U starszych mężczyzn często współistnieją nadciśnienie tętnicze i łagodny rozrost gruczołu krokowego. O rozpoczęciu terapii NT u pacjentów z BPH decydują przede wszystkim całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe oraz bezwzględne wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego.

Nadciśnienie tętnicze (NT) jest najczęściej spotykaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, którą można rozpoznać, gdy ciśnienie skurczowe utrzymuje się ? 140 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe ? 90 mmHg. Według danych z badania NATPOL 2011 w Polsce odsetek występowania NT w populacji osób w wieku 18-79 lat wynosi 32 proc., co stanowi około 9 milionów osób. Do tej populacji należy także dodać jeszcze milion osób po 80. roku życia, u których występuje NT (wyniki badania POLSENIOR). Nadciśnienie tętnicze w 90 proc. przypadków ma charakter pierwotny, a jego częstość występowania rośnie z wiekiem. U osób między 31. a 44. rokiem życia występuje u około 15 proc., podczas gdy w grupie wiekowej > 65. roku życia ? już prawie u 60 proc. Co ważne, w badaniu NATPOL 2011 wykazano, że odsetek osób z NT, które nie podejmują leczenia hipotensyjnego zmniejszył się z 18 proc. do 13 proc., a poprawa kontroli ciśnienia tętniczego zwiększyła się z 12 proc. do 26 proc.

Z kolei odsetek występowania łagodnego rozrostu gruczołu krokowego (BPH, ang. benign prostatic hyperplasia) również istotnie zwiększa się z wiekiem. W badaniach histopatologicznych cechy BPH można stwierdzić u około 50 proc. mężczyzn poniżej 60. roku życia, natomiast u mężczyzn do 85. roku życia odsetek ten wzrasta aż do 90 proc. Tym samym można założyć, że NT współwystępuje z BPH u około 30 proc. mężczyzn w starszym wieku.

Farmakoterapia BPH

W farmakoterapii BPH stosuje się głównie leki blokujące receptor ?1-adrenergiczny oraz inhibitory 5?-reduktazy. ?1-adrenolityki działając na receptory ?1A i ?1D powodują relaksację mięśniówki gładkiej szyi pęcherza, tylnej części cewki moczowej oraz torebki gruczołu krokowego, co ułatwia opróżnianie pęcherza i zmniejsza dolegliwości ze strony dolnych dróg moczowych. Natomiast zablokowanie aktywności receptorów ?1B powoduje rozszerzenie naczyń, zmniejszenie całkowitego oporu naczyniowego i spadek ciśnienia krwi. Jest to także patomechanizm działań niepożądanych tej grupy leków, takich jak: hipotonia ortostatyczna (szczególnie po pierwszej dawce), tachykardia, kołatanie serca, zawroty głowy czy astenia. Obecnie w Polsce dostępne są cztery leki: doksazosyna, terazosyna, alfuzosyna oraz tamsulozyna, wśród których można wyróżnić leki nieuroselektywne oraz leki uroselektywne. Leki uroselektywne charakteryzują się wybiórczym powinowactwem do receptorów ?1A w gruczole krokowym. Doksazosyna i terazosyna są lekami nieuroselektywnymi, skutecznie zmniejszającymi dolegliwości związane z BPH. Jednakże powodują istotne działania niepożądane związane z hamowanie receptorów ?1B, mimo że, np. doksazosyna występuje w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Nowszym lekiem jest alfuzosyna, która choć nie jest całkowicie uroselektywna, to charakteryzuje się większym powinowactwem do receptorów zlokalizowanych w gruczole krokowym niż w ścianie tętnic i dlatego traktuje się ją jako lek klinicznie uroselektywny. Natomiast najnowszym lekiem jest tamsulozyna, która wykazuje wysokie powinowactwo do receptorów ?1A ? jest zatem farmakologicznie uroselektywna.

Wytyczne PTNT 2015

O rozpoczęciu terapii NT u pacjentów z BPH, jak i u każdego innego pacjenta, decydują przede wszystkim całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe oraz bezwzględne wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. Zalecenia Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) z 2015 roku rekomendują pięć grup leków do stosowania w monoterapii: diuretyki, ?-adrenolityki, antagoniści wapnia, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI) oraz antagoniści receptorów AT1. Wytyczne nie zalecają wyboru konkretnego leku w terapii NT u pacjentów z BPH.

