Rozmowa z prof. dr hab. n. med. Ryszardą Chazan z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych Pneumonologii i Alergologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Czy POChP jest bardzo częstą chorobą w Polsce?

POChP jest jedną z wiodących przyczyn chorobowości i umieralności na świecie, a stały wzrost zachorowań na tę chorobę pogorszy w przyszłości te wskaźniki.

Na POChP choruje w Polsce około 1,5 mln osób, co stanowi blisko 10 proc. populacji w wieku powyżej 40. r.ż. Około 50 proc. to osoby poniżej 65. r.ż. Systematyczne przeglądy i metaanalizy badań przeprowadzonych w latach 1990-2004 w 28 krajach Europy pokazały, że POChP występuje częściej u osób palących i eks-palaczy niż u osób niepalących, częściej u osób powyżej 40. r.ż. i częściej u mężczyzn. Wyniki badania BOLD (The Burden of Obstructive Lung Disease) przeprowadzonego w wielu krajach świata, w tym w Polsce, pokazały, że wielu spośród chorych ma cięższe stadium choroby niż wcześniej sądzono, a chorobę stwierdzono u 3-11 proc. osób, które nigdy nie paliły.

W Polsce rocznie przybywa 50 tys. nowych chorych, w tym coraz młodszych i coraz więcej kobiet. Współczynnik umieralności jest wysoki i wynosi w Polsce, podobnie jak w Europie, 18 osób na 100 tys. Nadal wielu chorych nie wie o swojej chorobie.

Jakie są przyczyny tej choroby?

Jest wiele przyczyn patofizjologicznych, które wpływają na większą zachorowalność na choroby układu oddechowego w wieku podeszłym. Są to przede wszystkim anatomiczne starzenie się układu oddechowego (większa sztywność klatki piersiowej, mniejsza sprężystość tkanki płucnej, mniejsza siła mięśni oddechowych) oraz upośledzenie mechanizmów obronnych (upośledzenie transportu rzęskowego, zaburzenia odruchu kaszlowego, zmiany odporności humoralnej oraz obniżenie odporności komórkowej).

Najczęstszą przyczynę rozwoju POChP stanowi dym tytoniowy oraz inne toksyczne cząsteczki. Najbardziej szkodliwe działanie mają zawarte w powietrzu atmosferycznym: dwutlenek siarki, dwutlenek azotu, ozon i pył zawieszony. Ważne jest działanie szkodliwych czynników w czasie ciąży oraz w pierwszych latach życia. Są to: przedwczesny poród, niska waga urodzeniowa, które są przyczyną mniejszej powierzchni oddechowej. Bierne palenie oraz częste przeziębienia uniemożliwiają normalny rozwój płuc i są przyczyną niższej wartości FEV1.

Dym tytoniowy, ale również dym przy spalaniu biomasy, spalanie paliwa w pojazdach mechanicznych, powodują przewlekle zapalenie w drogach oddechowych. Przewlekłe zapalenie może indukować destrukcję tkanki płuc, powodując rozedmę i zaburzać proces normalnej naprawy i mechanizmów obrony. Prowadzi to do włóknienia małych dróg oddechowych i upośledzenia ich drożności. Te procesy doprowadzają do występowania pułapek powietrznych i postępującego ograniczenia przepływu powietrza ? są przyczyną postępującej duszności.

Na progresję POChP wpływa przede wszystkim występowanie zaostrzeń. Na naturalny przebieg POChP wpływa też współwystępowanie wielu innych chorób, zwłaszcza układu krążenia, ale także dysfunkcja mięśni szkieletowych, choroby metaboliczne, osteoporoza, depresja i rak płuca, które znacznie pogarszają rokowanie chorych na POChP.

Na jakim etapie jest zazwyczaj rozpoznawana POChP?

POChP to przewlekła choroba zapalna, która rozwija się latami zanim wystąpią jej pierwsze zauważalne objawy dla pacjenta. Dlatego jest zwykle późno rozpoznawana.

POChP należy podejrzewać u wszystkich osób w wieku powyżej 40. r.ż., u których występują: przewlekły kaszel i/lub odkrztuszanie plwociny oraz obniżenie tolerancji wysiłku. Są to objawy, które mogą wskazywać na tę chorobę i/lub u osób, które są narażone na czynniki ryzyka POChP w wywiadzie.

Podstawowy objaw u chorych na POChP, którym jest ograniczenie tolerancji wysiłku manifestuje się różnym stopniem nasilenia duszności, która rozwija się stopniowo w miarę upływu czasu i nasila się podczas coraz mniejszego wysiłku. Kaszel przewlekły, który występuje zwykle, ale nie zawsze, jest produktywny. U niektórych chorych kaszel występuje okresowo i nasila się w okresie zaostrzeń. Narażenie na czynniki ryzyka w wywiadzie obejmuje nie tylko dym tytoniowy, ale również narażenie zawodowe na pyły i substancje chemiczne.

Jak wygląda pacjent chory na POChP?

Aby proces oddychania przebiegał prawidłowo konieczne jest prawidłowe funkcjonowanie i skoordynowanie wielu procesów: regulacji oddychania przez ośrodkowy i obwodowy układ nerwowy, pracy mięśni oddechowych, przepływu powietrza przez drogi oddechowe, dyfuzji gazów poprzez barierę pęcherzykowo-włośniczkową, perfuzji krwi przez naczynia płucne. Procesy te w różnym stopniu zostają zaburzone w przebiegu poszczególnych fenotypów POChP. Przewaga zmian, które dotyczą zaburzeń przepływu przez drogi oddechowe dotyczy fenotypu z nasileniem przewlekłego zapalenia oskrzeli (PZO). Natomiast zaburzenia dyfuzji gazów przez błonę pęcherzykowo-włośniczkową dotyczą chorych z przewagą rozedmy.

