Badania naukowców z Uniwersytetu Jagiellońskiego wykazały, że regeneracja niszy śródbłonkowej po przeszczepieniu szpiku opiera się głównie na plastyczności komórek śródbłonka, które mimo zróżnicowania mogą się ponownie namnażać i odbudowywać naczynia krwionośne.

Ustalili, że 25 proc. komórek śródbłonka ma taką zdolność w warunkach stresu, co podważa wcześniejsze hipotezy o dominującej roli rzadkich komórek macierzystych w tym procesie.

Zrozumienie molekularnych mechanizmów plastyczności śródbłonka może się przyczynić do opracowania nowych terapii pacjentów transplantacyjnych i poprawy wyników przeszczepienia szpiku w różnych schorzeniach.

KONDYCJONOWANIE JEST KONIECZNE, CHOĆ BARDZO SZKODZI

Przeszczepienie szpiku kostnego jest jednym z kluczowych elementów terapii stosowanej w leczeniu nowotworów krwi, takich jak białaczki czy chłoniaki. Procedura ta, choć skuteczna, wymaga skomplikowanego i agresywnego przygotowania biorcy, zwanego kondycjonowaniem. Niestety jest to proces agresywny, opierający się na chemioterapii lub radioterapii jonizującej, który niesie za sobą poważne skutki uboczne, w tym uszkodzenie tzw. niszy śródbłonkowej w szpiku kostnym.

– Nisza to takie wyspecjalizowane mikrośrodowisko w szpiku, niezbędne do prawidłowego funkcjonowania krwiotwórczych komórek macierzystych. Aby przeszczepione komórki się przyjęły i mogły pełnić swoją funkcję, nisza szpikowa biorcy po zakończonym procesie kondycjonowania musi się szybko zregenerować. Nasze badanie dotyczyło tego, jakie mechanizmy stoją u podstaw tej regeneracji i jaką rolę odgrywają w niej komórki śródbłonka, budujące wewnętrzną wyściółkę naczyń krwionośnych – powiedział w rozmowie PAP jeden z autorów badania dr Krzysztof Szade z Wydziału Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii Uniwersytetu Jagiellońskiego.

Badania dr. Szade oraz jego zespołu opublikowano w czasopiśmie „Cell Reports”.

NISZA SZPIKOWA – KLUCZ DO SUKCESU PRZESZCZEPIENIA

Jak wyjaśnił dr Szade, krwiotwórcze komórki macierzyste, odpowiedzialne za produkcję krwi, są niezwykle wymagające i potrzebują specyficznych warunków, by pełnić swoje funkcje. Warunki takie zapewnia właśnie nisza szpikowa. Jednym z jej kluczowych elementów są komórki śródbłonka. Odpowiadają one nie tylko za strukturę naczyń, budując ich wewnętrzną warstwę, ale także dostarczają sygnały molekularne, niezbędne do prawidłowego funkcjonowania i regeneracji krwiotwórczych komórek macierzystych.

W trakcie kondycjonowania biorcy nisza śródbłonkowa ulega znacznemu uszkodzeniu. Jak wykazał zespół z UJ, aż 40 proc. komórek śródbłonka umiera w ciągu pierwszych 60 dni po przeszczepieniu, co stawia regenerację tej tkanki w centrum zainteresowania naukowców z całego świata.

Jednak od lat trwały wśród nich spory na temat tego, jak dokładnie przebiega taka regeneracja. Zdaniem części środowiska naukowego odpowiadają za nią rzadkie, wyspecjalizowane komórki macierzyste, stanowiące niewielką cześć całego śródbłonka. W opinii innych badaczy kluczową rolę odgrywa plastyczność całej gamy komórek śródbłonka, które w odpowiedzi na stres środowiskowy potrafią zacząć się dzielić i odbudowywać uszkodzone struktury.

PLASTYCZNY ŚRÓDBŁONEK NIESPODZIEWANYM BOHATEREM REGENERACJI

Aby rzucić nowe światło na tę kwestię, zespół z UJ wykorzystał technologię sekwencjonowania RNA pojedynczych komórek (single-cell RNA sequencing, scRNA-seq) w śródbłonku szpiku kostnego. Badania przeprowadził na modelu mysim. „Zrobiliśmy analizę ekspresji genów na poziomie pojedynczej komórki. Czyli najpierw te komórki z myszy wyizolowaliśmy, w każdej z nich określiliśmy ekspresję wszystkich genów i ostatecznie – wśród różnych typów komórek – znaleźliśmy takie, które potencjalnie mogłyby być komórkami macierzystymi. I takie było nasze pierwsze podejrzenie: że istnieją jakieś komórki prekursorowe, od których wychodzi cała regeneracja” – opowiedział naukowiec.

Dalsze analizy funkcjonalne wykazały jednak, że wcale tak nie jest.

Na tym etapie badań naukowcy zajęli się określeniem zdolności regeneracyjnych poszczególnych typów komórek, które wcześniej zidentyfikowali w śródbłonku. „Izolowaliśmy pojedyncze z nich i sprawdzaliśmy ich zdolność do podziału oraz odbudowy fragmentów naczyń krwionośnych in vitro. Nikt wcześniej na świecie tak szczegółowo tego typu testów nie przeprowadzał” – podkreślił dr Szade.

Wyniki okazały się przełomowe: co najmniej 25 proc. zróżnicowanych i wyspecjalizowanych komórek śródbłonka w sytuacji stresowej potrafiło ponownie wejść w cykl komórkowy i odbudować fragmenty naczyń. To odkrycie podważyło wcześniejsze hipotezy, zakładające, że regeneracja opiera się wyłącznie na rzadkich komórkach macierzystych.

TĘCZOWE MYSZY

Następnie badacze użyli wyjątkowo efektownej metody, bazującej na tzw. tęczowych myszach. Były to specjalnie przygotowane zwierzęta, w których komórki śródbłonka losowo oznaczono fluorescencyjnymi białkami w różnych kolorach. W czasie kolejnych podziałów, komórki potomne dziedziczą przypisane początkowo białko, dzięki czemu można było śledzić, czy regeneracja wynikała z aktywności pojedynczych typów komórek (wówczas kolor powstającej tkanki byłby jednolity), czy wielu różnych komórek (co prowadziłoby do powstania mozaiki kolorów).

Zarówno obserwacje mikroskopowe, jak i późniejsza analiza ilościowa, wykazały, że regeneracja ma charakter mozaikowy, co dodatkowe potwierdziło hipotezę o plastyczności komórek śródbłonka i ich kluczowej roli w regeneracji niszy szpikowej.

GRAFY I SIECI NEURONOWE SŁUŻBIE BIOTECHNOLOGII

Dr Szade podkreślił, że jednym z najbardziej innowacyjnych elementów badań jego zespołu był model matematyczny opracowany przez byłego studenta biotechnologii na UJ Jana Morysa. Wykorzystując teorię grafów oraz sieci neuronowe, Morys stworzył model regeneracji niszy śródbłonkowej, w którym każda komórka była traktowana jako węzeł grafu. Dzięki temu udało się dokładnie opisać procesy takie jak śmierć komórek, proliferacja oraz tworzenie nowych struktur naczyniowych. Model pozwolił na ilościowe określenie dynamiki regeneracji śródbłonka po przeszczepieniu i ostatecznie wykazał, że jego komórki w warunkach stresu mają znacznie większą plastyczność niż dotychczas sądzono.

NOWE PODEJŚCIE DO PRZESZCZEPIENIA SZPIKU

Odkrycia zespołu z UJ mają istotne znaczenie poznawcze dla medycyny regeneracyjnej i terapii związanych z przeszczepieniami szpiku. „Skoro dowiedliśmy, że nie jakieś rzadkie specyficzne komórki macierzyste, ale plastyczność całego śródbłonka odpowiada za regenerację niszy, to potencjalnie możemy zacząć szukać terapii, które by tę wiedzę wykorzystywały” – wytłumaczył rozmówca PAP.

„Bazując na tych odkryciach można by udoskonalić przeszczepienia szpiku tak, aby pacjent lepiej się regenerował po kondycjonowaniu. Znając mechanizmy, które stoją u podstaw tego zjawiska, moglibyśmy postarać się +podkręcić+ wspomnianą plastyczność i sprawić, że regeneracja biorców byłaby jeszcze efektywniejsza, a ryzyko powikłań mniejsze” – dodał.

Choć obecnie przeszczepienie szpiku jest stosowane głównie w terapii nowotworów krwi, dr Szade widzi potencjalne zastosowania tej procedury w leczeniu różnych innych chorób, w tym genetycznych i immunologicznych. Kluczowym wyzwaniem pozostaje jednak poprawa kondycjonowania pacjentów, aby minimalizować uszkodzenia niszy szpikowej. Poznanie mechanizmów regeneracji śródbłonka stanowi pierwszy krok w tym kierunku.

Nauka w Polsce, Katarzyna Czechowicz
kap/ agt/

Artykuł Śródbłonek naczyń kluczowy w sukcesie przeszczepień szpiku – dowiedli Polacy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Mamy bardzo dobrą pozycję, jeśli chodzi o liczbę zarejestrowanych dawców szpiku. Nasz polski rejestr zajmuje drugie miejsce w Europie i piąte na świecie. Mamy 2 mln zarejestrowanych dawców i, co nas korzystnie wyróżnia, nasi dawcy mają oznaczone antygeny leukocytarne, HLA, na poziomie dużej rozdzielczości, dzięki czemu dobór dawcy jest szybszy. Ponadto znajdujemy się na drugim miejscu w Europie nie tylko pod względem zarejestrowanych dawców, ale też liczby dawców rzeczywistych ? mówi prof. Bogusław Machaliński, kierownik Katedry Fizjologii i Zakładu Patologii Ogólnej Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego, ordynator Oddziału Transplantacji Szpiku SPSK 1 w Szczecinie.

