o podawaniu białka wiążącego retinol (RBP3) do ciała szklistego szczurów chorych na cukrzycę, które to postępowanie prowadziło do ustąpienia objawów retinopatii.

Nowości w leczeniu cukrzycy

Nowości dotyczących leczenia cukrzycy było na zjeździe ADA bardzo dużo. Dotyczyły one leczenia niefarmakologicznego i farmakologicznego. To ostanie uwzględniało zarówno leczenie już istniejące, jak i potencjalne dopiero leki, będące w fazach przedklinicznych badań.

Czy metformina powinna być dalej lekiem pierwszego rzutu w leczeniu cukrzycy typu 2?

To pytanie było przedmiotem jednej z sesji zjazdowych. Przedstawiano na niej argumenty zarówno pro, jak i kontra. Samo postawienie takiego pytania jest oznaką malejącej roli metforminy, zajmującej do niedawna niekwestionowane pierwsze miejsce w terapii cukrzycy, jako leku rozpoczynającego jej leczenie praktycznie u wszystkich chorych, u których nie występują przeciwwskazania do jego stosowania. Niewątpliwymi i mocnymi argumentami przemawiającymi za metforminą są na pewno jej cena i stosunkowo niewielki odsetek chorych, u których występują objawy niepożądane. Argumentem jest również dość duża siła działania oraz jego mechanizm, który powoduje, że leczenie metforminą można uznać za leczenie przyczynowe.
Jednak właściwie wszystkie nowe leki pojawiające się na rynku mogą pochwalić się badaniami wykazującymi skuteczność ich działania w monoterapii (czyli jako leków pierwszego rzutu). Niektóre z nich wykazują również skuteczność w zapobieganiu incydentom sercowo-naczyniowym, nikt jednak nie zdecydował się ? jak do tej pory ? i prawdopodobnie nie zdecyduje się na sfinansowanie dobrze zaplanowanego badania o wystarczającej sile statystycznej, pozwalającej na udowodnienie takiej tezy.

Czy jednak ten argument (korzystne wyniki badań sercowo-naczyniowych) wystarczy, aby wprowadzić np. flozyny do leczenia cukrzycy jako lek pierwszego rzutu równorzędny z metforminą? Wydaje się, że na razie tak się jednak nie stanie. W przypadku flozyn (tak jak i agonistów receptora GLP-1) nie przeprowadzono bowiem badań sercowo-naczyniowych u chorych ze świeżo rozpoznaną cukrzycą. Chorzy ci są zwykle młodsi, a ich ryzyko sercowo-naczyniowe jest stosunkowo małe.

Co prawda wyniki nowych badań wykazują, że zastosowanie innych niż metformina terapii pierwszorzutowych może być bardziej efektywne (można uzyskać lepsze poziomy HbA1c ? na przykład po 72 tygodniach potrójnej terapii metformina/pioglitazon/exenatyd uzyskano poziom HbA1c 5,8%). Nie ma jednak na razie dowodów, że taki wynik może przekładać się na twarde punkty końcowe. Wydaje się zatem, że argumenty na rzecz metforminy jako leku pierwszego rzutu na razie przeważają i pozostanie ona w następnych zaleceniach na takiej pozycji, na jakiej jest obecnie.

Nowe leki, nowe badania

Duża liczba doniesień dotyczyła nowych leków, znajdujących się w przedklinicznych lub na początku klinicznych faz badań. Na przykład doniesiono o efektach działania praliciguatu, stymulatora rozpuszczalnej cyklazy guanylowej, u chorych z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym. Lek podawano 26 chorym przez 14 dni i uzyskano dobre efekty metaboliczne. Wyniki te usprawiedliwiają na pewno dalsze badania nad lekiem. Inne doniesienie dotyczyło nowego analogu amyliny, na razie mającego jedynie oznaczenia literowo-cyfrowe BZ043, który zastosowany razem z glarginą okazał się efektywny w leczeniu cukrzycy u szczurów po podaniu streptozotocyny.

Ciekawe doniesienie przedstawiało możliwość zastosowania doustnego nieorganicznego azotynu sodu jako leku zwiększającego insulinowrażliwość. Efekty działania tej substancji przebadano u 18 chorych, wykonując im klamry euglikemiczne przed zastosowaniem leku i po 12 tygodniach stosowania go w dawce 120 mg/dziennie (3 x 40 mg). Okazało się, ze zmniejsza on insulinooporność (o 14 proc., p = 0,08) i ciśnienie tętnicze, a także IMT.

Kilka doniesień i wykład plenarny poświęcono ?podwójnym i potrójnym? peptydom. SAR425899 to nowy lek działający agonistycznie zarówno na receptor GLP-1, jak i receptor glukagonu. Podobnie działa lek zakodowany jako MEDI0382. Inny lek to HM15211, potrójny agonista receptorów dla GLP-1, GIP i glukagonu. Przedstawiano wyniki badań tych i innych leków, które przynoszą sporo nadziei na możliwość przyszłego zastosowania ich w praktyce klinicznej.

Przedstawiano także wyniki nowych badań dotyczących znanych już leków: liraglutydu, dulaglutydu, semaglutydu, degludecu, leków doustnych. Jednak na pierwszy plan wysuwa się zagadnienie zastosowania flozyn w cukrzycy typu 1 ? jest to kolejna bariera, którą przekracza ta grupa leków. Przedstawiano zarówno w doniesieniach ustnych i plakatowych, jak i na ostatnim sympozjum zjazdu rolę przede wszystkim trzech leków: dapagliflozyny, empagliflozyny i sotagliflozyny (nowy podwójny inhibitor transporterów SGLT1 i SGLT2). Jak się wydaje, leki te mogą być dobrą terapią wspomagającą leczenie cukrzycy typu 1. Po ich wdrożeniu można oczekiwać średniego zmniejszenia poziomu HbA1c o 0,4 proc., co oznacza jedynie niewielką poprawę u części chorych i implikuje konieczność oceny wyrównania po kilku miesiącach i podjęcia decyzji o kontynuacji lub dyskontynuacji terapii. Terapia przy braku poprawy wyrównania cukrzycy nie powinna być kontynuowana z powodu możliwości zwiększenia częstości występowania kwasicy ketonowej u chorych leczonych tymi lekami. Bezwzględna częstość kwasic nie była co prawda w opublikowanych badaniach duża, niemniej jest to objaw uboczny, o którym należy pamiętać. Wydaje się, że flozyny znajdą swoje miejsce w leczeniu cukrzycy typu 1, będąc jednym z niewielu leków, który ze względu na mechanizm działania w ogóle może być w tej postaci choroby stosowany obok insuliny.

Artykuł Nowe informacje na temat patogenezy i leczenia cukrzycy płynące z 78. Zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Cukrzycowa choroba nerek (nefropatia cukrzycowa) jest jedną z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, zaliczaną do mikroangiopatii. Cukrzycowa choroba nerek obejmuje zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę.

Cukrzyca była chorobą znaną już w starożytności. W V wieku p.n.e. opisywano przypadki osób skarżących się na znacznego stopnia pragnienie połączone z dużą poliurią i ogromnym osłabieniem. Mocz badanych określono jako słodki lub miodowy. Chorym zalecano spożywanie ryżu, produktów zbożowych oraz słodyczy. Przez lata sądzono, że cukrzyca to choroba nerek. Dopiero w niedalekiej przeszłości zrozumiano, że cukrzyca to choroba trzustki, zaś uszkodzenie nerek stanowi jej powikłanie.

Na początku lat siedemdziesiątych XX wieku szybko zaczęła wzrastać liczba chorych na cukrzycę, którzy wymagali leczenia hemodializami. Początkowo dotyczyło to prawie wyłącznie chorych na cukrzycę typu 1. W niedługim czasie jednak okazało się, że liczba chorych na cukrzycę typu 2 wymagających takiego leczenia jest podobna. Obecnie chorzy na cukrzycę leczeni hemodializami to ponad 27 proc. chorych leczonych nerkozastępczo w Polsce.

Definicja cukrzycowej choroby nerek

Cukrzycową chorobę nerek (nefropatia cukrzycowa) definiujemy jako jedno z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, zaliczane do mikroangiopatii, dotyczące nerek. Charakteryzuje się początkowo pogrubieniem błony podstawnej włośniczek kłębuszków nerkowych i powiększeniem obszaru mezangium wskutek nagromadzenia macierzy pozakomórkowej prowadzącym do przerostu kłębuszków i nerek oraz zaburzeń hemodynamiki nerkowej, zwiększonego wydalania albumin w moczu, a następnie do postępującego rozlanego lub ogniskowego (guzkowego) stwardnienia kłębuszków nerkowych z rozwojem zmian cewkowo-śródmiąższowych i upośledzeniem czynności nerek. Cukrzycowa choroba nerek obejmuje zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę. Zmiany te z różnym nasileniem występują u chorych na cukrzycę i powodują uszkodzenie włośniczek kłębuszka nerkowego. Uszkodzenie to jest wynikiem długotrwałego, zwiększonego stężenia glukozy we krwi i innych zmian patologicznych (genetycznych i niegenetycznych) u chorych na cukrzycę. Ryzyko uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę jest 12-17-krotnie większe niż u pacjentów bez cukrzycy.

Obecnie przyjmuje się następujące kryteria rozpoznawania nefropatii cukrzycowej:

1. występowanie utrzymującej się albuminurii > 300 mg/dobę (> 200 ?g/min albo > 300 mg/g kreatyniny). Albuminurii tej towarzyszy oznaczany za pomocą rutynowych metod białkomocz przekraczający 0,5 g/dobę,
2. współistnienie retinopatii cukrzycowej,
3. brak klinicznych lub laboratoryjnych dowodów innej choroby nerek i dróg moczowych.

Jeżeli chory spełnia wszystkie trzy w/w kryteria, to w większości przypadków rozpoznanie nefropatii cukrzycowej jest właściwe, chociaż istnieją wyjątki, zwłaszcza u chorych na cukrzycę typu 2.

Epidemiologia

Cukrzyca typu 1

U ok. 20-30 proc. chorych na cukrzycę typu 1 stwierdza się obecność mikroalbuminurii po 15 latach trwania choroby. Mniej niż połowa z tych chorych rozwinie jawną nefropatię cukrzycową. Umiarkowanie podwyższone wydalanie albumin z moczem może ulec regresji lub pozostać na tym samym poziomie. Czynnikami wiodącymi do tego są lepsze wyrównanie glikemii i ciś-
nienia tętniczego, głównie po zastosowaniu blokera enzymu konwertującego lub blokera receptora angiotensyny 1.

Cukrzyca typu 2

U osób rasy kaukaskiej chorobowość z powodu progresji choroby nerek jest mniejsza u chorych na cukrzycę typu 2 w porównaniu z chorymi z typem 1 cukrzycy. Może to wynikać z faktu późniejszego rozwoju oraz ekspozycji na zmiany w przebiegu cukrzycy typu 2 aniżeli w typie 1. Ryzyko rozwoju uszkodzenia nerek jest jednak porównywalne w obu grupach. Ryzyko rozwoju białkomoczu i krańcowej niewydolności nerek jest również porównywalne u chorych z typem 1 i 2 cukrzycy.

Klasyfikacja cukrzycowej choroby nerek

W 2002 roku ukazały się w USA wytyczne Narodowej Federacji Nerkowej dotyczące oceny, klasyfikacji i stratyfikacji przewlekłej choroby nerek. Zgodnie z powyższą klasyfikacją uszkodzenie nerek zdefiniowano jako obecność strukturalnych lub czynnościowych nieprawidłowości nerek, początkowo bez zmniejszenia GFR, które z czasem mogą prowadzić do zmniejszenia wartości tego wskaźnika. Markerami uszkodzenia nerek są nieprawidłowości składu krwi lub moczu, bądź nieprawidłowości w badaniach obrazowych. Kryteria rozpoznawania przewlekłych chorób nerek przedstawiono w tabeli 1, zaś stadia przewlekłych chorób nerek, w tym cukrzycowej choroby nerek, przedstawiono w tabeli 2.

W oparciu o zaprezentowane definicje praktycznie u wszystkich chorych na cukrzycę typu 1 można by rozpoznać przewlekłą chorobę nerek. W badaniach obrazowych u wszystkich chorych na cukrzycę typu 1 stwierdza się powiększone wymiary nerek utrzymujące się ponad trzy miesiące, a dodatkowo, uwzględniając wyniki badań morfologicznych u ludzi i u zwierząt doświadczalnych z cukrzycą, prawie zawsze stwierdzić można nieprawidłowości morfologiczne nerek, zwłaszcza po kilku latach trwania cukrzycy. Podobne zmiany występują u większości chorych na cukrzycę typu 2. Na podstawie tych danych uzasadnione jest założenie, że u wszystkich chorych na cukrzycę rozwija się cukrzycowa przewlekła choroba nerek, która u ok. 30-55 proc. osób predysponowanych genetycznie i przy złej kontroli metabolicznej cukrzycy może prowadzić do ujawnienia się cukrzycowej choroby nerek, objawiającej się utrzymującą się mikroalbuminurią czy białkomoczem.

Należy podkreślić, że przewlekła choroba nerek u chorych na cukrzycę nie musi być cukrzycową chorobą nerek. Występujące u takich chorych niecukrzycowe choroby nerek lub współistniejące z nefropatią cukrzycową schorzenia nerek wymagają odrębnej diagnostyki i leczenia. U chorych na cukrzycę typu 2 współistnienie niecukrzycowych chorób nerek pojawia się w ponad 20 proc. przypadków. Oznacza to, że nie każda choroba nerek u chorego na cukrzycę jest nefropatią cukrzycową.

W Polsce obserwuje się stały, systematyczny wzrost liczby chorych na cukrzycę leczonych nerkozastępczo. Obecnie stanowią oni ponad 27 proc. wszystkich chorych leczonych nerkozastępczo. Wśród chorych na cukrzycę typu 1 i 2 po 25 latach trwania choroby nefropatia cukrzycowa rozwinie się u 25-40 proc. osób.

Czynniki wpływające na uszkodzenie nerek w cukrzycy

Wśród czynników mających istotny wpływ na uszkodzenie nerek w przebiegu cukrzycy pod uwagę należy wziąć:

a. czynniki genetyczne
b. czynniki metaboliczne, takie jak:
– hiperglikemia
– nasilona nieenzymatyczna glikacja białek (AGE)
– zaburzenia czynności w szlaku
– nasilony stres oksydacyjny
– występujące zaburzenia lipidowe
– nadmierne spożycie białka w diecie
– występujące często nadciśnienie tętnicze
– zwiększona aktywność miejscowego układu reninowo-angiotensynowego
– zwiększone wydalanie albumin z moczem
– inne czynniki.

Wśród innych czynników wpływających na rozwój uszkodzenia nerek należy wymienić: wiek i płeć, czas trwania cukrzycy, palenie tytoniu, nadmierne spożycie białka w diecie, insulinooporność, stosowanie mineralokortykoidów oraz doustnych leków antykoncepcyjnych, niedobór witaminy D.

Patogeneza i patofizjologia cukrzycowej choroby nerek

Patogeneza cukrzycowej choroby nerek jest bardzo złożona. Najogólniej rzecz ujmując, jest ona zależna od czynników genetycznych ? niepodlegających modyfikacji ? oraz czynników środowiskowych ? mogących ulec wielu modyfikacjom. Dotychczasowe badania wykazały, iż predyspozycja genetyczna do rozwoju cukrzycowej choroby nerek dotyczy 30-40 proc. chorych na cukrzycę i to zarówno typu 1, jak i 2.

Postęp w rozumieniu patofizjologii nefropatii cukrzycowej pozwala w znacznym stopniu na zapobieganie tej chorobie, na jej zahamowanie lub na spowolnienie jej progresji. Wykazano, że zmiany w kłębuszkach nerkowych są odwracalne po transplantacji trzustki. Wykazano również, że zmiany w nerkach chorych na cukrzycę typu 2 są bardziej heterogenne aniżeli u chorych na cukrzycę typu 1.

Wielu uczonych włożyło wielki wkład w poznanie patogenezy i w leczenie cukrzycowej choroby nerek. Należy wymienić następujące kroki dokonane w tej dziedzinie:

1. odkrycie przez Mogensena znaczenia wzmożonego wydalania albumin z moczem w patogenezie uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę,
2. wykazanie, iż dobre wyrównanie glikemii u chorych na cukrzycę typu 1 i 2 zwalnia progresję cukrzycowej choroby nerek,
3. udowodnienie, że lepsze wyrównanie ciśnienia tętniczego krwi spowalnia progresję cukrzycowej choroby nerek,
4. wykazanie ogromnej roli blokerów ACE i blokerów AT1 w zapobieganiu rozwojowi powikłań mikronaczyniowych,
5. wykazanie ogromnego znaczenia leczenia wieloczynnikowego u chorych na cukrzycę typu 2 w zapobieganiu powikłaniom.

Ocena ryzyka uszkodzenia nerek u chorych na cukrzycę

Czynniki ryzyka rozwoju uszkodzenia nerek w grupie chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2 przedstawiono w tabeli 3.

Jak wynika z przestawionych danych, dokładnie zebrany wywiad lekarski oraz przeprowadzenie wnikliwego badania lekarskiego może wskazać osoby o zwiększonym ryzyku rozwoju cukrzycowego uszkodzenia nerek.

Zapobieganie cukrzycowej chorobie nerek

Najczęściej stosowaną metodą oceny skuteczności wszelkich sposobów zapobiegania cukrzycowej chorobie nerek są regularne badania przesiewowe w kierunku występowania zwiększonej albuminurii. Utrzymująca się u chorych na cukrzycę normoalbuminuria dowodzi skuteczności podjętego działania nefroprotekcyjnego. Zapobieganie występowaniu mikroalbuminurii ma zasadnicze znaczenie w profilaktyce zarówno cukrzycowej choroby nerek, jak i innych powikłań naczyniowych w cukrzycy. Wykrycie utrzymującej się mikroalbuminurii jest wczesnym i przydatnym klinicznie wskaźnikiem uszkodzenia nerek, który w badaniach oceniających postępowanie nefroprotekcyjne stanowi często poszukiwany punkt końcowy.

Dla zapobieżenia cukrzycowej chorobie nerek ogromne znaczenie ma:

1. optymalna kontrola glikemii,
2. optymalna kontrola ciśnienia tętniczego krwi,
3. optymalna kontrola gospodarki lipidowej.

Ad. 1. Znaczenie optymalnej kontroli glikemii

Wydaje się, że jednym z najważniejszych czynników zapobiegających powstawaniu nefropatii cukrzycowej i spowalniających progresję choroby nerek jest dobra kontrola glikemii. Dobre wyrównanie glikemii przyczynia się do spowolnienia progresji powikłań cukrzycowych, w tym powikłań dotyczących nerek. W zaleceniach PTD na rok 2018 zawarto następujące kryteria wyrównania gospodarki węglowodanowej u chorych na cukrzycę (tabela 4).

Ad 2. Znaczenie kontroli ciśnienia tętniczego

U osób z cukrzycą typu 1 nadciśnienie występuje zwykle równolegle z rozwojem nefropatii. Jest to zatem u tych chorych nadciśnienie nerkopochodne. Natomiast u chorych na cukrzycę typu 2 nadciśnienie wiąże się przede wszystkim z występowaniem otyłości, insulinooporności i hiperinsulinemii.

Samo obniżenie wartości ciśnienia wywiera znamienny wpływ zarówno na występowanie incydentów sercowo-naczyniowych, jak i na białkomocz oraz szybkość spadku klirensu kreatyniny. Zatem samo obniżenie ciśnienia, niezależnie od użytego leku przeciwnadciśnieniowego, jest niezwykle ważnym elementem postępowania nefroprotekcyjnego. Ma to szczególne znaczenie, tym bardziej że leczenie nadciśnienia u chorego na cukrzycę jest trudne i w praktyce klinicznej wymaga stosowania średnio 3-5 leków przeciwnadciśnieniowych. Leki wpływające na układ RAA (inhibitory konwertazy, leki blokujące receptor AT1 dla angiotensyny II, inhibitory reniny, a także leki blokujące receptor mineralokortykoidowy) dodatkowo działają nefroprotekcyjnie, silniej niż by to mogło wynikać z samego obniżenia ciśnienia tętniczego. Są to zatem leki z wyboru w terapii nefropatii cukrzycowej, niezależnie od wysokości ciśnienia tętniczego.

Ad 3. Znaczenie kontroli gospodarki lipidowej

Dyslipidemia występująca u chorych na cukrzycę może doprowadzać do uszkodzenia nerek między innymi poprzez pobudzenie wytwarzania cytokin, proliferacji komórek mezangialnych i syntezy macierzy pozakomórkowej, a także upośledzenie hemodynamiki kłębuszka nerkowego.

Badania przesiewowe w celu rozpoznania wczesnego stadium cukrzycowej choroby nerek

Ponieważ wczesne stadium cukrzycowej choroby nerek przebiega bez objawów klinicznych, w celu jego rozpoznania konieczne jest regularne wykonywanie badań przesiewowych. Pod tym pojęciem rozumiemy przede wszystkim określenie wydalania albumin z moczem oraz ocenę czynności nerek.

Określenie wydalania albumin z moczem oraz filtracji kłębuszkowej

Badanie albuminurii wykonuje się po raz pierwszy u chorych na cukrzycę typu 2 w momencie rozpoznania choroby (mikroalbuminurię można stwierdzić już na tym etapie choroby u prawie 20 proc. chorych). U chorych na cukrzycę typu 1 albuminurię po raz pierwszy należy określić u tych chorych, u których czas trwania choroby jest dłuższy niż 5 lat. W ostatnich latach jednak coraz częściej u chorych na cukrzycę zwraca się uwagę na tzw. wczesną utratę filtracji kłębuszkowej, czyli przyspieszone pogorszenie czynności nerek, będące najprawdopodobniej inną niż albuminuria manifestacją cukrzycowej choroby nerek. Do takiego zjawiska dochodzi w 9-32 proc. przypadków przed pojawieniem się mikroalbuminurii, a w 31-42 proc. przypadków u chorych z występującą już mikroalbuminurią. W dostępnych publikacjach takie pogorszenie czynności nerek definiuje się zwykle ilościowo jako zmniejszenie GFR szybsze niż 3,3 proc. na rok.

Biorąc pod uwagę powyższe stwierdzenia, badania przesiewowe w kierunku cukrzycowej choroby nerek powinny uwzględnić nie tylko wydalanie albumin z moczem, ale i określenie GFR.
Dla uchwycenia trendu zmian badania te muszą być wykonywane w sposób powtarzany w określonych odstępach czasu. Według zaleceń PTD kreatyninemię należy określić co roku, a u chorych z podwyższonymi jej wartościami co pół roku.

Jeżeli chodzi o oznaczenie albuminurii, PTD zaleca jego wykonanie raz w roku, ale jedynie u chorych nieleczonych inhibitorami ACE lub sartanami. Zdaniem autorów jednak także u chorych leczonych lekami wpływającymi na układ RAA oznaczenie albuminurii powinno być wykonywane (np. co 2 lata) tak, aby można było uchwycić początki cukrzycowej choroby nerek, monitorować ją i ewentualnie zintensyfikować leczenie.

Mikroalbuminurię stwierdza się, gdy wydalanie albumin z moczem dobowym (zbiórka przez 24 godziny, brak cech zakażenia dróg moczowych) jest równe lub większe niż 30 mg/dobę i nie przekracza 300 mg/dobę. Wydalanie albumin z moczem mniejsze niż 30 mg/dobę określa się jako normoalbuminurię.