Fenotyp POChP z nasileniem PZO to postać, w której dominuje kaszel, wykrztuszanie ropnej plwociny, chory często ma nadwagę, częste zaostrzenia, u niego wcześnie dochodzi do niewydolności hiperkapnicznej i niewydolności krążenia.

Fenotyp z dominacją rozedmy to chory tzw. walczący ? to postać POChP, w której dominuje duszność, częściej występuje kacheksja, dłużej utrzymuje się niewydolność oddechowa hipoksemiczna.

Czy można pomylić POChP z innymi chorobami?

Nie każda duszność czy przewlekły kaszel są wynikiem POChP. Często podobne objawy towarzyszą innym stanom chorobowym.

Badaniem koniecznym dla ustalenia rozpoznania POChP jest spirometria. Stwierdzenie FEV1/FVC < 0.70 potwierdza zaburzenie przepływu powietrza w drogach oddechowych. Spirometria pomaga też weryfikować rozpoznanie, ponieważ nie każda duszność to POChP. W różnicowaniu POChP z niewydolnością serca w spirometrii stwierdzimy zmiany restrykcyjne, a nie obturacyjne, pomocne jest też badanie fizykalne i badania radiologiczne, w których stwierdzić możemy powiększenie sylwetki serca i cechy zastoju, podwyższony jest też znacznie poziom przedsionkowego peptydu natriuretycznego NT-proBNP.

Największe trudności w różnicowaniu dotyczą astmy u osoby palącej, u której objawy wystąpiły po raz pierwszy po 40. r.ż. Za rozpoznaniem astmy przemawiają: zmienność objawów w ciągu kolejnych dni, objawy, które nasilają się w nocy i nad ranem oraz obecność atopii. W badaniu spirometrycznym chorego na astmę, jeśli występuje obturacja ma ona zwykle charakter odwracalny po leku rozkurczowym. W POChP występuje powolna, ale stała progresja objawów, kaszel występuje zwykle rano, po wykrztuszeniu chory odczuwa przejściową poprawę, a duszność ma przede wszystkim charakter wysiłkowy. W spirometrii chorego na POChP najczęściej, choć nie zawsze, stwierdzamy brak odwracalności po lekach rozkurczowych, a w badaniu RTG pułapki powietrzne. U chorych z bardzo nasilonym kaszlem, zwłaszcza ropnym, trzeba wykluczyć rozszerzenie oskrzeli, dla których charakterystyczny jest obraz RTG/CT: poszerzenie światła i pogrubienie ściany oskrzeli.

Czy stosowane leczenie jest skuteczne?

Nie ma obecnie na świecie leku, który pozwoliłby wyleczyć chorego na POChP, leku, który zahamowałby naturalny spadek wartości FEV1. Natomiast jeśli leki zostaną zastosowane wcześnie, a zwłaszcza w młodszej grupie wiekowej, poprawiają nie tylko stan zdrowia zależny od choroby oraz wpływają na zmniejszenie liczby zaostrzeń, które stanowią najważniejszy czynnik progresji choroby.

W Polsce jest nadal duża grupa chorych, którzy powinni być, a nie są leczeni, ale jest też wiele osób, które w wyniku nieprawidłowego rozpoznania niepotrzebnie przyjmują leki. Jedynym postępowaniem, które może powstrzymać postęp choroby, jest zaprzestanie palenia. Wykazano, że przerwanie palenia w każdym okresie życia przynosi wymierną korzyść, jaką jest wydłużenie życia chorych na POChP. Terapia antynikotynowa zwiększa odsetek abstynencji od nałogu i jest obecnie jedyną przyczynową terapią w leczeniu POChP.

Podstawową grupą leków w leczeniu objawów POChP są leki rozszerzające oskrzela.

Przed zakwalifikowaniem chorego do odpowiedniej grupy terapeutycznej A, B, C lub D, należy ocenić nasilenie objawów, ryzyko przyszłych zaostrzeń w oparciu o ich liczbę w ostatnim roku oraz stopnień obturacji, czyli wartość FEV1 według spirometrycznej skali GOLD. Właściwy dobór leków pozwala na zmniejszenie nasilenia objawów, poprawia tolerancję wysiłku, redukcje częstości zaostrzeń oraz poprawia jakość życia. Leki regularnie stosowane zmniejszają koszty leczenia poprzez zmniejszenie liczby i skrócenie czasu trwania hospitalizacji.

Czy pacjenci mają dobry dostęp do leczenia?

Każdy chory powinien mieć indywidualnie dobrany schemat terapeutyczny wynikający z ciężkości objawów, który uwzględnia ryzyko zaostrzeń oraz obecność chorób współwystępujących. Ważna jest też akceptacja proponowanej terapii przez pacjenta oraz umiejętność posługiwania się inhalatorami, w których podawana jest większość stosowanych leków. Każda terapia podlega też ocenie pod względem skuteczności i tolerancji stosowanych leków.

Drogą podawania leków z wyboru jest droga wziewna. Podstawę terapii we wszystkich stadiach POChP stanowią leki rozszerzające oskrzela. Są to ?-mimetyki ? leki pobudzające receptory ?2-adrenergiczne krótko- i długodziałające (SABA LABA) oraz cholinolityki ? leki pobudzające receptory muskarynowe krótko- i długodziałające (SAMA LAMA). Trzecią grupę stanowią leki z grupy metyloksantyn: teofilina i inhibitor PDE-4 roflumilast stosowane doustnie, najczęściej jako terapia dodana do wyżej wymienionych.