W listopadzie 1984 r. odbył się w Polsce pierwszy allogeniczny, udany przeszczep szpiku kostnego, a twórcą tego sukcesu był zespół specjalistów z Centralnego Szpitala Klinicznego WAM (obecnie WIM), pod kierownictwem prof. Wiesława Jędrzejczaka. Biorcą była 6-letnia Ola, cierpiąca na chorobę Diamonda-Blackfana, spowodowaną wrodzonym brakiem czerwonych krwinek. Dawcą ? jej siostra. W 1997 r. miał miejsce pierwszy w naszym kraju, również udany, przeszczep od dawcy niespokrewnionego. Biorcą była chora na białaczkę tancerka Urszula Jaworska, która jeszcze jako pacjentka założyła fundację zajmującą się promocją dawstwa i bankiem potencjalnych dawców szpiku. Przeszczep ten odbył się w Katowicach, a wykonał go zespół prof. Jerzego Hołowieckego. Od tego czasu wiele się zmieniło.

Podobnie jak w całej hematologii, a zwłaszcza w hematoonkologii, również w transplantacjach macierzystych komórek krwiotwórczych bardzo dużo się dokonało. I to pod każdym względem, także standardów okołooperacyjnych. O tym, jak wiele się zmieniło, świadczy przede wszystkim skuteczność przeszczepień szpiku, która w tamtych czasach, na początku lat 80., wynosiła niewiele ponad 10%. Dzisiaj, nawet w trudnych konfiguracjach transplantacyjnych, odnotowujemy długoletnie przeżycie przeważnie na poziomie ponad 50%. Przeszczepianie szpiku, patrząc historycznie, jest w ogóle dość młodym zabiegiem. Jako pierwszy w świecie udany przeszczep przeprowadził Edward Donnall Thomas, w 1957 r., w USA. Był to przeszczep syngeniczny, co oznacza, że dawcą był jeden z bliźniaków jednojajowych, mający dokładnie te same geny, tak więc w tym przypadku była to pełna zgodność tkankowa. W Europie w latach 60. w różnych ośrodkach miało miejsce wiele prób transplantacji allogenicznych, czyli z niepełną zgodnością tkankową, ale większość kończyła się niepowodzeniem. Sukcesy w Europie zaczęto osiągać dopiero na początku lat 70.

We wczesnych latach 80. komórki macierzyste były pobierane bezpośrednio ze szpiku, z talerza kości biodrowej. To była wówczas podstawowa opcja ich pozyskiwania. W 1989 r. po raz pierwszy w naszym kraju została przeprowadzona transplantacja szpiku komórkami pobranymi z krwi obwodowej, dziś ponad 80% tych komórek pochodzi właśnie z mobilizowanej krwi obwodowej.

Wiele się zmieniło także w aparaturze stosowanej podczas transplantacji, w standardach sanitarnych. Kiedy prof. Jędrzejczak opowiadał o tym, w jakich warunkach przeprowadzał swój pierwszy przeszczep, nie mogłam uwierzyć, że to się działo naprawdę: łamiąca się igła podczas wkłucia przy pobraniu szpiku ? rurka została w ciele małej pacjentki, a uchwyt w dłoni profesora! Sytuację uratował hydraulik, na szczęście znajdujący się niedaleko, który pożyczył kombinerki, by wydobyć część igły z ciała dziecka. Potem zespół opracował projekt własnych igieł biopsyjnych, które całkiem dobrze się sprawdzały. Albo prześcieradła, zawieszane między pomieszczeniem dla pacjentów a toaletą, bo nie było izolatek. Teraz to nie do pomyślenia.

Istotnie, nasze pierwsze przeszczepy dokonywały się w warunkach z reguły mocno odbiegających od tych, jakie miały miejsce wówczas w USA czy krajach europejskich. Brakowało odpowiednich narzędzi, już nie mówię o tych bardziej specjalistycznych, ale też tych podstawowych ? igieł, strzykawek, probówek. Brakowało odpowiednio wyposażonych laboratoriów, jak również samych specjalistów. Ponadto, co bardzo istotne, ośrodków, które mogłyby wykonywać przeszczepienia. Problemem byli też dawcy, jeszcze nie mieliśmy opracowanego systemu rejestrów, jak to jest dziś.

Obecnie mamy bardzo dobrą pozycję, jeśli chodzi o liczbę zarejestrowanych dawców szpiku. Nasz polski rejestr zajmuje drugie, po Niemczech, miejsce w Europie i piąte na świecie. Mamy 2 mln zarejestrowanych dawców i, co nas korzystnie wyróżnia, nasi dawcy mają oznaczone antygeny leukocytarne, HLA, na poziomie dużej rozdzielczości, dzięki czemu dobór dawcy jest szybszy. Ponadto znajdujemy się na drugim miejscu w Europie nie tylko pod względem zarejestrowanych dawców, ale też liczby dawców rzeczywistych.

Przykładem, jak wielkie zmiany zaszły w transplantacji szpiku, jest Oddział Transplantacji Szpiku, którego jest Pan ordynatorem. Został utworzony w lipcu 2018 r., a już macie na swoim koncie sporo sukcesów.

Biorąc pod uwagę, że tworzyliśmy go od podstaw, istotnie możemy mówić o sukcesie. Kiedy w 2018 r. uzyskaliśmy akredytację Ministerstwa Zdrowia na pobieranie komórek krwiotwórczych szpiku i krwi od żywych dawców oraz ich autologiczne przeszczepianie, to owszem, liczyliśmy na sukces, ale dopuszczaliśmy, że mogą pojawić się także problemy. Dziś mamy zgrany i zadaniowy zespół, prężnie działający Oddział Transplantacji Szpiku, Bank Komórek Krwiotwórczych, Poradnię Transplantologiczną. Na naszym oddziale znajduje się siedem sal izolowanych, jednoosobowych, a każda z własnym węzłem sanitarnym. To sale o podwyższonej czystości powietrza, z filtrami HEPA, laminarnym napływem powietrza z wymuszonym dodatnim ciśnieniem. Ponadto dwie sale z czterema łóżkami diagnostycznymi, gabinet zabiegowy, pracownia aferez, trzy separatory komórkowe. Na oddziale są dwa aparaty USG, dwa przenośne USG, kardiomonitory, defibrylator, pompy infuzyjne i pompy do żywienia dojelitowego.

Do tej pory wykonaliśmy prawie 400 zabiegów plazmaferez, ponad 200 separacji komórkowych techniką CMNC, 146 transplantacji auto-HSCT.

Prowadzicie również zakrojoną na szeroką skalę działalność naukową.

Ten obszar działalności jest dla nas szczególnie istotny. Kierujemy m.in. konsorcyjnym badaniem klinicznym, finansowanym przez Agencję Badań Medycznych, dotyczącym innowacyjnego zastosowania komórek macierzystych oraz biokompatybilnych polielektrolitowych nanocząsteczek uwalniających neurotrofiny w leczeniu adiuwantowym chorób neurodegeneracyjnych. Prowadzimy też liczne inne projekty międzynarodowe i krajowe. Partycypujemy ponadto w konsorcyjnym badaniu Polish Chimeric Antigen Receptor T-cell Network. Nasza działalność naukowo-badawcza jest nastawiona na aktualne problemy zdrowotne, czego dowodem badanie dotyczące oceny odpowiedzi humoralnej w populacji narażonej na kontakt z SARS-CoV-2: implikacje kliniczne, epidemiologiczne oraz organizacyjne w zakresie opieki zdrowotnej.

Kiedy tworzyliście Oddział Transplantacji Szpiku (OTS), zaczynaliście od autoprzeszczepów. Ale to się też zmieniło, poszliście dalej.

W lipcu ubiegłego roku otrzymaliśmy akredytację na gromadzenie, przetwarzanie, przechowywanie, dopuszczanie do obiegu i dystrybucję komórek krwiotwórczych ze szpiku i z krwi obwodowej w celu allogenicznego przeszczepiania oraz limfocytów do procedury infuzji limfocytów dawcy ? DLI w celu allogenicznego zastosowania. A pod koniec 2021 r. uzyskaliśmy akredytację na gromadzenie, przetwarzanie, przechowywanie i dopuszczenie do obiegu limfocytów z krwi obwodowej w celu wytworzenia dopuszczonego do obrotu produktu leczniczego terapii genowej CAR-T ATMP/GTMP. Uzyskanie akredytacji naszego OTS na wszystkie procedury związane z terapią komórkowo-genową CAR-T świadczy nie tylko o tym, że nasz oddział spełnia wymagane, wysokie standardy, ale ? co najważniejsze ? może dać szansę na życie wielu chorym na nowotwory krwi.

Powstają nowe, coraz bardziej obiecujące metody leczenia nowotworów krwi, jak np. przeciwciała bispecyficzne, immunotoksyny czy immunoterapie komórkowe. Czy wobec tego transplantacje komórek krwiotwórczych nie staną się terapią przeszłości?

W przewidywanej perspektywie wydaje się, że nie, zwłaszcza w odniesieniu do allotransplantacji. Dla wielu chorych przeszczepienie komórek krwiotwórczych wciąż jest jedyną metodą na uratowanie życia.

Rozmawiała: Bożena Stasiak

Artykuł Prof. Bogusław Machaliński: Nowoczesne transplantacje szpiku w praktyce klinicznej pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Mielofibroza to nowotwór mieloproliferacyjny o przewlekłym przebiegu. Winne rozwojowi choroby są patologiczne megakariocyty, czyli prekursory płytek krwi. W mielofibrozie megakariocyty wydzielają substancje, które powodują włóknienie szpiku. W efekcie szpik włóknieje, natomiast krwiotworzenie przenosi się do wątroby i śledziony. Przez to w mielofibrozie duże rozmiary osiąga zwłaszcza śledziona, co powoduje szereg dolegliwości ? mówi prof. Joanna Góra-Tybor, kierownik Oddziału Hematoonkologii w Szpitalu im. Kopernika w Łodzi.

