Zaburzenia gospodarki węglowodanowej wywołane uprzednimi chorobami gruczołów wydzielania wewnętrznego należą wg WHO do innych specyficznych typów cukrzycy o znanym czynniku etiologicznym.

Endokrynopatie obok chorób trzustki są najczęstszymi przyczynami hiperglikemii o różnym nasileniu. Szacuje się, że u ok. 2-3 % chorych na cukrzycę występuje podłoże endokrynne tego stanu rzeczy.

Wśród endokrynopatii mogących prowadzić do cukrzycy należy wymienić: nadczynność somatotropinową przysadki, czyli najczęściej akromegalię, hiperkortyzolemię, guza chromochłonnego rdzenia nadnerczy, pierwotny hiperaldosteronizm, choroby tarczycy, niektóre guzy neuroendokrynne np. glukagonoma, somatostatinoma, vipoma, ppoma, pierwotną nadczynność przytarczyc, hiperprolaktynemię, zespół policystycznych jajników. Fakt, iż wiele hormonów wydzielanych w nadmiarze w przebiegu w/w endokrynopatii ma działanie przeciwstawne do insuliny stanowi najczęstszy i główny element patogenetyczny rozwoju zaburzeń węglowodanowych u tych chorych.

Dość charakterystyczne jest to, iż cukrzyca w różnych endokrynopatiach ma podobne cechy: zwykle charakter łagodny, rzadko prowadzi do ketozy, może ustąpić po wyleczeniu endokrynopatii, główny mechanizm rozwoju cukrzycy to insulinooporność (wyjątek stanowi niezwykle rzadki guz neuroendokrynny ? somatostatinoma ? obserwujemy tu upośledzone wydzielanie insuliny), zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań sercowo-naczyniowych.

Akromegalia ? najczęściej jest następstwem obecności guza przysadki, który prowadzi do nadmiernego, niekontrolowanego wydzielania hormonu wzrostu, powodującego w konsekwencji 3-5-krotnie większe ryzyko zgonu w porównaniu ze zdrową populacją. Najprostszy, obecnie stosowany podział gruczolaków przysadki, ze względu na ich wielkość, obejmuje mikrogruczolaki (średnica < 10 mm) i makrogruczolaki (średnica > 10 mm). Wśród objawów guza przysadki wyróżnia się oczywiście objawy endokrynne oraz objawy neurologiczne, związane z efektem masy wywołanym przez guz. Akromegalia prowadzi do zmian wyglądu zewnętrznego z powiększeniem twarzoczaszki, rąk i stóp, rozrostem tkanek miękkich, kości i narządów wewnętrznych oraz wielu powikłań układowych, z których niektóre odpowiadają za zwiększoną śmiertelność u osób nieleczonych.

Częstość zaburzeń gospodarki węglowodanowej u tych chorych jest szacowana różnie ? od 16 do 56% i wydaje się, że zależy ona od stężenia krążącego GH, jak i czasu trwania choroby. W akromegalii nadmiar GH wywiera przeciwny do insuliny wpływ na gospodarkę węglowodanową i lipidową oraz działa podobnie do insuliny na gospodarkę białkową (anaboliczne), zmniejsza insulinowrażliwość (przez wpływ na białka przekaźnikowe IRS-1 i kinazę fosfatydyloinozytolu), nasila działanie lipolityczne, nasila glukoneogenezę w wątrobie i zmniejsza zużycie glukozy w tkankach obwodowych, zwiększa też syntezę glikogenu w mięśniach szkieletowych. Istnieją doniesienia o możliwym wpływie GH i IGF-1 na komórki trzustki: dochodzi do ich przerostu i następowej hipersekrecji insuliny. U ponad 80% chorych na akromegalię stwierdza się hiperinsulinemię.

Podstawową metodą leczenia akromegalii jest operacyjne usunięcie gruczolaka przysadki poprzedzone zwykle stosowaniem od pół roku do roku analogów somatostatyny o przedłużonym działaniu (u części chorych pogarszają się parametry gospodarki węglowodanowej z uwagi na mechanizm działania tych leków). Po rozpoznaniu cukrzycy u osoby z akromegalią należy dążyć do dobrego wyrównania metabolicznego zarówno poprzez stosowanie leków zwiększających sekrecję insuliny, jak również długodziałających analogów insuliny. Niektórzy klinicyści polecają również metforminę[1, 2, 3, 4, 5].

Hiperkortyzolemia ? endogenna hiperkortyzolemia (znana jako zespół Cushinga) najczęściej spowodowana jest gruczolakiem przysadki wydzielającym ACTH, znacznie rzadziej gruczolakiem lub rakiem kory nadnerczy czy też ektopowym wydzielaniem ACTH. Klinicznie charakteryzuje się zaczerwienieniem i zaokrągleniem twarzy, czerwonymi rozstępami skóry, otłuszczeniem karku i tułowia, zanikami mięśniowymi. Bardzo często u chorych obserwuje się nadciśnienie tętnicze, zaburzenia węglowodanowe oraz osteoporozę.