Objawy kliniczne cukrzycowej choroby nerek u osób z eGFR > 60 ml/min

W zdecydowanej większości przypadków cukrzycowa choroba nerek przebiega subklinicznie. Nie daje dolegliwości aż do chwili upośledzenia filtracji kłębuszkowej (eGFR < 60 ml/min). Pierwszym objawem klinicznym cukrzycowej choroby nerek mogą być obrzęki obwodowe. Obrzęki pojawiają się u chorych z białkomoczem > 3 g/dobę. Są wywołane zatrzymaniem płynów organizmie. Na i na ogół są niewielkie i rozwijają się przy eGFR > 60 ml/min.

Objawy kliniczne cukrzycowej choroby nerek u osób z eGFR < 60 ml/min

Objawy kliniczne przy wartości eGFR nieco poniżej 60 ml/min są mało charakterystyczne. Rozwijają się wraz z narastającym zatruciem mocznicowym. Są to objawy ze strony różnych układów (układ pokarmowy, sercowo-naczyniowy, nerwowo-mięśniowy, krwiotwórczy, odpornościowy, hormonalny, oddechowy oraz objawy skórne i inne) i nasilają się stopniowo. Ich nasilenie jest większe przy eGFR < 45 ml/min, zaś największe w 4. i 5. stadium przewlekłej choroby nerek, kiedy eGFR spada do wartości < 30 ml/min.
Najczęstsze objawy ze strony różnych układów organizmu przedstawia tabela 5.

Leczenie cukrzycowej choroby nerek

1. Postępowanie dietetyczne

Chory z mikroalbuminurią lub jawnym białkomoczem

Mikroalbuminuria i białkomocz mogą być pierwszymi objawami nefropatii cukrzycowej. Wykazano, że ilość przyjmowanego w diecie białka koreluje z nasileniem mikroalbuminurii. Większość przeprowadzonych badań wykazuje, że stosowanie diety z ograniczeniem białka (zwykle do 0,8 g/kg m.c./dobę) u chorych z cukrzycą typu 1 ma korzystne efekty, zmniejszając mikroalbuminurię i progresję nefropatii. Nie udało się wykazać wpływu ograniczenia białka w diecie na zmniejszenie albuminurii u chorych na cukrzycę typu 2.

Dieta niskowęglowodanowa oraz o małej zawartości żelaza również może spowolnić progresję nefropatii i wydłużyć czas rozpoczęcia dializoterapii. Ważnym elementem postępowania jest ograniczenie sodu w diecie. Wykazano, iż u chorych leczonych ACE blokerami lub AT1 blokerami nie dochodzi do zmniejszenia białkomoczu pomimo obniżenia ciśnienia tętniczego bez redukcji spożycia soli w diecie. Spożywanie w diecie ? 70 mmol Na/dzień znamiennie nasila działanie AT1 blokerów. Ograniczenie spożycia soli w diecie do tego poziomu jest trudne do osiągnięcia, stąd za optymalny poziom możliwy do uzyskania przyjęto poziom ? 100 mmol Na/dzień. Kiedy redukcja do tego poziomu nie przynosi rezultatu, należy w leczeniu zastosować diuretyki.

Chory z upośledzeniem filtracji kłębuszkowej w okresie przeddializacyjnym

Najważniejszym celem terapeutycznym jest u tych chorych zwolnienie progresji choroby nerek w takim stopniu, aby odsunąć jak najbardziej w czasie moment rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego. W tym aspekcie najważniejsze wydają się trzy elementy leczenia dietetycznego. Pierwszym z nich jest obniżenie stężenia cholesterolu, które osiąga się przede wszystkim leczeniem statynami, a w świetle opublikowanego niedawno badania SHARP bardzo korzystne może być dla chorych ich łączenie z ezetymibem. Drugim elementem jest zastosowanie diety z ograniczeniem białka. Zawartość białka w diecie chorych w zaawansowanych stadiach CChN nie powinna być niższa niż 0,8 g/kg m.c./dobę. Trzecim elementem postępowania dietetycznego spowalniającym progresję przewlekłej choroby nerek jest ograniczenie podaży sodu (do 50-100 mmol/dobę, około 1,4-2,3 g/dobę).

Hemodializowani chorzy z nefropatią cukrzycową

U chorych hemodializowanych konieczne jest ograniczenie płynów, co zapobiega przewodnieniu i wzrostowi ciśnienia tętniczego. Zaleca się takie ograniczenie ilości przyjmowanych płynów, aby przyrost masy ciała między dializami był jak najmniejszy i nie przekraczał 2-2,5 kg. Ograniczenie ilości przyjmowanego w pożywieniu sodu może być również tym (i nie tylko tym) uzasadnione. Ograniczenie zawartości białka w diecie u chorych hemodializowanych nie powinno być zbyt duże, jako że może ono powodować ujemny bilans azotowy i niedożywienie. Optymalna u tych chorych wydaje się podaż 1,0-1,2 g białka na kg m.c/dobę. Jeżeli stężenie fosforu w surowicy jest wysokie, zaleca się raczej opanowanie hiperfosfatemii środkami farmakologicznymi (węglan lub octan wapnia, sevelamer, sole żelaza lub lantanu), ew. zmniejszenie podaży białka do 0,8-1,1 g/kg m.c./dobę. W przypadkach wystąpienia zespołu MIA leczenie dietetyczne najczęściej nie jest wystarczające. Zaleca się wtedy przede wszystkim zwiększenie częstości i wydłużenie czasu trwania hemodializ (np. codzienne dializy).

Chorzy z nefropatią cukrzycową dializowani otrzewnowo

U chorych dializowanych otrzewnowo leczenie za pomocą odżywiania jest podobne jak u chorych hemodializowanych. Uważa się, że zawartość białka w pożywieniu powinna być większa (1,2-1,5 g/kg m.c./dobę). Należy pamiętać o tym, że płyn do dializ otrzewnowych zawiera glukozę, co może negatywnie wpływać na wyrównanie cukrzycy i powinno być wyrównane mniejszą podażą glukozy i innych cukrów w diecie.

2. Kontrola glikemii

W leczeniu cukrzycowej choroby nerek ma znaczenie zarówno leczenie niefarmakologiczne, jak i farmakologiczne.

Znaczenie niefarmakologicznej kontroli glikemii

Jako forma monoterapii (bez towarzyszącego leczenia farmakologicznego) znajduje ona zastosowanie prawie wyłącznie u chorych na cukrzycę typu 2. Szczególnie normalizacja masy ciała, a nawet jej zmniejszenie tylko o 10 proc., może przynieść u tych pacjentów zbawienne efekty metaboliczne.

Znaczenie farmakologicznej kontroli glikemii

U zdecydowanej większości chorych na cukrzycę typu 2 i praktycznie u wszystkich chorych na cukrzycę typu 1 prawidłowe lub prawie prawidłowe wartości glikemii poposiłkowej można uzyskać jedynie za pomocą środków farmakologicznych.

Należy wspomnieć, że dobra kontrola glikemii może także odgrywać rolę długo po zakończeniu badania interwencyjnego (legacy effect). I tak, na podstawie obserwacji chorych, którzy zakończyli badanie UKPDS, wykazano, że jeszcze 10 lat później u leczonych kiedyś intensywnie stwierdzano korzystne efekty makro- i mikronaczyniowe.

Stosowanie leków przeciwcukrzycowych u chorych z cukrzycową chorobą nerek

– Metformina

Przeciwwskazane jest bezwzględnie stosowanie metforminy u chorych z eGFR 30 ml/min/1,73 m2. U chorych na cukrzycę typu 2 z eGFR na tym poziomie jest to możliwe po obniżeniu dawki leku do 1,0 g/dobę.

– Pochodne sulfonylomocznika

Pochodne sulfonylomocznika pierwszej generacji prowadzą do utrzymującej się przez długi czas ciężkiej hipoglikemii u chorych z upośledzoną czynnością nerek. W tej sytuacji ich stosowanie jest przeciwwskazane. Z kolei pochodne sulfonylomocznika drugiej generacji takie jak: gliklazyd i glipizyd nie powodują tego zjawiska, stąd stanowią one pewną opcję terapeutyczną w tej grupie chorych. Dawki glimepirydu u chorych na cukrzycę typu 2 z niewydolnością nerek muszą być zmniejszone.

– Glitazony

Dawka pioglitazonu nie musi być redukowana nawet u chorych w 5. stadium niewydolności nerek. Należy jednak pamiętać, że leki te powodują redukcję wody w organizmie chorego i mogą poprzez to nasilać niewydolność nerek.

– Gliptyny

Gliptyny są lekami bezpiecznymi u chorych na cukrzycę typu 2 z niewydolnością nerek. Nie należy redukować dawki linagliptyny, natomiast dawka pozostałych dostępnych na rynku gliptyn (sitagliptyna, saksagliptyna, dogliptyna, wildagliptyna) musi ulec redukcji.

– Agoniści receptora GLP-1

Eksenatyd nie może być stosowany u chorych z eGFR < 30 ml/min/1,73 m2. Z kolei liraglutyd i duloglutyd mogą być stosowane u chorych z eGFR > 30 ml/min/1,73 m2.

– Blokery SGLT2

Leki te są rekomendowane do stosowania u chorych z eGFR > 60 ml/min/1,73 m2.

– Insulina

Intensywna insulinoterapia opóźnia rozwój i progresję mikroalbuminurii i albuminurii. Insulina może być stosowana we wszystkich stadiach niewydolności nerek u chorych na cukrzycę.

3. Kontrola ciśnienia tętniczego

W licznych badaniach udowodniono korzystny wpływ obniżenia wartości ciśnienia tętniczego na częstość zgonów i incydentów sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę (oraz pacjentów bez cukrzycy). Wśród badań dotyczących cukrzycy najsłynniejsze zapewne jest UKPDS, w którym wykazano, że ścisła kontrola ciśnienia tętniczego zmniejsza ryzyko zgonu o 32 proc., ryzyko udaru mózgu o 44 proc., zawału serca o 21 proc., a ryzyko wystąpienia niewydolności serca aż o 56 proc. Ryzyko pojawienia się mikroangiopatii zmalało o 37 proc.

W najnowszych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (ESH, European Society of Hypertension) dla chorych na cukrzycę proponuje się między innymi następujące zalecenia:

– rozpoczynanie leczenia przy wartości 140/90 mm Hg lub większej, przy wartościach wysokich prawidłowych nie wydaje się to uzasadnione w świetle aktualnego stanu wiedzy, ale może być rekomendowane, szczególnie u chorych z białkomoczem

– zgodnie z aktualnym stanem wiedzy ustalona wartość docelowa ciśnienia tętniczego w wysokości 130/80 mm Hg nie znajduje potwierdzenia, a poza tym jest trudna do osiągnięcia. Realistyczne wydaje się zatem zalecenie jedynie znaczącej redukcji wartości ciśnienia bez podawania celów terapeutycznych niepopartych dowodami naukowymi

– metaanalizy dostępnych badań klinicznych wskazują, że wszystkie leki przeciwnadciśnieniowe stosowane u chorych na cukrzycę wywołują podobny efekt kardioprotekcyjny, zależny prawdopodobnie od spadku ciśnienia per se

– w terapii skojarzonej w pierwszej kolejności należy rozważyć leki blokujące układ RAA ze względu na ich dodatkowy wpływ nefroprotekcyjny.

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne z kolei zaleca dążenie do wartości docelowej ciśnienia tętniczego wynoszącej 140/90 mm Hg, pozostawiając niższe wartości w przypadku chorych na cukrzycę ze współistniejącym białkomoczem (< 125/75 mm Hg).

4. Kontrola gospodarki lipidowej

Kontrola gospodarki lipidowej może być prowadzona za pomocą postępowania zarówno niefarmakologicznego, jak i farmakologicznego.

Postępowanie niefarmakologiczne

Nie ma dowodów na to, że leczenie hiperlipidemii za pomocą metod niefarmakologicznych może wywierać u chorego na cukrzycę działanie nefroprotekcyjne. U chorych z nefropatią cukrzycową, tak jak u pacjentów bez cukrzycy, korzystne wydaje się rozpoczęcie leczenia hiperlipidemii od normalizacji lub przynajmniej zmniejszenia masy ciała i diety hipolipemizującej.

Postępowanie farmakologiczne

Opublikowana w 2001 roku metaanaliza 13 niewielkich (15-118 uczestników) badań dotyczących farmakologicznego leczenia hiperlipidemii (7 z tych badań dotyczyło chorych na cukrzycę) wykazała jego korzystny wpływ na spadek filtracji kłębuszkowej (p = 0,008), a także tendencję do poprawy, jeśli chodzi o wydalanie białka z moczem (p = 0,077). W większości analizowanych badań do leczenia hiperlidemii zastosowano statyny. W Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS) ? innym dużym badaniu przeprowadzonym z użyciem atorwastatyny ? wykazano pewne korzyści pod względem korzystnego wpływu leczenia na progresję eGFR, jednak nie na występowanie ani progresję albuminurii. Istnieją także dane na temat zastosowania fenofibratu w nefropatii cukrzycowej, zarówno wykazujące teoretyczne drogi jego działania, jak i potwierdzające jego wpływ u ludzi. W dwóch dużych badaniach przeprowadzonych z użyciem tego leku potwierdzono jego działanie nefroprotekcyjne.

5. Wieloczynnikowe leczenie chorych na cukrzycę powikłaną cukrzycową chorobą nerek

Leczenie chorych na cukrzycę zarówno typu 1, jak i 2 wymaga dużej wiedzy oraz ogromnego doświadczenia lekarza. W leczeniu tym ogromne znaczenie ma nawiązanie kontaktu z chorym i wyedukowanie go, jak żyć z chorobą, gdyż dążenie jedynie do wyrównania glikemii nie jest wystarczające. W artylule przedstawiam korzyści z leczenia wieloczynnikowego chorego na cukrzycę powikłaną cukrzycową chorobą nerek.

6. Nowe metody nefroprotekcji

Nefropatia cukrzycowa jest polem intensywnych badań wielu znaczących ośrodków naukowych. Ich efektem jest wiele nowych możliwości ingerencji w szlaki metaboliczne prowadzące do uszkodzenia nerek u chorego na cukrzycę. Niektóre z nich wymieniono w tabeli 6. W przyszłości nowych potencjalnych celów takiej ingerencji będzie zapewne więcej.

Patogeneza i leczenie chorych z krańcową niewydolnością nerek w przebiegu nefropatii cukrzycowej

Wielu chorych cierpiących z powodu cukrzycy na skutek uszkodzenia nerek rozwija ich krańcową niewydolność, co powoduje konieczność rozpoczęcia leczenia nerkozastępczego. Co ważne, jest to obecnie najczęstsza przyczyna rozwoju krańcowej niewydolności nerek. W Polsce 25-27 proc. wszystkich chorych leczonych nerkozastępczo to chorzy z nefropatią cukrzycową.

Należy podkreślić, iż u chorych na cukrzycę dochodzi również do wielu innych zaburzeń, których przebieg i dynamika rozwoju są różne niż w przypadku chorych niecierpiących z powodu cukrzycy, a zatem wymagają innego leczenia. U tych chorych występują różne zaburzenia towarzyszące krańcowej niewydolności nerek takie jak: a. niedokrwistość; b. choroby kości; c. hipoglikemia; d. nadciśnienie tętnicze; e. dyslipidemia; f. choroby układu sercowo-naczyniowego. Wymagają one specjalistycznego postępowania terapeutycznego.

Leki hipoglikemizujące stosowane u chorych na cukrzycę leczonych hemodializami

Głównymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi stosowanymi u chorych na cukrzycę leczonych hemodializami są blokery DPP-4 (z odpowiednią redukcją dawki leku) oraz pochodne sulfonylomocznika (gliklazyd). U tych chorych w leczeniu należy głównie stosować insulinę. Najczęstszą kombinacją jest podawanie insuliny o przedłużonym działaniu w połączeniu z szybko działającymi insulinami lub analogami insuliny.

Z przedstawionych wyników badań wynika, że u chorych na cukrzycę z krańcową niewydolnością nerek, poprawiając wyrównanie glikemii, można poprawić rokowanie. Z ostatnio przeprowadzonych badań obserwacyjnych wynika, iż najlepsze wyniki leczenia w powyższej grupie chorych uzyskuje się przy HbA1c w granicach 7,0-8,0 proc.

Leczenie nadciśnienia u chorych na cukrzycę leczonych hemodializami

Zgodnie z zaleceniami NKF-K/DOQI u chorych na cukrzycę leczonych hemodializami należy stosować się do następujących zaleceń:

– należy ograniczyć spożycie sodu w diecie i dążyć do uzyskania suchej masy ciała
– należy zwiększyć ultrafiltrację i stosować leki, które zmniejszają zapotrzebowanie na sód w diecie
– wśród zalecanych grup leków obniżających ciśnienie należy wymienić: Ca-blokery, beta-blokery i inhibitory ACE. Ostatnie z wymienionych grup leków zmniejszają ryzyko przerostu lewej komory.

Ponadto, zwiększają ryzyko rozwoju hiperkalemii

– beta-blokery są preferowane u chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową
– leki przeciwnadciśnieniowe należy stosować wieczorem, aby obniżyć ciśnienie w nocy i zmniejszyć ryzyko wystąpienia hipotonii dializacyjnej.

Leczenie zaburzeń lipidowych u chorych na cukrzycę z krańcową niewydolnością nerek

Zgodnie z zaleceniami NKF-K/DOQI u chorych na cukrzycę z przewlekłą chorobą nerek należy dążyć do obniżenia cholesterolu LDL do poziomu poniżej 100 mg/dl w stadiach od 1. do 4., a leczenie statynami nie powinno być rozpoczynane u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych hemodializami, którzy nie mają specjalnych wskazań kardiologicznych do ich zastosowania.

Zasady rozpoznawania chorób układu sercowo–naczyniowego u chorych na cukrzycę z krańcową niewydolnością nerek

Zgodnie z wytycznymi NKF-K/DOQI u wszystkich chorych hemodializowanych, niezależnie od objawów chorobowych, niezbędne jest przeprowadzanie badań przesiewowych uwzględniające występowanie tradycyjnych i nietradycyjnych czynników ryzyka. Wśród podstawowych badań w tym względzie wymienia się EKG i UKG. Należy jednak rozważyć również przeprowadzenie innych specjalistycznych badań.

Leczenie nerkozastępcze u chorych na cukrzycę

W wielu krajach, w tym również w Polsce, chorzy na cukrzycę stanowią największą grupę spośród wszystkich chorych (w Polsce 25-27 proc.), a prognozy wskazują na dalszy wzrost zachorowań w nadchodzących latach. Skalę problemu może zmniejszyć jedynie połączona, skuteczna prewencja cukrzycy, zwłaszcza typu 2, na poziomie populacyjnym wraz ze skutecznym postępowaniem nefroprotekcyjnym u wszystkich chorych od chwili rozpoznania cukrzycy.

Właściwa kwalifikacja chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek do leczenia nerkozastępczego stanowi ważny problem kliniczny. Chorzy na cukrzycę, zwłaszcza typu 2, z upośledzoną filtracją kłębuszkową ok. 30 ml/min/1,73 m2 p.c., wykazują z reguły współistnienie licznych narządowych powikłań choroby. Powikłania ze strony narządu wzroku obejmują retinopatię cukrzycową, często proliferacyjną, z upośledzeniem widzenia, a także występowanie zaćmy. Przyspieszony rozwój miażdżycy u chorych na cukrzycę przy współistniejących dodatkowych czynnikach ryzyka sercowo-naczyniowego związanych z upośledzoną czynnością nerek oraz przy występowaniu przewlekłego zapalenia, powodują chorobę niedokrwienną serca, chorobę naczyń mózgowych i naczyń obwodowych oraz niewydolność serca u większości chorych z wartościami filtracji kłębuszkowej w granicach 40-30 ml/min/1,73 m2 p.c.

Powoduje to znacznie zwiększone ryzyko występowania incydentów sercowo-naczyniowych i mózgowo-naczyniowych oraz duże ryzyko śmiertelności. Dodatkowym czynnikiem zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego u chorych na cukrzycę z upośledzoną czynnością nerek jest niedokrwistość występująca wcześniej niż u pacjentów niechorujących na cukrzycę i zwykle niedostatecznie skutecznie leczona. Neuropatia obwodowa czuciowa i czuciowo-ruchowa oraz neuropatia autonomiczna są często obserwowane u chorych na cukrzycę z zaawansowanym upośledzeniem czynności nerek. Neuropatia autonomiczna układu krążenia stanowi dodatkowy czynnik ryzyka nagłego zgonu i incydentów sercowo-naczyniowych. Neuropatia autonomiczna może być przyczyną gastroparezy oraz innych zaburzeń czynności przewodu pokarmowego, a także zaburzeń oddawania moczu.

Wszystkie powikłania narządowe cukrzycy ulegają nasileniu, gdy wielkość filtracji kłębuszkowej zmniejsza się poniżej 30 ml/min/1,73 m2 p.c. Aby temu zapobiec, chorzy na cukrzycę z niewydolnością nerek powinni być kwalifikowani do terapii nerkozastępczej wcześniej niż pacjenci niechorujący na cukrzycę. Zaleca się, aby kwalifikację przeprowadzić także przy wartościach filtracji kłębuszkowej około 30 ml/min/1,73 m2 p.c., co w przybliżeniu odpowiada stężeniom kreatyniny w surowicy 4-5 mg/dl (354-442 ?mol/l), a nawet wcześniej, gdy istnieją dodatkowe przesłanki kliniczne. U takich chorych możliwy jest wybór optymalnej metody leczenia nerkozastępczego, przygotowanie odpowiedniego dostępu otrzewnowego lub naczyniowego do dializoterapii i rozpoczęcie terapii nerkozastępczej, gdy filtracja kłębuszkowa wynosi ok. 20 ml/min/1,73 m2.

Realizacja tego zalecenia spotyka duże trudności w praktyce. Wyniki badań własnych wskazują, że większość chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek jest zbyt późno kierowana do nefrologa i zbyt późno kwalifikowana do leczenia nerkozastępczego.

U chorych na cukrzycę typu 1 optymalną metodą leczenia nerkozastępczego jest przeszczepienie nerki i trzustki od zmarłego dawcy. Za najkorzystniejsze rokowniczo uważa się wyprzedzające przeszczepienie nerki i trzustki, czyli przeprowadzone u chorych niedializowanych, a następnie u takich, którzy są krótko leczeni dializami. Roczne przeżycie przeszczepu trzustki oceniono na 83 proc., a roczne i 10-letnie przeżycie chorych z przeszczepioną nerką i trzustką ocenia się na odpowiednio: 98,5 proc. i 82 proc.

Do hemodializoterapii kwalifikuje się większość chorych na cukrzycę typu 2 z niewydolnością nerek, gdyż zaawansowane powikłania cukrzycy, choroby współistniejące i zazwyczaj podeszły wiek dyskwalifikują ich jako biorców przeszczepu nerki. Optymalny wybór metody dializoterapii oprócz analizy klinicznej czynników medycznych dokonanej przez zespół lekarski powinien obejmować preferencje pacjenta i jego rodziny dobrze doinformowanych o obu metodach dializoterapii.

W ocenie czynników medycznych należy uwzględnić: wiek, stopień inwalidztwa spowodowanego chorobą, upośledzenie widzenia, stan naczyń i choroby współistniejące. Do czynników socjalnych podlegających ocenie należą: odległość miejsca zamieszkania od ośrodka dializacyjnego i możliwości transportowe, opieka rodziny lub opieka socjalna nad chorym, warunki mieszkaniowe, rodzaj wykonywanej pracy, poziom higieny i warunki jej utrzymania.

Gdy przeprowadzona analiza wszystkich wymienionych czynników pozwala na rozpoczęcie dializoterapii otrzewnowej i brak indywidualnych przeciwwskazań do tej metody leczenia, wybiera się ją w pierwszej kolejności. Dializoterapia otrzewnowa umożliwia dłuższe zachowanie resztkowej czynności nerek, ułatwia kontrolę ciśnienia tętniczego oraz dzięki wolnej i stałej ultrafiltracji i przy względnym braku gwałtownych zmian gospodarki wodno-elektrolitowej jest korzystna zwłaszcza przy zaawansowanych chorobach sercowo-naczyniowych i współistniejącej neuropatii autonomicznej.