Jednakże należy pamiętać, że BPH występuje przede wszystkim u pacjentów w starszym wieku. I w tej grupie chorych wytyczne PTNT 2015 zalecają, aby przy braku szczególnych wskazań do indywidualizacji terapii, stosować jako leki pierwszego rzutu diuretyki tiazydowe/tiazydopodobne oraz dihydropirydynowe blokery kanałów wapniowych (szczególnie w przypadku izolowanego nadciśnienia skurczowego). Lekami drugiego rzutu są inhibitory ACE oraz antagoniści receptorów AT1. Warto także podkreślić, że wytyczne PTNT jasno wskazują, że u osób po 80. roku życia preferowanym lekiem pierwszego rzutu powinien być indapamid, a lekiem drugiego rzutu ? inhibitor ACE. Powyższe wytyczne wyraźnie nie zalecają stosowania leków blokujących receptor ?1-adrenergiczny jako preparatów pierwszego rzutu w leczeniu NT, a miejsce ?1-adrenolityków w terapii było przedmiotem dyskusji. Jej początek miał miejsce po opublikowaniu wyników badania ALLHAT w 2000 roku, w którym u pacjentów przyjmujących doksazosynę stwierdzono częstsze występowanie niewydolności serca niż u pacjentów otrzymujących diuretyk. W tabeli przedstawiono docelowe wartości ciśnienia tętniczego w poszczególnych grupach wiekowych z uwzględnieniem wyjściowych wartości ciśnienia tętniczego.

Tym samym decyzja o włączeniu ?1-adrenolityku powinna należeć do urologa. Korzystne wydaje się rozpoczynanie leczenia dolegliwości związanych z BPH u pacjenta z NT od leków uroselektywnych, które nie wpływają na prowadzenie właściwej terapii hipotensyjnej. Użycie bowiem związków nieuroselektywnych, czyli mających dodatkowe właściwości obniżające ciśnienie, może ograniczyć zastosowanie kluczowych grup leków hipotensyjnych, które mają potwierdzoną skuteczność w zmniejszaniu ryzyka sercowo-naczyniowego i w zwiększaniu przeżywalności pacjentów (np. ?-adrenolityki i ACEI u chorych po zawale serca). Natomiast w przypadku, gdy niezbędna jest intensyfikacja leczenia hipotensyjnego można rozważyć (w porozumieniu z urologiem) zamianę ?1-adrenolityku uroselektywnego na nieuroselektywny lub dołączenie go w III-IV rzucie.

Odrębności terapii hipotensyjnej u osób starszych

Jednocześnie należy pamiętać, że u osób starszych występują pewne odrębności związane z NT i jego leczeniem w porównaniu z populacją ogólną. Są to m.in. możliwość występowania nadciśnienia rzekomego lub izolowanego nadciśnienia skurczowego związanych ze zwiększoną sztywnością tętnic, większa częstość występowania tzw. nadciśnienia białego fartucha, jak również występowanie nadciśnienia niskoreninowego związanego z nadmiernym spożyciem soli czy przewlekłą chorobą nerek. Nasilone jest także występowanie działań niepożądanych związanych z leczeniem hipotensyjnym. Tu ważnym problemem jest hipotonia ortostatyczna, której jedną z głównych przyczyn jest stosowanie m.in. ?1-adrenolityków, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych czy leków nasennych. Szacuje się, że występuje ona u około 30 proc. osób po 75. roku życia. Często towarzyszą jej omdlenia, które mogą prowadzić do urazów takich jak złamanie szyjki kości udowej. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia NT u osób starszych powinno się wykonać próbę ortostatyczną. Warto ją także ponowić zmieniając leczenie, gdy pacjent choruje na cukrzycę lub zgłasza występowanie upadków, zasłabnięć i zawrotów głowy. W tym miejscu należy także pamiętać, że u osób w starszym wieku występują zaburzenia erekcji i w związku z tym przyjmują oni często inhibitory fosfodiesterazy V (sildenafil, tadalafil, wardenafil). Wybór leku uroselektywnego u tych osób będzie dodatkowo zapobiegał nadmiernemu spadkowi ciśnienia. Warto także zadbać, aby terapia hipotensyjna była uproszczona (częstsze stosowanie leków złożonych), a początkowe dawki leków hipotensyjnych powinny być mniejsze, a ich zwiększanie ostrożne.