Nadmierna stymulacja kory nadnerczy przez ACTH prowadzi do nadprodukcji kortyzolu, deoksykortykosteronu i kortykosteronu, które stymulując receptor mineralokortykosteroidowy prowadzą do hipokaliemii. Częstość występowania zaburzeń węglowodanowych jest różnie opisywana w różnych ośrodkach. Przeważają opinie o ponad 50% ich występowaniu u chorych z zespołem Cushinga, przy czym ponad 50% stanowi jawna cukrzyca. Glukokortykosteroidy nasilają wątrobową glukoneogenezę, zmniejszają zużycie glukozy w mięśniach i tkance tłuszczowej.

Kortyzol może zmniejszać wydzielanie insuliny, nasila też insulinooporność. Hipokaliemia dodatkowo upośledza wydzielanie insuliny przez komórki wysp trzustkowych. Wydaje się, że zaburzenia węglowodanowe w omawianej grupie chorych są niedoszacowane, w związku z tym test tolerancji glukozy powinien być wykonywany również u osób z prawidłową glikemią na czczo. Leczenie endogennej hiperkortyzolemii powinno być jak najbardziej radykalne. Wśród nieleczonych po 5 latach umiera bowiem 50% chorych. Podstawą leczenia jest chirurgiczne usunięcie gruczolaka przysadki lub ektopowego źródła nadmiaru ACTH, jak również w niektórych przypadkach usunięcie nadnerczy jako źródła nadmiaru kortyzolu. U chorych z nasiloną hiperkortyzolemią wskazane jest przygotowanie farmakologiczne inhibitorem steroidogenezy (np. najbardziej dostępny ketokonazol).

Powszechnie obecnie dostępne analogi somatostatyny (lanreotyd i oktreotyd) nie przynoszą korzyści w leczeniu choroby Cushinga. Wydaje się, że skuteczniejszy będzie pasireotyd (obecnie mało dostępny) działający dodatkowo przez podtyp 5 receptora somatostatynowego. Pamiętać jednak trzeba, że lek ten silnie hamuje wydzielanie insuliny, glukagonu i hormonów inkretynowych i może pogarszać parametry gospodarki węglowodanowej. Istnieją doniesienia, że hiperinsulinemia i insulinooporność mogą utrzymywać się do kilku lat od momentu skutecznego wyleczenia endogennej hiperkortyzolemii[1, 5, 6, 7, 8].

Guzy wydzielające katecholaminy ? PPGL

Guzy wydzielające katecholaminy to guz chromochłonny rdzenia nadnerczy (PCC ? pheochromocytoma) oraz przyzwojaki (PGL ? paraganglioma) ? pozostałe guzy z komórek chromochłonnych znajdujących się poza nadnerczami. Guzy z komórek chromochłonnych w 80-85% zlokalizowane są w nadnerczach, a w 15-20% mają lokalizację pozanadnerczową.

Obraz kliniczny jest dość charakterystyczny. Najczęściej zgłaszane objawy, zwykle występujące napadowo to: napadowe zwyżki ciśnienia tętniczego mogące trwać od kilku minut do kilku godzin, ból głowy, nadmierne pocenie się, kołatanie serca, bladość skóry, drżenie mięśniowe, uczucie niepokoju, hipotensja ortostatyczna (charakterystyczne są duże wahania BP), nadciśnienie tętnicze może być utrwalone. Do czynników, które mogą wyzwolić objawy o charakterze napadowym należą: wysiłek fizyczny, uciśnięcie brzucha, obfity posiłek, sytuacje stresowe, alkohol, a także niektóre leki: antagoniści receptora D2, ?-adrenolityki, sympatykomimetyki, opioidy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, inhibitory MAO, glikokortykosteroidy, niektóre leki stosowane do znieczuleń. Podstawowe kryteria rozpoznania w PPGL czynnych hormonalnie to zwiększone stężenie we krwi i wydalanie metabolitów katecholamin lub (mniej wiarygodne) samych katecholamin, zlokalizowanie guza w badaniach obrazowych oraz ostateczne rozpoznanie na podstawie badania histologicznego.

Zaburzenia węglowodanowe występują aż u 60% chorych z PPGL (w tym 40% cukrzyca). Katecholaminy zmniejszają sekrecję insuliny zwiększając przy tym produkcję glukagonu, zwiększają glikogenolizę w wątrobie i mięśniach oraz glukoneogenezę w wątrobie, obniżają wychwyt glukozy przez mięśnie oraz zwiększają insulinooporność. Wydaje się, że u osób < 50 r.ż. z nadciśnieniem i prawidłowym BMI cukrzyca może być markerem PPGL. Leczeniem z wyboru jest operacyjne usunięcie guza (u większości chorych minimalnie inwazyjna adrenalektomia np. laparoskopowa, poprzedzona odpowiednim przygotowaniem farmakologicznym (leki z grupy alfa adrenolityków, czasem beta adrenolityków lub hamujących kanał wapniowy)[5, 9, 10, 11].