Mielofibroza jest rzadko występującą chorobą nowotworową szpiku kostnego. Jaka jest jej epidemiologia?

To rzeczywiście rzadka choroba. Zachorowalność wynosi 1 na 100 tys. mieszkańców na rok. Większość chorych stanowią osoby po 60. roku życia, natomiast około 10 proc. to osoby młodsze, poniżej 40. roku życia.

Mielofibroza to nowotwór mieloproliferacyjny o przewlekłym przebiegu. Uważa się, że winne rozwojowi choroby są patologiczne megakariocyty, czyli prekursory płytek krwi. W mielofibrozie megakariocyty wydzielają substancje, które powodują włóknienie szpiku. W efekcie szpik włóknieje, natomiast krwiotworzenie przenosi się do wątroby i śledziony. Przez to w mielofibrozie duże rozmiary osiąga zwłaszcza śledziona. A to z kolei powoduje szereg dolegliwości.

Jak długo żyją chorzy z mielofibrozą?

O długoletnich, kilkunastoletnich przeżyciach można mówić zwłaszcza w przypadku pacjentów z prefibrotyczną, wczesną mielofibrozą. Natomiast w zaawansowanej fazie, kiedy śledziona jest bardzo duża, a szpik niewydolny, czas przeżycia wynosi około dwóch lat

Choroba w początkowym stadium ma niespecyficzny obraz kliniczny. Jakie są jej objawy?

Mielofibroza może w ogóle nie dawać objawów, a może dawać takie objawy jak zmęczenie, wzmożona potliwość, stany podgorączkowe ? są one bardzo niespecyficzne. Kluczem do wykrycia byłoby zebranie wywiadu przez lekarza, który ma pierwszy kontakt z chorym, jak również zbadanie pacjenta, ponieważ znakomita większość chorych ma powiększoną śledzionę. Przy badaniu brzucha tę śledzionę na pewno się wyczuje. Powinno to stać się bodźcem do rozpoczęcia diagnostyki.

Jak często choroba jest rozpoznawana już w gabinecie lekarza pierwszego kontaktu, rodzinnego?

Bardzo rzadko. Na ogół lekarz pierwszego kontaktu zauważa powiększenie śledziony albo zmiany w morfologii krwi, np. niedokrwistość, której nie tłumaczy niedobór żelaza ani witaminy B12, i z tego powodu kieruje pacjenta do hematologa. Dalsza diagnostyka jest na ogół prowadzona w poradni hematologicznej.

Chory powinien być skierowany do poradni hematologicznej?

Zdecydowanie tak. Mielofibroza to choroba, w której sprawdza się zalecenie, żeby raz w roku każdy z nas skontrolował morfologię, bo ona może pokazać wiele nieprawidłowości. W przypadku mielofibrozy może to być nie tylko niedokrwistość, ponieważ na początku choroby może być za dużo płytek, a potem może pojawić się małopłytkowość. Jeśli chodzi o liczbę krwinek białych, to często w początkowej fazie jest podwyższona, a potem się zmniejsza.

Czy lekarz pierwszego kontaktu powinien zwracać uwagę również na powiększenie wątroby?

Ten objaw występuje zdecydowanie rzadziej ? u mniej więcej 30 proc. chorych. Natomiast śledziona jest powiększona u większości chorych. Na ogół ten objaw oznacza, że u chorego występuje już stadium zwłóknieniowe, chociaż śledziona może być powiększona również nie we wczesnym stadium. Wówczas nie będzie ogromna, jednak na ogół wyczuwalna.

Czy możliwe jest całkowite wyleczenie pacjenta z mielofibrozą?

Przeszczepieniu szpiku jest jedyną metodą, którą można wyleczyć mielofibrozę, To jednak bardzo trudna metoda, bo obarczona dużym ryzykiem ciężkich powikłań. Również śmiertelnych.

Mielofibroza jest chorobą heterogenną; jak wspominałam, pacjenci z niskim ryzykiem żyją wiele lat, a w zaawansowanej chorobie czas przeżycia jest znacznie krótszy. W związku z tym nie możemy kwalifikować pochopnie. Wybieramy do przeszczepiania chorych o złym rokowaniu. Dlatego bardzo ważne są różne skale rokownicze, prognostyczne, które pozwalają dobrze przewidzieć spodziewany czas przeżycia. Dzięki nim tych pacjentów, u których prognozowany czas przeżycia jest krótszy, kwalifikujemy odpowiednio wcześniej do przeszczepienia. To nie jest to łatwe, bo pacjenci są starsi, jest limit wieku, wiele zależy od stanu pacjenta, chorób współistniejących. U młodszych chorych, w dobrym stanie ogólnym i z dużym ryzykiem choroby, na pewno jednak należy zdecydowanie dążyć do przeprowadzenia przeszczepu.

Jeżeli nie można przeszczepić szpiku, to jakie są inne opcje leczenia?

Stosunkowo nową grupą leków są inhibitory kinazy JAK. JAK to enzym, kinaza janusowa. W mielofibrozie zachodzi jej nadmierne pobudzenie, co odpowiada za wiele objawów: gorączki, poty, osłabienie, w pewnym stopniu również za powiększenie śledziony.

Pierwszym zarejestrowanym inhibitorem kinazy JAK był ruksolitynib. Jest dostępny w Polsce w programie lekowym dla pacjentów z zaawansowaną mielofibrozą, czyli z objawami ogólnymi i powiększoną śledzioną. U ponad połowy pacjentów ten lek rzeczywiście zmniejsza śledzionę, poprawia ogólną kondycję pacjenta, łagodzi objawy ogólne, co polepsza komfort życia chorego. Obecnie w Europie już jest zarejestrowany drugi inhibitor kinazy JAK ? fedratynib. Czekamy na decyzje naszych płatników, żeby również on był dostępny dla polskich pacjentów.

Dla kogo byłaby ważna refundacja tego leku?

Lek przede wszystkim miałby zastosowanie u tych pacjentów, którzy przestają odpowiadać na pierwszy inhibitor kinazy JAK. Zwykłe odpowiedź na pierwszy lek utrzymuje się około trzech lat. Potem ci chorzy pozostają już bez skutecznej opcji leczenia.

Skoro drugi inhibitor kinazy JAK nie jest refundowany, to czy jest dostępny w procedurze Ratunkowego Dostępu do Technologii Lekowych?

Tak, można występować o RDTL, tylko że to jest problem, ponieważ nie są to leki do jednokrotnego stosowania, trzeba je podawać przez wiele miesięcy. Jeśli jest odpowiedź u pacjenta, to po każdych trzech miesiącach trzeba występować o kolejny RDTL.

U ilu osób można by zastosować te terapie w Polsce?

Pierwszy inhibitor kinazy JAK otrzymuje kilkaset osób. To rzadka choroba, co więcej, są ścisłe kryteria włączenia do programu lekowego. Drugi inhibitor ma zastosowanie u tych pacjentów, u których pierwszy przestał być efektywny.

W zaawansowanym stadium choroby poza tym inhibitorem stosuje się jedynie leczenie wspomagające?

Jeżeli nie jest to pacjent kwalifikujący się do przeszczepienia szpiku, to stosuje się leczenie wspomagające. U większości chorych największym problemem jest niedokrwistość. Często jedną metodą leczenia jest przetaczanie krwi. Próbujemy podawać inne leki, takie jak steroidy, androgeny, talidomid, które trochę tę niedokrwistość łagodzą. Co gorsza, przy stosowaniu inhibitorów JAK, leków skądinąd bardzo cennych, głównym objawem niepożądanym jest nasilanie niedokrwistości.

Czy w mielofibrozie stosuje się badania molekularne?

Tak, przy rozpoznaniu wykrywa się tzw. wiodące, główne mutacje, czyli te, które stymulują rozwój choroby. To właśnie mutacja kinazy JAK, mutacja kalretikuliny (CALR) oraz MPL, czyli receptora dla trombopoetyny. Te trzy mutacje wzajemnie się wykluczają. Natomiast ok. 10 proc. chorych to pacjenci potrójnie ujemni, czyli tacy, którzy nie mają żadnej z tych trzech mutacji.

Wykrycie tych mutacji pozwala na prognostykę rozwoju choroby?

Ma znaczenie rokownicze. Najlepsza rokowniczo jest mutacja CALR, najgorzej rokują pacjenci potrójnie ujemni.

Rozmawiała: Dorota Bardzińska

Artykuł Prof. Joanna Góra-Tybor: Kiedy włóknieje szpik pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. med. Jerzym Kowalczykiem z Kliniki Hematologii, Onkologii i Transplantologii Dziecięcej w Uniwersyteckim Szpitalu Dziecięcym UM w Lublinie.

Czy najczęstszą przyczyną zarostowej choroby żył wątroby jest wysoka dawka chemioterapii, podawana w procesie transplantacji szpiku kostnego?

Na początku istotne wyjaśnienie: choroba zarostowa żył wątroby (VOD) to nazwa historyczna, obecnie staramy się mówić o zespole niedrożności zatokowej wątroby (SOS). Tak według aktualnie obowiązującej nomenklatury powinniśmy nazywać tę chorobę.

Jest ona stosunkowo rzadka, ale w niektórych sytuacjach klinicznych występuje dość często, np. po transplantacjach komórek krwiotwórczych. Ocenia się, że średnio pojawia się u ok. 14 proc. tych pacjentów. Ogółem w populacji osób dorosłych ten problem występuje u 8 do 10 proc. leczonych pacjentów, u dzieci zespół ten pojawia się 2-3 razy częściej, czyli w 20, a nawet 30 proc.