Leczenie nerkozastępcze stosowane u chorych na cukrzycę oraz u pacjentów bez cukrzycy obejmuje:

a. leczenie zachowawcze (odstąpienie od dializ i transplantacji)
b. hemodializoterapię
c. inne formy oczyszczania pozaustrojowego
d. dializoterapię otrzewnową
e. transplantację nerki i transplantacje nerki i trzustki.

Leczenie zachowawcze

Leczenie zachowawcze jest metodą terapii nerkozastępczej charakteryzującą się niewielką efektywnością. Okres przeżycia osób leczonych zachowawczo wynosi średnio około 4-6 tygodni.

Leczenie hemodializami u chorych na cukrzycę

Hemodializoterapia jest najczęściej stosowaną metodą leczenia nerkozastępczego stosowaną u chorych na cukrzycę z przewlekłą niewydolnością nerek zarówno na świecie, jak i w Polsce. W Polsce 80 proc. chorych na cukrzycę z niewydolnością nerek jest leczonych hemodializami.

Współcześnie ogranicza się stosowanie doustnych leków przeciwcukrzycowych. Zalecane stężenia glukozy we krwi na czczo powinny wynosić 120-140 mg/dl, a w 2 godziny po posiłku 160-180 mg/dl. Wartości hemoglobiny glikowanej 7,0-8,0 proc. świadczą o zadowalającej kontroli glikemii.

U leczonych hemodializami chorych na cukrzycę, podobnie jak podczas dializoterapii otrzewnowej, należy zapewnić właściwe odżywianie dostarczające 30-35 kcal/kg/dobę i białko 1,3 g/kg należnej masy ciała/dobę. Konieczny jest nadzór żywieniowy i kontrola stanu odżywienia, gdyż często odżywienie chorych jest niedoborowe i częściej niż u pacjentów niechorujących na cukrzycę wiąże się z przewlekłym zapaleniem i rozwojem niedożywienia.

Inne zabiegi oczyszczania pozaustrojowego

Istnieją doniesienia o korzystnym wpływie hemofiltracji i hemodiafiltracji u chorych na cukrzycę ze współistniejącą mocznicą. Roczne przeżycie w grupie chorych na cukrzycę poddanych takiej terapii wynosi 91 proc., zaś 2-letnie ? 61 proc.

Dializoterapia otrzewnowa

Jednym z problemów dializoterapii otrzewnowej jest zapewnienie należytego odżywiania chorych, zapobiegającego rozwojowi niedożywienia białkowo-energetycznego. U części chorych obecność płynu dializacyjnego w jamie otrzewnowej powoduje uczucie pełności i zmniejsza łaknienie. Dobowa utrata białka z płynem dializacyjnym wynosi 8-10 g. Niezbędny jest nadzór żywieniowy, zapewniający spożywanie posiłków o wartości kalorycznej 35 kcal/kg należnej masy ciała/dobę, w tym białka ? 1,2 g/kg, 55 proc. węglowodanów z ograniczeniem cukrów prostych, 35 proc. tłuszczów z przewagą jedno- i wielonienasyconych. Gdy pojawiają się cechy niedożywienia, zwiększa się zawartość białka w diecie do 1,5 g/kg należnej masy ciała/dobę i stosuje się jeden dzienny wlew płynu dializacyjnego zawierającego aminokwasy (roztwór 1,1 proc.), w porze głównego posiłku.

Transplantacja nerki oraz nerki i trzustki

Pierwszego przeszczepienia nerki i trzustki dokonano w 1966 roku. W ostatnich latach na świecie zwiększa się liczba wykonywanych zabiegów, chociaż są one przeprowadzane przez nieliczne ośrodki. Roczne przeżycia chorego, przeszczepionej nerki oraz nerki i trzustki wynoszą odpowiednio 93 proc., 88 proc. i 81 proc. Łączne przeszczepienie nerki i trzustki w głównej mierze należy przeprowadzać u chorych na cukrzycę typu 1. Takie postępowanie powinno być leczeniem z wyboru. Zasady kwalifikacji chorego do zabiegu transplantacji nerki i trzustki powinny być takie same jak opisane przy kwalifikowaniu chorego na cukrzycę do transplantacji nerki. U chorego na cukrzycę typu 1 powikłaną niewydolnością nerek, o ile nie ma możliwości przeszczepienia nerki od żywego dawcy, najlepszą metodą leczenia (dającą najdłuższe przeżycie) jest transplantacja nerki i trzustki ze zwłok.

U chorych po transplantacji trzustki obserwuje się cofanie się zmian morfologicznych w nerkach oraz spowolnienie rozwoju neuropatii. Można przypuszczać, że dochodzi również do spowolnienia rozwoju retinopatii.

Podsumowanie

Cukrzycową chorobę nerek (nefropatia cukrzycowa) definiujemy jako jedno z przewlekłych naczyniowych powikłań cukrzycy, zaliczane do mikroangiopatii. Cukrzycowa choroba nerek obejmuje zarówno zmiany morfologiczne, jak i zmiany czynnościowe zachodzące w nerkach wywołane bezpośrednio przez cukrzycę. W pracy przedstawiono epidemiologię i klasyfikację cukrzycowej choroby nerek, a także przedstawiono czynniki wpływające na uszkodzenie nerek w cukrzycy oraz patogenezę i patofizjologię cukrzycowej choroby nerek. Omówiono również, jak zapobiegać chorobie i jak leczyć chorych z cukrzycową chorobą nerek, a następnie przedstawiono zasady postępowania terapeutycznego.

Piśmiennictwo

1. Aroer A.R., DeMarco V.G., Jia G. i wsp. ?The role of tissue renin-angiotensin-aldosterone system in the development of endothelial dysfunction and arteria stiffness?, Frontiers in Endocrinology, 2013; 4: 161-167.
2. Baigent C., Landray M.J., Reith C. et al, ?The effects of lowering LDL cholesterol with simvastatin plus ezetimibe in patients with chronic kidney disease Study of Heart and Renal Protection): a randomized placebo-controlled trial?, Lancet, 2011, 377, 2181-2192.
3. Bakris G.L., Agarwal R., Chan J.C., Cooper M.E. et al. ?Effect of firenenone on albuminuria in patients with diabetic nephropathy ? for mineralocorticoid receptor antagonist tolerability study ? diabetic nephropathy ? ARTS-DN study group?, JAMA, 2015, 314 (9) 884-894.
4. Chong Y.B., Keng T.C., Tari L.P., et al. ?Clinical predictors of non-diabetic renal disease and role of renal biopsy in diabaetic patients with renal involvement: a single centre review?, Ren Fail 2012, 34, 323-328.
5. Cushman W.C., Ebans G.W., Byington R.P., et al. ?Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes Mellitus, N Engl J Med. 2010, 362, 1575-1585.
6. Czekalski S. ?Cukrzycowa choroba nerek (nefropatia cukrzycowa) i inne choroby nerek w cukrzycy?, wyd. Termedia, 2007.
7. Davis T.M., Ting R., Best J.D. i wsp. ?Effects of fenofibrate on renal function in patients with type 2 diabeies mellitus: The Fenofibrate Intervention and Enent Lowering in Diabetes (FIELD) Study?, Diabetologia, 2011; 54: 280-290.
8. Dewan V., Lambert D., Edler J. et al. ?Cost-effectiveness analysis of ranibizumab plus prompt or deferred laser for diabetic macular edema?, Ophthalmology 2012, 119, 1679-1684.
9. Ghosn M., Ziyadeh F.N. Treatment of the patient with end-stage diabetic nephropaty, w: G. Wolf (red) Diabetes and Kidney Disease, Jena 2013.
10. Imai E., Haneda M., Chan J.C. et al.: ORIENT: OImesartan Reducing Incidence of End Stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy: Reduction and resudual proteinuria are therapeutic targets in type 2 diabetes with overt nephropathy: a post hoc anaylsis (ORIENT-proteinuria), Nephrol Dial Transplant, 2013, 28 (1)2526-2534.
11. Katherine R.Tuttle T., McKinney TD. et al.: Effects of once-weekly dulaglatide on kidney function in patients with type 2 diabetes in phase II and III clinical trials, Diabetes, Obesity & Metabolism, 24 NOvember 2016.
12. Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group: KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease, Kidney Int Suppl, 2013, 3, 1.
13. Parving H.H., Persson F., Lewis J.B. i wsp.: for the AVOID Study lnvestigators. Aliskiren combined with losartan in type 2 diabetes and nephropathy. N. Engl. J. Med. 2008; 358: 2433 2446.
14. Ricks J., Molnar MZ., Kovesdy CP. i wsp. ?Glycemic control and cardiovascular mortality in hemodialysis patients with diabetes: a 6-year cohort study?, Diabetes, 2012; 61: 708-715.
15. Rosolowsky E.T., Skupień J., Smiles A.M., et al. ?Risk for ESRD in type 1 diabetes remains high despite renoprotection?, J Am Soc Nephrol 2011, 22, 545-553.
16. Schramm T.K., Gilason G.H., Vaag A., et al. ?Mortality and cardiovascular risk associated with different insulin secretagogues compared with metformin in type 2 diabetes, with or without a previous myocardial infraction: a nationwide study?, Eur Heart J 2011, 32, 1900-1908.
17. Silveiro S.P., Araujo G.N., Ferreira M.N. i wsp. ?Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation pronouncedly underestimates glomerular filtration rate in type 2 diabetes?. Diabetes Care 2011; 34: 2353-5.
18. Suhre K., Shin SY., Petersen AK., et al. ?Human metabolic individuality in biomedical and pharmaceutical research?, Nature 2011, 477, 54-60.
19. Wolf G. ?Diabetes and kidney disease?, Wydawnictwo Wiley-Blackwell 2013: 1-266.
20. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2014, Diabetologia Kliniczna, 2018; 8: suppl A, a1-a65.
21. Zinman B., Wanner C., Lachin JM. et al. ?Empagliflozin. Cardiovascular Outcomes, and Mortality in type 2 Diabetes?, N Engl J Med, 2015, 373, 2117-2128.
22. Zyga S., Christopulou G., Malliarou M. ?Malnutrition-inflammation-atherosclerosis syndrome in patients with end-stage renal disease?, J Ren Care 2011; 37: 12-15.

Artykuł Cukrzycowa choroba nerek pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Z prof. Maciejem Małeckim, prezesem Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, rozmawia Katarzyna Pinkosz.

W diabetologii dużo powinno się zmienić?

Tak. Sądzę, że czas na zmiany w diabetologii, na stworzenie narodowego programu walki z cukrzycą, na edukację diabetologiczną pacjentów, dostęp do nowych leków i technologii diabetologicznch, walkę z inercją terapeutyczną, stworzenie ogólnokrajowych rejestrów diabetologicznych.

Jak powstaje cukrzyca typu 2?

Generalnie są dwa mechanizmy, które doprowadzają do pojawienia się choroby i powodują podwyższony poziom glukozy. Pierwszy to upośledzone wydzielanie insuliny, drugi ? insulinooporność, czyli nieprawidłowe działanie insuliny w mięśniach, tkance tłuszczowej, wątrobie. Od patogenezy powstawania cukrzycy zależy jej leczenie, które polega na zwiększaniu wydzielania insuliny, albo na poprawie wrażliwości na jej działanie w tkankach obwodowych. Od niedawna jest też trzeci sposób leczenia, całkowicie niezależny od insuliny. Polega na stosowaniu leków, które obniżają wchłanianie glukozy w nerkach, dzięki czemu jest ona wydalana wraz z moczem, więc jej poziom we krwi spada.

Normalizacja poziomu glukozy zmniejsza liczbę przewlekłych powikłań: retinopatii, nefropatii, zawałów mięśnia sercowego, miażdżycy. Jednak zbyt intensywne obniżanie poziomu glukozy może powodować wzrost ryzyka niedocukrzeń, które prowadzą do pogorszenia jakości życia chorego, spadku funkcji poznawczych, wypadków, urazów, a często nawet do zgonów. Chcielibyśmy leczyć pacjentów tak, by obniżając poziom glukozy, nie powodować ryzyka niedocukrzeń.

Coraz więcej mówi się na temat związku cukrzycy z chorobami serca. Kardiolodzy podkreślają, że jeśli chory na cukrzycę ma też chorobę serca, jest znacznie trudniejszym pacjentem. Dlaczego chorzy na cukrzycę typu 2 częściej umierają z powodu powikłań sercowo-naczyniowych?

Cukrzyca jest grupą chorób metabolicznych, których wspólnym mianownikiem jest przewlekłe występowanie podwyższonego poziomu cukru we krwi. Nawet w niewielkim stopniu podwyższony poziom cukru we krwi powoduje powstawanie powikłań cukrzycy, a co za tym idzie upośledza funkcjonowanie wielu układów i narządów, przede wszystkim serca, mózgu, nerek, naczyń krwionośnych, wzroku. Cukrzyca typu 2 wyraźnie zwiększa ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, zawału serca, udaru mózgu oraz innych manifestacji sercowo-naczyniowych, np. zespołu stopy cukrzycowej. Już sam podwyższony poziom glukozy we krwi uszkadza naczynia krwionośne. Warto jednak pamiętać, że osoby, które chorują na cukrzycę typu 2, często mają również podwyższony poziom cholesterolu, nadciśnienie tętnicze, otyłość. Wszystkie te czynniki powodują znaczne zwiększenie ryzyka sercowo-naczyniowego: zawału serca, udaru mózgu. Dlatego trzeba zrobić wszystko, by to ryzyko zmniejszyć.

Leczenie cukrzycy typu 2 powodujące obniżenie poziomu glukozy poprawia rokowania. Jednak od niedawna dysponujemy również lekami, które mają dodatkową cechę ? zmniejszają ryzyko sercowo-naczyniowe.

Leki przeciwcukrzycowe starszej generacji również obniżały poziom cukru, a więc zmniejszały ryzyko sercowo-naczyniowe. W czym więc tkwi różnica pomiędzy starszymi a nowymi lekami?

Leki starszej generacji obniżały ryzyko powikłań mikronaczyniowych. Poprzez obniżenie poziomu glukozy obniżały ryzyko choroby nerek, neuropatii, problemów z widzeniem. Nie udało się jednak wykazać, że zmniejszają one ryzyko zawału serca, udaru mózgu. Dopiero od kilku lat zaczynają być publikowane wyniki badań nowych leków, gdzie widać wyraźne zmniejszenie liczby chorób sercowo-naczyniowych.

W leczeniu cukrzycy typu 2 zależy nam nie tylko na obniżeniu poziomu cukru we krwi, ale też na zmniejszeniu ryzyka hipoglikemii. Kolejnym wyzwaniem jest problem z wagą: chorzy z cukrzycą tupu 2 mają zwykle nadwagę lub otyłość. Chcielibyśmy dysponować lekami, które nie tylko obniżą poziom glukozy, ale też będą normalizować masę ciała. Lekami, które powodują obniżenie poziomu glukozy, ale nie stwarzają ryzyka niedocukrzeń i normalizują masę ciała, są leki inkretynowe oraz flozyny. Większość z nich to leki tabletkowe, tylko niektóre z nich są podawane parenteralnie, czyli w zastrzykach. W Polsce nadal wszystkie pozostają poza refundacją, pomimo tego, że znajdują się one ? w mniejszym lub większym zakresie ? na listach refundacyjnych we wszystkich krajach Unii Europejskiej, a także w niektórych państwach Europy nienależących do UE. Cały cywilizowany świat te leki i stosuje i refunduje. W Polsce również wzrasta liczba osób je stosujących, jednak jest to dla nich duży wysiłek finansowy.

Jedną z grup nowych leków przeciwcukrzycowych są inhibitory SGLT-2, czyli flozyny. Czym różnią się one od innych leków stosowanych w cukrzycy typu 2?

Mają zupełnie inny mechanizm działania. Inhibitory transportera sodowo-glukozowego 2 ? SGLT-2 ? blokują transport sodu i glukozy w kanalikach nerkowych, co hamuje ich zwrotne wchłanianie i zwiększa wydalanie wraz z moczem. Leki te powodują obniżenie progu reabsorpcji glukozy, a więc zwiększenia jej wydalania przez nerki. Glukoza ? trochę jak przez sito półprzepuszczalnej błony ? bardziej intensywnie przechodzi do moczu i jest wraz z nim usuwana z organizmu. Dzięki temu obniża się jej poziom we krwi.

Początkowo nie oczekiwano, że poza obniżeniem poziomu glukozy we krwi będzie to miało tak dobroczynne znaczenie dla zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Jednak ku zaskoczeniu całego środowiska medycznego okazało się, że stosowanie tych leków powoduje nie tylko obniżenie poziomu cukru we krwi, ale także ma dalekosiężne konsekwencje w postaci zmniejszenia ryzyka zawałów serca i udaru mózgu. Dlaczego tak się dzieje? Najprawdopodobniej oprócz tego, że glukoza jest usuwana z organizmu wraz z moczem, dochodzi także do przestrojenia metabolizmu tłuszczów, co ma działanie protekcyjne. Inhibitory SGLT-2 powodują też obniżenie ciśnienia tętniczego. Dzięki temu, że usuwają glukozę, dochodzi również do zmniejszenia masy ciała. Poza tym przy stosowaniu tych leków nie pojawiają się epizody hipoglikemii, które również bardzo niekorzystnie wpływają na serce i układ sercowo-naczyniowy.

Leki te nie tylko obniżają więc poziom cukru we krwi, ale jednocześnie zmniejszają ryzyko wystąpienia zawału serca, udaru mózgu i przedłużają życie chorych z cukrzycą typu 2. To bardzo ważne, gdyż nie leczymy przecież samego wysokiego poziomu glukozy, tylko leczymy go dlatego, że uszkadza narządy, układy. Ważne jest więc to, by obniżając poziom cukru we krwi jednocześnie zapobiegać powikłaniom, wydłużać życie, zapobiegać zawałom serca, udarom mózgu, na które szczególnie są narażeni pacjenci z cukrzycą.

Przełomowe badanie dotyczyło empagliflozyny. Nie było wtedy wiadomo, czy podobny efekt kardioprotekcyjny będą miały inne leki z grupy flozyn?

Tak, pierwsze badanie EMPA-REG OUTCOME dotyczyło empagliflozyny. Potem prowadzono kolejne badanie dotyczące kanagliflozyny. Wyniki tych badań są dosyć spójne. Obecnie jest w toku trzecie badanie dotyczące dapagliflozyny. Wszystko wskazuje na to, że pozytywne efekty, o których mówiliśmy: zmniejszenie ryzyka zawału serca, udaru mózgu, konieczności hospitalizacji z powodu incydentów sercowo-naczyniowych, a co za tym idzie wydłużenie życia ? dotyczą działania całej tej grupy leków.

Badanie EMPA-REG OUTCOME wykazało kardioprotekcyjny efekt empagliflozyny. Okazało się, że dodanie empagliflozyny do dotychczasowego leczenia u chorych na cukrzycę typu 2 z wysokim ryzykiem wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych skutkuje istotną, 14% redukcją ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem oraz udar mózgu niezakończony zgonem. Stwierdzono również 38% redukcję liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych bez istotnej różnicy w przypadku ryzyka wystąpienia niezakończonego zgonem zawału serca lub udaru mózgu. Ponadto leczenie z zastosowaniem empagliflozyny skutkowało redukcją ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny (32%) oraz hospitalizacji z powodu niewydolności serca (35%).

Jakie są obecnie zalecenia towarzystw naukowych, jeśli chodzi o stosowanie leków z tej grupy?

Zarówno inhibitory SGLT-2, jak i leki inkretynowe mają mocną pozycję w zaleceniach naukowych. Podkreśla się, że są to leki zmniejszające ryzyko sercowo-naczyniowe, wydłużające życie chorych na cukrzycę. Jeśli chodzi o to, kiedy jest zalecane ich wprowadzanie do leczenia cukrzycy typu 2, to jest to otwarty problem. Być może zalecenia będą zmieniane po opublikowaniu wyników kolejnych badań. Obecnie warto je stosować w drugim kroku leczenia ? po metforminie ? lub w trzecim po metforminie i pochodnych sulfonylomocznika. Mogą być również stosowane łącznie z insuliną, czyli podane u pacjentów z cukrzycą typu 2 jako dodatek do insuliny.

Niestety, ta mocna pozycja w zaleceniach towarzystw naukowych nie przekłada się na możliwości stosowania tych leków w Polsce, ponieważ nie znajdują się na listach refundacyjnych. Chorzy, którzy chcą je stosować, muszą za nie płacić z własnej kieszeni. W moim odczuciu dzięki tym lekom mogliby dłużej pozostać na rynku pracy, cieszyć się lepszym zdrowiem, większą produktywnością. Nie wszystkich chorych jednak na to stać. Musimy zawsze o to pytać, wypisując receptę ? takich rozmów wolelibyśmy unikać jako lekarze.

W Polsce chorzy mają gorszy dostęp do nowoczesnych leków niż w większości krajów Europy. Od ponad 10 lat nie został wprowadzony żaden nowy lek do refundacji w cukrzycy typu 2. Od ponad 10 lat polskim pacjentom jest obiecywany dostęp do nowoczesnych leków, których pojawia się coraz więcej. Niestety jest on wciąż odsuwany w czasie. Mimo tego, że wiele tych leków jest refundowanych nie tylko w krajach Unii Europejskiej, ale też coraz częściej w krajach spoza UE, które nie mają od nas większego dochodu narodowego. Jak długo będzie nas stać na to, by nie stosować nowoczesnych leków w cukrzycy typu 2, skoro udowodnione są ich pozytywne efekty?

Cukrzyca w liczbach

W Polsce na cukrzycę choruje obecnie ok. 2,5-3 mln osób. Zachorowania będą rosnąć ? przewiduje się, że w 2040 r. będzie już ok. 4 mln chorych. Ok. 25-30 proc. osób nie wie, że choruje. Co roku w Polsce umiera 21,5 tys. osób z powodu cukrzycy i jej powikłań.

Koszty leczenia. Bezpośrednie koszty leczenia cukrzycy i jej powikłań (chorób sercowo-naczyniowych, nefropatii i niewydolności nerek, retinopatii i ślepoty, różnych postaci neuropatii czy zespołu stopy cukrzycowej) to ok. 50% całkowitych kosztów cukrzycy. Koszty społeczne stanowią pozostałe 50 proc. całkowitych kosztów cukrzycy. Obecnie większość krajów przeznacza na walkę z cukrzycą od 5 do 20 proc. wydatków na zdrowie. Przy prognozowanej większej liczbie chorych, wzrost tych kosztów jest nieuchronny.

Poprawa jakości leczenia w Polsce. Podstawowymi celami leczenia cukrzycy w Polsce powinno być jej wczesne wykrywanie oraz uzyskiwanie przez jak największą liczbę chorych indywidualnych, możliwych do osiągnięcia celów terapeutycznych. Ważne jest:

? upowszechnienie wiedzy o czynnikach ryzyka cukrzycy oraz samej cukrzycy
? prowadzenie na poziomie POZ oraz w ramach świadczeń medycyny pracy badań przesiewowych w grupach ryzyka w kierunku cukrzycy
? wprowadzenie porady edukacyjnej w opiece diabetologicznej oraz nadanie wysokiego priorytetu edukacji terapeutycznej dostosowanej do różnych grup wiekowych pacjentów z cukrzycą
? zwiększenie dostępności leków diabetologicznych na listach refundacyjnych, w szczególności nowoczesnych leków obniżających ryzyko sercowo-naczyniowe, ryzyko hipoglikemii, a także podnoszących jakość życia pacjentów wymagających insulinoterapii
? zabezpieczenie kontynuacji finansowania ze środków publicznych leczenia osobistą pompą insulinową
? poprawa finansowania procedur leczenia zespołu stopy cukrzycowej i konsekwentne rozwijanie sieci gabinetów zajmujących się pacjentami z ZSC (zespołem stopy cukrzycowej).