Wszyscy chorzy skarżący się na krótki oddech podczas chodu własnym rytmem powinni mieć zaleconą rehabilitację, która zmniejsza nasilenie objawów, zwiększa aktywność fizyczną i emocjonalną w życiu codziennym.

W ostatnich latach zarejestrowano kilka nowych długodziałających leków rozszerzających oskrzela z obu grup (LABA i LAMA) do stosowania raz dziennie w nowych urządzeniach podających. Pomimo że rejestracja w EU jest jednocześnie rejestracją w Polsce, to ciągle jesteśmy opóźnieni z refundacją tych leków w stosunku do innych krajów UE. Bardzo długo czekaliśmy na refundację pierwszego leku z grupy tzw. ultra LABA, czyli leków, które można stosować jeden raz dziennie. Indakaterol został zarejestrowany w listopadzie 2009, a refundację 30 proc. uzyskał dopiero w maju 2014. Kolejny lek z grupy ultra LABA olodaterol zarejestrowany w 2014 roku czeka na decyzję AOTMiT.

Nieco lepiej sytuacja przedstawia się w grupie LAMA. Pierwszy lek z tej grupy tiotropium jest od kilku lat refundowany na 30 proc. w leczeniu podtrzymującym u chorych na POChP, niestety w opłacie ryczałtowej jest dostępny tylko dla chorych z ciężką nieodwracalną obturacją, a zgodnie z wytycznymi polskich i międzynarodowych towarzystw naukowych lek ma wskazanie i powinien być stosowany już we wcześniejszych okresach choroby. Ten sam lek tiotropium w nowoczesnym urządzeniu podającym Respimat jest refundowany na 30 proc. Kolejny lek z grupy LAMA ? glikopyrronium po dwóch latach od rejestracji od września 2014 roku uzyskał refundację tylko 30 proc. W kwietniu 2014 zarejestrowany został bromek umeklidynium refundowany w 12 krajach EU, aktualnie w Polsce niedostępny.

Najgorzej przedstawia się sytuacja leków łączonych LABA/LAMA, które wykazują większą skuteczność niż te leki w monoterapii, poprzez wykorzystanie dwóch różnych mechanizmów rozkurczowych. Niestety nie jest refundowany żaden preparat z tej grupy. Najwcześniej zarejestrowane we wrześniu 2013 roku połączenie indakaterolu z glikopyrronium po pozytywnej negocjacji AOTMiT nadal oczekuje na refundację. Podobnie połączenie dwóch nowych cząsteczek LABA/LAMA (umeklidina/wilanterol) w nowym inhalatorze Elipta jest już refundowane w 20 krajach EU, ale nie jest refundowane w Polsce. W lipcu 2015 zarejestrowano kolejne nowe połączenie LAMA/LABA (tiotropium z olodaterolem) w nowym inhalatorze Respimat.

W ciężkiej postaci POChP z częstymi zaostrzeniami zgodnie z wytycznymi międzynarodowych i krajowych towarzystw naukowych są wskazania do terapii łączonej: lek rozkurczający oskrzela (LABA, LAMA) z wziewnym glikokortykosteroidem (wGKS). W listopadzie 2013 zostało zarejestrowane pierwsze połączenie wGKS/LABA do stosowania  raz dziennie furoinian flutykazonu/wilanterol. W składzie tego leku znajduje się wGKS o największym powinowactwie do receptora sterydowego oraz szybki i długodziałający ?2-mimetyk. Pomimo pozytywnej opinii AOTMiT o refundacji, lek refundowany praktycznie w całej UE, w Polsce nadal jest dostępny tylko na 100 proc.

Najdłużej na refundację czeka zarejestrowany w 2010 roku roflumilast ? inhibitor fosfodiesterazy, który jak wynika z badań klinicznych, dodany zarówno do LAMA, jak i wGKS/LABA zmniejsza liczbę ciężkich zaostrzeń i liczbę hospitaliazcji.

Zgodnie z obowiązującymi zaleceniami GOLD 2015 leki stosowane u chorego na POChP powinny być dostosowane do stopnia ciężkości choroby oraz możliwości i umiejętności stosowania urządzeń podających lek.

W związku z tym, że terapia inhalacyjna jest metodą z wyboru w leczeniu chorych na POChP, należy pamiętać, że w tym wypadku lek to nie tylko formulacja cząsteczek, ale również inhalator. Cząsteczki leku muszą mieć potencjalną możliwość dotarcia do odpowiednich receptorów. Inhalator, żeby zapewnić właściwą dystrybucję leku, musi uwzględniać stopień zwężenia dróg oddechowych, być akceptowalny przez chorego i umiejętnie zastosowany.

Odpowiedź na leczenie jest indywidualna u poszczególnych chorych. Zależy od nasilenia objawów, zawansowania obturacji, liczby zaostrzeń choroby, wieku chorego, chorób współwystępujących i tolerancji leku. Wynik leczenia zależy również od akceptacji terapii przez chorego. Należy też upewnić, że chory jest w stanie i potrafi wykonać inhalację.

Artykuł Wytyczne GOLD 2015 w leczeniu POChP pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Andrzejem M. Falem, kierownikiem Kliniki Chorób Wewnętrznych i Alergologii w Centralnym Szpitalu Klinicznym MSW w Warszawie.

Astma oskrzelowa jest bardzo częstą chorobą układu oddechowego. Jakie są dane epidemiologiczne?