Podsumowanie

Podsumowując, należy podkreślić, że współistnienie NT i BPH, zgodnie z wytycznymi PTNT 2015, nie stanowi wskazania do indywidualizacji terapii hipotensyjnej, a ?1-adrenolityki należą do leków III-IV wyboru w terapii NT. Kluczową rolę bardziej odgrywa sam wiek pacjenta niż obecność BPH. Należy także pamiętać, że preparaty blokujące receptor ?1 mogą różnić się stopniem bezpieczeństwa w stosunku do układu sercowo-naczyniowego. ?

Artykuł Leczenie nadciśnienia tętniczego u mężczyzn z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Zaburzenia erekcji dotyczą ponad 152 milionów mężczyzn na całym świecie i są zgłaszane przez jedną piątą pacjentów. Jako leki pierwszego wyboru w leczeniu ED stosuje się doustne inhibitory PDE5.

Zaburzenia erekcji (erectile dysfunction, ED) definiuje się jako trwałą lub nawracającą niezdolność mężczyzny do osiągnięcia lub utrzymania erekcji wystarczającej do aktywności seksualnej. Objawy muszą utrzymywać się przez minimum trzy miesiące, chyba że ED jest związane z urazem lub zabiegiem operacyjnym, np. radykalną prostatektomią. Istotne jest, by pacjenci sami zgłaszali dysfunkcję.

Zaburzenia erekcji – przyczyny

Zaburzenia erekcji – ich etiologia może mieć charakter organiczny, psychogenny lub mieszany. Najczęściej występuje etiologia organiczna, z przyczyn sercowo-naczyniowych, neurogennych lub hormonalnych. Z tego powodu zaburzenia erekcji mogą być sygnałem leżącej u podłoża i nierozpoznanej choroby współistniejącej, takiej jak choroba układu sercowo-naczyniowego lub cukrzyca. Przyczyną ED może być również uraz prącia, zabieg operacyjny lub niepożądane działania leku. Czynniki psychogenne prowadzące do zaburzenia erekcji to niepokój, depresja lub frustracja w związku. Problemy z erekcją dotyczą ponad 152 milionów mężczyzn na całym świecie i są zgłaszane przez jedną piątą pacjentów.

Zdrowie seksualne jest integralną częścią dobrostanu, co zostało potwierdzone w licznych badaniach. W 2013 r. Costa opublikował wyniki badania obejmującego 2460 obywateli Danii w wieku od 18 do 88 lat, którzy anonimowo wypełniali kwestionariusz dotyczący jakości życia zawierający 317 zagadnień, w tym pięć pytań dotyczących seksualności ? jakość życia (QoL) respondentów z problemami seksualnymi była nawet o 19 proc. niższa niż w populacji ogólnej. Co więcej, europejskie badanie online wskazało na sztywność erekcji jako kluczowy czynnik męskiej seksualnej pewności siebie.

W kolejnych badaniach oceniających skuteczność terapii zaburzeń erekcji zaobserwowano istotne zwiększenie poczucia własnej wartości mężczyzn oraz poprawa relacji w związkach seksualnych i pozaseksualnych już po trzech miesiącach leczenia. Partnerki leczonych mężczyzn również odczuły znaczącą poprawę popędu płciowego i satysfakcji z życia seksualnego, co było związane ze stopniem poprawy erekcji ich partnerów.

Doustne inhibitory PDE5

Obecnie lekami pierwszego wyboru w leczeniu ED są doustne inhibitory PDE5. Pojawiły się one po badaniach nad mechanizmami regulującymi pracę mięśni gładkich prącia i zrewolucjonizowały leczenie ED.