(na podstawie raportu Instytutu Ochrony Zdrowia)

Artykuł Nowe leki zmieniają perspektywę leczenia pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Z prof. Leszkiem Czupryniakiem, kierownikiem Kliniki Diabetologii i Chorób Wewnętrznych WUM, oraz prof. Krzysztofem Narkiewiczem, kierownikiem Katedry Nadciśnienia Tętniczego i Diabetologii Gdańskiego Uniwersytetu MEDYCZNEGO, rozmawia Katarzyna Pinkosz.

Medycyna często patrzy na chorego, ?kawałkując? go: ma chore serce, więc powinien zająć się nim kardiolog; ma chorą trzustkę i cukrzycę, a więc jest pod opieką diabetologa. Czy serce i trzustka mają ze sobą coś wspólnego? Gdy choruje trzustka, zacznie też chorować serce? I odwrotnie: gdy zachoruje serce, to pojawią się też problemy z trzustką?

Prof. Leszek Czupryniak: W trakcie sekcji zwłok najczęściej widoczne są dwie choroby trzustki ? rak (widoczny jest guz) i przewlekłe zapalenie trzustki (widoczne są torbiele, zwłóknienie i zwapnienie trzustki lub ewentualnie jej znaczący zanik po wielu latach trwania zapalenia). Często zarówno rakowi trzustki, jak i jej przewlekłemu zapaleniu towarzyszy cukrzyca. Ona z kolei uszkadza układ krążenia, w tym i serce. A zatem rzeczywiście to prawda: poprzez skomplikowany mechanizm, gdy zaczyna chorować trzustka, to może również dojść do rozwoju chorób serca.

Prof. Krzysztof Narkiewicz: Serce i trzustka mają ze sobą wiele wspólnego i dotyczy to zarówno cukrzycy typu 1, jak i cukrzycy typu 2. W dodatku ten związek jest dwustronny, to znaczy: zarówno cukrzyca ma wpływ na choroby układu sercowo-naczyniowego, jak i choroby układu krążenia mają związek z cukrzycą. Istnieje wiele wspólnych mechanizmów dla cukrzycy oraz dla chorób układu krążenia. Są to przede wszystkim wspólne czynniki ryzyka: m.in. nadwaga, otyłość, brak ruchu, nieodpowiedni sposób odżywiania się. Mają one wpływ zarówno na pojawienie się cukrzycy, jak i chorób układu krążenia. Istnieją też wspólne mechanizmy patofizjologiczne dla cukrzycy i dla chorób układu krążenia, m.in. insulinooporność. Wiemy, że wiele osób z chorobami krążenia ma insulinooporność. Z czasem może to u nich doprowadzić do rozwoju cukrzycy.

Cukrzyca na pewno ma wpływ na pojawienie się chorób układu krążenia. Jednak również choroby układu krążenia mogą zwiększać ryzyko rozwoju cukrzycy. Osoby w wieku młodszym lub średnim z nadciśnieniem tętniczym, nawet jeśli ich masa ciała jest prawidłowa, mają około dwukrotnie wyższe ryzyko rozwoju zaburzeń metabolicznych w przyszłości. Relacja między chorobami układu krążenia a cukrzycą jest więc dwukierunkowa.

Dlaczego u osób szczupłych, ale z nadciśnieniem tętniczym, istnieje większe ryzyko rozwinięcia się cukrzycy?

Prof. Krzysztof Narkiewicz: Uważa się, że te osoby mają większą insulinooporność, która może się nasilać i predysponować do cukrzycy. Zaburzenia układu autonomicznego mogą przyczyniać się do rozwoju zaburzeń metabolicznych, być może więc osoby, które mają nadciśnienie tętnicze i choroby układu krążenia, mają zwiększoną aktywność układu współczulnego i układu adrenergicznego. Uważa się, że jeżeli jest duża aktywność układu współczulnego, duży opór obwodowy, może to powodować również wystąpienie insulinooporności. Jak widać, są pewne przesłanki, by twierdzić, że choroby układu krążenia mogą predysponować do wystąpienia cukrzycy.

Dlatego lekarze powinni zwracać większą uwagę na osoby, które już mają nadciśnienie. Jest to grupa zwiększonego ryzyka rozwoju cukrzycy. Wcześniej stosowane leki to ryzyko jeszcze potęgowały, np. połączenia starszej generacji diuretyków ze starszej generacji beta-blokerami. Dodatkowo osoby mające większe nadciśnienie tętnicze, mają też większą predyspozycję do rozwoju innego czynnika ryzyka, który ma związek z cukrzycą, a mianowicie zespołu bezdechu obturacyjnego. W przypadku pojawienia się zespołu bezdechu obturacyjnego, chory ma tendencję do przyrostu masy ciała. Jeśli przyrost masy ciała będzie duży, to tworzy się błędne koło ? pacjent ma wyższe ciśnienie tętnicze i większe ryzyko zaburzeń gospodarki węglowodanowej oraz wystąpienia cukrzycy.

Panie Profesorze, czy ma Pan pacjentów, u których najpierw została zdiagnozowana choroba serca, a potem kardiolog wysłał chorego do diabetologa?

Prof. Leszek Czupryniak: Zdecydowanie tak. W przypadku takich chorych w codziennej pracy lekarskiej mamy do czynienia najczęściej z dwiema sytuacjami. Pierwsza: pacjent mógł od dawna chorować na cukrzycę, ale nie była ona rozpoznana i pierwszym jej objawem jest choroba serca czy układu krążenia (np. zawał serca czy choroba wieńcowa). Wówczas rzeczywiście diagnozę stawia kardiolog, ale tak naprawdę problemy kardiologiczne były powikłaniem nierozpoznanej i nieleczonej cukrzycy. Druga sytuacja: na serce chorują też osoby bez cukrzycy, jednak wiele czynników ryzyka chorób serca i cukrzycy jest tożsamych ? wiek, nadwaga, niska aktywność fizyczna, depresja. Dlatego od kardiologa trafia się do diabetologa; często to tylko kwestia czasu.
Wciąż zdarza się, że cukrzyca jest rozpoznawana dopiero wtedy, gdy chory ma zawał?

Prof. Leszek Czupryniak: Oczywiście, gdyż cukrzyca typu 2 przez długi czas nie daje żadnych objawów klinicznych. A nawet jeżeli już one występują (wzmożone pragnienie, wzmożone oddawanie moczu, senność, niezamierzona utrata masy ciała), to często są lekceważone, zwłaszcza przez mężczyzn. A zawału już nie da się zlekceważyć ani przeoczyć. Jest to jednak już bardzo zaawansowane powikłanie naczyniowe cukrzycy. Rozpoznanie cukrzycy w takiej sytuacji jest w pewnym sensie porażką współczesnej medycyny, zarówno nas, lekarzy, jak i chorego ? że nie udało się choroby rozpoznać wcześniej i zapobiec zawałowi. Dlatego tak ważne są regularne badania kontrolne poziomu cukru we krwi u wszystkich osób po 45. roku życia.

Osoby chore na cukrzycę częściej chorują na serce?

Prof. Krzysztof Narkiewicz: Zdecydowanie tak. Nawet 2-3 razy częściej choroby serca występują u pacjentów z cukrzycą niż u osób z prawidłową tolerancją węglowodanów. Cukrzyca zwiększa ryzyko wystąpienia zmian w sercu: przerostu mięśnia lewej komory serca, niewydolności serca, choroby wieńcowej. Tacy pacjenci mają większe ryzyko wystąpienia zmian w małych i dużych naczyniach, łącznie z aortą, a także zwiększone ryzyko wystąpienia udaru. Jeśli pacjent jest po udarze mózgu i ma nadciśnienie tętnicze, to ryzyko zwiększa się nawet 3-4 razy. Cukrzyca zwiększa też ryzyko wystąpienia przewlekłej choroby nerek oraz zmian w mikrokrążeniu na dnie oka. Ponadto jest większe ryzyko zmian w naczyniach centralnego układu nerwowego, pojawienia się demencji, upośledzenia funkcji poznawczych.

Czy jeśli chory ma zarówno nadciśnienie, jak i cukrzycę, to choruje na nadciśnienie ciężej niż osoba, która ma tylko nadciśnienie?

Prof. Krzysztof Narkiewicz: Najczęściej wtedy nadciśnienie tętnicze jest trudniejsze do leczenia, ponieważ u pacjenta wcześniej występuje wtedy znaczne sztywnienie naczyń. Nadciśnienie u chorych z cukrzycą może mieć bardziej niekorzystny wpływ na układ krążenia niż u osób z prawidłową tolerancją węglowodanów. Należy stosować więcej leków, żeby uzyskać ten sam efekt obniżenia ciśnienia tętniczego. Uważa się, że średnio potrzeba jednego leku więcej u osoby z cukrzycą niż u osoby z prawidłową tolerancją glukozy, żeby otrzymać ten sam efekt. Leczenie jest więc trudniejsze. Również jeśli chory ma cukrzycę i inne choroby serca i naczyń, to ich przebieg przebiega ostrzej. Np. choroba wieńcowa może dotyczyć większej liczby naczyń, przebiegać gwałtowniej, blaszka miażdżycowa może być bardziej niestabilna. Również w przypadku niewydolności serca rokowania są gorsze.

Każdy chory na cukrzycę jest zagrożony chorobą serca? Czy są pacjenci mniej i bardziej narażeni?

Prof. Leszek Czupryniak: Tu nie ma wyjątków. Cukrzyca zwiększa ryzyko chorób serca 3-5-krotnie, zwiększa też ryzyko zgonu z przyczyn kardiologicznych. Różnice są jedynie w indywidualnym poziomie ryzyka. Jeżeli u chorego występuje wiele czynników ryzyka chorób układu krążenia, takich jak choroby układu krążenia w rodzinie, nadwaga, palenie papierosów, siedzący tryb życia, zaburzenia lipidowe ? wówczas to ryzyko jest bardzo wysokie. U osób szczuplejszych, niepalących, aktywnych fizycznie to ryzyko jest mniejsze, ale również obecne.

Chorzy na cukrzycę typu 1 często prowadzą bardzo zdrowy tryb życia, także uprawiają sport. Czy w ich przypadku również mimo to rośnie ryzyko chorób serca i naczyń?

Prof. Krzysztof Narkiewicz: Tak, ponieważ wyzwaniem dla nich jest uzyskanie dobrego wyrównania glikemii; pomimo niewątpliwego postępu, trudno jest zawsze osiągnąć idealny poziom cukru.

U pacjentów zdarzają się zarówno incydenty hiperglikemii, jak i hipoglikemii, czyli niedocukrzenia. Osoby z cukrzycą typu 1 mają też większe ryzyko choroby nerek ? na skutek uszkodzeń małych naczyń krwionośnych. W takim przypadku choroba nerek jest głównym mechanizmem odpowiedzialnym za rozwój chorób krążenia w kolejnym etapie.

Co w takim razie może zrobić chory na cukrzycę, by chronić serce?

Prof. Krzysztof Narkiewicz: Przede wszystkim należy dbać o kontrolę samej glikemii. Na pewno chorzy na cukrzycę powinni robić wszystko, co jest możliwe w zakresie modyfikacji stylu życia, aktywności fizycznej, redukcji masy ciała itd. Muszą kontrolować inne czynniki ryzyka, jak ciśnienie tętnicze, poziom lipidów. Te rzeczy są kluczowe w kwestii redukcji ryzyka chorób sercowo–naczyniowych w przypadku występowania cukrzycy. Ważne jest również to, żeby przyjmować nowoczesne leki. Niestety, nie są one w Polsce refundowane, mimo że mają udokumentowane korzyści, jeśli chodzi o obniżanie ryzyka sercowo-naczyniowego. Dla wielu chorych są dziś niestety nieosiągalne, ze względu na cenę.

Prof. Leszek Czupryniak: Działania powinny iść w trzech kierunkach. Po pierwsze: prowadzenie zdrowego trybu życia, czyli np. rzucenie palenia papierosów, schudnięcie co najmniej o kilka kilogramów. Po drugie: przyjmowanie leków zmniejszających ryzyko wystąpienia chorób serca, czyli np. statyn obniżających poziom cholesterolu. Po trzecie: stosowanie takich leków przeciwcukrzycowych, które zmniejszają ryzyko sercowo-naczyniowe. Jeśli chodzi o leki przeciwcukrzycowe, to obecnie bardzo obszerny i szeroko dyskutowany temat. Dysponujemy dwiema grupami leków o udowodnionym korzystnym wpływie na choroby serca. Pierwsza to leki doustne, inhibitory SGLT-2 (flozyny), które obniżają glikemię, wywołując cukromocz. Razem z cukrem wydalany jest z moczem sód, co zmniejsza objętość krwi krążącej i obniża ciśnienie tętnicze. Dochodzi też do pewnych zmian w wydzielaniu niektórych hormonów (np. glukagonu, który działa korzystnie na mięsień sercowy) i metabolizmie tłuszczów (powstaje więcej związków ketonowych, którymi ?żywią się? komórki serca). W ten złożony sposób flozyny poprawiają czynność mięśnia sercowego i przedłużają życie, przede wszystkim u osób z cukrzycą i przebytym zawałem serca, z niewydolnością serca. Warto podkreślić, że flozyny ? dzięki swym właściwościom kardioprotekcyjnym ? są traktowane w zaleceniach wielu diabetologicznych towarzystw naukowych jako jedne z najbardziej podstawowych grup leków przeciwcukrzycowych.

Druga grupa leków zmniejszających ryzyko sercowo-naczyniowe w cukrzycy to agoniści receptora GLP-1, leki podawane w iniekcjach podskórnych.

Mechanizm działania GLP-1 nie jest jeszcze wyjaśniony do końca, ale również potwierdzone jest korzystne działanie na śródbłonek naczyń krwionośnych, pozytywny efekt na klasy lipidów oraz ciśnienie krwi. Ponadto przyczynia się do obniżania masy ciała.

Udowodnioną skuteczność w zapobieganiu powikłaniom sercowo-naczyniowym wśród analogów GLP-1 mają dwa leki ? liraglutyd i semaglutyd, podobnie jak i dwa w przypadku inhibitorów SGLT-2 ? empagliflozyna i kanagliflozyna.

Artykuł Serce z trzustką połączone pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr hab. n. med. Jadwigą Nessler, kierownikiem Kliniki Choroby Wieńcowej i Niewydolności Serca CM UJ w Krakowskim Szpitalu Specjalistycznym im. Jana Pawła II.

Pani Profesor, jak to jest, że mimo coraz nowocześniejszych terapii, statystyki dotyczące schorzeń sercowo-naczyniowych są tak dramatyczne? Np. każdego roku z powodu niewydolności serca na oddziały kardiologiczne trafia ponad 180 tys. osób, a do 2030 roku ta liczba, według prognoz, ma się zwiększyć dwukrotnie, z czego ok. 70 proc. stanowić będą osoby po 65. roku życia.

No i to już jest część odpowiedzi. Społeczeństwo się starzeje, a schorzenia sercowo-naczyniowe związane są z wiekiem. Oczywiście wiele innych przyczyn wpływa na ich pojawienie się, ale wiek ma tu duże znaczenie. A każde schorzenie układu sercowo-naczyniowego może prowadzić do niewydolności serca ? nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna, cukrzyca. Powikłania sercowo–naczyniowe należą do najczęstszych powikłań w cukrzycy i niestety stanowią najczęstszą przyczynę zgonu.

Chory umiera nie ?na cukrzycę?, ale właśnie na skutek jej sercowo-naczyniowych powikłań?

Tak, to może być zawał serca, udar mózgu. U chorych na cukrzycę ryzyko wystąpienia takich powikłań jest prawie 5-krotnie wyższe niż u niechorujących na cukrzycę, a prawdopodobieństwo zgonu na skutek tych chorób jest wyższe aż o ok. 80 proc.

Chociaż grupa chorych z cukrzycą i schorzeniami sercowo-naczyniowymi jest z pewnością duża, nie do końca wiemy, jak spora jest ta populacja, gdyż w badaniach opieramy się jedynie na poziomie glikemii, a gdybyśmy prowadzili badania, jak to ma miejsce w Stanach Zjednoczonych, na poziomie hemoglobiny glikowanej, to z pewnością tych pacjentów byłoby więcej.

I w kardiologii, i w diabetologii pojawiają się nowe leki, dające chorym szanse na dłuższe życie. Ostatnio dużo mówi się o lekach, które, choć ukierunkowane na leczenie cukrzycy, znacznie zmniejszają ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych. Czy można je uznać za przełomowe?

Jak najbardziej, zresztą takich przełomów mamy coraz więcej. Jednym z nich z pewnością jest nowy lek z grupy ARNI sakubitryl/walsartan. To nowoczesna cząsteczka przeznaczona dla grupy chorych z niewydolnością serca i obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory.

Natomiast te nowoczesne leki przeciwcukrzycowe, inhibitory SGLT-2, istotnie, jak pokazują badania, są bardzo obiecujące. Nie tylko spowalniają progresję choroby, ale też zmniejszają ryzyko zgonu z powodu powikłań sercowo-naczyniowych. Badania wykazały ponadto, że można je stosować i u tych pacjentów, u których jeszcze nie doszło do rozwiniętej cukrzycy.

W grupie inhibitorów SGLT-2 mamy kilka leków o podobnym mechanizmie działania, jednak nieco się od siebie różniących. Kiedy je porównywano, okazało się, że jedne wykazują większą skuteczność. Badania jeszcze trwają.

Na czym polega mechanizm działania tych nowoczesnych leków? Już samo obniżanie poziomu cukru działa korzystnie na układ sercowo-naczyniowy, ale przecież nie tylko o to chodzi, bo takich leków jest sporo.

Istotą ich działania jest efekt diuretyczny, one zwiększają diurezę, a więc tym samym poprawiają wydolność serca. I co ważne, bez działań niepożądanych, które się zdarzają przy innych lekach diuretycznych. Tak więc to mogą być leki idealne również dla chorych bez rozwiniętej cukrzycy, ale ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. Leki, które dla nas, kardiologów, już teraz są bardzo obiecujące.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Kardiolodzy z nadzieją patrzą na nowe leki przeciwcukrzycowe pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Krzysztofem Strojkiem ze Śląskiego Uniwersytetu Medycznego, krajowym konsultantem ds. Diabetologii.

Niejednokrotnie cukrzyca jest wykrywana w momencie, gdy już rozwinęły się powikłania, a najczęstsze z nich to powikłania sercowo-naczyniowe. Podczas jednej z konferencji powiedział Pan, że chociaż wciąż nie potrafimy wyleczyć chorych z cukrzycą, to dzięki wdrożeniu wieloczynnikowej terapii w populacji tej grupy zauważa się zmniejszenie wskaźników zawałów i udarów. To znaczy, że leki przeciwcukrzycowe mają niejako podwójne działanie?

Rzeczywiście niektóre grupy nowych leków przeciwcukrzycowych wykazują działanie kardioprotekcyjne, dotyczy to przede wszystkim inhibitorów SGLT-2 ? flozyn i analogów GLP-1. Pamiętajmy jednak, że tu chodzi o wieloczynnikową terapię, ukierunkowaną na wyrównanie ciśnienia tętniczego, glikemii i lipidów. I to powinien być główny cel terapeutyczny. W tym sensie nowe leki mają stanowić wartość dodaną, a nie zastępować te przeznaczone do leczenia chorób serca. Absolutnie nie może być tak, że lekarz aplikuje choremu z niewydolnością serca tabletkę przeznaczoną dla chorego na cukrzycę, bo ta ma właściwości kardioprotekcyjne.

Dziś mówimy o tym, że leki przeciwcukrzycowe mogą oddalać ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, ale były też badania sugerujące coś całkiem odwrotnego. Mam na myśli pracę, która pojawiła się w Stanach Zjednoczonych w 2007 roku. Podobno jeden z wprowadzanych wówczas leków hipoglikemizujących miał indukować większe ryzyko zawałów serca.
Te dane nie zostały później potwierdzone. Ale mimo to wkrótce potem Amerykańska Agencja Żywności i Leków FDA wydała zalecenie, w którym wprowadziła obowiązek badania nowych leków przeciwcukrzycowych pod kątem ich bezpieczeństwa kardiologicznego.

Skąd wiemy, że niektóre z nowych leków przeciwcukrzycowych mają działanie kardioprotekcyjne? I na czym to działanie polega?

To, że flozyny tak działają, już potwierdziły dwa duże badania: EMPA-REG OUTCOME dla empagliflozyny i CANVAS ? dla kangliflozyny. Trwa jeszcze badanie DECLARE-TIMI 58 dla trzeciego leku z tej grupy, dapagliflozyny. Ostateczne wyniki tego badania zostaną przedstawione w listopadzie, na zjeździe Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego.

A na czym polega działanie flozyn? Ba, gdybyśmy to wiedzieli. Dla nas wciąż jest niejasne, dlaczego tak się dzieje, że chociaż receptor SGLT-2 znajduje się tylko w kontakcie bliższym cewki nerkowej, to w wyniku zastosowania inhibitorów SGLT-2 mamy efekt kardioprotekcyjny. Jest wiele hipotez na ten temat. A jedna z koncepcji zakłada, że najprawdopodobniej chodzi o działanie zwiększające diurezę, co powoduje zmniejszenie objętości krwi krążącej. I to zmniejsza ryzyko sercowo-naczyniowe.

Leki z grupy flozyn czy analogi GLP-1 nie są chyba jedynymi, które wykazują działanie kardioprotekcyjne?

Nie, metformina ma również udokumentowane działanie kardioprotekcyjne. I mimo że została odkryta ponad 60 lat temu, wciąż jest podstawowym lekiem stosowanym na każdym etapie leczenia cukrzycy typu 2. Jednak są między nimi różnice. Metformina wykazuje działanie kardioprotekcyjne u chorych od momentu rozpoznania cukrzycy, natomiast flozyny czy analogi GLP-1 tak działają u chorych z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, po 10-15 latach trwania cukrzycy.

Z danych amerykańskich wynika, że o ile w 1995 roku zawał serca dotykał ok. 150/10 tys. chorych na cukrzycę, to w 2010 roku już tylko 70/10 tys. To świadczy o tym, że nowe leki przeciwcukrzycowe istotnie znacząco wpływają na zmniejszenie ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. I to chyba jest optymistyczna statystyka?

Oczywiście. Tylko, jeszcze raz podkreślam, te nowe leki nie mogą być traktowane zastępczo. One mają stanowić wartość dodaną. I tylko w ten sposób postrzegane, jako część wieloczynnikowej terapii, pomogą osiągnąć sukces terapeutyczny. A sukces ten, moim zdaniem, wynika przede wszystkim z poprawy opieki nad chorym na cukrzycę. Dane z ostatnich 20 lat są dowodem, że właśnie ta opieka odegrała ogromną rolę. Bo nowe leki, o których tu mówimy, pojawiły się kilka lat temu. To jeszcze za mało, żeby móc stwierdzić, na ile to one przyczyniły się do tego sukcesu.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Nowoczesne terapie przeciwcukrzycowe mogą pomóc sercu, ale to wartość dodana pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Leszkiem Czupryniakiem, kierownikiem Kliniki Diabetologii i Chorób Wewnętrznych Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Jakie są obecnie nowe cele leczenia cukrzycy? To nie jest już tylko obniżenie stężenia glukozy we krwi?