Ocena epidemiologiczna każdej choroby przewlekłej jest dosyć trudna, to zależy od tego jak szczegółowo ją badamy. Przyjmuje się, że astma oskrzelowa jest to choroba, która w naszym kręgu kulturowo-geograficznym dotyczy do kilkunastu procent populacji. W Polsce przeprowadzono duże badanie ECAP (Epidemiologia Chorób Alergicznych w Polsce). Z tego badania wynika, że w populacji ogólnej mamy kilka-kilkanaście procent astmy, w zależności od miasta, regionu. To jest mniej więcej zgodne z danymi światowymi. Natomiast jeśli rozszerzymy pytanie i zapytamy: ?Czy pan miał kiedyś świsty, trudności z oddechem??, czyli włączymy w to samodiagnozę astmy, to może się okazać, że dotyczy to nawet 40 proc. Polaków.

Czy wiemy, jakie patomechanizmy leżą u podłoża rozwoju tej choroby?

W dużej mierze tak. Astma oskrzelowa jest to choroba w podstawowej swojej części atopowa, czyli związana z atopią ? nadprodukcją przeciwciał klasy Ig, aczkolwiek 15-20 procent pacjentów chorych na astmę nie ma ani atopii, ani alergii. Znamy pewne genetyczne podłoże tej choroby. Mamy zdefiniowane loci, gdzie są kodowane ważne dla rozwoju astmy białka, cytokiny. Znamy też w dużej mierze konsekwencje zapisu genetycznego, to znaczy, co się dzieje w naszym organizmie. Wiemy, że rozwija się bardzo charakterystyczna reakcja zapalna. Wiemy, które komórki to koordynują, które cytokiny są ważne, w jakim mechanizmie prowadzi to do zwężenia dróg oddechowych. Jako elementy zapalenia, pojawiają się: obrzęk, wydzielina, równolegle skurcz mięśniówki gładkiej drzewa oskrzelowego, który jest powodem nagłych napadów duszności u pacjenta. Nie użyłbym określenia, że wiemy wszystko, ale znamy dużą część podłoża patofizjologicznego tej choroby.

Żeby obraz był jeszcze bardziej skomplikowany, astma nie jest jednorodną jednostką chorobową. Problemem jest więc podzielenie astmy na podgrupy. Tak powstawały fenotypy, czyli podgrupy astmy charakteryzujące się tą samą cechą. Z tych fenotypów budowaliśmy endotypy. To zaczyna skutkować klinicznym dzieleniem astmy i, być może, doprowadzi to do personalizacji leczenia. Na przykład, od niedawna dysponujemy pierwszą biologiczną terapią w astmie: przeciwciało monoklonalne przeciwko IgE. Leczenie tym przeciwciałem, jest przykładem terapii celowanej dla fenotypu atopowego astmy. Pacjenci muszą więc przed włączeniem leczenia przejść odpowiednią kwalifikację.

Jakie są inne objawy astmy oprócz nagłej duszności? Z jakimi chorobami może być mylona astma oskrzelowa?

Przewlekły kaszel, napadowa duszność mogąca występować także w stanie spoczynku, jak i w czasie wysiłku, ale nie jest to typowa duszność wysiłkowa, uczucie ucisku w klatce piersiowej (niemożność nabrania tchu) ? to są podstawowe objawy. Jest wiele innych objawów marginalnych, a z drugiej strony jest szereg schorzeń, które mogą symulować astmę i/lub utrudniać jej skuteczną terapię ? np. powszechny w populacji refluks żołądkowo-przełykowy objawiający się m.in. pieczeniem za mostkiem, uczuciem ucisku w klatce piersiowej i często przewlekłym kaszlem. Kolejną jednostką chorobową jest otyłość, która z jednej strony sprzyja rozwojowi astmy m.in. dlatego, że jeden z typów tkanki tłuszczowej jest endokrynnie czynny i adipokiny w nim produkowane mogą sprzyjać rozwojowi zapalenia astmatycznego. Może to być taki ?współudział? na etapie powstawania astmy, a z drugiej otyłość może powodować nasilenie objawów u już leczonego pacjenta z astmą. Przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) często przez pacjentów, ale również diagnostycznie, bywa mylona z astmą. Od dawna dyskutuje się o różnicowaniu, ale także o współwystępowaniu tych dwóch jednostek chorobowych, czyli o zespole nakładania (Asthma-COPD Overlap Syndrome, ACOS). Wyobraźmy sobie np. pacjenta, który od dzieciństwa miał astmę, później palił papierosy i w konsekwencji rozwinęły się u niego cechy

POChP, ale przecież z tego powodu nie wyleczył się z astmy. Obecnie uważa się, że zespół nakładania występuje u kilku do kilkunastu procent pacjentów. Jak w przypadku każdej współchorobowości ACOS przebiega ciężej niż sama astma czy POChP, trudno jest kontrolować objawy u pacjentów z zespołem nakładania, częściej też zdarzają się u nich zaostrzenia, które wymagają bardziej intensywnego leczenia, jak i częstszych hospitalizacji niż w przypadku samej astmy.

Wiele innych chorób np. układu krążenia (migotanie przedsionków, dusznica bolesna, nadciśnienie) również w pewien sposób interferują z astmą. Problem oczywiście nasila się z wiekiem ? osoby starsze zazwyczaj mają więcej niż jedną chorobę przewlekłą.

Astma oskrzelowa  jak wygląda jej? Czy potrzebna jest spirometria?