I również jest efektem chemioterapii?

Otóż sama megachemioterapia z przeszczepieniem autologicznym komórek krwiotwórczych u dzieci prowadzi do wspomnianego powikłania często, jednak ten rodzaj przeszczepienia wykonuje się w populacji pediatrycznej stosunkowo rzadko, np. w przypadku rozpoznania nerwiaka płodowego (neuroblastoma) lub guza Ewinga. Natomiast najczęściej zespół niedrożności zatokowej wątroby związany jest z przygotowaniem do alogenicznej transplantacji komórek krwiotwórczych, a konkretnie ze schematem kondycjonującym, czyli niszczącym chory szpik przed samą transplantacją. Leki, które w tym procesie są najgroźniejsze, to busulfan, cyklofosfamid, melfalan, ale przede wszystkim radioterapia, która dość często wywołuje reakcje prowadzące do powikłań.

Czy tylko wymienione czynniki mają wpływ na powstanie zespołu niedrożności zatokowej wątroby?

Okazuje się, że podobnie działa wcześniejsze leczenie przeciwciałami monoklonalnymi stosowanymi w terapii niektórych nowotworów, jak gemtuzumab oraz inotuzumab, sprzężonymi z pewną toksyną. W takim przypadku ryzyko wystąpienia niedrożności zatokowej wątroby znacznie wzrasta. Mają też znaczenie predyspozycje genetyczne. Dość często ten problem widzimy u niemowląt i dzieci z osteopetrozą (wrodzoną łamliwością kości), z rodzinnym zespołem hemofagocytarnym. Ryzyko choroby zwiększa się też u dzieci, które otrzymują chemioterapię z aktynomycyną, np. w nowotworach nerek, mięsakach tkanek miękkich, co zwiększa predyspozycję do choroby. Jak widać, czynników, które mogą wywołać chorobę mamy sporo, jednak największą grupę z tym problemem stanowią chorzy przygotowywani do transplantacji i w okresie potransplantacyjnym.

Czy problem w Polsce narasta?

Mamy w Polsce coraz większą liczbę przeszczepień, a co za tym idzie, rośnie liczba pacjentów, u których stwierdza się niedrożność zatokową wątroby. Na ten stan wpływa lepsza, bardziej pogłębiona diagnostyka. Dawniej tacy pacjenci ginęli, a my nawet nie znaliśmy tego powodu. Obecnie jesteśmy mądrzejsi, potrafimy szybciej i dokładniej ustalić rozpoznanie i wdrożyć leczenie.

Jakie mogą być konsekwencje nieleczonej lub źle rozpoznanej VOD/SOS?

Pamiętajmy, że jest to choroba zagrażająca życiu. Jej patogeneza polega na tym, że w wyniku przyjmowania chemioterapeutyków dochodzi do uszkodzenia komórek endotelialnych zatok wątrobowych, ale również i samych hepatocytów. Komórki endotelialne utrzymują w wątrobie równowagę pomiędzy czynnikami pro- i antyzakrzepowymi. Gdy jej zabraknie, dochodzi do zaburzeń hemostazy w zatokach. Uwalniają się liczne cytokiny prozapalne, które uszkadzają wyściółkę zatok, tworzonych przez komórki endotelialne. W tej sytuacji dochodzi do wynaczynienia krwi, erytrocytów, leukocytów i trombocytów, tworzą się mikrozakrzepy, uniemożliwiające normalny przepływ krwi w zatokach wątrobowych. A to z kolei skutkuje nadciśnieniem w obrębie żyły wrotnej, zamknięciem końcowych żył wątrobowych, a w ostateczności niewydolnością wielonarządową. Śmiertelność w tym zespole jest bardzo wysoka.

Czy lekarz jest w stanie rozpoznać tę chorobę? Jaką należy wdrożyć diagnostykę?

Zazwyczaj nie są to pacjenci podstawowej opieki zdrowotnej, ale leczeni w poradniach wysokospecjalistycznych lub na oddziałach przeszczepowych, hematologicznych, na których prowadzona terapia może do takiej sytuacji doprowadzić. Ich personel powinien zdawać sobie sprawę z konsekwencji terapii i możliwości wystąpienia takiego powikłania.

Objawami niedrożności zatokowej wątroby jest powiększanie się wątroby, ból w jej okolicach, przyrost masy ciała, wzrost stężenia bilirubiny. Według aktualnie obowiązujących kryteriów już nawet 2-proc. przyrost masy ciała w ciągu kilku dni kwalifikuje do podejrzenia takiego zespołu. Przyrost masy ciała jest spowodowany zatrzymaniem płynów w organizmie, może nawet pojawić się wodobrzusze. Ale najważniejszy czynnik to narastanie bilirubiny. Jeśli stężenie bilirubiny w surowicy krwi u dziecka (ryzyko SOS) zaczyna stopniowo wzrastać i po 72 godzinach osiąga 2 mg/dl, możemy mówić o rozpoznaniu zespołu niedrożności zatokowej wątroby. Najczęściej powstaje on w ciągu pierwszych trzech tygodni po przeszczepieniu. U 20 proc. pacjentów zdarza się później. Istotne staje się wtedy natychmiastowe włączenie odpowiedniego leczenia.

Jakimi opcjami dysponują obecnie lekarze?

Światowe i europejskie organizacje zajmujące się przeszczepianiem szpiku wydały specjalne rekomendacje dla dzieci o włączeniu leku defibrotide, podawanego dożylnie. Ma on udowodnione zarówno działanie zapobiegające występowaniu zespołu niedrożności zatokowej wątroby, jak i znaczenie lecznicze. Zwiększa rozpad zmian zakrzepowych w drobnych naczyniach i chroni komórki wyściełające naczynia krwionośne. Należy go włączyć do terapii w momencie, gdy pojawiają się pierwsze objawy. U większości pacjentów udaje się zahamować ten proces.

Leczenie jest drogie, jak wygląda kwalifikacja do terapii?

Z pediatrycznego punktu widzenia, jeżeli dziecko wymaga takiego leczenia, to oczywiście lek dostaje, bo praktycznie to jedyna opcja terapeutyczna. Były podejmowane próby podawania wysokich dawek kortykosteroidów, ale osiągnięty w ten sposób efekt był co najwyżej wspomagający.

Początkowo w chorobie mamy łagodny zespół, potem średnio ciężki, który bardzo szybko przechodzi w postać ciężką, powodując zagrożenie wystąpienia niewydolności wielonarządowej. Gdy po wystąpieniu objawów jesteśmy w stanie natychmiast wprowadzić defibrotide, szanse ustąpienia tego zespołu są znaczne. Nie możemy więc oglądać się na koszty. Z tego, co wiem, lek jest dostępny na oddziałach pediatrycznych.

Czy dla tych chorych są dostępne inne innowacyjne technologie ratujące życie?

Aby zapobiec uszkodzeniom wielonarządowym, gdy dochodzi do zakrzepicy i wzrostu ciśnienia w obrębie żyły wrotnej, a cały układ tej żyły przestaje funkcjonować, jest możliwość zakładania przezszyjnych wewnątrzwątrobowych zespoleń (TIPS, Transjugular Intrahepatic Portosystemic Shunt). Radiolodzy zabiegowi wprowadzają przez szyję cewnik, który dochodzi do żyły wrotnej. Powstaje w ten sposób zespolenie między żyłą wątrobową a wrotną, omijające zablokowane miejsce.

Ostatecznie można też przeprowadzić transplantację wątroby, co jednak nie u każdego chorego jest możliwe. Dlatego nie powinno się dopuszczać do postaci ciężkiej tego zespołu tam, gdzie możliwe jest jeszcze leczenie zachowawcze.

Rozmawiał Waldemar Nowak

Artykuł Przeszczepienie komórek krwiotwórczych a niedrożność zatokowa wątroby pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Wśród potencjalnych przyczyn rozwoju cukrzycy upatruje się także zażywanie antybiotyków. Niektórym chorobom metabolicznym, takim jak otyłość i cukrzyca typu 2, towarzyszą zmiany w składzie i czynności mikroflory jelitowej.

Antybiotyki (z greki anti ? przeciw, bios ? życie) ? to naturalne wtórne produkty metabolizmu mikroorganizmów, które działając wybiórczo w niskich stężeniach, wpływają na struktury komórkowe lub procesy metaboliczne innych mikroorganizmów, hamując ich wzrost i/lub podziały. Antybiotyki są przedmiotem badań nauki o nazwie auksanografia. Stosowane są jako środki w leczeniu wszelkiego rodzaju zakażeń bakteryjnych. Bywają także używane profilaktycznie w zapobieganiu zakażeniom bakteryjnym w przypadku osłabienia odporności, np. neutropenii, a także w profilaktyce bakteryjnego zapalenia wsierdzia.

Odkrycie pierwszego antybiotyku

Pierwszy antybiotyk ? penicylina ? został odkryty przez Aleksandra Fleminga w 1929 roku. Aleksander Fleming urodził się 6 sierpnia 1881 roku w Lochfield na terenie Szkocji. Pochodził z wielodzietnej rodziny typowych szkockich gospodarzy. Początkowo uczył się na lokalnych, szkockich uczelniach, by w 1901 roku przenieść się do Londynu i podjąć tam studia naukowe. W 1908 roku uzyskał tytuł doktorski i został pracownikiem jednego z londyńskich szpitali, gdzie pracował aż do wybuchu I wojny światowej. W czasie wojny zaciągnął się do armii i walczył na froncie zachodnim, a po jej zakończeniu został w 1928 roku zatrudniony na Uniwersytecie Londyńskim jako bakteriolog. Tam rozpoczął pracę badawczą nad różnymi szczepami drobnoustrojów szkodliwych dla człowieka, chcąc znaleźć skuteczne metody ich zwalczania.