Hiperaldosteronizm pierwotny (PHA)

Nadciśnienie tętnicze wtórne występuje u 5-10% chorych na nadciśnienie. Przeprowadzenie odpowiedniej diagnostyki i zastosowanie właściwego leczenia przyczynowego nadciśnienia tętniczego wtórnego może doprowadzić do usunięcia przyczyny leżącej u podłoża jego rozwoju, czego wynikiem jest poprawa kontroli lub normalizacja BP oraz zmniejszenie ryzyka sercowo- naczyniowego.

Co może wskazywać na wtórną postać nadciśnienia tętniczego?
? znaczny wzrost BP (napadowe ?? i tzw. przełom nadciśnieniowy),
? szybko postępujący rozwój nadciśnienia tętniczego lub pogorszenie kontroli BP,
? oporność na leczenie hipotensyjne,
? rozwój nadciśnienia tętniczego złośliwego,
? słaba odpowiedź na leczenie hipotensyjne,
? obecność powikłań narządowych nieproporcjonalnie wyrażonych do czasu trwania nadciśnienia lub stopnia jego ciężkości.

Pierwotny hiperaldosteronizm (znany też jako zespół Conna) to najczęstsza postać nadciśnienia hormonozależnego. Zespół Conna nie stanowi jednolitego zespołu pod względem patogenetycznym.

W zależności od profilu zmian hormonalnych i sposobu leczenia wyróżnia się:
? obustronny lub jednostronny przerost kory nadnerczy ? 40-60%
? gruczolak kory nadnerczy ? 20-40%
? rodzinny hiperaldosteronizm typu I ? mutacja genu CYP11ß2 < 1%
? rodzinny hiperaldosteronizm typu II
? rodzinny hiperaldosteronizm typu III ? mutacja genu KCNJ5 < 1%
? rak nadnerczy wytwarzający aldosteron – ektopowe wytwarzanie aldosteronu (np. nowotwory jajnika lub nerki) tętniczego uwarunkowanego hormonalnie.

Częstość występowania hiperaldosteronizmu pierwotnego u chorych na nadciśnienie tętnicze zależy od wartości BP:

Kogo więc podejrzewamy o PHA?

? osoby, u których 3-krotny, przygodny pomiar BP w różnych dniach > 150/100 mmHg – osoby z nadciśnieniem opornym na leczenie (> 140/90 mmHg pomimo stosowania 3 leków hipotensyjnych, w tym diuretyku),
? osoby z nadciśnieniem kontrolowanym (< 140/90 mmHg) zażywające 4 i więcej leków
? osoby z nadciśnieniem i hipokalemią samoistną lub wywołaną diuretykami,
? osoby z nadciśnieniem i incidentaloma nadnercza,
? osoby z nadciśnieniem i bezdechem sennym,
? osoby posiadające krewnych I stopnia, u których rozpoznano PHA lub wywiad rodzinny wskazuje na wcześnie występujące BP lub incydenty naczyniowo-mózgowe w wieku < 40 lat.

Typowe objawy PHA:
? nadciśnienie tętnicze oporne na leczenie hipotensyjne, często o ciężkim przebiegu,
? osłabienie mięśniowe,
? wielomocz, zwłaszcza nocny,
? wzmożone pragnienie,
? parestezje i kurcze mięśni,
? objawy tężyczki (niedobór potasu i zasadowica), cukrzycy,
? normowolemia (w początkowym okresie hiperwolemia z powodu zatrzymania Na i wody), ? spontaniczna diureza i normalizacja V płynu pozakomórkowego (?ANP).

Na etapie diagnostyki ambulatoryjnej PHA wykonujemy badania diagnostyczne przesiewowe. Podstawowe badanie przesiewowe to wskaźnik aldosteronowo-reninowy (ARR, aldosterone to renin ratio).

Wyniki badań laboratoryjnych wskazujące na możliwość występowania PHA: ?K w osoczu <3.5 mmol/l), ?wydalanie K z moczem ?30 mmol/24 h ARR > 30 (ALD ng/ml, ARO ng/ml/h) lub > 830 (ALD pmol/l, ARO ng/ml/h) oraz ALD > 20 ng/dl (550 pmol/l) i ARO < 1ng/ml/h (0.77 nmol/l/h) Uwaga: tylko 9-37% chorych z PHA wykazuje hipokalemię < 3.5 mmol/l, u chorych z gruczolakiem ok. 50%, u chorych z przerostem kory nadnerczy 17%.

Kontynuacją diagnostyki biochemicznej są badania obrazowe (TK lub MR nadnerczy) oraz cewnikowanie żył nadnerczowych. Stwierdzenie lateralizacji wydzielania ALD (> 4x) we krwi żylnej nadnerczowej pozwala na rozpoznanie gruczolaka kory nadnerczy aktywnego hormonalnie, który może być niewidoczny w badaniach obrazowych.