Pierwsze leki z tej grupy zostały zarejestrowane przed co najmniej 11 laty. Sildenafil zarejestrowany w 1998 roku był pierwszym dostępnym doustnym inhibitorem PDE5, kolejne leki: tadalafil i wardenafil zostały zarejestrowane w 2003 roku. Istnieją pewne różnice pomiędzy profilami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi tych trzech leków.

Tadalafil ma dłuższy okres półtrwania niż sildenafil i wardenafil, i wykazuje skuteczność do 36 godzin po podaży. Skuteczność sildenafilu i wardenafilu zmniejsza się, jeśli są przyjęte po obfitym, tłustym posiłku, z powodu przedłużonego wchłaniania, podczas gdy tadalafil nie wykazuje interakcji z jedzeniem. Nowsza, rozpuszczalna w jamie ustnej postać wardenafilu charakteryzuje się nieznacznie dłuższym czasem do osiągnięcia szczytowego stężenia w osoczu, ale nie wchodzi w interakcje z jedzeniem.

W praktyce klinicznej ED zdarzają się komplikacje, które mogą prowadzić do braku odpowiedzi na leczenie, w tym pogorszenie funkcji śródbłonka lub miażdżyca naczyń krwionośnych, nierozpoznany hipogonadyzm, niewłaściwa edukacja pacjenta, rozwój tolerancji lekowej oraz czynniki psychosocjalne. Pacjent może również przyjmować dodatkowe leki, które są przeciwwskazane (azotany) lub wykazują pewien poziom interakcji z inhibitorami PDE5, jak w przypadku niektórych leków hipotensyjnych. Pomimo że sildenafil, tadalafil i wardenafil są stosunkowo selektywne dla PDE5, mają różną siłę działania w stosunku do innych fosfodiesteraz z rodziny PDE, które obecne są w różnych narządach ciała i odpowiadają za różne działania. PDE typu 3 (PDE3) oraz PDE typu 6 (PDE6) są szczególnie ważne dla profilów bezpieczeństwa inhibitorów PDE5; PDE3 jest odpowiedzialna za kurczliwość serca, a PDE6 jest włączona w ścieżkę fototransdukcji w siatkówce.

Inhibitor nowej generacji

Obecnie można zaproponować pacjentom oryginalny lek najnowszej generacji ? awanafil (inhibitor PDE5). Jest to wynik wielu lat prób i badań klinicznych. Sildenafil, wardenafil i tadalafil mają typową strukturę (nukleo): zasada/cukier/diester fosforanowy. Centralna część awanafilu utworzona jest przez pochodne azotowe pirymidynokarboksyamidu, a cząsteczka cukru została zastąpiona przez cykliczną strukturę chloro-metoksy-benzyloaminową. Dzięki takiemu rozwiązaniu awanafil jest najsilniejszym dostępnym inhibitorem PDE5.

Dodatkowym atutem awanafilu jest jego wysoka selektywność, a co za tym idzie bardzo wysoki poziom bezpieczeństwa dla pacjentów. Jest w stanie hamować PDE5 przy stężeniach, które mają niewielki wpływ na pozostałe typy PDE. To ważne, ponieważ inne typy PDE odgrywają istotną rolę w organizmie, a ich hamowanie może odpowiadać za niektóre działania niepożądane inhibitorów PDE5. Na przykład PDE6 jest obecna w siatkówce, gdzie odgrywa rolę w procesie widzenia, szczególnie w procesie fototransdukcji. Wardenafil i sildenafil, które wykazują się stosunkowo niewielką różnicą w selektywności dotyczącej PDE5 i PDE6, zostały powiązane z przejściowym działaniem niepożądanym związanym z widzeniem, polegającym na ograniczeniu zdolności rozróżniania kolorów niebieskiego i zielonego.

W przeciwieństwie do nich tadalafil rzadko jest wiązany z zaburzeniami widzenia kolorów niebieskiego i zielonego, ponieważ podobnie jak awanafil wykazuje się większą selektywnością dla PDE5 w porównaniu do PDE6 (>500 razy dla tadalafilu i >100 razy dla awanafilu).