Najsłynniejsze odkrycie Fleminga było jednak kwestią przypadku, niezamierzonej niesterylności laboratorium. W czasie badań nad szczepami bakterii jedno ze szkiełek, na których hodowano ich kultury, zostało zanieczyszczone przez drobinki pleśni. Po pewnym czasie Fleming zauważył, że na tej właśnie szalce zginęły wszystkie bakterie. Naukowiec dość prędko zorientował się, że ma do czynienia z czymś niezwykle ważnym. Doszedł do wniosku, że pleśń musi wydzielać jakiś rodzaj związku chemicznego, który zabija bakterie. W 1945 roku Fleming otrzymał za swoje odkrycie Nagrodę Nobla. Do końca życia czynnie uczestniczył w udoskonalaniu swojego odkrycia, które zrewolucjonizowało medycynę. Zmarł z przyczyn naturalnych 11 marca 1955 roku w Londynie.

Zatem zanieczyszczenie podłoża pleśnią Penicillium notatum powstrzymuje wzrost kultur bakterii z rodzaju Staphylococcus. Wkrótce potem odkryto, bazując na doświadczeniach Fleminga, całą grupę takich substancji, zwanych zbiorczo antybiotykami. Oprócz pleśni zdolnością wytwarzania antybiotyków wyróżniają się promieniowce i niektóre bakterie. Wkrótce po odkryciu penicyliny pojawiły się następne antybiotyki: naturalne, półsyntetyczne i syntetyczne. Wprowadzenie antybiotyków do lecznictwa było przełomem dającym lekarzom oręż do walki z chorobami zakaźnymi, które do tej pory były przyczyną śmierci milionów osób.

Antybiotyki stały się przełomem we współczesnej medycynie. Po raz pierwszy bowiem odkryto niemalże cudowny środek do walki z już istniejącym stanem choroby. Przed naukowcami pojawiła się szansa na ratowanie tysięcy istnień ludzkich, dotąd skazanych na śmierć z braku leków. Kontynuując badania Fleminga, dosyć prędko udało się opracować szereg skutecznych leków, które pozwalały na walkę z najpopularniejszymi ówcześnie chorobami. W trakcie II wojny światowej odkryciem tym zaczęło interesować się również wojsko, nie udało się jednak wprowadzić penicyliny na masową skalę. Znalazła ona za to zastosowanie w każdej kolejnej wojnie, począwszy od konfliktu koreańskiego 1950-1953, ratując tysiące istnień po obu stronach.

Antybiotyki ? rozprowadzanie

Działanie antybiotyków polega na powodowaniu śmierci komórki bakteryjnej (działanie bakteriobójcze) lub wpływaniu w taki sposób na jej metabolizm, aby ograniczyć jej możliwości rozmnażania się (działanie bakteriostatyczne). Leczenie chorób zakaźnych polega na zabiciu mikroorganizmów wywołujących chorobę. Antybiotyki zazwyczaj zakłócają procesy metaboliczne mikroorganizmów. Podstawą terapii antybiotykami jest zasada selektywnej toksyczności Ehrlicha, zgodnie z którą antybiotykiem jest substancja, która w organizmie, w stężeniu niewykazującym większej toksyczności dla ludzi i zwierząt wyższych, powoduje uszkodzenie lub śmierć mikroorganizmów.

Mechanizm działania antybiotyków

Główne mechanizmy działania antybiotyków to:

1. Zaburzenie syntezy ściany komórkowej bakterii, np. penicylina;
2. Upośledzenie przepuszczalności błony komórkowej bakterii, np. gramicydyna;
3. Zaburzenie syntezy kwasów nukleinowych:
a. hamowanie biosyntezy folianów niezbędnych do syntezy DNA;
b. hamowanie na różnych etapach, np. trimetoprym;
c. hamowanie działania topoizomeraz, np. ciprofloksacyna.
4. Zaburzenie syntezy białek, np. streptomycyna.

Wytwarzanie antybiotyków

Naturalne antybiotyki są produkowane przez niektóre gatunki grzybów, szczególnie pleśni Penicillium, oraz przez niektóre bakterie, np. z rzędu promieniowców. Przemysł medyczny koncentruje się na wytwarzaniu antybiotyków półsyntetycznych:

a. skuteczniejszych, tj. silniejszych w działaniu i wykazujących szerszy zakres działania;
b. trwalszych chemicznie;
c. odporniejszych na ?-laktamazy;
d. tańszych w produkcji.

Niektóre antybiotyki uzyskuje się na skalę przemysłową metodami syntezy chemicznej. Wiele z nich jest produkowanych metodami biotechnologicznymi w wielkich fermentorach (bioreaktorach) o pojemności ok. 50 do 300 m?. W bioreaktorach przeprowadza się reakcje biosyntezy antybiotyków naturalnych przez odpowiednie mikroorganizmy oraz reakcje biotransformacji.

Działania niepożądane antybiotyków

Antybiotyki są lekami względnie mało toksycznymi, ich właściwości toksyczne są znacznie większe w stosunku do mikroorganizmu niż do organizmu gospodarza. Jednak niektóre antybiotyki mogą wywoływać działania niepożądane. Wyróżniamy trzy główne grupy niepożądanych działań antybiotyków:

1. Bezpośrednie działanie toksyczne jest charakterystyczne dla danej grupy antybiotyków lub konkretnego leku. Do najważniejszych działań toksycznych należą:
a. działanie nefrotoksyczne (na nerki) ? wywołują je między innymi polimyksyny, aminoglikozydy;
b. działanie hepatotoksyczne (na wątrobę) ? wywołują je między innymi tetracykliny, nowobiocyna;
c. działanie ototoksyczne (niszczą struktury ucha wewnętrznego) ? wywołują je między innymi aminoglikozydy;
d. działanie toksyczne na szpik kostny ? wywołują je między innymi chloramfenikol, nowobiocyna.

2. Reakcje uczuleniowe. Wiele antybiotyków wywołuje reakcje uczuleniowe. Ich siła i natężenie mogą być różne, od wysypek skórnych, przez obrzęki i gorączkę, aż do wstrząsu anafilaktycznego (uczuleniowego) mogącego prowadzić nawet do śmierci. Najbardziej niebezpieczne są pod tym względem powszechnie stosowane penicyliny, dlatego przed ich podaniem powinno się wykonać test uczuleniowy.

3. Dysbakteriozy i ich następstwa. Działaniem niepożądanym antybiotyków, zwłaszcza podawanych doustnie, jest możliwość zmniejszenia lub znacznego wyniszczenia naturalnej flory bakteryjnej człowieka. Konsekwencjami tego zjawiska mogą być zaburzenia trawienia i przyswajania składników odżywczych i następujące po tym niedobory (głównie witamin) oraz możliwość nadkażeń. Do nadkażeń może dochodzić w wyniku zajęcia przez obce, szkodliwe mikroorganizmy miejsca, w którym zazwyczaj żyją bakterie stanowiące naturalną, korzystną florę bakteryjną. Najczęściej są to zakażenia opornymi na antybiotyki gronkowcami lub pałeczkami oraz zakażenia grzybicze. Tego typu nadkażenia mogą być bardzo niebezpieczne i prowadzić nawet do śmierci pacjenta.

Zużycie antybiotyków w lecznictwie otwartym w 30 krajach EU/EOG w 2014 roku (DDD/1000 mieszkańców/dzień)[1]

W krajach UE/EOG zażywa się średnio około 21,6 DDD/1000 mieszkańców antybiotyków w lecznictwie otwartym w ciągu dnia. Główne spożycie antybiotyków dotyczyło pochodnych penicyliny i wynosiło od 32 proc. (Niemcy) do 67 proc. (Słowenia) całkowitego zużycia antybiotyków w lecznictwie otwartym.

Zużycie innych grup antybiotyków różniło się znacznie między poszczególnymi krajami, np. na tle całkowitego zużycia antybiotyków w lecznictwie otwartym zużycie cefalosporyn i pozostałych antybiotyków ?-laktamowych wynosiło od 0,2 proc. (Dania) do 21 proc. (Słowacja); makrolidów, linkozamidów i streptogramin od 5 proc. (Szwecja) do 27 proc. (Słowacja); chinolonów od 2 proc. (Wielka Brytania) do 15 proc. (Węgry).

Najmniej antybiotyków zażywanych jest w Holandii (około 10,6 DDD/1000 mieszkańców/dzień), najwięcej zaś w Grecji (około 34,1 DDD/1000 mieszkańców/dzień). W Polsce spożywa się około 23,5 DDD/1000 mieszkańców/dzień.

Chcę podkreślić, iż w UE/EOG obserwuje się wzrost zażywania antybiotyków w lecznictwie otwartym, czego nie obserwujemy w Polsce.

Zużycie antybiotyków w lecznictwie zamkniętym w krajach UE/EOG w 2014 roku (DDD/1000 mieszkańców/dzień)[1]

Średnio w krajach UE/EOG w lecznictwie zamkniętym zażywa się około 2,0 DDD/1000 mieszkańców/dzień antybiotyków. Głównie zażywane są pochodne penicyliny. Najmniej antybiotyków stosuje się w lecznictwie zamkniętym również w Holandii (około 1,0 DDD/1000 mieszkańców/dzień), najwięcej zaś w Finlandii (około 2,6 DDD/1000 mieszkańców/dzień). W Polsce w lecznictwie zamkniętym stosuje się około 1,7 DDD/1000 mieszkańców/dzień.