W zespole Conna ok. 50% chorych prezentuje zaburzenia gospodarki węglowodanowej. W patogenezie najistotniejszym czynnikiem jest hipokaliemia, która prowadzi do zmniejszonej sekrecji insuliny. Nadmiar aldosteronu generuje z kolei insulinooporność, może również zmniejszać sekrecję insuliny i nasilać glukoneogenezę. Leczenie w przypadku gruczolaka lub jednostronnego przerost kory nadnerczy polega na jednostronnej laparoskopowej adrenalektomii. W przypadku obustronnej choroby nadnerczy (przerost kory nadnerczy lub gruczolaki) stosowana jest terapia zachowawcza w postaci antagonistów aldosteronu. Hiperaldosteronizm rodzinny typu I (GRA, mutacja genowa powoduje syntezę ALD w warstwie pasmowatej kory nadnerczy) leczony jest za pomocą glikokortykosteroidów (najczęściej deksametazon)[5, 12, 13, 14, 15].

Choroby tarczycy

Nadczynność tarczycy ? najczęstsze przyczyny to choroba Graves-Basedowa oraz wole guzkowe nadczynne. Niezależnie od przyczyny objawy kliniczne są podobne. Najczęściej obserwowane są: utrata masy ciała, kołatania serca, nadmierna potliwość, osłabienie siły mięśniowej, nadpobudliwość nerwowa, bezsenność, biegunka.

W tej grupie chorych zaburzenia węglowodanowe obserwowane są u 30-50% (często podwyższona glikemia poposiłkowa), w tym jawna cukrzyca u 2-4%. U chorych z tyreotoksykozą opisywano m.in. zwiększone jelitowe wchłanianie glukozy, nasilenie glukoneogenezy i glikogenolizy wątrobowej, obserwowano zwiększone zużycie glukozy w mięśniach oraz zwiększoną proteolizę w mięśniach. U tych chorych stwierdza się również zwiększoną insulinooporność ? głównie wątrobową. Na ogół stosowanie leków hamujących syntezę i wydzielanie hormonów czy też skuteczne leczenie radykalne (strumektomia, leczenie 131J) prowadzą do normalizacji zaburzeń węglowodanowych.

Niedoczynność tarczycy ? występująca znacznie częściej niż nadczynność (2-6% populacji do 60. r.ż.) spowodowana jest przede wszystkim przewlekłym, autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy lub niedoborem hormonów tarczycy w następstwie przebytych tyreoidektomii lub leczenia 131J, przedawkowania leków przeciwtarczycowych. Do typowych objawów niedoczynności należą: przyrost masy ciała, osłabienie, zmniejszenie tolerancji wysiłku, nietolerancja zimna, depresja, bradykardia, bloki A-V, niewydolność serca, nadciśnienie rozkurczowe, zmiany skórne, osłabienie motoryki układu pokarmowego.

W zakresie gospodarki węglowodanowej u tych chorych obserwowano zmniejszenie glikemii na czczo, prawdopodobnie spowodowane zmniejszonym jelitowym wchłanianiem glukozy, zmniejszenie glikogenolizy i glukogenogenezy, co może być jednym z elementów patogenetycznych powtarzających się hipoglikemii. U części chorych stwierdzano zwiększenie insulinooporności ? głównie w tkankach obwodowych. Na ogół uzyskanie eutyreozy w następstwie podawania stosownych dawek L-tyroksyny prowadzi do normalizacji tych zaburzeń[1, 5, 16, 17, 18, 19].

Glukagonoma

Guz wydzielający glukagon należy do rzadkich neuroendokrynnych guzów hormonalnie czynnych trzustki. Występowanie: 1 przypadek/20 000 000/rok. Początek objawów: 50.-80. r.ż. 3% tych guzów to jedna ze składowych MEN-1. W momencie rozpoznania ? 75% z nich to pojedyncze, otorebkowane guzy złośliwe z przerzutami do węzłów chłonnych i/lub wątroby zlokalizowane w trzonie trzustki. Najczęstsze objawy to: wędrujący rumień nekrolityczny, zmniejszenie masy ciała, nietolerancja glukozy lub cukrzyca (spowodowane nadmiarem glukagonu), niedokrwistość normocytowa, zakrzepica żylna, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i języka, zaburzenia neuropsychiatryczne, hipoaminoacydemia, niewydolność nerek, biegunka. Rozpoznanie opiera się przede wszystkim na potwierdzeniu obecności wysokiego stężenia glukagonu we krwi (>1000 pg/ml) oraz zlokalizowaniu guza. Rokowanie na ogół jest niekorzystne, metodą leczenia z wyboru jest chirurgiczne usunięcie guza, stan kliniczny ulega znaczącej poprawie (zmiany skórne) po zastosowaniu długodziałających analogów somatostatyny[5, 20, 21].

tekst: Bogdan Marek1, 3, Halina Borgiel-Marek2, Aleksandra Kazimierczak3, Monika Ogrodowska-Bobik3, Szymon Janyga3, Dariusz Kajdaniuk1, 3

1 Katedra Patofizjologii i Endokrynologii, Zabrze, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
2 Katedra i Klinika Chirurgii Czaszkowo-Szczękowo-Twarzowej i Chirurgii Stomatologicznej, Śląski Uniwersytet Medyczny, Katowice
3 Oddział Endokrynologii i Chorób Metabolicznych, Wojewódzki Szpital Specjalistyczny nr 3, Rybnik