Diagnostyka astmy jest bardzo prosta: wywiad (czas trwania, charakterystyczne objawy i ich odwracalność),  potwierdzenie tła atopowego, badanie fizykalne? i już. POChP nie wolno rozpoznać bez spirometrii, natomiast do rozpoznania astmy nie jest ona obecnie wymagana. Oczywiście w trakcie leczenia wielokrotnie wykonujemy pomiary PEF, a także pełne badania spirometryczne, żeby ocenić rezerwy pacjenta, skuteczność leczenia.

To jest ważna informacja dla lekarza: w karcie pacjenta nie musi być spirometrii, aby potwierdzić astmę i na tą chorobę go leczyć, a co za tym idzie wypisywać leki refundowane. Natomiast w POChP, jeśli nie mamy spirometrii potwierdzającej diagnozę, to nie możemy wypisywać recept refundowanych.

Co mówią wytyczne światowej organizacji na temat leczenia astmy?

Wytyczne światowe są stale modyfikowane. Główny dokument, którym się posługujemy to GINA (Global Initiative for Asthma) i ten modyfikowany jest w każdym roku. Pomimo istotnych zmian w edycjach 2014 i 2015 ? m.in. opisanie problemu ACOS, wprowadzenie opcji terapii dodanych (add-on treatment), cały czas podstawowym leczeniem przewlekłej astmy oskrzelowej są glikokortykosteroidy wziewne (wGKS). Nieleczenie tymi lekami należy uznać za błąd. Trzeba pamiętać o steroidofobii pacjentów, lęk przed podstawową grupą leków jest przyczyną obniżenia compliance i, w konsekwencji, niemożności osiągnięcia kontroli astmy u dużej części pacjentów. Ważna jest więc edukacja chorego. Pacjent, który nie używa właściwie przepisanych leków, pogarsza jakość swojego życia i może to życie sobie skracać  ? to trzeba otwarcie mówić pacjentowi. On oczywiście będzie tego żałował za 30 lat. Jeśli powiem: ?Panie Kowalski, pan się poddusi?, to pacjent machnie ręką: ?To się podduszę?. Trzeba powiedzieć: ?Panie Kowalski, jak pan nie weźmie leków, to pan sobie skraca życie?. Komunikat mocny, ale działający.

W leczeniu astmy bardzo ważne są leki rozkurczające oskrzela z grupy agonistów receptora beta2 adrenergicznego. Używamy zarówno preparatów o szybkim działaniu (rapid acting beta2 agonists) w celu łagodzenia napadów duszności, jak i preparatów długodziałających (long acting beta2 agonists) w terapii przewlekłej zabezpieczające przed skurczem oskrzeli i wykazujące synergię z glkokortykosteroidami w leczeniu przeciwzapalnym.

Mamy jeszcze możliwość dodatkowego leczenia przeciwzapalnego ? montelukast. Jedyna na naszym rynku substancja z grupy blokerów receptorów leukotrienowych. To bardzo dobry lek wspomagający leczenie przeciwzapalne w określonych grupach pacjentów.

Od wielu lat wśród preparatów wymienianych przez GINA jest teofilina. Trzeba podkreślić, że GINA to są zalecenia ogólnoświatowe, są kraje, w których niedostępne są inhalacyjne glikokortykosteroidy ze względów ekonomicznych i do nich przede wszystkim skierowana jest alternatywa użycia teofiliny. U nas jednak teofilina nie powinna być  stosowana w podstawowym leczeniu astmy oskrzelowej.

Mamy wreszcie, wspomniane już add-on treatments: tiotropium, czyli pierwszy LAMA (long acting muscarinic antagonist), czyli długodziałający lek cholinolityczny do tej pory rekomandowany tylko w POChP. Również w opcji add-on występuje przeciwciało monoklonalne przeciwko IgE, omalizumab ? w Polsce dostępny w finansowanym przez NFZ programie leczenia astmy ciężkiej.

Jak oceniana jest terapia łączona, czyli dwa leki w jednym inhalatorze?

Połączenie dwóch substancji w jednym inhalatorze, mówimy tutaj o LABA (long acting beta agonists), długodziałających lekach ?-adrenergicznych oraz steroidach wziewnych, jest ? moim zdaniem ? świetnym pomysłem. Po pierwsze, przezwycięża chociaż trochę sterydofobię. Pacjent bierze lek rozkurczający oskrzela ? LABA, a niejako przy okazji glikokortykosteroid. Dobrze, jeśli to LABA w połączeniu oprócz tego, że jest długodziałające, to jest jeszcze szybkodziałające. Taką cechę ma np. formoterol. Jego połączenie z budezonidem jest takim klasycznym ?duetem?. Zaletą tego właśnie połączenia jest możliwość używania go przez pacjenta także w terapii ?interwencyjnej?, czyli w momencie duszności. I znowu ? używając preparatu dla jego działania rozkurczającego oskrzela, pacjent inhaluje także steroid, co korzystnie wpływa na odzyskanie kontroli choroby.

Jak często pacjent może stosować te leki ?dwa w jednym??

Jest jedno połączenie substancji, które można pacjentowi zalecać aż w trzech schematach: raz dziennie, dwa razy dziennie, bądź dwa razy dziennie plus doraźnie. Większość połączeń stosowanych jest dwa razy dziennie bez opcji doraźnej. Na rynku od niedawna mamy też ?dwa w jednym? do stosowania jeden raz na dobę. Reguły tych zaleceń wynikają bezpośrednio z farmakokinetyki poszczególnych substancji.

Jaki cechami powinien odznaczać się inhalator przyjazny pacjentowi?