Uważa się, że hamowanie PDE typu 11 (PDE11) obecnej w tkankach szkieletu leży u podłoża bólów pleców i bólów mięśniowych wywoływanych czasem przez tadalafil. Awanafil, podobnie jak sildenafil i wardenafil, ma kilka tysięcy razy wyższe powinowactwo dla PDE5 niż PDE11. Kolejną ważną cechą awanafilu jest jego około dwudziestu tysięcy razy wyższe powinowactwo dla PDE5 w porównaniu do PDE3, izoformy obecnej w sercu i mięśniach gładkich naczyń, która zaangażowana jest w kontrolę kurczliwości serca i ciśnienia tętniczego.

Po podaży doustnej awanafil wchłania się bardzo szybko, początek działania u niektórych pacjentów następuje już po 15 minutach osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 30-45 minut. Jego farmakokinetyka jest zależna od dawki w zalecanym zakresie dawek 50-200 mg. W połączeniu z posiłkiem wysokotłuszczowym ekspozycja na lek nie ulega zmianie, ale szczytowe stężenie w osoczu ulega zmniejszeniu o 39%, a opóźnienie rośnie o 1,25 godziny. Lek w 99% wiąże się z białkami osocza. Jednak, co ważne, nie wykazano akumulacji w osoczu. Okres półtrwania wynosi około 6-17 godzin. Avanafil jest metabolizowany przede wszystkim przez izoenzymy mikrosomalne wątroby: głównie przez CYP3A4 i ? w mniejszym stopniu ? przez CYP2C9. Zaś jego metabolity wydalane są z kałem i moczem.

Wszystkie inhibitory PDE5 są metabolizowane głównie przez CYP3A4, ale istnieją różnice w ich charakterystykach farmakokinetycznych. Spośród inhibitorów PDE5 awanafil ma najkrótszy Tmax, w zakresie 30-45 minut, co oznacza, że jest szybko wchłaniany. Ma również długi okres półtrwania w porównaniu do niektórych innych inhibitorów PDE5, co oznacza, że pozostaje w istotnym stężeniu w osoczu dłużej niż niektóre inne inhibitory PDE5. W przypadku awanafilu i wardenafilu wykazano również brak akumulacji w osoczu pomimo stosowania powtarzanych dawek.

Badania kliniczne

Awanafil został poddany gruntownym badaniom klinicznym. Przeprowadzono 18 badań fazy I, trzy badania fazy II i cztery badania fazy III (ocena CHMP). Następnie przeprowadzono badanie fazy IV dla lepszego zdefiniowania profilu farmakokinetycznego i farmakodynamicznego w odniesieniu do krótkiego czasu rozpoczęcia działania leku (Goldstein, 2013). Wszystkie badania wykazały istotny statystycznie profil bezpieczeństwa niezależnie od dawki (50-200 mg) i istotną statystycznie skuteczność u chorych ze średnio i ciężko nasilonym ED, zarówno w przebiegu chorób naczyniowych, cukrzycy, jak i poddanym prostatektomii radykalnej z zaoszczędzeniem pęczków naczyniowo-nerwowych. Opisana częstość wystąpienia działań niepożądanych była porównywalna pomiędzy grupą placebo i grupą awanafilu, i wzrastała wraz z wielkością podawanej dawki leku. Nasilenie tych objawów było łagodne lub umiarkowane. Najczęściej zgłaszane były bóle głowy i nieżyt nosa.

Podsumowując, dla zapewnienia utrzymania wysokiej jakości życia i satysfakcji z życia seksualnego ważne jest zaoferowanie najlepszego leczenia ED. Przy wyborze terapii przede wszystkim należy zwrócić uwagę na profile skuteczności i bezpieczeństwa leku. Należy jednocześnie zawsze rozważyć szczegółowe oczekiwania pacjenta, aby zmniejszyć prawdopodobieństwo samodzielnego przerwania terapii. Przedstawione dane sugerują, iż awanafil, nowy oryginalny inhibitor PDE5 jest odpowiednim lekiem dla pacjentów z zaburzeniami erekcji, a korzyści płynące z jego stosowania czynią go obiecującą opcją pozwalającą na zaspokojenie potrzeb w leczeniu ED.

Piśmiennictwo dostępne u autora.

Artykuł Zaburzenia erekcji – nowe perspektywy leczenia pochodzi z serwisu Świat Lekarza.