Piśmiennictwo:

1. Rogowicz-Frontczak A., Majchrzak A., Zozulińska-Ziółkiewicz D. Insulin resistance in endocrine disorders – treatment options. Endokrynol Pol 2017;68:334-351. doi: 10.5603/EP.2017.0026.
2. Hannon A.M., Thompson C.J., Sherlock M. Diabetes in patients with acromegaly. Curr Diab Rep 2017; 17:8. doi: 10.1007/s11892-017-0838-7.
3. Dreval A.V., Trigolosova I.V. Misnikova I.V. et al. Prevalence of diabetes mellitus in patients with acromegaly. Endocr Connect 2014 29; 3: 93-8. doi: 10.1530/EC-14-0021.
4. Katznelson L., Laws E.R. Jr, Melmed S. et al. Acromegaly: an endocrine society clinical practice guideline. Endocrine Society. J Clin Endocrinol Metab 2014;99:3933-51. doi: 10.1210/jc.2014-2700.
5. Sieradzki J. red. Cukrzyca wyd.2., 2016; Szelachowska M. Zaburzenia przemiany węglowodanów w schorzeniach endokrynologicznych: 879-885.
6. Loriaux D.L. Diagnosis and Differential Diagnosis of Cushing?s Syndrome. N Engl J Med 2017; 13;376:1451-1459. doi: 10.1056/NEJMra1505550.
7. Mazziotti G., Formenti A.M., Frara S. et al. Diabetes in Cushing Disease. Curr Diab Rep 2017;17:32. doi: 10.1007/s11892-017-0860-9.
8. Chanson P., Salenave S. Metabolic syndrom in Cushing?s syndrom. Neuroendocrinology 2010; 92 (supl.1): 96-101
9. Bednarek-Tupikowska G., Bucyk B., Daroszewski J. et al. Pheochromocytoma in 8-year observation at a single endocrinological center in Wroclaw. Endokrynol Pol 2009; 60 (3):189-98
10. Lenders J.W., Duh Q.Y., Eisenhofer G. et al. Pheochromocytoma and paraganglioma: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 1915-42 doi: 10.1210/jc.2014-1498
11. Myśliwiec J., Siewko K., Zukowski L. et al. Pheochromocytoma-analysis of 15 consecutive cases from one centre. Endokrynol Pol. 2013;64:192-6
12. Funder J.W., Carey R.M., Mantero F. et al. The management of primary aldosteronism: case detection, diagnosis and treatment: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Cinical Endocrinol Metab 2016; doi:10.1210/jc.2015-4061
13. Rehan M., Raizman J.E., Cavalier E. et al. Laboratory challenges in primary aldosteronism screening and diagnosis. Clinical Biochemistry 2015; 48: 377-387
14. Young W.F., Stanson A. W., Thompson G.B. et al. Role for adrenal venous sampling in primary aldosteronism. Surgery, 2004; 136: 1227-1235
15. Lim V., Guo Q., Grant C.S. et al. Accuracy of adrenal imaging and adrenal venous sampling in predicting surgical cure of primary aldosteronism. J Cinical Endocrinol Metab 2014; 99: 2712-2719
16. Jun J.E., Jin S.M., Jee J.H. Et al. TSH increment and the risk of incident type 2 diabetes mellitus in euthyroid subjects. Endocrine. 2017; 55: 944-953. doi: 10.1007/s12020-016-1221-1
17. De Leo S., Lee S.Y., Braverman L.E. Hyperthyroidism. Lancet. 2016; 7;388:906-18. doi: 10.1016/S0140-6736(16)00278-6
18. Fleiner H.F., Bj?ro T., Midthjell K. Prevalence of Thyroid Dysfunction in Autoimmune and Type 2 Diabetes: The Population-Based HUNT Study in Norway. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101: 669-77. doi: 10.1210/jc.2015-3235
19. Chaker L., Ligthart S., Korevaar T.I. et al. Thyroid function and risk of type 2 diabetes: a population-based prospective cohort study. BMC Med. 2016;14(1):150
20. Vinik A., Feliberti E., Perry R.R. In: De Groot L.J, Chrousos G., Dungan K. et al. Endotext [Internet]. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; 2000-2014
21. Kos-Kudła B., Rosiek V., Borowska M. et al. Pancreatic neuroendocrine neoplasms – management guidelines (recommended by the Polish Network of Neuroendocrine Tumours). Endokrynol Pol. 2017;68:169-197 doi: 10.5603/EP.2017.2016

Artykuł Endokrynopatie a cukrzyca ? krótki przegląd pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Artykuł Udar jest trzecią przyczyną zgonów pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr hab. med. Małgorzatą Myśliwiec, kierownikiem Katedry i Kliniki Pediatrii, Diabetologii i Endokrynologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego.

Czy rzeczywiście jest szansa na pierwszy polski innowacyjny lek? Szczepionkę, która zatrzyma rozwój cukrzycy typu 1?