Ten cel leczenia nie zmienił się, nadal jest nim, żeby stężenie glukozy we krwi chorego na cukrzycę było na odpowiednim poziomie. Jednak już od kilku lat nasze cele leczenia uległy daleko posuniętemu zróżnicowaniu. Obecnie bardziej wymagające cele leczenia mamy u pacjentów z krótkotrwałą cukrzycą. To znaczy: gdy ktoś ma od niedawna rozpoznaną cukrzycę, nie ma jeszcze żadnych powikłań, to celem leczenia jest uzyskanie poziomu cukru w normie lub prawie w normie. Wiemy, że jeśli u pacjenta z nowo rozpoznaną cukrzycą od początku wyrównamy stężenie glukozy, wówczas będzie szansa na to, że uniknie powikłań, a jego naczynia krwionośne ? zarówno duże, jak i małe ? będą w dobrym stanie przez wiele lat.

Jeśli jednak mamy do czynienia z pacjentem, który na cukrzycę typu 2 choruje od 10, 15, 20 lat, przeszedł zawał serca albo udar mózgu, ma już zniszczony układ krążenia, to wiemy, że dążenie do obniżenia poziomu cukru do normy może być u niego nawet niebezpieczne, ponieważ jest on bardziej narażony np. na konsekwencje niedocukrzeń. Przede wszystkim jednak okazało się, że w tej grupie chorych uzyskanie niemal prawidłowej glikemii nie przynosi korzyści w zakresie zmniejszenia ryzyka zgonu.

Od kilku lat uczymy się różnicować pacjentów: kogo mamy leczyć bardziej intensywnie, a kogo możemy leczyć mniej intensywnie. Jest to trochę wbrew intuicji: pacjentów ?bardziej zdrowych? leczymy bardziej intensywnie, a tych ?mocniej chorych? leczymy mniej intensywnie. Bardziej intensywnym leczeniem moglibyśmy zrobić im krzywdę. Obecnie mówimy więc raczej o indywidualizacji leczenia jego celów i strategii.

To znaczy: chory, który choruje krótko na cukrzycę, ma być leczony nieco inaczej niż chory z długim stażem?

Dokładnie tak. To nie znaczy, że chory, który niedawno został zdiagnozowany, ma dostawać dużo leków. Zwykle na początku potrzebuje on jednego leku, czasem dwóch, staramy się jednocześnie pomóc mu zmienić dotychczasowy tryb życia na bardziej prozdrowotny. Będziemy jednak dążyć do tego, by poziom cukru był u niego niższy niż u kogoś, kto choruje od 20 lat, jest w starszym wieku, ma powikłania. Wcześniej ? zaledwie 10-15 lat temu ? uważaliśmy, że będzie najlepiej, jeśli poziom cukru u każdego chorego na cukrzycę będzie taki jak u osoby zdrowej.

To zalecenie o nieco ?luźniejszych? celach leczenia u osób w bardziej zaawansowanym wieku było konsekwencją ogłoszenia wyników badań oceniających przeżywalność pacjentów leczonych w sposób bardziej lub mniej intensywny. Z drugiej strony wiemy jednak, że im poziom cukru jest wyższy, tym większe ryzyko uszkodzenia np. oczu. Może nie mieć to wpływu na długość życia pacjentów, jednak będzie mieć wpływ na jakość życia.

Trzeba to więc wypośrodkować: u osoby w starszym wieku po zawale serca, udarze mózgu nie dążymy do znormalizowania poziomu cukru, jednak nie chcielibyśmy, by był on bardzo wysoki, ponieważ szybciej pojawi się retinopatia czy nefropatia.

Obecnie zaczęliśmy dyskutować w jeszcze innym kierunku, jeśli chodzi o cele leczenia, gdyż pojawiły się leki, których stosowanie nie grozi niedocukrzeniami. Skoro tak, to może powinniśmy u wszystkich chorych dążyć do dobrego wyrównania poziomu cukru?

Powikłania sercowo-naczyniowe to najczęstsze powikłania cukrzycy?

Najczęściej występują powikłania mikronaczyniowe (retinopatia, neuropatia, nefropatia), natomiast sercowo-naczyniowe (zawał serca, udar mózgu) są najczęstszą przyczyną zgonu. To też najważniejszy cel naszego leczenia ? chcemy uniknąć powikłań sercowo-naczyniowych.

Można leczyć cukrzycę tak, by nie pojawiły się powikłania sercowo-naczyniowe?

Obecnie można już tak leczyć, ponieważ mamy już takie leki, które zapobiegają rozwojowi chorób sercowo-naczyniowych, wystąpieniu zawału serca i udaru mózgu. To leki z dwóch grup, o nowych mechanizmach działania. Zakończyły się badania, które to oceniały. Od 2008 roku każdy nowy lek, jeśli chce pojawić się na rynku w USA, musi zostać oceniony, czy nie zwiększa ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Zaczęto takie badania wykonywać i okazało się, że spośród dostępnych w Polsce leków preparaty z dwóch grup: inhibitory SGLT-2 (empagliflozyna) i receptory GLP-1 (liraglutyd) nie tylko obniżają poziom cukru, ale również ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego. Działają w innych mechanizmach, ale obydwa dają taki efekt.

To dla nas nowa rzeczywistość. Te leki powinny być szeroko stosowane, przede wszystkim u chorych z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, czyli po zawale serca, po udarze mózgu, ze stwierdzoną chorobą wieńcową. Dla tych chorych te leki powinny być przede wszystkim dostępne i refundowane, gdyż to właśnie u nich zmniejszają ryzyko zgonu z przyczyn kardiologicznych o 20-40 proc. w ciągu trzech-czterech lat.

Można więc powiedzieć, że przedłużają życie?

Absolutnie tak. Badania wykazały, że pacjenci z cukrzycą i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, którzy przyjmowali badane leki, mieli znacznie mniejsze ryzyko sercowo-naczyniowe, przede wszystkim znacznie mniejsze ryzyko zgonu. Nie dlatego, że te leki jeszcze lepiej obniżały poziom cukru, tylko dlatego, że działały również poprzez inne mechanizmy ochronnie na układ krążenia.

W przypadku empagliflozyny zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowgo było widoczne niemal od razu po rozpoczęciu jej stosowania. Lek zwiększa wydalanie glukozy, ale także sodu, z moczem, zmniejsza się objętość krążącej krwi, a to odciąża serce ? ma więc też efekt hemodynamiczny, niezwiązany z poziomem cukru we krwi. Pojawiły się już analizy badań pokazujące, że ponad 50 proc. efektu działania empagliflozyny na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego jest związane z działaniem hemodynamicznym, a nie z obniżeniem poziomu cukru.

Druga grupa leków, czyli agoniści receptora GLP-1 (liraglutyd), również zmniejsza ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych. Jest to widoczne po 1-1,5 roku stosowania.

Te leki powinny być stosowane u osób z ryzykiem sercowo-naczyniowym?

Jeśli mamy pacjenta, który przebył zawał serca, to bez względu na to, czy choruje na cukrzycę od roku, czy od 20 lat, powinien przyjmować któryś z leków z tych grup. A być może najlepiej by było, gdyby przyjmował obydwa. Działają w różnych mechanizmach, a jeśli efekt się zsumuje, to skutki będą jeszcze lepsze. Przynajmniej jednak chory powinien przyjmować empagliflozynę, ponieważ jest to lek wygodny, w tabletkach, a także mniej kosztowny.

Tak więc zaczynamy podawać te leki nie tylko w charakterze leków obniżających poziom cukru ? bo można go też obniżyć za pomocą innych leków ? ale również w celu zmniejszenia ryzyka sercowo-naczyniowego. Oczywiście empagliflozynę można zacząć podawać na znacznie wcześniejszym etapie leczenia cukrzycy. Zwykle jako pierwszą poleca się metforminę, a potem od razu można zastosować empagliflozę. Nie wiemy, czy ten lek da taki sam efekt u chorych, którzy nie mają jeszcze choroby wieńcowej ? to znaczy, czy jeszcze bardziej zmniejszy ryzyko. Jednak warto pamiętać, że duża część pacjentów z cukrzycą ma już chorobę wieńcową, chociaż nie widać jeszcze żadnych jej objawów.

Generalnie są to leki do szerokiego stosowania, jednak jeśli musimy zawęzić grupę osób dla potrzeb refundacji tych leków, to w pierwszej kolejności powinny to być osoby po zawale, udarze mózgu, z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym.

A jakie są obecnie pod tym względem zalecenia Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego?

Zalecenia PTD są właśnie takie, że u pacjentów z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym należy stosować te leki. Wymieniamy je nawet z nazwy: empagliflozyna i liraglutyd.

Amerykańskie zalecenia idą nawet dalej, poleca się te leki już na wcześniejszym etapie leczenia cukrzycy. We wrześniu, podczas zjazdu Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego, mają być po raz pierwszy przedstawione nowe wspólne zalecenia Amerykańskiego i Europejskiego Towarzystwa Diabetologicznego i wszystko wskazuje na to, że inhibitory SLGT-2 będą zalecane do szerokiego stosowania w cukrzycy typu 2, a już na pewno u chorych z uszkodzeniem układu krążenia. Zalecenia PTD opierają się na tych amerykańskiego i europejskiego towarzystwa naukowego, jednak oczywiście staramy się nasze zalecenia dostosować do możliwości naszego państwa. Dlatego zalecamy, by te leki podawać chorym z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Od wielu lat PTD stara się o refundację tych leków, jednak jak na razie bez efektu.

Tak, jest to dla nas niezrozumiałe, ponieważ już wszystkie argumenty są po naszej stronie. Poprzednia ekipa w Ministerstwie Zdrowia mówiła, że gdy udowodnimy, że leki obniżają ryzyko sercowo-naczyniowe, to zostaną zrefundowane. Wyniki badań pokazaliśmy, niestety, refundacji nadal nie ma. Niestety, wciąż często obserwujemy takie myślenie, że chory ma cukrzycę, ponieważ jadł dużo słodyczy, nie ruszał się, przytył, więc to jego wina, i dobrze mu tak. Obecnie ministrem zdrowia jest kardiolog: mamy nadzieję, że dobrze rozumie, że te leki nie tylko obniżają poziom cukru, ale też ryzyko sercowo-naczyniowe.

Nasza frustracja jest ogromna, gdyż czekamy na refundację tych leków już bardzo długo. Trudno nam też o rozmowę z Ministerstwem Zdrowia, być może dlatego, że trudna by była rozmowa na argumenty, że te leki nie należą się tej grupie pacjentów.

Gdy w klinice ma Pan chorych, którzy przebyli zawał, i zaleca Pan im te leki, mówiąc, że nie są refundowane, to deklarują, że będą je kupować?

Jeśli mamy takich pacjentów, to mówimy, dlaczego te leki powinni stosować, jak działają, ile kosztują i pytamy, czy będzie ich na to stać. Wielu chorych mówi, że nie. To nie są bowiem jedyne leki, które pacjenci muszą przyjmować.

Widzi Pan różnicę, jeśli chodzi o stan kliniczny chorych leczonych nowymi lekami?

Tak. Oczywiście nie widzę różnicy w długości życia, bo musiałbym prowadzić badania, jednym chorym podawać leki, a innym nie, a potem patrzeć, który chory umrze szybciej. Nie robimy tego, proponujemy leki wszystkim chorym. Widzimy jednak, że stosowanie tych leków powoduje zmniejszenie masy ciała, co jest ważne w leczeniu cukrzycy. Pacjenci chudną, nie mają również niedocukrzeń, co jest niesłychanie ważne. U chorych leczonych insuliną po rozpoczęciu stosowania empagliflozyny udaje się nawet odstawić insulinę, co też zawsze cieszy pacjentów.

Liraglutyd jest już na rynku od 10 lat, empagliflozyna ? ponad 5 lat. To są leki, które w innych krajach weszły już do standardów leczenia. Najwyższy czas, by stało się tak także w Polsce.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Nowe cele leczenia cukrzycy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Celem leczenia cukrzycy obecnie jest nie tylko obniżenie poziomu glukozy we krwi, ale też zapobieganie powikłaniom, zwłaszcza sercowo-naczyniowym, które są najczęstszą przyczyną zgonów u chorych na cukrzycę. Jest to możliwe dzięki stosowaniu nowoczesnych leków przeciwcukrzycowych.

Cukrzyca jest powszechną ogólnoustrojową chorobą metaboliczną związaną z wysokimi kosztami opieki zdrowotnej. Obecnie na świecie według Altasu International Diabetes Federation 2017 wśród dorosłych rozpoznano cukrzycę u 415 milionów ludzi, a prognozy na 2040 rok mówią o 642 milionach chorych na cukrzycę[1]. W Polsce w 2012 roku stwierdzono cukrzycę u 2 227 453 osób[2].

W 2012 roku doustne leczenie skojarzone z insuliną otrzymały 330 834 osoby, w 2013 roku ? 350 445 osób, a w 2014 ? 350 330 osób[3], czyli u ww. leczenie tylko doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi było nieskuteczne. Natomiast tylko insulinę otrzymywały w 2012 roku 267 984 osoby, w 2013 ? 283 120 osób, a w 2014 ? 302 580 osób. Ponad połowę osób leczonych insuliną stanowili chorzy z cukrzycą typu 2, u których zaistniała konieczność jej zastosowania. Ponad 90 proc. chorych z cukrzycą w Polsce stanowią chorzy na cukrzycę typu 2.

Patogeneza cukrzycy

Patogeneza cukrzycy typu 2 jest wieloczynnikowa, a kluczową rolę odgrywają insulinooporność i postępujące zmniejszanie wydzielania insuliny z komórek beta wysp trzustkowych. W patogenezie cukrzycy typu 2 należy uwzględnić obecność hiperglukagonemii ze zwiększoną produkcją glukozy przez wątrobę, zwiększoną lipolizę, niedobór wydzielania inkretyn lub oporność na ich działanie. Cukrzyca typu 2 jest problemem na całym świecie i podwojenie jej występowania w ciągu ostatnich 30 lat jest faktem. Występowanie cukrzycy jest pozytywnie skorelowane z rosnąca liczbą chorych z nadwagą i otyłością[4].

U osób z otyłością, szczególnie brzuszną, częściej występują zaburzenia gospodarki węglowodanowej i lipidowej, w tym insulinooporność z następującą hiperinsulinemią, hiperglikemią i zaburzeniami lipidowymi. Otyłość brzuszna nasilająca insulinooporność i promująca cukrzycę typu 2 sprawia, że nasileniu ulega uwalnianie cytokin prozapalnych oraz wolnych kwasów tłuszczowych. Zarówno cytokiny prozapalne, jak i wolne kwasy tłuszczowe przyczyniają się do nasilenia insulinooporności[5].

Uwolnione z tkanki tłuszczowej cytokiny prozapalne i adipokiny promują rozwój nie tylko cukrzycy typu 2, ale również miażdżycę tętnic, głównie wieńcowych.

Cel leczenia

Wśród dotychczas stosowanych leków w leczeniu cukrzycy typu 2, insuliny i leki zwiększające wydzielanie insuliny z komórek beta wysp trzustkowych (pochodne sulfonylomocznika, glinidy) powodują przyrost masy ciała. Leki te co prawda poprawiają kontrolę metaboliczną cukrzycy, ale nie zatrzymują postępującej dysfunkcji komórek beta. Poza przyrostem masy ciała, mogą powodować hipoglikemię, a niektóre z nich dają niekorzystny potencjalny efekt ze strony układu sercowo-naczyniowego.

Wśród leków stosowanych u osób chorych na cukrzycę typu 2, które nie powodują przyrostu masy ciała, należy wymienić metforminę i akarbozę.

Skuteczne leczenie cukrzycy typu 2 wymaga stosowania wielu leków w celu skorygowania licznych zaburzeń patofizjologicznych, a nie tylko obniżenia stężenia hemoglobiny glikowanej HbA1C. Leczenie winno być wieloczynnikowe, pozwalające na uzyskanie normoglikemii, normoinsulinemii, normotensji i normolipidemii.

Niewielu chorych z cukrzycą typu 2 osiąga ten cel. Leczenie chorego na cukrzycę typu 2 należy indywidualizować w zależności od czasu trwania choroby, obecności chorób towarzyszących, powikłań cukrzycy i wieku chorego, ale przede wszystkim poznać jej etiopatogenezę ? należy prowadzić korektę defektów patofizjologicznych. U chorych, u których występuje zaburzenie wydzielania insuliny z komórek beta wysp trzustkowych Langerhansa, stosuje się pochodne sulfonylomocznika, analogi GLP-1, inhibitory DPP-4 i glinidy. W sytuacji braku sekrecji insuliny przez komórki beta podajemy insulinę.

U chorych z nadmiernym wydzielaniem glukagonu i wzmożoną produkcją glukozy przez wątrobę stosuje się biguanidy i leki inkretynowe. U pacjentów z dominującą insulinoopornością stosuje się biguanidy i proglitazon, zaś u chorych z zaburzoną funkcją wydzielania GLP-1 leki inkretynowe.

Inhibitory SGLT2

Podstawową kwestią, którą należy zrozumieć, jest patofizjologia cukrzycy typu 2 i mechanizmów działania stosowanych leków u konkretnych chorych, stąd tak istotna jest rola indywidualizacji postępowania. Wczesne wkraczanie z odpowiednim leczeniem to szansa na wcześniejsze osiągniecie celów terapeutycznych i na stosowanie małych dawek leków. Zawsze istnieje możliwość używania łącznie leków doustnych o komplementarnym mechanizmie działania. W połowie lat 90. XX w. wprowadzono do praktyki klinicznej leki inkretynowe, w 2012 roku zaś pojawiły się w praktyce klinicznej inhibitory SGLT2. Leki te, wpływając na zmniejszenie reabsorbcji zwrotnej glukozy w nerkach i zwiększenie tym samym jej wydalania z moczem, działają w sposób niezależny od insuliny, zarówno pod wzglądem jej wydzielania, jak i samego działania.

Obecność insulinoterapii i postępujące zaburzenia wydzielania insuliny przez komórki beta wysp trzustkowych nie mają wpływu na efektywność leczenia inhibitorami SGLT2. To leczenie pozwala na wyrównanie metabolizmu cukrzycy niezależnie od stopnia insulinooporności i od stopnia zaburzenia wydzielania insuliny przez trzustkę.

W praktyce klinicznej stosujemy leczenie empagliflozyną w monoterapii oraz w skojarzeniu z metforminą, pioglitazonem, pochodnymi sulfonylomocznika, inhibitorami DPP-4 i insuliną. Powoduje to znaczącą poprawę stężenia hemoglobiny glikowanej HbA1C, poprawę stężenia glukozy we krwi, obniża masę ciała oraz umiarkowanie obniża skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze krwi. Hamowanie zwrotnego wchłaniania glukozy przez SGLT2 u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią powoduje wydalanie nadmiaru glukozy z moczem. Mechanizm działania empagliflozyny jest niezależny od czynności komórek beta wysp trzustkowych i od działania insuliny. Wydalanie glukozy z moczem powoduje utratę kalorii, co wiąże się z ubytkiem tkanki tłuszczowej i redukcją masy ciała. Glikozuria obecna przy leczeniu empagliflozyną wiąże się z łagodną diurezą, co może przyczyniać się do umiarkowanego obniżenia ciśnienia tętniczego krwi.

Stosowanie empagliflozyny może powodować wydłużenie okresu leczenia farmakologicznego cukrzycy bez konieczności stosowania insuliny.

W badaniach EMPA-REG OUTCOME[6] stwierdzono korzystny efekt działania empagliflozyny w postaci 38-proc. redukcji liczby zgonów z powodów sercowo–naczyniowych w porównaniu z grupą placebo. Z tego powodu lek ten wydaje się lekiem z wyboru w grupie pacjentów chorych na cukrzycę typu 2 obciążonych problemami sercowo-naczyniowymi, daje też nadzieję pacjentom, u których nie udaje się uzyskać właściwych efektów terapeutycznych lekami doustnymi i lekarze zmuszeni są dołączyć insuliny, a połączenie insulin z klasycznymi lekami doustnymi obniża jakość życia i niejednokrotnie nie prowadzi do osiągnięcia efektu terapeutycznego.

Koszty leczenia

Według danych Światowej Federacji Cukrzycy wydatki związane z leczeniem cukrzycy na świecie stanowiły w 2012 roku aż 11 proc. finansowania opieki zdrowotnej i wynosiły 471 mld dolarów amerykańskich. W Polsce w 2012 roku Narodowy Fundusz Zdrowia na leczenie cukrzycy wydał ponad 5,6 mld złotych z czego ponad połowę tej kwoty (2,9 mld) wydano na leczenie powikłań cukrzycy. Dodatkowe znaczne obciążenie dla budżetu państwa stanowią koszty pośrednie, które nie są związane z samym leczeniem, ale z wydatkami na zwolnienia od pracy i kosztami utraconej produktywności.

Roczna ilość leków przeciwcukrzycowych wydanych w roku 2012 i w 2015 w Polsce jest przedstawiona w tabeli 1[7].

Tabela 1. Ilość opakowań i koszt leków przeciwcukrzycowych w Polsce w 2012 i 2015 roku. Liczba DDD w tysiącach. Koszty w USD x 1000.

Podczas 4-letniego okresu obserwacji liczba pacjentów otrzymujących co najmniej jedną receptę na jakiekolwiek leki przeciwcukrzycowe wzrosła o 17 proc. z 2 109 263 (54,7 na 1000 mieszkańców) w 2012 r. do 2 462 564 (64 na 1000 mieszkańców) w 2015 r. W porównaniu z 2012 r. liczba wydanych DDD w 2015 r. była o 21 proc. wyższa. 72 proc. całkowitego zużycia stanowiły doustne leki przeciwcukrzycowe. Dwie najczęściej wydawane grupy do leczenia cukrzycy w Polsce to sulfonylomoczniki o udziale wahającym się od 38 proc. (w 2012 r.) do 33 proc. (w 2015 r.) i biguanidy, z udziałami wahającymi się od 33 proc. (w 2012 r.) do 39 proc. (w 2015). W 2015 r. metformina była najpowszechniej stosowanym lekiem przeciwcukrzycowym o stałym wzroście w okresie obserwacji od 16,86 DDD/TID w 2012 r. Do 24,32 DDD/TID w 2015 r. (całkowity wzrost o 44 proc.). Zużycie sulfonylomoczników wyniosło 19,81 i 20,45 DDD/TID odpowiednio w 2012 i 2015 r. i odnotowano względny spadek użycia pochodnych sulfonylomocznika o 7 proc. w 2015 r. Wykorzystanie inhibitorów alfa-glukozydazy spadło o 10 proc. Inhibitory DPP-4 były mniej wykorzystywane, ale ze stałym wzrostem od 0,0015 DDD/TID w 2012 r. do 0,0057 DDD/TID w 2015 r. Glitazony były praktycznie nieobecne na rynku polskim. Konsumpcja wszystkich insulin wynosiła 14,27 i 17,46 DDD / TID w 2012 i 2015 r. (wzrost o 22 proc.). W latach 2012-2015 koszt leków przeciwcukrzycowych wzrósł o 20 proc. (z 543,077 USD do 653,933 USD) (tabela 1).

Wydatki na insulinę były większe niż łączne wydatki na doustne leki przeciwcukrzycowe. Tempo wzrostu kosztów doustnych leków przeciwcukrzycowych wyniosło 16 proc., ale zmiany w poszczególnych podgrupach były znacząco różne. Wzrost zaobserwowano w przypadku inhibitorów DPP4 (o 179 proc.) i metforminy (o 40 proc.), podczas gdy koszty sulfonylomocznika spadły o 4 proc., a koszty inhibitorów alfa-glukozydazy zostały zmniejszone o 15 proc. Warto zauważyć, że koszt doustnych leków przeciwcukrzycowych był stabilny (13,21 USD/TID w 2012 r. i 13,47 USD/TID w 2015 r.).