Udział poszczególnych grup antybiotyków w strukturze ich zużycia w lecznictwie zamkniętym różnił się pomiędzy krajami. W przeciwieństwie do struktury zużycia antybiotyków w lecznictwie otwartym, w żadnym kraju penicyliny nie były najczęściej stosowaną grupą antybiotyków. Udział cefalosporyn i pozostałych antybiotyków ?-laktamowych (w tym karbapenemów) oraz innych grup antybiotyków w ogólnej strukturze zużycia w lecznictwie zamkniętym był ogólnie proporcjonalnie wyższy w porównaniu ze strukturą zużycia w lecznictwie otwartym.

Jednocześnie odnotowano dużą zmienność pod względem udziału poszczególnych grup antybiotyków w ogólnej strukturze ich zużycia w lecznictwie zamkniętym pomiędzy poszczególnymi krajami: odsetek zużycia cefalosporyn i innych antybiotyków ?-laktamowych (w tym karbapenemów) wahał się od 7 proc. w Wielkiej Brytanii do 55 proc. w Bułgarii; makrolidów, linkozamidów i streptogramin od 3 proc. w Szwecji do 17 proc. w Irlandii; natomiast chinolonów od 4 proc. w Wielkiej Brytanii do 19 proc. na Malcie.

Przeciętny poziom zużycia antybiotyków w lecznictwie zamkniętym w krajach UE-EOG wynosił 2,1 DDD na 1000 mieszkańców/dzień i odnotowano znamienny jego wzrost w latach 2010-2014. Znaczący wzrost zużycia antybiotyków odnotowano w lecznictwie zamkniętym w Danii, w żadnym z krajów nie odnotowano spadku poziomu zużycia antybiotyków w lecznictwie zamkniętym.
Podobnie jak w przypadku lecznictwa otwartego, w lecznictwie zamkniętym obserwuje się w krajach UE/EOG wzrost zażywania antybiotyków, czego nie odnotowujemy w Polsce.

Najwyższą konsumpcję środków z grupy J01 w roku 2015 odnotowano (w kolejności malejącej) w lecznictwie zamkniętym w województwach: śląskim (1,542 DID), łódzkim (1,465 DID) i lubelskim (1,387 DID). Najniższe zużycie grupy J01 zaobserwowano (w kolejności rosnącej) w województwach: wielkopolskim (1,658 DID), warmińsko-mazurskim (1,189 DID) i kujawsko-pomorskim (1,201 DID).

Struktura zużycia grupy J01 w województwach o najwyższym zużyciu zmieniła się w stosunku do 2014 roku, kiedy najwyższą konsumpcję środków z grupy J01 odnotowano (w kolejności malejącej) w lecznictwie zamkniętym w województwach: mazowieckim (1,570 DID), śląskim (1,568 DID) i łódzkim (1,517 DID). Najniższe zużycie grupy J01, podobnie jak w roku 2015, zaobserwowano (w kolejności rosnącej) w województwach: wielkopolskim (1,196 DID), warmińsko-mazurskim (1,285 DID) i kujawsko-pomorskim (1,298 DID). Różnica między województwem o najwyższym i najniższym poziomie zużycia grupy J01 wyniosła w 2015 roku 0,376 DID i była bardzo podobna do różnicy z 2014 roku, kiedy wyniosła 0,374 DID.
Uwzględniając podział antybiotyków na grupy w latach 2014-2015, w Polsce w lecznictwie zamkniętym najczęściej stosowanymi były (w kolejności malejącej): penicyliny (J01C), cefalosporyny i pozostałe antybiotyki ?-laktamowe (J01D), inne leki przeciwbakteryjne (J01X), chinolony (J01M), makrolidy, linkozamidy i streptograminy (J01F), tetracykliny (J01A), sulfonamidy i trimetoprim (J01E) oraz aminoglikozydy (J01G).

Stosowanie antybiotyków a ryzyko rozwoju cukrzycy

Cukrzyca, jak powszechnie wiadomo, to plaga XXI wieku[2]. Należy podkreślić, iż zachorowalność na tę chorobę rośnie w zastraszającym tempie we wszystkich regionach świata[3]. Wymienia się wiele czynników zwiększających ryzyko rozwoju cukrzycy, a wśród nich obok czynników genetycznych także: siedzący tryb życia, zbyt małą aktywność fizyczną oraz występowanie nadwagi i otyłości. Potencjalnych przyczyn rozwoju choroby upatruje się także w zażywaniu antybiotyków. Na temat zależności stosowania antybiotyków i rozwoju cukrzycy powstały już prace naukowe, spośród których kilka zasługuje na szczególną uwagę.

Niektórym chorobom metabolicznym, takim jak otyłość i cukrzyca typu 2, towarzyszą zmiany w składzie i czynności mikroflory jelitowej[4,5]. Antybiotyki powodują wyraźne zmiany w mikroflorze jelitowej polegające na zmniejszeniu się lub zwiększeniu niektórych szczepów bakterii. Obserwowany jest również brak powrotu do początkowego składu mikroflory jelitowej u niektórych osób[6,7].

Wydaje się, że bakterie jelitowe mogą wpływać na metabolizm ustrojowy. Autorzy Mikkelsen KH. i wsp.[8] postanowili przebadać wpływ stosowania antybiotyków na ryzyko rozwoju cukrzycy typu

2. Ponadto, autorzy próbowali ustalić, czy ewentualny obserwowany wpływ zależy od rodzaju stosowanego antybiotyku.

Autorzy objęli badaniem populację Duńczyków z typem 2 cukrzycy, korzystając z danych Danish National Registry of Patients, Danish National Prescription Registry oraz Danish Person Registry. Ostatecznie do badania zakwalifikowano 170 504 chorych na cukrzycę typu 2 oraz 1 364 007 osób niedotkniętych tą chorobą. Charakterystykę badanych grup przedstawia tabela 1.

Chorzy na cukrzycę typu 2 realizowali średnio 0,8 recepty na antybiotyk na rok, zaś osoby z grupy kontrolnej 0,5 recepty na rok. Tylko 9 proc. chorych z cukrzycą i 13 proc. osób z grupy kontrolnej nie skorzystało z ani jednej recepty na antybiotyk.

Naukowcy wykazali, że po zastosowaniu antybiotyków 2-4 razy w ciągu roku ryzyko rozwoju cukrzycy wzrastało o 23 proc., zaś przy zastosowaniu antybiotyków ? 5 razy o 65 proc. w stosunku do osób zażywających antybiotyki w ciągu roku od 0 do 1 razu.

Autorzy zastanawiali się, czy któryś ze stosowanych antybiotyków w sposób szczególny wpływa na wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Najciekawsze wyniki z tej obserwacji prezentuje tabela 2.

Autorzy wykazali, iż ryzyko rozwoju cukrzycy de novo wzrasta po zastosowaniu antybiotyków ze wszystkich badanych grup, z wyjątkiem klindamycyny. Nie dowiedli natomiast zależności pomiędzy dawką zastosowanego antybiotyku a ryzykiem rozwoju cukrzycy. Ryzyko to było nieco wyższe jednak po zastosowaniu antybiotyków o wąskim spektrum działania i antybiotyków bakteriostatycznych[8].

Wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy następował natomiast w chwili kumulacji większej dawki antybiotyków w czasie. Częste zażywanie antybiotyków stwierdzano u chorych na cukrzycę już 15 lat przed jej rozwojem. Naukowcy sugerują, że jest to efekt tego, iż chorzy na cukrzycę typu 2 już wiele lat wcześniej przed jej rozpoznaniem częściej przechodzą infekcje i w związku z tym częściej zażywają antybiotyki, które według ich obserwacji zwiększają ryzyko zachorowania na tę chorobę. Wykazano, że osoby te jeszcze przed rozpoznaniem cukrzycy częściej dotknięte były infekcją dróg moczowych, infekcjami skórnymi czy infekcjami dróg oddechowych w porównaniu z grupą kontrolną[9]. W kwestii większego narażenia na infekcje należy również brać pod uwagę, iż ryzyko to jest większe u osób otyłych. Tym samym osoby te częściej zażywają antybiotyki, co dodatkowo zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy[2].

Często od rozwoju cukrzycy do jej rozpoznania mija wiele lat. Pojawiająca się w tym czasie hiperglikemia zaburza czynność układu immunologicznego i sprzyja infekcjom[10].

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach wykazano, że antybiotyki wpływają na insulinowrażliwość, na tolerancję glukozy i depozyty lipidowe (poprzez zmiany w mikroflorze jelit)[11].

W większości badań wykazano, że stosowaniu antybiotyków towarzyszy wzrost tłuszczowej masy ciała oraz ogólny wzrost masy ciała (niezależnie od rodzaju stosowanego antybiotyku)[12].

Antybiotyki mogą wywierać bezpośredni wpływ na homeostazę glukozy u chorych na cukrzycę typu 2 niezależnie od zmian w mikroflorze jelit[13].

Reasumując, autorzy wywnioskowali na podstawie swoich badań, że chorzy z typem 2 cukrzycy w porównaniu z osobami bez cukrzycy częściej zażywali antybiotyki przed rozpoznaniem choroby. Powodem tego może być zarówno bezobjawowo przebiegająca cukrzyca, jak i stan przedcukrzycowy, które pociągają za sobą zwiększone ryzyko infekcji. Należy podkreślić również, że stosowanie antybiotyków może mieć wpływ na gospodarkę lipidową i węglowodanową.

Mikrobiota jelit wpływa na szlaki metaboliczne istotne w patogenezie otyłości, insulinooporności i cukrzycy. W najnowszych badaniach wykazano, że otyłości, insulinooporności i cukrzycy towarzyszyły zmiany w składzie mikrobioty oraz zmniejszenie zróżnicowania bakteryjnego w jelitach[14,15]. Co ciekawe, wykazano również zmiany w mikrobiocie jelitowej u chorych na cukrzycę typu 1[16]. Szczególne zmiany dotyczą Bacteroides i Firmicutes[14]. Antybiotykoterapia zmienia mikroflorę jelitową.