Tak, jak na razie nasze wyniki są bardzo obiecujące. Będziemy się starać, by nasza terapia została zarejestrowana przez Europejską Agencję Leków. Byłby to pierwszy polski lek innowacyjny, oryginalny.

Na czym polega nowatorstwo szczepionki, która zatrzyma rozwój cukrzycy typu 1?

Cukrzyca typu 1 to choroba autoimmunologiczna, która rozwija się w wyniku zniszczenia przez własny układ odpornościowy pacjenta komórek beta trzustki produkujących insulinę. Znaczny niedobór insuliny prowadzi do rozwoju objawów klinicznych cukrzycy typu 1. Terapia wykorzystuje własne komórki pacjenta do przeciwdziałania temu procesowi. Izoluje się z krwi chorego tzw. limfocyty regulatorowe (Tregs), które potrafią zatrzymać proces niszczenia komórek produkujących insulinę przez układ odpornościowy. Komórki te namnaża się w laboratorium kierowanym przez prof. dr. hab. med. Piotra Trzonkowskiego we współpracy z dr hab. Natalią Marek-Trzonkowską i w dużych ilościach podaje się je zwrotnie pacjentowi. Gdańscy naukowcy jako pierwsi opracowali protokół izolacji i produkcji komórek regulatorowych do celów terapii klinicznej i jako pierwsi na świecie zastosowali je w leczeniu człowieka.

W przeciwieństwie do standardowo stosowanych leków immunosupresyjnych, komórki Tregs nie osłabiają ogólnej odporności pacjenta, a u chorych, którzy je otrzymali, nie obserwuje się istotnych działań niepożądanych.

Jak powstaje szczepionka Treg?

Z pobieranej od dziecka 250 ml krwi izoluje się limfocyty T-regulatorowe. Następnie są one hodowane i namnażane z tysiąca do miliardów w specjalnym, tzw. czystym laboratorium w ciągu 10-14 dni. Po tym czasie są zwrotnie podawane pacjentowi w formie kroplówki. Trwa to około 20 minut.

Wystarczy jednokrotne podanie komórek?

Początkowo namnożone limfocyty podawaliśmy w jednorazowej dawce, co pozwoliło u pacjentów wydłużyć okres remisji do 12-15 miesięcy (średnio remisja choroby trwa 4-6 miesięcy). Wprowadzenie drugiej dawki komórek i podanie jej u połowy pacjentów zakwalifikowanych do terapii po 6-9 miesiącach od pierwszej dawki przyniosło poprawę wydzielania własnej insuliny mierzonej w testach biochemicznych stymulacyjnych, co przełożyło się na zmniejszenie dawki insuliny lub utrzymanie nadal remisji choroby nawet powyżej dwóch lat. Obecnie w ramach realizacji grantu STRATEGMED drugą dawkę limfocytów T-regulatorowych podajemy juz po trzech miesiącach od pierwszej w celu niedopuszczenia do niszczenia komórek beta trzustki przez wznowienie procesu autoimmunologicznego.

Jakie są efekty stosowania terapii?

Prace nad szczepionką hamującą cukrzycę typu 1 z wykorzystaniem limfocytów T-regulatorowych trwają już siedem lat. Efekty naszego działania mierzymy przy pomocy różnych parametrów biochemicznych i immunologicznych. Jednym z nich jest poziom C-peptydu, który jest fragmentem insuliny. Jeśli dziecko jest zdrowe, poziom C-peptydu wynosi powyżej 1 ng/ml: wiemy wtedy, że komórki beta trzustki wydzielają prawidłową ilość insuliny. Gdy dziecko zachoruje na cukrzycę, ten poziom spada. Jeśli spadnie poniżej 0,5 ng/ml, świadczy to o tym, że dziecko praktycznie już nie produkuje własnej insuliny. Jeszcze dokładniejszym badaniem jest zmierzenie poziomu C-peptydu po stymulacji np. glukagonem.

Po 1-2 latach od podania szczepionki zmierzyliśmy u naszych pacjentów poziom C-peptydu na czczo i po stymulacji. Okazuje się, że nasi pacjenci nadal wydzielają insulinę. Osoby, które otrzymały szczepionkę Treg, miały wyższy poziom C-peptydu zarówno na czczo, jak po stymulacji niż grupa pacjentów, która nie była poddana tej terapii.

Już w tej chwili możemy powiedzieć, że wydłużyliśmy okres remisji choroby, czyli czas, gdy pacjent wydziela własną insulinę. Oczywiście, nie wydziela on jej w takich ilościach, co osoba zdrowa.

Terapię zastosowaliśmy u dzieci z już rozpoznaną cukrzycą, a objawy kliniczne choroby pojawiają się, gdy jest zniszczonych ponad 90 proc. komórek beta trzustki. Tak więc możemy chronić jedynie te pozostałe 10 proc. komórek. Jeśli nie podejmujemy żadnej terapii, okres wydzielania insuliny przez te komórki trwa najczęściej 4-6 miesięcy. Po tym czasie komórki beta trzustki są niszczone przez trwający proces autoimmunologiczny.