Z powyższej analizy wynika, że mamy w Polsce stały wzrost wydatków na leczenie cukrzycy. Przedstawione badania[6] dotyczyły konsumpcji i kosztów terapii obniżających poziom glukozy we krwi. Nie analizowano kosztów leków stosowanych w leczeniu powikłań cukrzycy. Wiadomo, że wdrożenie nowoczesnych terapii (przeważnie początkowo drogich) przynosi poprawę stanu zdrowia pacjentów przy relatywnie wyższym koszcie początkowym. Biorąc jednak pod uwagę skutki odległe, rachunek ekonomiczny zdecydowanie wykazuje przewagę nowoczesnego leczenia w porównaniu z tańszymi tradycyjnymi terapiami. Postęp w medycynie pozwala na personalizowanie leczenia i dobór leków do ściśle określonej grupy docelowej, dlatego zasadne jest podejmowanie decyzji o refundacji nowych technologii, przy zachowaniu precyzyjnie określonych kryteriów kwalifikacyjnych, co pozwala na dodatni efekt erapeutyczny i ekonomiczny.

prof. dr hab. n. med. Waldemar Karnafel, dr Waldemar Wierzba, DR Andrzej Śliwczyński

Piśmiennictwo:

1. Atlas IDF. International Diabetes Federation, 2017. Online version of IDF Diabetes Atlas: www.idf.org/diabetesatlas.
2. Czeleko T, Śliwczyński A, Dziemidok P, Karnafel W. Cukrzyca znana w 2012 roku ? ocena chorobowości na podstawie bazy danych Narodowego Funduszu Zdrowia (NFZ) ? w środowisku wiejskim i miejskim. Medycyna Metaboliczna. 2017; 21(1-2): 16-23).
3. Czeleko T, Śliwczyński A, Dziemidok P, Karnafel W. Porównanie stosowania pasków do glukometrów u chorych na cukrzycę w populacji miejskiej i wiejskiej w Polsce: analiza danych Narodowego Funduszu Zdrowia obejmujących lata 2012-2014. Medycyna Metaboliczna. 2017; 21(3-4): 29-36).
4. Mokdad AH, Ford ES, Bowman BA, i wsp. Prevalence of obesity, diabetes and obesity related health risk factors, 2001. JAMA. 2003; 289(1): 76-79).
5. Bray GA i wsp. Relation of central obesity and body mass index. Am J Clin Nutr. 2008; 87(5): 1212-1218).
6. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Inzzucchi SE. Empagliflozin, Cardiovascular Outcomes, and Mortality in Type 2 Diabetes. New England Journal of Medicine 373(22). DOI: 10.1056/NEJMoa1504720.
7. Śliwczyński A, Brzozowska M, Jacyna A, i wsp. Drug-class-specific changes in the volume and cost of antidiabetic medications in Poland between 2012 and 2015. PLoS ONE. 2017; 12(6): e0178764).

Artykuł Innowacyjne leczenie cukrzycy ? potrzeba oszczędności w wydatkach na skuteczne leczenie pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Maciejem Małeckim, kierownikiem Kliniki Chorób Metabolicznych Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie, prezesem Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego.

Dlaczego chorzy na cukrzycę typu 2 częściej umierają z powodu powikłań sercowo-naczyniowych?

Cukrzyca jest grupą chorób metabolicznych, których wspólnym mianownikiem jest przewlekłe występowanie podwyższonego poziomu cukru we krwi. Nawet w niewielkim stopniu podwyższony poziom cukru we krwi powoduje powstawanie powikłań cukrzycy, a co za tym idzie upośledza funkcjonowanie wielu układów i narządów, przede wszystkim serca, mózgu, nerek, naczyń krwionośnych, wzroku.

Cukrzyca typu 2 wyraźnie zwiększa ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych, zawału serca, udaru mózgu oraz innych manifestacji sercowo-naczyniowych, np. zespołu stopy cukrzycowej. Już sam podwyższony poziom glukozy we krwi uszkadza naczynia krwionośne. Warto jednak pamiętać, że osoby, które chorują na cukrzycę typu 2, często mają również podwyższony poziom cholesterolu, nadciśnienie tętnicze, otyłość. Wszystkie te czynniki powodują znaczne zwiększenie ryzyka sercowo-naczyniowego: zawału serca, udaru mózgu. Dlatego trzeba zrobić wszystko, by to ryzyko zmniejszyć.

Leczenie cukrzycy typu 2 powodujące obniżenie poziomu glukozy poprawia rokowanie. Jednak od niedawna dysponujemy również lekami, które mają dodatkową cechę ? wyraźnie zmniejszają ryzyko sercowo-naczyniowe.

Leki przeciwcukrzycowe starszej generacji również obniżały poziom cukru, a więc zmniejszały ryzyko sercowo-naczyniowe. W czym więc tkwi różnica pomiędzy starszymi a nowymi lekami?

Leki starszej generacji obniżały ryzyko powikłań mikronaczyniowych. Bez wątpienia, poprzez obniżenie poziomu glukozy obniżały ryzyko choroby nerek, neuropatii, problemów z widzeniem. Nie udało się jednak wykazać, że zmniejszają one ryzyko zawału serca, udaru mózgu. Było prowadzonych bardzo wiele badań, analiz, które udowadniały, że dzięki stosowaniu leków i obniżeniu poziomu glukozy we krwi zmniejsza się ryzyko retinopatii, nefropatii, neuropatii. Nie udawało się jednak jednoznacznie udowodnić zmniejszenia ryzyka zawałów serca czy udaru mózgu. Dopiero od kilku lat zaczynają być publikowane wyniki badań nowych leków, gdzie widać wyraźne zmniejszenie liczby zawałów serca, udarów mózgu, a przede wszystkim wydłużenie przeżycia.

Jedną z grup nowych leków przeciwcukrzycowych są inhibitory SGLT-2, czyli flozyny. Czym różnią się one od innych leków stosowanych w cukrzycy typu 2?

Mają one zupełnie inny mechanizm działania. Inhibitory transportera sodowo-glukozowego 2 ? SGLT-2 ? blokują transport sodu i glukozy w kanalikach nerkowych, co hamuje ich zwrotne wchłanianie i zwiększa wydalanie wraz z moczem. Leki te powodują obniżenie progu reabsorpcji glukozy, a więc zwiększenia jej wydalania przez nerki. Glukoza ? trochę jak przez sito półprzepuszczalnej błony ? bardziej intensywnie przechodzi do moczu i jest wraz z nim usuwana z organizmu. Dzięki temu obniża się jej poziom we krwi.

Początkowo nie oczekiwano, że poza obniżeniem poziomu glukozy we krwi będzie to miało tak dobroczynne znaczenie dla zmniejszenia ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych. Jednak ku pewnemu zaskoczeniu całego środowiska medycznego okazało się, że stosowanie tych leków powoduje nie tylko obniżenie poziomu cukru we krwi, ale także ma dalekosiężne konsekwencje w postaci zmniejszenia ryzyka zgonów i zawałów serca. Dlaczego tak się dzieje? Najprawdopodobniej oprócz tego, że glukoza jest usuwana z organizmu wraz z moczem, dochodzi także do przestrojenia metabolizmu tłuszczów, co może mieć działanie protekcyjne. Inhibitory SGLT-2 powodują też obniżenie ciśnienia tętniczego. Dzięki temu, że usuwają glukozę, dochodzi również do zmniejszenia masy ciała. Poza tym przy stosowaniu tych leków nie pojawiają się epizody hipoglikemii, które również bardzo niekorzystnie wpływają na serce i układ sercowo-naczyniowy.

Leki te nie tylko obniżają więc poziom cukru we krwi, ale jednocześnie zmniejszają ryzyko wystąpienia zawału serca i przedłużają życie chorych z cukrzycą typu 2. To bardzo ważne, gdyż nie leczymy przecież samego wysokiego poziomu glukozy, tylko walczymy z nim, bo uszkadza on ważne narządy, układy. Ważne jest więc to, by obniżając poziom cukru we krwi jednocześnie zapobiegać powikłaniom, wydłużać życie, zapobiegać zawałom serca, niewydolności serca, na które szczególnie są narażeni pacjenci z cukrzycą.

Przełomowe badanie dotyczyło empagliflozyny. Nie było wtedy wiadomo, czy podobny efekt kardioprotekcyjny będą miały inne leki z grupy flozyn?

Tak, pierwsze badanie dotyczyło empagliflozyny. Potem prowadzono kolejne badanie dotyczące kanagliflozyny. Wyniki tych badań są dosyć spójne. Obecnie jest w toku trzecie badanie dotyczące dapagliflozyny. To badanie (DECLARE) jest jeszcze w toku, wyniki badań obserwacyjnych (CVD-REAL) są jednak obiecujące. Wszystko wskazuje na to, że pozytywne efekty, o których mówiliśmy: zmniejszenie ryzyka zawału serca, konieczności hospitalizacji z powodu incydentów sercowo-naczyniowych, a co za tym idzie wydłużenie życia ? dotyczy działania całej tej grupy leków.

Jakie są w obecnie zalecenia towarzystw naukowych, jeśli chodzi o stosowanie leków z tej grupy?

Zarówno inhibitory SGLT-2, jak leki inkretynowe mają mocną pozycję w zaleceniach naukowych. Podkreśla się, że są to leki zmniejszające ryzyko sercowo-naczyniowe, wydłużające życie chorych na cukrzycę. Jeśli chodzi o to, kiedy jest zalecane ich wprowadzanie do leczenia cukrzycy typu 2, to jest to otwarty problem. Być może zalecenia będą zmieniane po opublikowaniu wyników kolejnych badań. Obecnie, moim zdaniem, warto je stosować w drugim kroku leczenia ? po metforminie ? lub w trzecim po metforminie i np. pochodnych sulfonylomocznika. Mogą być również stosowane łącznie z insuliną, czyli podane u pacjentów z cukrzycą typu 2 jako terapia skojarzona.

Niestety, ta mocna pozycja w zaleceniach towarzystw naukowych nie przekłada się na możliwości stosowania tych leków w Polsce, ponieważ nie znajdują się na listach refundacyjnych. Chorzy, którzy chcą je stosować, muszą za nie płacić z własnej kieszeni. W moim odczuciu stosując je dłużej pozostaną na rynku pracy, będą cieszyli się lepszym zdrowiem, większą produktywnością. Nie wszystkich chorych jednak na to stać. Musimy zawsze o to pytać, wypisując receptę ? takich rozmów wolelibyśmy unikać jako lekarze.

W Polsce chorzy mają gorszy dostęp do nowoczesnych leków stosowanych w cukrzycy typu 2 niż w większości krajów Europy. Od ponad 10 lat nie został wprowadzony żaden nowy lek do refundacji w tym typie cukrzycy. Środowisko diabetologów bardzo ceni sobie dialog z Ministerstwem Zdrowia ? staramy się być merytorycznym partnerem. Jednak jest też faktem, że od ponad 10 lat polskim pacjentom jest obiecywany dostęp do nowoczesnych leków, których pojawia się coraz więcej. Niestety dostęp ten jest wciąż odsuwany w czasie. Mimo tego, że wiele tych leków jest refundowanych nie tylko w krajach Unii Europejskiej, ale też coraz częściej w krajach spoza UE, które mają od nas niższy dochód narodowy. Skoro stać nas na tak wiele, jak Program 500 plus czy bezpłatne leki dla seniorów ? bardzo zresztą dobrze ? to jak długo będzie nas ?stać? na to, by nie stosować nowoczesnych leków w cukrzycy typu 2, skoro udowodnione są ich efekty?

Czy flozyny będą mogły być stosowane również w przypadku chorych na cukrzycę typu 1?

Są prowadzone badania również jeśli chodzi o stosowanie flozyn w cukrzycy typu 1. Podczas zjazdu Europejskiego Towarzystwa Diabetologicznego we wrześniu 2017 roku w Portugalii komentowałem wyniki jednego z dużych badań klinicznych. Takiej rejestracji jeszcze nie ma, jeśli chodzi o stosowanie inhibitorów SGLT-2 w cukrzycy typu 1, jednak wstępne wyniki są bardzo interesujące. Być może niedługo pojawią się wyniki badań, które pokażą, że inhibitory SGLT-2 warto również stosować w cukrzycy typu 1, zmniejszając dzięki temu dawkę insuliny (publikacja tego badania pojawiła się w ?Lancet?).

Jakie jeszcze ważne informacje pojawiły się podczas wrześniowego zjazdu Europejskiego Towarzystwa Diabetologicznego w Portugalii?

Bardzo ważne były wyniki badań dotyczące flozyn oraz inkretyn ? dużo mówiono podczas zjazdu o ich działaniu protekcyjnym, jeśli chodzi o powikłania sercowo-naczyniowe. Sporo uwagi poświęcono nowościom, jeśli chodzi o technologie ? pompy insulinowe, systemy do ciągłego monitorowania glikemii: są bardzo dobre wyniki leczenia dzięki zastosowaniu pomp nowej generacji.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Flozyny zmniejszają ryzyko zawału pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Pawłem Piątkiewiczem, kierownikiem Kliniki Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Endokrynologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

W ostatnich latach pojawiło się kilka grup leków przeciwcukrzycowych: inhibitory DPP-4, analogi GLP-1, flozyny. Czy ich pojawienie się można nazwać rewolucją w leczeniu cukrzycy? Czym różnią się te leki od leków starszej generacji?

Nowe grupy leków przeciwcukrzycowych to odpowiedź na rozczarowanie dotychczasową stagnacją w terapii cukrzycy typu 2, a także sprostanie ciągle rosnącym oczekiwaniom zarówno diabetologów, jak przede wszystkim samych pacjentów. Możliwości, jakie dają nam nowe trzy grupy leków polegają na skutecznym leczeniu cukrzycy, które nie jest obciążone dużą ilością działań niepożądanych, w tym ryzykiem hipoglikemii. Dodatkowo nowoczesne leki przeciwcukrzycowe, oprócz obniżania poziomu glikemii we krwi, pozytywnie wpływają na parametry pozaglikemiczne (poziom ciśnienia tętniczego krwi, profil lipidowy, masę ciała). Niektóre z nich mają udowodniony wpływ na wydłużenie życia naszych pacjentów.

Z całą pewnością możemy powiedzieć, że żyjemy w bardzo ciekawych czasach, kiedy na naszych oczach dokonuje się przełom w leczeniu cukrzycy typu 2. W porównaniu do leków starej generacji, kiedy wraz z intensyfikacją leczenia musieliśmy mierzyć się ze znaczącym wzrostem ryzyka hipoglikemii, przyrostem masy ciała czy zwiększeniem ryzyka sercowo-naczyniowego, a nie tylko brakiem kontroli nad poziomem glukozy we krwi, nowe leki przeciwcukrzycowe przynoszą nam długo oczekiwany powiew świeżości i nadziei na normalne życie dla pacjentów.

Łyżką dziegciu niech będzie jednak fakt, że w Polsce dostrzegalna jest jeszcze jedna, ale jakże istotna różnica między lekami ?starej? a ?nowej? generacji ? a mianowicie cena.

Czym inhibitory DPP-4 różnią się od analogów GLP-1?

Zarówno inhibitory DPP-4, jak i analogi GLP-1 należą do grupy leków inkretynowych. Co to są inkretyny? To naturalne hormony uwalniane z przewodu pokarmowego po spożyciu posiłku. GLP-1 (glukagonopodobny peptyd-1) jest główną inkretyną, pełniącą wiele funkcji w organizmie człowieka. Do najważniejszych ról GLP-1 należą: hamowanie opróżniania żołądka, stymulacja wydzielania insuliny w sposób zależny od stężenia glukozy, hamowanie glukoneogenezy w wątrobie oraz hamowanie apetytu. Udowodniono, iż w cukrzycy typu 2 funkcja inkretyn (tzw. efekt inkertynowy) jest zmniejszona. Stworzono więc leki inkretynowe, by odwrócić to zjawisko.

Inhibitory DPP-4 (gliptyny) są doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi, których mechanizm działania polega na hamowaniu rozpadu endogennego GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu-1) poprzez inhibicję enzymu dipeptydylopeptydazy-4. Inna grupa leków inkretynowych to przyjmowane w postaci iniekcji analogi GLP-1, działające jak naturalny hormon. Działanie inhibitorów DPP-4 jest nieco słabsze niż analogów GLP-1, gdyż zależy jedynie od własnego wydzielania GLP-1 przez organizm pacjenta.

Cała grupa leków inkretynowych charakteryzuje się dobrą tolerancją, efektywnym obniżeniem poziomu glukozy we krwi oraz niskim ryzykiem hipoglikemii. Ponadto obserwowane są korzystne działania pozaglikemiczne: obniżenie ciśnienia tętniczego krwi oraz pozytywny wpływ na profil lipidowy. Analogi GLP-1 dodatkowo wpływają na redukcję masy ciała.

Jakim grupom pacjentów są dedykowane inhibitory DPP-4? Którzy pacjenci mogą odnieść największą korzyść z ich stosowania?

Według aktualnych zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, inhibitory DPP-4 mogą być stosowane już w pierwszym etapie leczenia cukrzycy typu 2 przy nietolerancji metforminy, a także na kolejnych etapach w leczeniu skojarzonym. Przedstawiciele gliptyn to korzystny wybór dla pacjentów z grup o podwyższonym ryzyku hipoglikemii (osoby w wieku podeszłym, pacjenci prowadzący aktywny tryb życia, przy braku systematyczności w spożywaniu posiłków), a także osób z nadwagą, gdyż nie powodują przyrostu masy ciała. Dotychczasowe badania potwierdziły bezpieczeństwo i skuteczność stosowania gliptyn w wymienionych populacjach.

Są bezpieczne?

Leki z grupy inhibitorów DPP-4 są bezpieczne i dobrze przebadane. Przed włączeniem ich do terapii należy przede wszystkim sprawdzić u chorego funkcję nerek, gdyż wszystkie gliptyny z wyjątkiem linagliptyny są metabolizowane w nerkach i wydalane z moczem.

Którzy pacjenci mogą odnieść najwięcej korzyści z analogów GLP-1? Jakie są korzyści z ich stosowania? Czy są grupy pacjentów, które nie powinny ich stosować?

Największe korzyści z włączenia analogów GLP-1 mogą odnieść pacjenci ze źle kontrolowaną cukrzycą i otyłością, z dużym ryzykiem hipoglikemii przy dotychczasowym leczeniu, a także osoby obciążone wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym.

Zgodnie z zaleceniami PTD u chorych z chorobą układu sercowo-naczyniowego, przede wszystkim po zawale serca, powinno się rozważyć w pierwszej kolejności zastosowanie preparatów o udowodnionym korzystnym wpływie na ryzyko sercowo-naczyniowe, głównie powodujących zmniejszenie częstości zgonów z przyczyn kardiologicznych. Oprócz metforminy efekt ten wykazano w przypadku niektórych leków z grupy agonistów receptora GLP-1 i jednego leku z grupy inhibitorów SGLT-2.

Badanie LEADER wykazało, że u chorych na cukrzycę typu 2, obciążonych dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym, stosowanie liraglutydu łącznie ze standardowym leczeniem hipoglikemizującym, w porównaniu ze standardowym leczeniem hipoglikemizującym, zmniejsza ryzyko złożonego punktu końcowego (oceniane łącznie: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem), rozszerzonego złożonego punktu końcowego (oceniane łącznie: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem, rewaskularyzacja wieńcowa, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej lub niewydolności serca), a także ryzyko ocenianych oddzielnie: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i zgonu z jakiejkolwiek przyczyny.

Podobnie jak gliptyny, również analogi GLP-1 to grupa leków bardzo bezpiecznych. Mają niskie ryzyko hipoglikemii. Jeszcze kilka lat temu uważano, że leki z tej grupy mogą wpływać na zapalenie trzustki, ale aktualnie brak jest takich doniesień. Oczywiście analogi GLP-1 są przeznaczone do stosowania w cukrzycy typu 2, należy jednak pamiętać, że są przeciwskazane u chorych z neuropatią żołądkowo-jelitową.

Czym flozyny różnią się od inhibotorów DPP-4 i analogów GLP-1? Jakie są najnowsze badania dotyczące tej grupy leków? Jakie są korzyści z ich stosowania?

Podstawową różnicą jest oczywiście mechanizm działania. Flozyny, czyli inhibitory SGLT-2, w przeciwieństwie do opisanych powyżej leków inkretynowych, działają poprzez inhibicję kotransportera SGLT-2 w kanalikach nerkowych i zahamowanie zwrotnego wychwytu glukozy. Prowadzi to do zwiększenia jej wydalania z moczem i spadku poziomu glikemii we krwi oraz utraty ładunku kalorycznego.

Flozyny, oprócz obniżenia poziomu glikemii we krwi, wpływają na redukcję ciśnienia tętniczego krwi, poziomu kwasu moczowego oraz utratę masy ciała. Badanie EMPA-REG OUTCOME wykazało, iż jeden z przedstawicieli tej grupy ? empagliflozyna ? zmniejsza ryzyko zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych z cukrzycą aż o 38%. Patrząc na wyniki badań niewątpliwie empagliflozyna jest pierwszym lekiem przeciwcukrzycowym, którego właściwości przedłużające życie chorych na cukrzycę typu 2 zostały udowodnione.

Czy kolejne badania powtórzyły wyniki badania EMPA-REG OUTCOME? Czy rzeczywiście flozyny to pierwsza grupa leków, która może wydłużać przeżycie chorych na cukrzycę?

Jak pokazują kolejne przeprowadzone badania: LEADER, SUSTAIN-6, również leki z grupy analogów GLP-1 wykazały redukcję złożonych pierwszorzędowych punktów końcowych. Jednak to właśnie empagliflozyna, jako jedyna z dotychczas przebadanych doustnych leków przeciwcukrzycowych, zredukowała istotnie statystycznie śmiertelność z powodu przyczyn sercowo-naczyniowych u osób chorych na cukrzycę typu 2.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Dokonuje się przełom w leczeniu cukrzycy typu 2 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Czy w leczeniu cukrzycy szykuje się rewolucja? Czy nowe leki będą chronić chorych przed zawałem i udarem ? wyjaśniają prof. Paweł Piątkiewicz i prof. Piotr Pruszczyk.

Dlaczego najczęstsze powikłania cukrzycy to powikłania kardiologiczne?

Prof. Piotr Pruszczyk: Można powiedzieć, że cukrzyca jest chorobą naczyń krwionośnych. Nawet nieznacznie podwyższone poziomy glikemii uszkadzają naczynia krwionośne. Powikłania dotyczą wszystkich tętnic, w tym oczywiście tętnic wieńcowych. Powodują ostre zespoły wieńcowe oraz znacznie zwiększają ryzyko wielonaczyniowej choroby wieńcowej, udaru mózgu, miażdżycy tętnic kończyn dolnych, wreszcie powikłań nefrologicznych, w tym przewlekłej choroby nerek wymagającej dializoterapii. Rzadko widujemy chorych z samą cukrzycą. Często są to osoby ze współistniejącymi licznymi czynnikami ryzyka miażdżycy wpisującymi się w zespół metaboliczny, to znaczy z nadciśnieniem tętniczym, hiperlipidemią, otyłością.

Które spośród leków przeciwcukrzycowych zmniejszają ryzyko zawału serca i udaru mózgu? Na czym polega ich działanie?

Prof. Piotr Pruszczyk: Celem leczenia cukrzycy obecnie jest już nie tylko obniżenie poziomu cukru we krwi, ale przede wszystkim zmniejszenie zagrożenia powikłaniami sercowo-naczyniowymi, a w konsekwencji zmniejszenie śmiertelności ? a pamiętajmy, że zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych ma ogromne znacznie. Jest kilka skutecznych leków hipoglikemizujących zmniejszających śmiertelność u chorych z cukrzycą. Skuteczne działanie metforminy w zmniejszeniu ryzyka sercowo-naczyniowego zostało udowodnione pod koniec lat 90. ubiegłego wieku w badaniu The United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS). Wykazano w nim zmniejszenie liczby zgonów zależnych od cukrzycy, zawałów serca oraz ? co ważne ? ogólnej śmiertelności. Pamiętamy, że takiego działania nie mają pochodne sulfonylomocznika.