Po pierwsze ? pacjent musi polubić swój inhalator. Jeżeli pacjentowi inhalator się nie spodoba lub uzna go za nieporęczny, to jest bardzo subiektywna sprawa ? to nie będzie go używał. Po drugie
? inhalator musi być prosty w obsłudze. Większość inhalatorów wymaga trzech czynności do pełnego cyklu użycia i to jest akceptowalne. Po trzecie ? inhalator musi mieć niewielkie wymiary. Trzeba pamiętać, że wielu pacjentów, szczególnie młodzież, krępuje się, gdy musi skorzystać z inhalatora w miejscu publicznym. Po czwarte ? inhalator powinien mieć dosyć dużą depozycję drobnych cząstek. Im drobniejszy aerozol, tym lepiej lek jest deponowany w dolnych drogach oddechowych, co jest bardzo istotne w astmie. Aerozol musi też być stabilny, tzn. bez względu na to, czy pacjent weźmie wdech nieco mocniejszy czy słabszy, to ilość aerozolu, która dostanie się do jego dróg oddechowych powinna być mniej więcej taka sama. I na koniec ? inhalator musi być odporny na warunki atmosferyczne, głównie chodzi o wilgotność i temperaturę. Pacjenci często przechowują inhalatory w łazience. Jest to oczywiście słuszne: zrobi wdech, a potem umyje zęby. Natomiast większość inhalatorów nie jest aż tak szczelna, żeby nie doszło do zawilgacania leku. Mamy też coraz bardziej ekstremalne temperatury: w lecie +40 stopni, w zimie -30 ? a inhalator musi działać tak samo.

Rozmawiała Anna Rogala

Artykuł Astma oskrzelowa – diagnostyka i leczenie pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Według Światowej Organizacji Zdrowia POChP zajmuje obecnie czwarte miejsce na liście najbardziej śmiercionośnych schorzeń. Astma zaś jest uznawana za jedną z najpoważniejszych chorób cywilizacyjnych na świecie. W terapii tych chorób stosuje się długodziałający lek cholinolityczny.

W Polsce około 2,5 mln osób choruje na POChP, a rocznie umiera 15 tys. osób. Postępujące ograniczenia czynności płuc sprawiają, że pacjent staje się niewydolny oddechowo, jest mu duszno nawet przy wykonywaniu najprostszych czynności, męczy go kaszel, odkrztusza coraz więcej wydzieliny. Często cierpi z powodu zaostrzeń choroby. Pacjenci mają różne współistniejące choroby, często zależne od palenia tytoniu, np. choroby serca, nadciśnienie, rak płuca.

W leczeniu POChP ważne jest postępowanie kompleksowe: farmakoterapia, rehabilitacja, psychoterapia, odpowiednia dieta. Istotna jest także profilaktyka antynikotynowa, ograniczenie szkodliwego wpływu środowiska oraz szczepienia ochronne przeciw grypie.

W terapii POChP stosuje się leki, które zmniejszają odczuwanie duszności i inne objawy choroby oraz zmniejszenie częstości zaostrzeń: leki rozszerzające oskrzela (cholinolityki ? bromek ipratropium i bromek tiotropium ? oraz ß2-agoniści), wziewne glikokortykosteroidy (wGKS), inhibitory fosfodiesterazy IV.

Tiotropium jest względnie selektywnym cholinolitykiem. Działa ponad 24 godziny, a początek jego działania rozpoczyna się po około 30 minutach od zainhalowania (LAMA, long acting muscarinic antagonist). Tiotropium w leczeniu przewlekłym istotnie zmniejsza częstość zaostrzeń choroby i liczbę hospitalizacji. Stosuje się go raz na dobę (18 ?g) z inhalatora proszkowego. Stanowi najczęściej na świecie przepisywaną terapię podtrzymującą dla pacjentów z POChP.

Tiotropium podaje się za pomocą specjalnego inhalatora Respimat?, który uwalnia pojedyncze dawki leku w postaci delikatnej mgiełki. Taka postać preparatu pozwala na dłuższą i efektywniejszą inhalację, a przede wszystkim na dobrą depozycję leku w płucach.

Natomiast astma jest uznawana za jedną z najpoważniejszych chorób cywilizacyjnych na świecie. W Polsce na astmę cierpi ponad 3 mln osób, w tym 200 tys. ciężko. Eksperci GINA (Global Initiative for Asthma) wyodrębnili niekontrolowaną astmę jako tzw. astmę trudną do leczenia. Dotyczy ona około 40 proc. pacjentów z astmą.

Astma jest przewlekłą chorobą zapalną dróg oddechowych, której towarzyszy nadreaktywność oskrzeli oraz rozlana, zmienna i często ustępująca samoistnie lub pod wpływem leczenia obturacja drzewa oskrzelowego. Najbardziej charakterystycznym objawem klinicznym jest świszczący oddech. W niekontrolowanej astmie objawy mogą występować częściej niż dwa razy w tygodniu, a nawet codziennie.

Do najważniejszych leków kontrolujących astmę należą glikokortykosteroidy wziewne (wGKS) i systemowe. Ważną rolę w leczeniu pełnią również krótko- (SABA) i długodziałające ß2-mimetyki (LABA), leki antycholinergiczne (bromek tiotropium), teofilina, leki przeciwleukotrienowe, przeciwciała anty-IgE. Tiotropium jest stosowane jako leczenie uzupełniające do terapii podstawowej (sterydy i ß2-mimetyk) u pacjentów, którzy nie uzyskują poprawy i mają co najmniej jedno zaostrzenie wymagające podwyższenia dawki sterydu lub wymagające sterydów doustnych.