To znaczy, że tą terapią nie wyleczy się cukrzycy?

Nasza terapia nie regeneruje i nie odnawia komórek beta trzustki, które już zostały zniszczone. Chroni tylko te, które jeszcze pozostały. Tak więc najwięcej na naszej terapii mogą skorzystać osoby, u których cukrzyca została jak najwcześniej rozpoznana i jest włączona w pierwszych trzech miesiącach od diagnozy.

Najlepiej byłoby poddać terapii limfocytami T-regulatorowymi pacjentów będących w trakcie prediabetes, czyli w stanie przedcukrzycowym.

Odkąd ukazały się medialne doniesienia na temat naszej terapii, rodzice dzieci chorych na cukrzycę przysyłają mnóstwo maili. Niestety, wiele dzieci choruje już 5-6 lat. U nich już nie uzyskamy efektu poprzez zastosowanie terapii limfocytami Tregs. Jednak to, że w tej chwili mamy taką terapię, wiele zmienia. Wcześniej zdarzało się, że rodzic chorujący na cukrzycę prosił o zbadanie dziecka z grupy ryzyka (np. brat bliźniak był chory na cukrzycę typu 1). Okazywało się, że ono jeszcze nie jest chore, ale poziom C-peptydu już był obniżony, a poziom przeciwciał przeciwwyspowych ? bardzo wysoki. Nic jednak nie mogliśmy zrobić, na naszych oczach rozwijała się cukrzyca. Nikt na świecie nie potrafił zatrzymać tego procesu. Teraz będzie już można to zrobić.

Przewagą naszej szczepionki nad innymi terapiami immunosupresyjnymi jest to, że nasze leczenie nie zmniejsza odporności organizmu i nie uszkadza innych narządów. Nie obserwujemy na obecnym etapie badań żadnych działań niepożądanych.

Ile dzieci już poddaliście terapii?

W sumie 33. Terapię limfocytami T regulatorowymi stosujemy u 2 dzieci miesięcznie.

Czy długi czas oczekiwania na terapię powoduje, że dziecko może stracić szansę na leczenie?

Niestety, tak. Już wcześniej miałam ten niesamowity dyskomfort, że musieliśmy wybierać dzieci do terapii. Teraz jest większy problem, ponieważ zgłasza się do nas jeszcze więcej rodziców z prośbą o pomoc. Duża część dzieci jak najbardziej kwalifikuje się do terapii. Niestety, dopóki nie rozbudujemy laboratorium i części klinicznej, nie będziemy w stanie im pomóc. Dlatego powstała spółka POLTREG, stworzona z udziałem uczelni, twórców i biznesu ? do komercjalizacji technologii. Jest to forma szybkiego przeniesienia wyników badań do rutynowego leczenia ? zabieg stosowany od wielu lat na zachodnich uniwersytetach, który udało się wprowadzić w Polsce przy okazji zmian w szkolnictwie wyższym w ostatnich latach. Dzięki temu uczelnia, która nie dysponuje wystarczająco dużymi pieniędzmi na tego typu aktywności, może przenosić dokonania twórców do gospodarki. Spółka pomaga nam zdobywać środki na rozwój terapii i jej rejestrację w Europejskiej Agencji Leków. Mamy ogromne wsparcie ze strony uczelni, szpitala, Ministerstwa Zdrowia, Ministerstwa Infrastruktury, udało się pozyskać 7 mln zł na rozbudowę linii produkcyjnej i zakup sprzętu. Ale to wciąż za mało, fundusze są potrzebne nie tylko na produkcję tego leku, ale również na jego dalszy rozwój i rejestrację w Europejskiej Agencji Leków.

Rocznie w Polsce jest około 1200 nowych zachorowań na cukrzycę typu 1. Połowa z nich jak najbardziej mogłaby zakwalifikować się do tej terapii.

Połowa? Czemu nie wszystkie?

Być może nawet wszystkie, gdyby cukrzyca była rzeczywiście szybko rozpoznana i gdyby nie pewne względy natury technicznej. Niestety, cukrzyca wciąż jeszcze jest rozpoznawana zbyt późno. Zdarza się, że trafiają do nas dzieci w stanie kwasicy metabolicznej albo w śpiączce. Gdy badamy u nich pozom C-peptydu, to wynosi on już poniżej 0,3 ng/ml. A to oznacza, że już prawie wszystkie komórki beta trzustki są zniszczone przez proces autoimmunologiczny i jest już za późno na naszą terapię. Jednak świadomość lekarzy pierwszego kontaktu i rodziców rośnie, tak więc być może rzeczywiście w niedalekiej przyszłości cukrzyca będzie rozpoznawana we wcześniejszej fazie rozwoju.

Dlaczego terapia jest dedykowana dzieciom powyżej 30 kg? Młodsze nie mogą jej dostać?