Przez kolejnych prawie 20 lat w zasadzie nie pojawiły się nowe leki redukujące śmiertelność sercowo-naczyniową u chorych z cukrzycą. Dopiero niedawno pojawiły się nowe leki o takim działaniu. Wykazano, że podawany podskórnie liraglutyd, analog ludzkiego glukagonopodobnego peptydu-1, hormonu inkretynowego, zmniejsza śmiertelność sercowo-naczyniową oraz zagrożenie zawałami. Bardzo ważną grupę leków o takim działaniu stanowią inhibitory transportera sodowo-glukozowego 2 ? SGLT-2. Są to leki blokujące transport sodu i glukozy w kanalikach nerkowych, co hamuje ich zwrotne wchłanianie i zwiększa wydalanie z moczem. Te leki są stosowane świecie od 4 lat. Efektem ich działania jest m.in. obniżenie stężenia glukozy we krwi bez ryzyka hipoglikemii. Powodują one również ubytek tkanki tłuszczowej, a w konsekwencji ? redukcję masy ciała. Obecnie dostępnych jest kilka leków z tej grupy: dapagliflozyna, kanagliflozyna i empagliflozyna. Skuteczność każdego z nich została oceniana w dużych badaniach klinicznych.

Co to są flozyny i jak działa ta grupa leków?

Prof. Paweł Piątkiewicz: Flozyny, zwane także gliflozynami lub inhibitorami SGLT-2, to stosunkowo nowa grupa leków przeciwcukrzycowych o specyficznym i niespotykanym do tej pory mechanizmie działania. Flozyny wykorzystują obecne w nerkach transportery sodowo-glukozowe (SGLT-2) biorące udział we wchłanianiu zwrotnym glukozy. Transportery SGLT-2, przy zachowanej prawidłowej filtracji kłębuszkowej, odpowiadają za reabsorbcję ok. 160-180 g glukozy. Flozyny, poprzez łączenie i blokowanie transportera, znacząco zwiększają wydalanie glukozy z moczem. Wiąże się to ze spadkiem stężenia glukozy we krwi oraz z dodatkową utratą około 250-300 kcal na dobę.

Na skuteczność terapeutyczną leków z tej grupy wpływ mają: stężenie glukozy we krwi oraz funkcja nerek (eGFR), natomiast jest ona niezależna od działania insuliny i aktywności komórek beta trzustki. W organizmie ludzkim oprócz receptorów SGLT-2 znajdują się też inne receptory SGLT (1-6), rozlokowane m.in. w jelicie cienkim, mózgu czy nerkach. Oczywiście, cechą flozyn jest ich selektywność, czyli wybiórcze powinowactwo wyłącznie do receptora SGLT-2, co pozwala uniknąć działań niepożądanych.

Jakie są zalecania towarzystw diabetologicznych – światowych i polskiego, jeśli chodzi o stosowanie flozyn?

Prof. Paweł Piątkiewicz: W Standards of Medical Care in Diabetes 2017 American Diabetes Association leki z grupy inhibitorów SGLT-2 (kanagliflozyna, dapagliflozyna i empagliflozyna) pojawiają się na etapie terapii podwójnej, gdzie stanowią dodatek do metforminy w przypadku nieosiągnięcia wartości docelowych glikemii w monoterapii.

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne w swoich zaleceniach z 2017 r. umieściło flozyny już na pierwszym etapie leczenia cukrzycy typu 2 przy nietolerancji lub przeciwwskazaniach do metforminy. Wszystkie towarzystwa są zgodne co do tego, że flozyny to grupa leków skutecznie obniżająca glikemię i pomagająca zredukować masę ciała, przy stosunkowo niewielkiej ilości działań niepożądanych (najczęściej opisywane są infekcje układu moczowo-płciowego). Należy jednak pamiętać, że zarówno US Food and Drug Administration (FDA), jak i The European Medicines Agency (EMA) zwracają uwagę na istnienie ryzyka eugenicznej kwasicy ketonowej u chorych stosujących inhibitory SGLT-2, którzy głodują lub są na bardzo restrykcyjnej diecie, mają ciężkie infekcje, spożywają alkohol.

Badanie EMPA-REG OUTCOME okrzyknięto przełomowym: po raz pierwszy udowodniono, że lek przeciwcukrzycowy może obniżyć ryzyko zawału, udaru, a także wydłużyć życie.

Prof. Piotr Pruszczyk: W badaniu EMPA-REG OUTCOME wykazano, że dołączenie empagliflozyny do standardowego leczenia chorych na cukrzycę typu 2 z dużym ryzykiem sercowo-naczyniowym pozwala na istotną, 38-procentową redukcję zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Dodatkowo empagliflozyna o 1/3 zmniejszyła śmiertelność całkowitą. Korzystny efekt empagliflozyny był niezależny od wyrównania glikemii. Bardzo ważne jest też to, że korzystny efekt protekcyjny empagliflozyny na układ sercowo-naczyniowy ujawnił się już po kilku miesiącach leczenia. Warto podkreślić, że ponad 80 proc. chorych otrzymywała też leki blokujące układ renina-angiotensyna-aldosteron, a ponad 3/4 ? statynę.

Jestem przekonany, że empagliflozyna znajdzie ? a w zasadzie to już znalazła ? mocne miejsce w leczeniu cukrzycy typu 2, szczególnie w leczeniu grupy osób z wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym. W ubiegłorocznych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczących niewydolności serca, terapia empagliflozyną uzyskała zalecenie klasy IIa. Należy rozważyć jej zastosowanie u pacjentów z cukrzycą typu 2 w celu zapobiegania lub opóźniania wystąpienia niewydolności serca oraz w celu przedłużenia życia.

Co zmieniło w podejściu do leczenia cukrzycy badanie EMPA-REG OUTCOME?

Prof. Paweł Piątkiewicz: Wyniki badań EMPA-REG OUTCOME zostały ogłoszone w 2015 r. w trakcie 51. zjazdu EASF (European Association for the Study of Diabetes) w Sztokholmie. Dotyczyły skuteczności działania nowego przedstawiciela tej grupy: empagliflozyny. Empagliflozyna okazała się nie tylko skutecznym i bezpiecznym lekiem hipoglikemicznym, ale badanie potwierdziło również jej duże działanie pozaglikemiczne (wpływ na redukcję ciśnienia tętniczego i spadek masy ciała). To jednak nie wszystko. Okazało się, że było to badanie przełomowe. U pacjentów stosujących empagliflozynę nastąpiła redukcja liczby zgonów z powodów sercowo-naczyniowych o 38 proc. oraz zgonów niezależnie od przyczyny o 32 proc. O 35 proc. zmniejszyła się częstotliwość hospitalizacji pacjentów z powodu niewydolności serca. Takich wyników nie miał jeszcze żaden lek przeciwcukrzycowy. Dodatkowo wykazano, że empagliflozyna wykazuje działania ochronne na nerki. Dodana do standardowej terapii u chorych z cukrzycą typu 2 i wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym ogranicza ryzyko mikroangiopatii, w tym spowalnia rozwój przewlekłej choroby nerek. Chorzy na cukrzycę stosujący empagliflozynę rzadziej wymagają leczenia nerkozastępczego.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Nowe leki przeciwcukrzycowe zmniejszają ryzyko śmierci sercowo-naczyniowej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Krzysztofem Strojkiem, konsultantem krajowym w dziedzinie diabetologii.

Niedawno zostały opublikowane badania EMPA-REG OUTCOME dotyczące stosowania w cukrzycy typu 2 empagliflozyny. Czy ten lek to przełom w terapii?

Od kilku lat FDA ? amerykański Departament Żywności i Leków ? zaleca, by dla wszystkich nowo wprowadzanych leków przeciwcukrzycowych były prowadzone badania w kierunku bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego. Takie badania niedawno zakończyło się, jeśli chodzi o empagliflozynę: było to pierwsze badanie dla leku z grupy inhibitorów transportera sodowego–glukozowego 2 ? SGLT-2.

Badanie było zaplanowane w celu oceny bezpieczeństwa, to znaczy chodziło o określenie, czy empagliflozyna nie zwiększa ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych, natomiast okazało się, że ona takiego ryzyka nie tylko nie zwiększa, ale wręcz zmniejsza, a przede wszystkim powoduje zmniejszenie śmiertelności całkowitej. Wyniki dotyczyły zarówno empagliflozyny w dawce 10, jak 25 mg. Stwierdzono redukcję liczby zgonów o 38 proc. z przyczyn sercowo-naczyniowych. Dodatkowo leczenie z zastosowaniem empagliflozyny powodowało redukcję ryzyka zgonu z dowolnej przyczyny (o 32 proc.) oraz hospitalizacji z powodu niewydolności serca (redukcja o 35 proc.).

Wyniki badań były nieoczekiwane i zaskakujące. Jeśli jednak chodzi o rewolucję czy przełom w leczeniu cukrzycy, to musimy poczekać na wyniki badań dotyczące innych leków z tej grupy. Wówczas będziemy mogli powiedzieć, czy to jest efekt grupy leków, czy pojedynczego preparatu.

Czyli może być sytuacja, że będzie to dotyczyło tylko jednego preparatu?

Trudno powiedzieć. Na tyle szczególne i zaskakujące były wyniki badań dotyczące empagliflozyny, że nikt nie podejmuje się stwierdzić, czy będzie to dotyczyć wszystkich leków z tej grupy, czy tylko tego jednego. Badanie, które miało wykazać, że lek jest bezpieczny, wykazało, że jest nie tylko bezpieczny, ale też bardzo korzystny, gdyż chroni serce, a także chroni przez zgonem. Obecnie są powadzone badania nad innymi lekami z tej grupy, zwracam jednak uwagę, że w badaniu EMPA-REG średni okres obserwacji pacjenta wynosił cztery lata. Dlatego na wyniki kolejnych badań trzeba będzie poczekać.

Oczywiście, może tak się zdarzyć, że ten efekt będzie dotyczyć tylko empagliflozyny w grupie inhibitorów SGLT-2, ale wtedy pozostanie pole do badań naukowych, by wyjaśnić, dlaczego tak się dzieje.

Każdy nowo wprowadzony lek musi być przebadany pod kątem bezpieczeństwa sercowo–naczyniowego. Czy to oznacza, że inne leki nie były bezpieczne?

Historia badań pod kątem ryzyka sercowo-naczyniowego wiąże się z analizą danych dotyczących rozyglitazonu dokonaną przez dr. Nissena, amerykańskiego epidemiologa. Zebrał on dane dotyczące badań przedrejestracyjnych, które zostały zgłoszone do FDA. Po dokonaniu obliczeń wykazał on, że rozyglitazon może powodować zwiększone ryzyko zawału serca. Na tej podstawie lek ten został na pewien czas wyłączony z obrotu w niektórych krajach. Ta sytuacja była przyczyną wprowadzenia przez FDA zaleceń, by każdy nowy lek przeciwcukrzycowy był badany pod kątem ryzyka sercowo-naczyniowego, mimo że późniejsze badania rozyglitazonu nie potwierdziły wyników tych wstępnych analiz. Do dziś obowiązuje zalecenie badania nowych leków pod kątem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego, choć pojawiają się głosy, że wobec wyników badań nowych leków hipoglikemizujących, gdzie nie wykazano takiego ryzyka, jest to zbędne wydawanie pieniędzy.

Z badania EMPA-REG OUTCOME wynika, że empagliflozyna wydłuża życie. To znaczy, że inne leki przeciwcukrzycowe go nie wydłużają?

Wydłużają, jednak jednoznacznych dowodów na to nie mamy, dlatego że po to, by ocenić, czy leki wydłużają życie, czy nie, trzeba by przeprowadzić badania wieloletnie, trwające 10-15 lat. Możemy jednak z całą pewnością powiedzieć, że obniżanie poziomu glukozy we krwi ? a tak działają wszystkie leki przeciwcukrzycowe ? wydłuża życie chorym na cukrzycę.

Jak działa empagliflozyna?

Empagliflozyna blokuje enzym odpowiedzialny za reabsorpcję zwrotną glukozy z kanalików nerkowych do krwi, czyli powoduje cukromocz. To wydaje się sprzeczne z filozofią naszego dotychczasowego postępowania, ponieważ zawsze lecząc, staramy się przywrócić fizjologię, natomiast w tym przypadku indukujemy patologię ? ponieważ w powszechnym rozumieniu cukromocz jest patologią. Jednak dzięki utracie glukozy wraz z moczem dochodzi do spadku stężenia glukozy we krwi, redukcji masy ciała, niewielkiego obniżenia ciśnienia. A z badania EMPA-REG wynika również, że powoduje to zmniejszenie śmiertelności.

Dzięki empagliflozynie chory na cukrzycę chudnie i obniża mu się ciśnienie?

Tak, chudnie przeciętnie 4-6 kg w ciągu pół roku leczenia – takie mamy dane kliniczne. To dużo. Jeśli zaś chodzi o ciśnienie, to ono spada, jednak nie bardzo znacznie, dlatego nie możemy empagliflozyny traktować jako leku hipotensyjnego.

Redukcja masy ciała jest natomiast spora, dlatego obecnie jest też duże zainteresowanie co do stosowania tego leku poza wskazaniami rejestracyjnymi ? w niektórych kręgach celebrytów pojawiła się wręcz moda na tabletkę, po której się chudnie.

Dla chorych na cukrzycę istotne jest stosowanie leku, który powoduje redukcję masy ciała?

Tak. Leczenie cukrzycy to nie tylko normalizacja poziomu glikemii, ale również ciśnienia tętniczego, parametrów gospodarki lipidowej i masy ciała.

Jeśli empagliflozyna powoduje cukromocz, to czy jest ona bezpieczna dla dróg moczowych i nerek?

Tak. Odnotowano wprawdzie większą liczbę infekcji w drogach moczowych i grzybic narządów rodnych, jednak tego typu infekcje łatwo wyleczyć. Korzyści ze stosowania tego leku zdecydowanie przeważają nad objawami ubocznymi.

Główne badanie EMPA-REG dotyczyło oceny częstości powikłań sercowo-naczyniowych. W subanalizie badania EMPA-REG wykonano jednak dodatkowe badania pod kątem powikłań nerkowych. Okazało się, że stosowanie empagliflozyny zmniejsza ryzyko niewydolności nerek.

Powikłania mikroangiopatyczne nie są głównym problemem u chorych z typem 2 cukrzycy; a takich chorych dotyczyło badanie EMPA-REG; jednak jest to bardzo istotna dodatkowa korzyść dla chorych.

Dla jakiej grupy chorych jest przeznaczona empagliflozyna?

Empagliflozyna jest adresowana dla chorych na cukrzycę typu 2, nieskutecznie leczonych metforminą na każdym etapie leczenia cukrzycy, a także dla chorych, u których metformina jest przeciwwskazana lub nietolerowana. Wtedy można ją stosować już w pierwszym etapie leczenia cukrzycy: szczególnie u pacjentów z otyłością. Można ten lek stosować na każdym etapie leczenia cukrzycy. Jest on najbardziej wskazany dla osób z niewyrównaną glikemią leczonych metforminą, którzy mają nadwagę lub otyłość.

Warto pamiętać, że stosowanie empagliflozyny wiąże się z niskim ryzykiem hipoglikemii ? to dodatkowe powikłanie cukrzycy, na które ostatnio w sposób właściwy zwraca się uwagę. Zmieniła się filozofia leczenia cukrzycy: kiedyś wydawało się nam, że im niższy poziom glikemii, tym lepiej. Obecnie obowiązuje filozofia: im niższy poziom, tym lepiej, pod warunkiem, że nie ma hipoglikemii. Empagliflozyna to lek pod tym względem bezpieczny, nie powoduje ryzyka niedocukrzeń.

Czy empagliflozynę można stosować łącznie z insuliną?

Tak, dlatego że ma inny niż insulina mechanizm działania. Empagliflozyna może opóźnić konieczność włączenia u pacjenta insulinoterapii, a jeśli już przyjmuje on insulinę, to może spowodować możliwość zmniejszenia jej dawki. Są również podejmowane próby ? na razie na etapie badań klinicznych ? stosowania empagliflozyny u chorych z cukrzycą typu 1, to znaczy dołączania inhibitorów SGLT-2 do insuliny. Poprawia to profil glikemii i zmniejsza dawkę insuliny. To o tyle istotne, że insulina jest hormonem anabolicznym, który ma wpływ na przyrost masy ciała. Zastosowanie empagliflozyny nawet łącznie z insuliną powoduje zmniejszenie ryzyka przyrostów masy ciała i hipoglikemii.

A jak w tej chwili wyglądają zalecenia Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, jeśli chodzi o empagliflozynę?

Drabina terapeutyczna, zawarta w zaleceniach Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, na pierwszym etapie leczenia cukrzycy przewiduje włączenie metforminy. Jeśli jest ona nieskuteczna, włącza się drugi doustny lek hipoglikemizujący, a potem ewentualnie trzeci albo rozpoczyna insulinoterapię. Natomiast jeśli metformina jest przeciwwskazana albo nietolerowana przez pacjenta, wówczas już w pierwszym lub drugim etapie leczenia, czyli w monoterapii doustnej, ewentualnie w terapii dwu- lub trójlekowej, można zastosować inhibitor SGLT-2.

Nowymi lekami w terapii cukrzycy są też leki inkretynowe. Czy można określić, dla których pacjentów lepsze będą leki inkretynowe, a dla których inhibitory SGLT-2?

Często jestem o to pytany. Bardzo ważna jest indywidualizacja leczenia, indywidualne podejście do pacjenta. Nie ma jednoznacznych wytycznych ekspertów na ten temat. Według mnie inhibitory SGLT-2 warto stosować szczególnie u pacjentów z otyłością, natomiast inhibitory DPP-4 ? gdy dominuje defekt komórki beta, czyli pacjent ma niską glikemię na czczo, a wysokie glikemie poposiłkowe. To jednak jest moje zdanie, jako praktykującego diabetologa, oficjalnych zaleceń na ten temat nie ma. To znaczy: w zaleceniach jest powiedziane, że równolegle możemy stosować każdy z tych leków.

Czy są jakieś przeciwwskazania do zastosowania empagliflozyny?

Zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego przeciwwskazaniem do stosowania empagliflozyny jest nadwrażliwość na składniki preparatu i niewydolność nerek. Nie należy rozpoczynać leczenia empagliflozyną przy GFR poniżej 60 ml/min. U chorych leczonych już tym preparatem należy przerwać leczenie przy GFR poniżej 45 ml/min.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Empagliflozyna w terapii cukrzycy typu 2 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z doc. dr hab. med. Marianną Bąk z Kliniki Gastroenterologii i Chorób Przemiany Materii Samodzielnego Publicznego Centralnego Szpitala Klinicznego w Warszawie.

Zdaniem specjalistów cukrzyca jest chorobą krajów rozwiniętych i rozwijających się. Czy to znaczy, że cukrzyca jest już faktycznie problemem Polski?

Owszem, ta choroba jest także problemem naszego kraju, jeśli spojrzymy na cukrzycę od strony statystyki. W Polsce cukrzyca dotyka zapewne około 10 proc. społeczeństwa, oczywiście większość choruje na cukrzycę typu 2. Szacuje się, że w grupie osób w wieku 40-60 lat to może być w tej chwili nawet ponad 20 procent społeczeństwa. Jeżeli spojrzymy na tegoroczne badania populacyjne w Stanach Zjednoczonych czy w Kanadzie, to właśnie około 10 procent tamtych społeczeństw choruje na cukrzycę. Nie mamy dokładnych polskich badań epidemiologicznych, ale w Niemczech, gdzie społeczeństwo odżywia się podobnie, grupa osób chorujących na cukrzycę w tym przedziale wiekowym sięga ponad 30 procent.

Bardzo poważnie należy wziąć pod uwagę stwierdzenie, że cukrzyca jest chorobą państw rozwijających się, gdyż w takich krajach jak Tanzania, gdzie zrobiono badania około 20 lat temu, po odkryciu zasobów mineralnych tamtejsza ludność zmieniła styl życia, co w efekcie spowodowało gwałtowny wzrost zachorowań na cukrzycę. Jest to spowodowane głównie  zmianą stylu odżywiania się tamtejszej ludności, ale też i sposobu życia.

Zjawisko, które jest bardzo niepokojące, także w Polsce, to jest fakt, że obserwujemy różne objawy i badania wskazujące na możliwość rozwoju tej choroby w najbliższym czasie. Są to osoby w ?stanie przedcukrzycowym?, co też ma związek ze zmianami w stylu życia, niestety także ludzi młodych.

Co bardziej rzutuje na rozwój cukrzycy ? genetyka czy styl życia?

Ćwierć wieku temu myśleliśmy, że głównie genetyka, ale dzisiaj myślę, że ta szala jest przesunięta w stronę epigenetyki, więc ? stylu życia. Patrząc na własne doświadczenia, jako lekarza, jestem o tym bezwzględnie przekonana. Badania naukowe wyraźnie pokazują, że efekty niewłaściwego stylu życia, prowadzą do zmiany homeostazy energetycznej organizmu, których konsekwencją są zmiany hormonalne, możemy je zmierzyć, a które są obecne już u osób w stanie przedcukrzycowym. Ze wszystkich czynników regulujących równowagę metaboliczną, najważniejsze są trzy: regularność posiłków (z których najważniejszym jest właściwe śniadanie), odpowiednia ilość ruchu fizycznego i odpowiednia do wieku i trybu pracy długość snu. Jeżeli odpowiednio wcześnie zdiagnozujemy te czynniki, to nawet przy stwierdzeniu niektórych nieprawidłowych badań, jak nieprawidłowa glikemia na czczo, możemy stan przedcukrzycowy całkowicie cofnąć. Można nawet postawić taką hipotezę, że gdybyśmy mogli zdiagnozować pacjentów w stanie przed rozpoznaniem cukrzycy typu 2, to moglibyśmy nie dopuścić do powstania cukrzycy typu 2.

Jak problem cukrzycy zmieniał się w szpitalu uniwersyteckim na przestrzeni ostatnich 30 lat?

Najwięcej na ten temat mogą powiedzieć lekarze rodzinni i diabetolodzy. Widoczna jest zmiana w nastawieniu lekarzy rodzinnych, którzy wiedzą, że tę chorobę trzeba rozpoznać jak najwcześniej, gdyż tylko to gwarantuje zmniejszenie przewlekłych powikłań cukrzycy typu 2. Szpital uniwersytecki ma szczególne zadania, więc my nie obserwujemy chorych w stanie przedkryzysowym, czy na początku choroby. Do nas trafiają chorzy już w zaawansowanym stadium cukrzycy, z powikłaniami, których liczba wzrasta.

Chorzy liczą, że lekarz przepisze im cudowny lek, który wybawi ich z kłopotów. Czy takim lekiem są inhibitory SGLT-2?

Nie, tak bym nie powiedziała. W momencie rozpoznania tym ?cudownym? lekiem jest zmiana w sposobie życia, czasem ten ?lek? jest najtrudniejszy do zastosowania. Badania naukowe dotyczące prewencji cukrzycy, są w tym względzie jednoznaczne. Pacjenci mogą oczekiwać, by każdą chorobę leczyć lekiem farmakologicznym, który jest najwłaściwszy i najszybciej przyniesie ulgę, poprawę ich stanu zdrowia czy wręcz wyzdrowienie. My, lekarze też tak chcemy, ale od pacjentów w ocenie leczenia różnimy się tym, że często znamy dokładnie przyczynę choroby. W cukrzycy typu 2 decyzja o leczeniu powinna być dziś oparta na patofizjologii, tzn. na czynnikach, które doprowadziły do tego stanu, kiedy trafia do nas pacjent. My, lekarze powinniśmy dojść do wniosku, co powoduje ten stan zaburzeń. W związku z tym leczenie każdego pacjenta jest inne, szczególnie na początku cukrzycy.

Na czym polega działanie inhibitorów SGLT-2?