W leczeniu POChP i astmy ważne jest regularne stosowanie leków przez pacjenta, zgodnie z zaleceniami lekarza. Inną kwestią jest właściwe stosowanie inhalatorów. Aby lek działał, musi być przyjęty we właściwy sposób, pacjent musi więc przeczytać ulotkę, a najlepiej ? nauczyć się prawidłowej inhalacji u lekarza. Skuteczność leku zależy od tego, czy zostanie on właściwie przyjęty.

Artykuł POChP i astma – przełom w leczeniu pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Stosowanie leków rozszerzających oskrzela jest istotnym elementem terapii chorych na POChP. Badania potwierdzają skuteczność nowego leku przeciwcholinergicznego o przedłużonym działaniu. Poznajmy wytyczne GOLD 2013.

Przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP) należy podejrzewać u chorych, u których występuje utrzymująca się duszność, przewlekły kaszel, przewlekłe odkrztuszanie plwociny i/lub narażenie na czynniki ryzyka POChP.

Statystyka

POChP należy do głównych przyczyn przewlekłej chorobowości i umieralności na świecie. Umieralność z powodu POChP wzrasta ? w 1990 roku choroba była szóstą najczęstszą przyczyną zgonów na świecie, a według najnowszych szacunków w 2020 roku będzie już trzecią. W Polsce umieralność z powodu POChP szacuje się na około 17 tys. zgonów rocznie. Rozpowszechnienie choroby na świecie kształtuje się na 4-10 proc. dorosłych. Według badania BOLD (Burden of Obstructive Lung Disease) w Polsce w grupie osób powyżej 40. roku życia, POChP w stadium I i wyższym według Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) stwierdzono u 22,1 proc., a w stadium II i wyższym według GOLD ? u 10,9 proc.

POChP stanowi istotne obciążenie gospodarcze i społeczne na całym świecie. Koszty bezpośrednie leczenia POChP w Polsce oszacowano w 2008 roku na 4 tys. zł/pacjenta/rok. Częstości zaostrzeń i hospitalizacji w znacznym stopniu decydują o kosztach choroby, w związku z czym interwencje powodujące opóźnienie postępu choroby, zapobiegające zaostrzeniom i zmniejszające ryzyko wystąpienia chorób współistniejących mają istotne znaczenie w zmniejszeniu następstw klinicznych i obciążenia ekonomicznego POChP.

Objawy choroby

Zmiany patomorfologiczne w płucach w przebiegu POChP prowadzą do zaburzeń czynnościowych, które początkowo występują zwykle tylko w czasie wysiłku, a w późniejszym okresie choroby również w spoczynku. Zmiany patomorfologiczne charakterystyczne dla POChP obejmują kolejno: nadmierne wydzielanie śluzu, upośledzenie oczyszczania rzęskowego, ograniczenie przepływu powietrza przez drogi oddechowe, rozdęcie płuc, zaburzenia wymiany gazowej, rozwój nadciśnienia płucnego i serca płucnego. Przewlekły proces zapalny toczący się w drogach oddechowych, miąższu płuc i naczyniach płucnych jest przyczyną nieodwracalnych zmian strukturalnych. Odpowiedź zapalna oraz zaburzenie prawidłowych mechanizmów naprawczych i obronnych powoduje włóknienie małych i drobnych dróg oddechowych, włóknienie okołooskrzelowe, co w konsekwencji doprowadza do pogrubienia ścian drobnych dróg oddechowych oraz zmniejszenia ich światła.

Te zmiany patomorfologiczne powodują powstanie tak zwanej ?pułapki powietrznej?, która jest najwcześniejszym objawem rozwijającego się POChP. Zniszczenie miąższu płucnego (zmniejszenie sprężystości płuc) oraz zmiany strukturalne prowadzące do zwężenia drobnych dróg oddechowych są głównymi przyczynami ograniczeń przepływu powietrza przez drogi oddechowe. Na trwałe zmiany strukturalne w obrębie obwodowych dróg oddechowych nakładają się elementy zmienne, jakimi są obrzęk, hipersekrecja śluzu i jego zaleganie w świetle oskrzeli oraz skurcz mięśni gładkich, które dodatkowo powodują wzrost oporu i utrudniają przepływ powietrza.

Farmakoterapia

Leczenie POChP opiera się w szczególności na stosowaniu leków antycholinergicznych i ma na celu zmniejszenie objawów choroby poprzez działanie rozszerzające oskrzela i zmniejszające nadmierne rozdęcie płuc (zjawisko pułapki powietrznej). Zainteresowaniem cieszy się także stosowanie inhibitorów fosfodiesterazy 4, gdyż enzym ten jest jednym z głównych enzymów uczestniczących w przemianach metabolicznych i procesach zapalnych w drogach oddechowych.

Nie istnieją leki o udowodnionej skuteczności w hamowaniu postępującego upośledzenia czynności płuc, jednak stabilną POChP można skutecznie kontrolować poprzez połączenie zmiany stylu życia, leczenia farmakologicznego i interwencji niefarmakologicznych. Celem leczenia farmakologicznego POChP jest zapobieganie objawom choroby i ich łagodzenie, zmniejszenie częstości i ciężkości zaostrzeń, zwiększenie tolerancji wysiłku oraz poprawa ogólnego stanu zdrowia chorych, a wybór leczenia zależy od zakwalifikowania chorego do określonej grupy, która jest wynikiem oceny stopnia nasilenia objawów i ryzyka zaostrzenia choroby. Światowe standardy kładą obecnie nacisk na wczesną interwencję, wczesne leczenie i powstrzymanie dalszego rozwoju choroby, klasyfikując chorych w zależności od ryzyka zaostrzenia i nasilenia objawów choroby do grup A-D (rysunek 1).