Na przeszkodzie stoją względy techniczne. Po pierwsze, trzeba pobrać 250 ml krwi, a to dużo dla małego dziecka. Po drugie, nie ma zestawów do pobierania krwi u tak małych dzieci. Grubość igły jest większa od średnicy żyły. Mamy jednak nadzieję, że gdy pojawi się większe zapotrzebowanie na naszą terapię, firmy medyczne zaczną takie zestawy produkować. Nic nie stoi na przeszkodzie, by młodsze dzieci dostawały szczepionkę: im dziecko młodsze, tym szybciej limfocyty T-regulatorowe się namnażają. Dr hab. Natalia Marek-Trzonkowska i prof. dr hab. med. Piotr Trzonkowski obiecują, że wkrótce z mniejszej ilości krwi będą mogli uzyskać odpowiednią liczbę limfocytów T-regulatorowych do uzyskania efektu terapeutycznego.

U większości dzieci po terapii można zmniejszyć ilość podawanej insuliny, ale nadal trzeba ją podawać. Dlaczego w takim razie tak ważna jest ta szczepionka?

Pierwsze lata choroby są bardzo ważne, ponieważ decydują one o przyszłości dziecka w zakresie rozwoju późnych powikłań naczyniowych. Jest tzw. pamięć metaboliczna: jeśli u dziecka poziom glikemii często będzie powyżej normy, to jest to czynnik ryzyka późniejszych powikłań cukrzycy. Nawet krótkotrwałe hiperglikemie poposiłkowe, trudno uchwytne przy pomocy dostępnych urządzeń, glukometrów dokonujących pomiarów glikemii, zapoczątkowują rozwój procesów zapalnych w drobnych naczyniach włosowatych, zapamiętanych i odtwarzanych w następnych latach trwania cukrzycy. Nawet jeśli pacjent po kilku latach będzie już dobrze kontrolował cukrzycę, to i tak mogą rozwinąć się powikłania, właśnie dlatego, że w okresie dzieciństwa cukrzyca była źle wyrównana metabolicznie. Bardzo ważny jest ten pierwszy okres choroby, a niestety cukrzycę trudno jest wyrównać, nawet przy pomocy dostępnych osobistych pomp insulinowych.

Okres remisji, jaki osiągamy dzięki szczepionce, jest bardzo ważny, ponieważ komórki beta trzustki nadal pracują, chory wydziela insulinę, która wystarcza na nawet krótkotrwałe poposiłkowe podwyższone poziomy cukru. Dzięki temu można zapobiec w pierwszych latach choroby incydentom hipo- i hiperglikemii, a w przyszłości poważnym powikłaniom cukrzycy, które dotykają oczu, nerek, serca. Jeśli u dziecka udaje się zatrzymać rozwój cukrzycy i wydłużenie jej remisji na kilka lat, to wielki sukces.

Dlaczego coraz więcej jest zachorowań na cukrzycę u małych dzieci?

Prowadzimy badania epidemiologiczne w trzech ośrodkach: katowickim, łódzkim, gdańskim: okazuje się, że w ciągu ostatnich 25 lat aż czterokrotnie wzrosła zapadalność na cukrzycę typu 1 u dzieci. Trzy lata temu na Kongresie Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego wskazano Polskę jako kraj o najwyższej zapadalności na cukrzycę typu 1 w Europie. Szacuje się, że obecnie w Polsce na cukrzycę typu 1 choruje około 17 tysięcy dzieci i młodzieży. Najwyższy wzrost współczynnika zapadalności na cukrzycę typu 1 obserwuje się w grupie dzieci najmłodszych; 0-4 i 5-9 lat. Według EURODIAB do 2020 roku nastąpi podwojenie liczby nowych przypadków cukrzycy u dzieci do 5. roku życia, a w grupie dzieci do 14. roku życia liczba ta może wzrosnąć do 70 proc.

Możemy tylko przypuszczać, że przyczyną jest skok cywilizacyjny. Staliśmy się krajem coraz bardziej cywilizowanym, zniknęły choroby bakteryjne, zakaźne, natomiast coraz więcej jest chorób o podłożu autoimmunologicznym, jak cukrzyca, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy.

Szczepionka Treg może też pomóc w innych chorobach autoimmunologicznych?

Tak. Nasza terapia ma zastosowanie nie tylko w cukrzycy, ale i innych chorobach autoimmunologicznych. Osoby chore na cukrzycę typu 1 często zapadają też na inne choroby autoimmunologiczne, jak zapalenie tarczycy, celiakia.

Mogliście sprzedać opracowaną szczepionkę zagranicznej firmie?

Nie chcemy tego robić. Zawsze tak było: naukowcy opracowali jakąś nową metodę i z powodu braku możliwości jej dalszego rozwoju, sprzedawano ją firmom zagranicznym. Chcemy, aby ta metoda leczenia cukrzycy typu 1 była realizowana i wdrożona w Polsce, aby nasi pacjenci nie musieli wyjeżdżać za granicę i płacić razy razy więcej za terapię. Dedykujemy ten lek przede wszystkim naszym, polskim pacjentom, a w dalszej kolejności pacjentom z zagranicy.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Treg szansą na pierwszy polski oryginalny lek pochodzi z serwisu Świat Lekarza.