To są leki redukujące absorpcję glukozy w nerkach, a przez to powodują zwiększenie wydalania glukozy z moczem i konsekwentnie obniżenie stężenia glukozy we krwi. Obserwujemy także spadek masy ciała i obniżenie ciśnienia tętniczego. Każdy chory na cukrzycę wie, że w badaniu moczu jest obecny cukier, wie również, że zła jest zbyt duża ilość cukru. Te leki powodują, że nadmiar cukru jest wydalany z moczem. Można powiedzieć, że są to znakomite leki, ale nie można ich stosować w każdej sytuacji. Ponownie, trzeba się zastanowić, co powoduje wzrost ilości cukru we krwi, nie myśleć tylko o tym, że trzeba usunąć ten nadmiar.

Poza tym, że nie jest to lek uniwersalny, czy ma jeszcze jakieś wady?

Na szczęście ma bardzo mało działań niepożądanych, nie są problematyczne dla większości pacjentów i łatwo można ich uniknąć. Zwiększenie stężenia cukru w moczu może prowadzić do zakażeń dróg moczowych, jednakże przy zachowaniu odpowiedniej higieny częstość powikłań bardzo szybko spada.

A inne powikłania, np. kwasica ketonowa?

Ostatnie obserwacje kliniczne mówią, że faktycznie w trakcie leczenia może się pojawić kwasica ketonowa normoglikemiczna. Większość tych przypadków zaobserwowano jednak u chorych z cukrzycą typu 1, którym zastosowano takie leczenie wspomagające insulinoterapię. Wzmożona glikozuria, przy niskim stężeniu insuliny, może zwiększać glukoneogenezę w mięśniach, głównie z aminokwasów, co może łączyć się ketogenezą, ale wymaga to dalszej obserwacji i badań, w jakim to miałoby być mechanizmie. Na razie możemy tylko powiedzieć, że właściwa kontrola pacjenta nie powinna do tego doprowadzić. Mniej niż 50 procent chorych na cukrzycę typu 2 stanowią osoby z nadwagą i otyłością. Te osoby często stosują diety, które są w danym momencie popularne czy modne, ale nie zawsze właściwe dla chorego. Myślę, że w dalszych pracach uzyskamy informację, dlaczego pojawiła się kwasica, ale podejrzewam, że są to osoby, które odżywiały się w niewłaściwy sposób. Także osoba z nadwagą czy otyłością musi jeść! Jeżeli jednak drastycznie zmniejszy posiłki, a więc dowóz energii, organizm nie da się oszukać i produkuje związki, które najłatwiej jest wyprodukować, czyli glukozę i związki ketonowe. Tymczasem otoczenie, znajomi, rodzina mówią choremu na cukrzycę, że musi ograniczyć jedzenie, bo jest otyły. Widzę to bardzo często. Ci ludzie z punktu widzenia fizjologii komórek głodzą się, myśląc, że jak nie będą jedli, to schudną. To jest slogan często powtarzany, który jednak może prowadzić do kwasicy ketonowej.

Czy inhibitory SGLT-2 mogą być zastosowane u chorych z chorobami krążenia?

Oczywiście, mogą. Leki te nie tylko zwiększają ilość wydalanego cukru, ale też zwiększają diurezę. Akurat u osób, które mają problemy kardiologiczne to leki z tej grupy też mogą być zastosowane. Pamiętajmy jednak, że doświadczenie z tymi lekami jest stosunkowo krótkie. Lekarz musi ocenić, na ile te leki mają efekt pożądany, czyli zwiększają wydalanie glukozy, a na ile mają efekt diuretyczny tak, aby skonfigurować we właściwy sposób leki typowo kardiologiczne ? diuretyki i lek na cukrzycę.

Kiedy możemy się spodziewać pełnych danych na temat działania inhibitorów SGLT-2?

Myślę, że w perspektywie 5 lat, po przeprowadzeniu pełnych badań klinicznych. Oczywiście, wyniki, które już teraz mamy, obserwacje pacjentów i stosunkowo niewiele objawów ubocznych, są zachęcające i pozytywne dla tej grupy leków. Obecnie, pamiętając o działaniach niepożądanych, które pojawiły się po zastosowaniu innej grupy leków dopiero po pięciu latach, jesteśmy dużo bardziej ostrożni we wprowadzaniu nowej grupy leków.

Jako zaletę leków z grupy inhibitorów SGLT-2 wymienia się sposób ich zażywania, a więc to, że są one zażywane doustnie?

Większość pacjentów woli połknąć tabletkę niż brać leki przez wstrzyknięcie. To zrozumiałe. Pacjenci chcą też mieć możliwość jak najdłuższego leczenia doustnego.

Czy leki z grupy inhibitorów SGLT-2 mają jeszcze jakieś wady?

Wielu chorych, nie zdając sobie sprawy, spożywa zbyt małe posiłki, z punktu widzenia potrzeb organizmu. W związku z tym organizm, jako tratwę ratunkową włącza produkcję glukozy. Gdy mam pacjenta, który nie pracuje ciężko fizycznie, ale jego zapotrzebowanie w tej chwili jest określone, a on je za mało, to ja jestem pewna, że jego wątroba w sposób ratunkowy produkuje glukozę, co powoduje podwyższone jej stężenie. Jeżeli usuniemy glukozę, to wątroba przestanie produkować? Nie, ona nie przestanie, co zostało pokazane kilka miesięcy temu i ten aspekt stosowania leków z tej grupy wymaga dalszych badań.

Do jakiego stopnia zmiana stylu życia i odżywiania mogą powstrzymać cukrzycę?

Jeżeli na początku zaburzeń tolerancji glukozy spełnimy kilka warunków, a więc zastosujemy odpowiednie odżywianie, będziemy aktywni fizycznie oraz będziemy odpowiednio długo spać, to jesteśmy w stanie odwrócić ten patologiczny stan metaboliczny, w który wprowadził nas nieprawidłowy styl życia. Jeżeli my, lekarze jesteśmy w stanie na początku cukrzycy, lub lepiej w stanie przedcukrzycowym, rozpocząć leczenie i pacjent odpowie na to leczenie zmianą trybu życia, wówczas jest szansa, że może powrócić do zdrowia.

Jak ważny jest to problem w Polsce, pokazuje badanie, które prowadzę, a dotyczy to dzieci w wieku 11-17 lat w Warszawie. Wśród dzieci z nadwagą i otyłością, jest około 30 procent dzieci, u których występują zmiany metaboliczne i hormonalne wskazujące na zjawisko insulinooporności, a więc na poziomie komórkowym to już są zmiany jak w cukrzycy typu 2! Jest to efektem przede wszystkim złego odżywiania.

Rozmawiał Dariusz Dewille

Artykuł Ważna jest zmiana stylu życia pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Leszkiem Czupryniakiem, prezesem Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego.

Czego w tym roku oczekiwaliby pacjenci z cukrzycą?

Pacjenci najbardziej oczekiwaliby wyleczenia z cukrzycy, czyli leku, który działałby tak jak w przypadku zapalenia płuc. Jak na razie nie jest to możliwe. W przypadku cukrzycy typu 1 przyczyną choroby jest reakcja autoimmunologiczna, która niszczy komórki produkujące insulinę. Nie umiemy tej reakcji zastopować, nie potrafimy też spowodować, żeby zniszczone komórki beta trzustki pojawiły się na nowo. Chorzy muszą stale otrzymywać insulinę. Z kolei mechanizm cukrzycy typu 2 jest dużo bardziej złożony: insulina jest produkowana, ale po pierwsze ? w niewystarczającej ilości, a po drugie ? działa nieprawidłowo. Cukrzyca typu 2 jest zwykle powikłaniem otyłości, gdyby udało nam się doprowadzić do sytuacji, że będziemy potrafili zwalczyć otyłość, to w dużym stopniu znikną problemy z cukrzycą typu 2.

Dlaczego w przypadku cukrzycy typu 2 insulina źle działa?

Nadwaga oznacza, że komórki są obładowane tłuszczem. Nie potrzebują już wchłaniać więcej energii, więc nie metabolizują glukozy. Chronią się więc przed działaniem insuliny, która ?otwiera? komórki dla glukozy: pojawia się insulinooporność. Można ją ?zmusić? do wchłaniania glukozy, ale w organizmie musi być dużo więcej insuliny. Organizm może przełamać insulinooporność, produkując dużo więcej insuliny. Jednak w pewnym momencie przestaje ją produkować w wystarczającej ilości. Glukoza krąży we krwi w podwyższonym stężeniu i niszczy naczynia krwionośne. Rozwija się cukrzyca typu 2 i jej powikłania naczyniowe.

Jeśli w najbliższym czasie nie ma szans na lek, który wyleczy z cukrzycy, to na co można liczyć?

Na takie leczenie cukrzycy, które nie będzie miało wpływu na przebieg życia chorego, jak np. przy hipercholesterolemii: pacjent ma wysoki poziom cholesterolu, ale przyjmuje leki i w zasadzie, poza niewielką modyfikacją diety, prowadzi życie tak jak dotychczas, więc sama choroba nie ma dużego wpływu na jego życie. Do tego celu w terapii cukrzycy jesteśmy blisko. Wiele nowych leków przeciwcukrzycowych, które obecnie się pojawiają, można scharakteryzować, że działają inteligentnie, czyli np. zwiększają wydzielanie insuliny w organizmie, ale tylko wtedy, gdy jest ona potrzebna. Nie powodują też niedocukrzeń. Dzięki temu choroba nie musi mocno wpływać na życie chorego. Takie leki już są, niestety, w Polsce wciąż nie są refundowane.

Które leki powinny być dostępne dla pacjentów w Polsce?

Wszystkie, które są zarejestrowane przez odpowiednie gremia europejskie i światowe w leczeniu cukrzycy. Jest postęp medycyny, są nowe leki, powinny być dostępne dla tych chorych, którzy mogą odnieść największą korzyść z ich stosowania. Chorzy na cukrzycę są grupą tak zróżnicowaną, że jest tylko jeden lek, który stosujemy w zasadzie u wszystkich pacjentów: to metformina. Pozostałe trzeba dopasować do pacjenta: jego wieku, trybu życia, wagi, oczekiwanego czasu życia. Indywidualizujemy leczenie, dlatego powinniśmy mieć możliwość stosowania wszystkich leków, które są dostępne. U niektórych chorych będą świetne efekty po ?starych? lekach, u innych bez zastosowania nowych w ogóle nie uda się uzyskać wyrównania cukrzycy.

Którzy chorzy mogliby odnieść największe korzyści z leków inkretynowych?

Wiedza na ten temat zmienia się. Gdy weszły na rynek analogi GLP-1, były one polecane dla pacjentów do stosowania łącznie z lekami doustnymi, przed terapią insuliną. Najnowsze stanowisko towarzystw diabetologicznych: amerykańskiego i europejskiego mówi, że bardzo dobrym rozwiązaniem jest także kojarzenie analogów GLP-1 z insuliną. Powoduje to zahamowanie przyrostu masy ciała, a także mniejsze ryzyko niedocukrzeń, daje lepsze wyrównanie cukrzycy. Generalnie analogi GLP-1 są polecane dla osób otyłych. Osoby otyłe z cukrzycą zwykle muszą przyjmować dużo insuliny, bo mają dużą insulinooporność. To powoduje, że jeszcze mocniej tyją, gdyż sama insulina sprzyja przyrostowi masy ciała. Dla osób z dużą otyłością, bez względu na to jak dotychczas były leczone, BMI powyżej 40 kg/m2, analogi GLP-1 powinny być absolutnie lekami z wyboru.

Leki inkretynowe w tabletkach, czyli inhibitory DPP-4 to również leki dla pacjentów otyłych, ale znajdujących się na wcześniejszym etapie choroby, przyjmujących jeden lub dwa leki doustne, a także dla tych, którzy w szczególny sposób powinni unikać niedocukrzeń, czyli dla np. kierowców zawodowych, pacjentów po udarze mózgu, osób starszych, po 75. roku życia, których mózg jest szczególnie wrażliwy na niedocukrzenie.

Najnowsza grupa leków przeciwcukrzycowych, inhibitory SGLT-2 (gliflozyny), które obniżają poziom cukru poprzez wywołanie cukromoczu, też nie powodują niedocukrzeń. Obniżają też masę ciała, bo wraz z glukozą wydalaną z moczem pacjent traci kalorie. Powodują też obniżenie ciśnienia ? leki te działają także sodopędnie.

Ważna jest więc indywidualizacja leczenia?

Tak, już od dłuższego czasu uważamy, że nie ma jednego schematu leczenia cukrzycy odpowiedniego dla wszystkich pacjentów. Chorzy prowadzą różny tryb życia, a poza cukrzycą nie ma innej choroby, która miałaby tak duży związek z trybem życia, jaki prowadzi chory. W przypadku cukrzycy wszystko, co się robi: czy jest się aktywnym czy się śpi, martwi się czy cieszy, ma wpływ na poziom cukru. Dlatego tak trudno wyleczyć cukrzycę.

Pierwsze leki inkretynowe pojawiły się w 2005 roku. W Holandii, Danii prawie połowa pacjentów z cukrzycą typu 2 przyjmuje inhibitory DPP-4. W tym roku przedstawiono we Francji dane pokazujące, że stosowanie tych leków opóźnia znacząco konieczność przejścia na insulinę. W Finlandii zauważono spadek liczby hospitalizacji z powodu ciężkich niedocukrzeń od momentu wprowadzenia leków inkretynowych.

Pacjenci oczekiwaliby też lepszego leczenia powikłań cukrzycy?

To jest możliwe. Nie możemy wyleczyć cukrzycy, ale możemy leczyć ją tak, by nie powodowała powikłań. Najważniejsze jest intensywne leczenie od momentu rozpoznania. Intensywne, czyli takie, które pozwoli na powrót i utrzymanie normoglikemii. Zwykle wymaga to szybkiego wprowadzenia kolejnych leków. W ostatnich pięciu latach, dzięki wynikom kilku dużych badań klinicznych (ACCORD, VADT, ADVANCE) zmieniła się filozofia leczenia cukrzycy: trzeba ją jak najszybciej rozpoznać i od początku intensywnie leczyć, by pacjent nie miał za wysokich poziomów cukru. Musimy choremu wytłumaczyć, co powinien zmienić w swoim trybie życia, pomóc mu te zmiany wdrożyć. Czasem od początku konieczne jest przyjmowanie leków. I jeśli pacjent będzie miał dobrze wyrównane poziomy cukru od momentu rozpoznania choroby, to na pewno możemy uniknąć rozwoju powikłań naczyniowych. Wymaga to współpracy z chorym, który powinien także prowadzić odpowiedni styl życia. A mu powinniśmy mu w tym pomóc oraz móc stosować u niego takie leki, by dobrze się czuł przez wiele lat.

A jak wygląda dostęp pacjenta do innych specjalistów?

Dostęp do opieki wielospecjalistycznej jest bardzo różny, w zależności od regionu kraju. Generalnie jednak nie jest najlepiej. Większość pacjentów jest leczona przez lekarzy POZ: to dobre rozwiązanie, pod warunkiem, że pacjent jest leczony intensywnie. Zwykle, gdy wymaga insuliny, trafia do poradni diabetologicznej. Często tam używamy osobistych kontaktów, by pacjenci trafili do nefrologa czy kardiologa wtedy, gdy jest to niezbędne?

Ale to nie jest rozwiązanie systemowe?

Zdecydowanie nie. Niestety, w normalnym trybie na wizytę trzeba czekać, np. do kardiologa około pół roku albo i dłużej. A na pewno u chorych z zaawansowaną cukrzycą, z niewydolnością serca, regularne wizyty u kardiologa są potrzebne. Z dostaniem się do właściwego okulisty w większych miastach nie ma problemu, ale już w mniejszych często jest problem, by trafić do okulisty, który zna się na leczeniu cukrzycy, przeprowadza zabiegi laserowe. Dramatyczna sytuacja jest w przypadku leczenia stopy cukrzycowej, specjalistycznych poradni w Polce jest tylko kilka, a i tak prowadzone są one w dużym stopniu dzięki zapałowi diabetologów. Niestety, przy obecnej wycenie procedur szpitalom bardziej opłaca się amputować stopę niż ją leczyć.

A jak wygląda kwestia edukacji pacjenta?

Niestety, także niezbyt dobrze. W krajach zachodnich na jednego diabetologa przypada kilka pielęgniarek diabetologicznych, które tłumaczą pacjentom, jaki tryb życia powinni prowadzić, co jeść, jak sobie mierzyć cukier, jak reagować na niedocukrzenie, jak modyfikować dawki insuliny itp. Nie wystarczy choremu powiedzieć to raz, konieczna jest ciągła edukacja, kształcenie ustawiczne. Pacjent powinien wiedzieć, że gdy nie będzie dawał sobie rady z chorobą ? a często tak się dzieje ? ma do kogo udać się po pomoc. W Polsce kompleksowa, zespołowa opieka diabetologiczna w praktyce dopiero raczkuje. Pielęgniarki w dużym stopniu własnymi siłami stworzyły specjalizację diabetologiczną, szkolą się, ale nadal jest to kropla w morzu potrzeb. Są województwa, gdzie nadal nie ma edukatorów diabetologicznych. Od dawna słyszymy od ministerstwa, że pracuje nad tym, by porada diabetologiczna znalazła się w koszyku świadczeń, ale wciąż jeszcze jej tam nie ma. Widząc, co działo się na początku roku z finansowaniem POZ, można wątpić, czy cokolwiek się zmieni. Chociaż niezmiennie jestem długofalowym optymistą. Czas już pokazał, że to, o co zabiegamy, opierając się na rzetelnej wiedzy medycznej, jest słuszne. Tak było w przypadku długodziałających analogów insuliny.

Jak wygląda modelowa opieka nad pacjentami z cukrzycą w innych krajach?

Różnie, w zależności od kraju. W Holandii 90 proc. chorych jest leczonych przez lekarzy rodzinnych. Pierwsze informacje pacjent dostaje od lekarza rodzinnego, ale potem przychodzi do niego do domu pielęgniarka, mówi mu, co powinien zmienić w swoim trybie życia, edukuje go. Raz w miesiącu do praktyki lekarza rodzinnego przyjeżdża diabetolog, który zajmuje się chorymi z cukrzycą, którą trudno wyrównać: doradza, jak ich leczyć. Ten system działa bardzo dobrze. Również bardzo dobrze rozwinięta jest pielęgniarska opieka diabetologiczna w Wielkiej Brytanii.

Niestety, w Polsce leczenie cukrzycy nie jest w ogóle traktowane przez decydentów priorytetowo. Ostatni raport na temat opieki diabetologicznej pokazał, że Polska jest na ostatnim miejscu z krajów Unii, jeśli chodzi o środki przeznaczane na diabetologię: u nas wydaje się 1200 USD na pacjenta rocznie, w Czechach o 50 proc. więcej. W Norwegii ? 10 razy więcej. Nie musi być u nas tak, jak w Norwegii, ale dobrze by było, żeby było chociaż tak, jak w Czechach?

Decydenci często mówią, że mimo mniejszych środków i tego, że nie ma u nas refundowanych wszystkich leków dostępnych w innych krajach, efektywność leczenia wcale nie jest gorsza…

Robimy to, co możemy, średni poziom wyrównania cukrzycy rzeczywiście jest mniej więcej taki, jak w krajach zachodnich, ale to nie jest dobry wskaźnik. W Polsce mamy więcej powikłań, amputacji nóg, ogromną liczbę hospitalizacji z powodu cukrzycy, bo np. większość badań jest to wykonywanych w szpitalu. Liczba hospitalizacji diabetologicznych w ostatnich latach ? co pokazują dane NFZ ? co prawda zmalała i jest to krok w dobrym kierunku, ale nadal kieruje się chorego do szpitala, żeby go dożylnie wyrównać insuliną albo edukować. To nie byłoby potrzebne przy dobrze działającej opiece ambulatoryjnej. Cukrzyca jest chorobą wymagającą w 95 proc. opieki poradnianej, a nie szpitalnej. A u nas z jednej strony mówi się, że na cukrzycę nie ma pieniędzy, z drugiej ? leczy się najdrożej na świecie. Niedawno rozmawiałem z profesorem z Irlandii, który powiedział mi, że u nich hospitalizacja pacjenta z cukrzycą jest w zasadzie niemożliwa, jeśli nie ma on np. ropowicy stopy, zawału, ciężkiej infekcji lub bardzo ciężkiej kwasicy metabolicznej. Nie można tam położyć chorego do szpitala tylko dlatego, że ma wysoki poziom cukru ? a tak u nas dzieje się nagminnie.

A poza tym obecnie mówienie o średnim poziomie wartości HbA1c jako mierniku skuteczności leczenia cukrzycy jest niewłaściwe, bo indywidualizujemy cele leczenia, dla różnych chorych różny poziom cukru jest optymalny. W Polsce dużo częściej stosujemy insulinę niż w innych krajach, dlatego mamy więcej przypadków niedocukrzeń. Trzeba patrzeć na częstość powikłań: czy udaje się ograniczyć liczbę chorych z uszkodzeniami wzroku, amputacjami, problemami kardiologicznymi, niewydolnością nerek. Musimy patrzeć, ile osób z powodu cukrzycy traci pracę, przechodzi na rentę.

Jest szansa na to, że w Polsce sposób leczenia cukrzycy stanie się bardziej nowoczesny?

Długofalowo ? jak wspomniałem ? jestem wielkim optymistą. Natomiast krótkoterminowo raczej patrzę pesymistycznie, bo obecnie cukrzyca, zwłaszcza cukrzyca typu 2, nie jest w ogóle traktowana przez decydentów systemu ochrony zdrowia jako problem warty uwagi. Zmiana opieki diabetologicznej wymaga strategicznych, systemowych decyzji. Ktoś musi stwierdzić: cukrzyca to poważny problem, trzeba ją wcześnie diagnozować, dobrze leczyć, stworzyć sieć poradni stopy cukrzycowej, edukować pacjentów. Na to tak naprawdę potrzeba znacznie mniej pieniędzy niż na nieźle dziś finansowane leczenie kardiologiczne czy ? za chwilę ? onkologiczne.

Jeśli nic się nie zmieni, to nadal będzie rosła częstość występowania cukrzycy i w końcu koszty będą tak wysokie, że nawet jeśli ten czy kolejny minister nie będzie lubił diabetologii i diabetologów, to coś będzie się musiało zmienić. Praktyka wszystkich krajów zachodnich pokazuje, że trzeba robić to, co proponujemy, jednak jest to kwestia decyzji władz, że problem jest ważny.

Teraz stwierdzono, że onkologia jest ważnym problemem. To prawda, że jest. Ale to nie jest jedyna słuszna filozofia leczenia. Minister przyjął taką filozofię, że skoro mamy mało pieniędzy, to dajemy je na jedną dziedzinę. Ale to nie jest wojna, gdzie idzie się na pole bitwy i dokonuje segregacji rannych: tych nie leczymy, bo i tak umrą, tych nie leczymy, bo sami się wyleczą, leczymy tylko tych, którym pomoc lekarska jest do przeżycia niezbędnie konieczna. Powinniśmy raczej leczyć wszystkich, w miarę możliwości najlepiej. Dlaczego jeden chory ma mieć lepszą opiekę niż inny, który ma inną chorobę, która wcale nie jest lżejsza?

Czasami mówimy nawet przewrotnie, że cukrzyca jest gorsza od raka, bo z raka można być wyleczonym, a z cukrzycy ? nie.

Będziemy niezmiennie podkreślać, że cukrzycę można leczyć skutecznie i wcale nie tak drogo. Trzeba to tak robić, by za 20-30 lat powikłania naczyniowe cukrzycy były bardzo rzadkie lub w ogóle zniknęły. To jest możliwe, tylko wymaga już dziś przyjęcia strategicznych rozwiązań. ?

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Cukrzycę można leczyć lepiej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.