U chorych otyłych, z insulinoopornością oraz z cukrzycą obserwujemy utrzymywanie się subklinicznego stanu zapalnego. Wiele badań wskazuje, iż jelitowa mikrobiota bierze udział w przebiegu przewlekłego stanu zapalnego toczącego się w jelitach. Powoduje to zwiększoną przepuszczalność jelit dla endotoksyn nasilających insulinooporność[14]. Dowiedziono również, że wzrost bakteryjnego 16srDNA we krwi wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju cukrzycy u ludzi[17]. Nie należy także zapominać, że jelitowa mikrobiota produkuje krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, które wywierają wpływ na jelitową glukoneogenezę, a poprzez to zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy[18].

Celem pracy autorów Boursi i wsp.[19] była ocena, czy wcześniejsze narażenie na antybiotyki (>1 raz w czasie ostatniego roku) zwiększa ryzyko cukrzycy. Autorzy do badania włączyli 208 002 chorych na cukrzycę i 815 576 osób zdrowych. Naukowcy wykazali, że pojedyncze zastosowanie terapii z użyciem antybiotyku nie zwiększa ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Zastosowanie 2 do 5 cykli terapii z użyciem antybiotyków zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2.

Dotyczy to antybiotyków z grupy penicylin, cefalosporyn, makrolidów oraz chinolonów. Ryzyko to rośnie średnio o 8 proc. po zastosowaniu pochodnych penicylin (HR-1,08, 95 proc. CI 1,05?1,11) oraz o 15 proc. po zastosowaniu chinolonów (HR-1,15, 95 proc. CI 1,08?1,23). Ryzyko to rośnie szczególnie po zastosowaniu >5 cykli terapii z użyciem antybiotyków. Dotyczy to szczególnie antybiotyków z grupy chinolonów (HR-1,37, 95 proc. CI 1,19?1,58). Autorzy w swoich badaniach nie wykazali powiązania pomiędzy ryzykiem rozwoju cukrzycy ze stosowaniem leków przeciwwirusowych i przeciwgrzybiczych. Po przeprowadzeniu badania doszli do wniosku, że stosowaniu antybiotyków towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2.

W 2017 roku autorzy Ye M. i wsp.[20] pracujący w Edmonton w Kanadzie na Uniwersytecie Alberta przebadali związek pomiędzy stosowaniem antybiotyków a ryzykiem rozwoju cukrzycy u osób dorosłych.

Autorzy w latach 2000-2008 zrandomizowali 29 878 osób w wieku 35-69 lat zamieszkujących stan Alberta, niecierpiących z powodu chorób nowotworowych. Ostatecznie po wykluczeniu części chorych z innych powodów obserwacją objęto 25 583 osoby. Spośród nich w okresie od 2000 do 2015 roku cukrzycę rozwinęło 1676, zaś wolnych od cukrzycy było 13 401 osób.
Po przeprowadzeniu badania autorzy stwierdzili, że osoby, które rozwinęły cukrzycę, miały niższe dochody, były gorzej wykształcone, miały wyższy wskaźnik BMI oraz mniejszy współczynnik aktywności fizycznej. Najciekawsze wyniki prezentuje tabela 3.

Z zaprezentowanych danych jasno wynika, że ryzyko rozwoju cukrzycy u leczonych antybiotykami szybko rośnie, i to wraz z ilością zastosowanych antybiotykoterapii. Autorzy porównali i dopasowali uzyskane dane do innych badanych parametrów. Po dopasowaniu danych do stosowania innych leków, rasy, rodzinnego ryzyka rozwoju cukrzycy, BMI i stylu życia nie odnotowali istotnych różnic statystycznych pomiędzy ilością cykli stosowanych antybiotyków a ryzykiem rozwoju cukrzycy.

U osób stosujących 2-4 cykle antybiotykoterapii, jak i u tych stosujących 0-1 cyklu antybiotykoterapii ryzyko wynosiło 0,97 (95 proc. CI 0,83-1,13), zaś u stosujących ? 5 cykli antybiotykoterapii w stosunku do tych stosujących 0-1 wynosiło 0,98 (95 proc. CI 0,82-1,18)[20].
Autorzy reasumując stwierdzili, że wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy u stosujących antybiotyki mógł zależeć od innych, nieuwzględnionych przez innych autorów, czynników.

W celu uzyskania ostatecznej odpowiedzi na pytanie, czy antybiotyki zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy należy przeprowadzić dobrze przygotowane, randomizowane, wieloośrodkowe badania.

Piśmiennictwo:

1. Olczak-Pieńkowska A. ?Monitorowanie zużycia antybiotyków ? aktualne dane europejskie Aktualności Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków 2015?, 2, 1 ? 9.

2. Falagas M.E., Kompoti M. ?Obesity and infection? Lancet Infect Dis.2006, 6, 438?446.

3. K. Ogurtsova, J.D. da Rocha Fernandes, Y. Huang, U. Linnenkamp, L. Guariguata, D. Cavan, J.E. Shaw, L.E. Makaroff: IDF Diabetes Atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040, Diab Res Clin Pract, 2017, 128, 40 ? 50

4. Qin J., Li Y., Cai Z., et al. ?Metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes?, Nature. 2012, 490, 55?60.

5. Karlsson F.H., Tremaroli V., Nookaew I., et al. ?Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control?, Nature. 2013, 498 , 99?103.

6. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C., Jansson J.K. ?Long-term ecological impacts of antibiotic administration on the human intestinal microbiota?, ISME J. 2007, 1, 56?66.

7. Dethlefsen L., Relman D.A. ?Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation?, Proc Natl Acad Sci. 2010, 108 (Suppl 1) , 4554?4561.

8. Mikkelsen K.H., Knop FK, Frost M, Hallas J, Pottegard A. ?Use of Antibiotics and Risk of Type 2 Diabetes: A Population-Based Case-Control Study?, J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100, 3633-3640.

9. Boursi B., Mamtani R., Haynes K., Yang Y.X. ?The effect of past antibiotic exposure on diabetes risk?, Eur J Endocrinol. 2015 , 172: 639-648.

10. Delamaire M., Maugendre D., Moreno M., Le Goff M.C., Allannic H. Genetet B. ?Impaired leucocyte functions in diabetic patients?, DiabetMed. 1997, 14, 29?34.

11. Cho I., Yamanishi S., Cox L., et al. ?Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity?, Nature. 2012, 488, 621-626.

12. DeSá Del Fiol F., Tardelli Ferreira, ACM, Marciano J.J., Marques MC. Sant Ana L.L. ?Obesity and the use of antibiotics and probiotics in rats?, Chemotherapy. 2015, 60 , 162?167.

13. Chou H.-W., Wang J.-L., Chang C.-H., Lee J.-J., Shau W.-Y., Lai M.-S. ?Risk of severe dysglycemia among diabetic patients receiving levofloxacin, ciprofloxacin, or moxifloxacin in Taiwan?, Clin Infect Dis. 2013, 57, 971?980.

14. Tremaroli V., Backhed F. ?Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism?, Nature. 2012, 489, 242?249.

15. Le Chatelier E., Nielsen T., Qin J., Prifti E., Hildebrand F., Falony G., et al. ?Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers?, Nature, 2013, 500, 541?546.

16. de Goffau M.C., Fuentes S., van den Bogert B., Honkanen H., de Vos W.M., Welling G.W., et al. ?Aberrant gut microbiota composition at the onset of type 1 diabetes in young children?, Diabetologia, 2014, 57, 1569?1577

17. Amar J., Serino M., Lange C., Chabo C., Iacovoni J., Mondot S., et al. ?Involvement of tissue bacteria in the onset of diabetes in humans: evidence for a concept?, Diabetologia, 2011, 54, 3055?3061.

18. De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Goncalves D., Vinera J., Zitoun C., Duchampt A. et al. ?Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits?, Cell, 2014, 156, 84?96.

19. Boursi B., Mamtani R., Haynes K., Yang Y.X. ?The effect of past antibiotic exposure on diabetes risk? Eur J Endocrinol. 2015, 172 , 639-648.

20. Ye M., Robson P.J., Eurich D.T., Vena J.E., Xu J.Y., Johnson J.A. ?Systemic use of antibiotics and risk of diabetes in adults: A nested case-control study of Alberta’s Tomorrow Project?, Diabetes Obes Metab. 2017 Nov 20. doi: 10.1111/dom.13163.

Artykuł Stosowanie antybiotyków a ryzyko rozwoju cukrzycy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Jerzym Hołowieckim, hematologiem, przewodniczącym Polskiej Szkoły Hematologii.

Wprowadzenie brentuximabu vedotin to przełom leczeniu chłoniaka Hodgkina?

Można tak powiedzieć. Przedtem od kilkudziesięciu lat stosowane było leczenie oparte na stosowaniu cytostatyków i napromieniania. U około 70 proc. osób pozwalało to wyleczyć chorobę. Niestety u około 30 proc. chorych występowały niepowodzenia; z tej liczby około 5-10 proc. chorych wykazywało pierwotną oporność, a u około 20 proc. obserwuje się nawroty choroby. Przez wiele lat próbowaliśmy u tych chorych podejmować leczenie, stosując jeszcze wyższe dawki chemioterapii, wspomagane najpierw autologicznym przeszczepieniem szpiku, potem także przeszczepieniem allogenicznym. Jednak te najcięższe przypadki choroby Hodgkina często nawracają również po przeszczepie. Dla tych chorych leczenie to gehenna, wielu z nich jest wyniszczona, umiera.

W jaki sposób działa ten lek?

Brentuximab vedotin to przeciwciało monoklonalne sprzężone z toksyną. Po związaniu się przeciwciała z błoną komórek Reed-Sternberga toksyna przedostaje się do wnętrza komórki nowotworowej, gdzie działa na mikrotubule, niezbędne do podziałów komórek. W ten sposób komórki ziarnicy nie mogą dalej się dzielić. Brentuximab vedotin jest lekiem selektywnie działającym, nakierowanym na chore komórki. Został zarejestrowany w szybkiej ścieżce przez FDA.

Nowe badanie kliniczne AETHERA miało pokazać, jak podawanie brentuximabu działa jako leczenie podtrzymujące u chorych z chłoniakiem Hodgkina po autotransplantacji. Co to badanie wykazało?

Nasza klinika brała udział w ogólnoświatowym badaniu AETHERA, w którym sprawdzano, czy podawanie brentuximabu po autoprzeszczepie u osób z chłoniakiem Hodgkina da efekt wydłużający przeżycie bez objawów choroby, w dalszej perspektywie czy wydłuży przeżycie całkowite. Było to duże badanie randomizowane, wykonane na grupie ponad 400 chorych, z podwójnie ślepą próbą ? nawet lekarze nie wiedzieli, którzy chorzy dostają lek, a którzy placebo. Po to, by nie było nieetycznej sytuacji, każdy pacjent, u którego pojawiły się w trakcie badania cechy nawrotu choroby, od razu był odkodowywany, i ? jeśli dostawał placebo ? miał prawo przejść do leczenia właściwym lekiem. W przypadku naszej kliniki były pojedyncze przypadki chorych, u których objawy choroby wracały: okazywało się, że w rzeczywistości dostawali oni placebo. Oczywiście potem zaczęli oni dostawać brentuximab vedotin, z dobrym efektem.

Badanie zostało formalnie zakończone, w grudniu 2014 roku było przedstawione w trakcie kongresu Amerykańskiego Towarzystwa Hematologów ASH. Okazało się, że w sposób wysoce znamienny osoby, którym podawaliśmy brentuximab vedotin miały mniej nawrotów choroby, co przekłada się na dłuższy czas przeżycia wolnego od choroby. Badanie zostanie niedługo opublikowane w renomowanym piśmie Lancet.

Jak długo po przeszczepie trzeba było przyjmować brentuximab vedotin?

To było 16 dawek przyjmowanych w odstępach kilkutygodniowych. Chorzy bardzo dobrze znosili leczenie, było prowadzone w warunkach ambulatoryjnych.

Czy oprócz brentuximabu są jakieś nowe leki, jeśli chodzi o chłoniaka Hodgkina?

Tak, pojawił się jeszcze jeden nowy lek, który blokuje mechanizm powstawania choroby. Chłoniak Hodgkina wywodzi się z limfocytów B: walkę z nimi powinny prowadzić limfocyty T, które są cytotoksyczne. One powinny taką zmienioną komórkę otoczyć i zniszczyć. W chłoniaku Hodgkina komórka ma jednak zdolność powodowania, że atakująca ją komórka T ulega apoptozie, czyli programowanej śmierci. Gdy limfocyty T otaczają komórki Reed-Sternberga chcąc je zabić, wówczas komórka ziarnicy wytwarza ligandy: substancje wiążące, które łączą się z receptorem PD1 na komórkach atakujących T. Powoduje to, że atakująca komórka ginie. Jest już w USA zarejestrowany lek, który blokuje ten mechanizm pozbawiając komórki ziarnicy zdolności obezwładniania atakujących komórek.

Tak więc mamy od niedawna dwie istotne nowości w leczeniu chłoniaka Hodgkina. Oczywiście, te leki nie są oderwane od transplantologii. Cała nadzieja w tym, że te leki pozwolą przygotować do autoprzeszczepu lub alloprzeszczepu, pacjentów u których sama chemioterapia i radioterapia nie są wystarczająco skuteczne. Z badania AETHERA wynika, że potem można podawać brentuximab vedotin, by choroba nie wróciła. Sądzę, że brentuximab już dokonał przełomu w leczeniu, a wkrótce będziemy mieć kolejny lek w tej chorobie.

Dlaczego chorują młode osoby?

Nikt tego nie wie dokładnie, przypuszczamy, że u niektórych osób jest to chłoniak o innym uwarunkowaniu biomolekularnym. Mam wiele pacjentek z chłoniakiem Hodgkina, które są wyleczone, urodziły dzieci. Większość osób daje się bowiem wyleczyć, ale 20-30 proc. przypadków jest wyjątkowo ciężkich. Trudno przestać o tym myśleć i to stanowi dla nas głęboką motywację do poszukiwania nowych rozwiązań. Mam ogromną nadzieję, że te dwa leki, o których mówimy, są przykładem sukcesu przybliżającego możliwość wyleczenia tej grupy chorych. Historia uczy, że leki takie pomimo wysokiej ceny początkowej, stają się stosunkowo szybko dostępne, a równocześnie stymulują wynajdywanie podobnych nowych lekarstw. Dlatego możemy mówić o przełomie w leczeniu chłoniaka Hodgkina.

[seperator style=”style3″]Życie dla bogatych[/seperator]

Ile może być warte życie? Głupie pytanie, mówią że bezcenne. Bzdura: 312 tysięcy złotych. Dla niektórych to jeden z samochodów w garażu…

W swoje 24. urodziny w szpitalu we Wrocławiu Bartek Hebda usłyszał słowa, że innej opcji leczenia dla niego nie ma, poza lekiem, który jest nierefundowany. 6 dawek, które musi przyjąć, to ponad 312 tysięcy złotych. ? Od tej pory w mojej głowie ciągle pojawia się słowo: nierefundowany. Jak to, NFZ nie płaci? Cała zachodnia Europa tak leczy, a nas skazują na śmierć? Życie dla bogatych? Mojej rodziny nie stać na taki wydatek ? opowiada Bartek.

Miał 22 lat, gdy zachorował na chłopniaka Hodgkina. Zaczęło się w grudniu 2011 roku: obudził się totalnie rozbity, nie miał sił nawet na najprostsze czynności. Następnego dnia pojawiły się bezdechy, trzeciego dnia wyszedł do pracy, ale czuł duszność, osłabienie, upadł. Trafił do szpitala. Pierwsza diagnoza była łagodna: grypa. Jednak kilka dni potem pojawiły się opuchlizny na szyi. Badania diagnostyczne, skierowanie do onkologa i w lutym 2012 roku diagnoza: chłoniak Hodgkina, najwyższe, czwarte stadium: ? Pierwsza myśl: może doktor pomylił badania? Dlaczego to mnie spotkało? Zdałem sobie sprawę, iż czeka mnie walka ze śmiertelną chorobą, walka, którą muszę wygrać. Dopóki istnieje nadzieja, nie można rezygnować.

Po dwóch cyklach chemioterapii pojawiła się częściowa odpowiedź na leczenie. Ale już we wrześniu choroba powróciła. Kolejna chemioterapia, przeszczep autologiczny, niestety nieudany. Po pięciu miesiącach: kolejna wznowa. Kolejna komisja przeszczepowa, kolejne dwa cykle chemioterapii. Wyniki bez zmian: choroba nadal aktywna. ? Wpajam sobie do głowy motto ?wiele bitw wygrałeś, ale wojna trwa dalej? ? wspomina Bartek.

Kolejne dwa kursy chemioterapii i straszny ból nóg oraz kręgosłupa. Diagnoza: jałowa martwica główek obu kości udowych. Lekarze podejmują decyzję o usunięciu dolnego płata płuca. Komisja przeszczepowa: choroba nadal aktywna ? zapada decyzja o kolejnym przeszczepie autologicznym, a potem o przeszczepie allogenicznym. Okazało się jednak, że choroba nadal jest aktywna i przeszczep allogeniczny na razie jest niemożliwy. ? Choroba i całe leczenie odbiera mi młodość. Przeszedłem wiele cykli leczenia: dwa cykle chemioterapii BEACOPP, cztery cykle chemioterapii ABVD, dwa cykle ESHAP? Trudno brzmiące nazwy stają się dla mnie jak alfabet. Alfabet nadziei, który powoli się sypie. W 24. urodziny trafiłem do szpitala we Wrocławiu, usłyszałem słowa, których nigdy bym się nie spodziewał: Bartku, innej opcji leczenia dla ciebie nie ma, poza lekiem, który jest nierefundowany. W Polsce zapadła decyzja o braku refundacji dla tego leku. Kto podejmował decyzję? Dlaczego?

W podobnej sytuacji jak Bartek jest kilkanaście innych młodych osób w Polsce (historie niektórych z nich opisywaliśmy w Świecie Lekarza). Niektóre z nich próbują zbierać pieniądze na własną rękę, inne wyjeżdżają zagranicę. Ci, których na to nie stać, pozostają bez leczenia, dopóki w Polsce lek nie będzie refundowany.

Przyjaciele Bartka przyszli mu z pomocą:
zbierają fundusze niezbędne na leczenie. Pieniędzy nadal brakuje. Można je wpłacać na konto:
Fundacja Śnieżki Twoja Szansa
ul. Dębicka 44, 39-207 Brzeźnica
Numer konta bankowego: 23 8642 1139 2013 3902 8554 0001 z dopiskiem w rubryce ?cel datku?: Bartek Hebda
Można też przekazać 1% podatku, podając numer KRS 0000231088 z dopiskiem Bartek Hebda.
Więcej informacji o Bartku na stronie: 6dawekzycia.pl

Artykuł Nadzieja dla chorych na chłoniaka Hodgkina pochodzi z serwisu Świat Lekarza.