Podstawowe leki stosowane w terapii POChP należą do grup leków rozszerzających oskrzela (krótko i długo działające leki przeciwcholinergiczne i ?2-mimetyki), wziewnych glikokortykosteroidów oraz inhibitorów fosfodiesterazy 4. Ich działanie mogą wspierać metyloksantyny i mukolityki.
Aktualizowany corocznie raport Światowej Inicjatywy Zwalczania Przewlekłej Obturacyjnej Choroby Płuc (Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, GOLD) przedstawia aktualne wytyczne w leczeniu POChP i zapewnia dostęp do informacji na temat najnowszych opcji terapeutycznych.

Leki przeciwcholinergiczne o przedłużonym działaniu

Antycholinergiczne leczenie POChP polega na inhibicji receptorów płucnych, co powoduje rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli i zmniejszenie produkcji śluzu. W płucach człowieka stwierdzono ekspresję trzech z pięciu podtypów receptorów muskarynowych: M1, M2 i M3. Typ M1 znajduje się na ścianach pęcherzyków płucnych i w gruczołach podśluzowych. Ułatwia cholinergiczną neurotransmisję w autonomicznych zwojach. Typ M3 receptorów występuje na komórkach mięśni gładkich i gruczołach podśluzowych oraz komórkach śródbłonka. Receptory M3 przyczyniają się do nadmiernego wydzielania śluzu i skurczu oskrzeli. Receptory muskarynowe pośredniczą w działaniu parasympatycznego układu nerwowego również w innych częściach ciała i dlatego leki, które wykazują do nich powinowactwo mogą działać także w innych narządach, np. śliniankach, przewodzie pokarmowym, sercu i pęcherzu moczowym.

Wziewny lek przeciwcholinergiczny o przedłużonym działaniu stanowi istotny postęp w leczeniu chorych na POChP i obok LABA (długo działających ?2-mimetyków wziewnych) jest podstawową farmakoterapii stabilnej POChP. Obecnie jedynym dostępnym i refundowanym w Polsce preparatem w tej grupie leków jest bromek tiotropium. Kolejne preparaty: bromek aklidyny i bromek glikopironium (NVA-237), a także LAS-35201, GSK656398, GSK233705, OrM3 i CHF 5407, znajdują się na kolejnych etapach badań klinicznych i przedklinicznych. Badania fazy III przeprowadzono jedynie dla bromku aklidyny i bromku glikopironium. Oba leki zostały dopuszczone do obrotu przez Europejską Agencję Leków.

Bromek tiotropium jest długo działającym lekiem, wybiórczo hamującym receptor muskarynowy (lek przeciwcholinergiczny). Poprzez wiązanie się z receptorami muskarynowymi mięśni gładkich oskrzeli, bromek tiotropium hamuje cholinergiczny (zwężający oskrzela) efekt działania acetylocholiny wydzielanej na zakończeniach nerwów w układzie przywspółczulnym. Wykazuje on podobne powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego (od M1 do M5). Bromek aklidyny charakteryzuje się zbliżonym mechanizmem działania do bromku tiotropium. Lek ten jest kompetycyjnym, selektywnym antagonistą receptorów muskarynowych (lek antycholinergiczny), wykazującym większe powinowactwo do podtypu receptora muskarynowego M3 niż M2. Receptor M3 pośredniczy w skurczu mięśni gładkich oskrzeli. Wziewnie zastosowany bromek aklidyny działa miejscowo w płucach, antagonizuje receptory M3 mięśni gładkich dróg oddechowych i wywołuje rozszerzenie oskrzeli.

Badania

Bromek aklidyny jest szybko wchłaniany z płuc i osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 5 minutach od inhalacji u osób zdrowych oraz zazwyczaj po 15 minutach u chorych z POChP (szybsze uzyskiwanie efektu działania w porównaniu z tiotropium). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania bromku aklidyny w dawkach 200 ?g i 400 ?g u chorych z umiarkowaną do ciężkiej POChP oceniano w trzech kluczowych randomizowanych, kontrolowanych placebo, badaniach klinicznych fazy III: ACCORD COPD I (N=561), ACCORD COPD II (dane nieopublikowane) i ATTAIN (N=828). Okres obserwacji w badaniach ACCORD COPD I i ACCORD COPD II wynosił 12 tygodni, podczas gdy w badaniu ATTAIN ? 24 tygodnie. Dodatkowe badania zostały przeprowadzone w celu długoterminowej oceny skuteczności i bezpieczeństwa leku (3 badania, w tym 2 przedłużone obserwacje z badań ACCORD COPD I i ACCORD COPD II; okres obserwacji: 52 i 64 tygodnie).

W badaniu ATTAIN obserwowano istotną klinicznie poprawę czynności płuc związaną ze stosowaniem bromku aklidyny 400 ?g w porównaniu z placebo w każdym punkcie czasowym w ciągu całego badania. W 24. tygodniu poprawa FEV1 była większa w grupie aktywnie leczonej o 128 ml (p<0,0001) dla dawki 400 ?g i 99 ml (p<0,0001) dla dawki 200 ?g. Obserwowaną poprawę czynności płuc potwierdzają także wyniki badania ACCORD I ? w 12 tygodniu obserwowano poprawą FEV1 względem placebo odpowiednio o 124 ml i 86 ml dla dawek 400 i 200 ?g (p<0,001).

W obu opublikowanych badaniach obserwowano istotną statystycznie poprawę stanu zdrowia chorego związaną ze stosowaniem bromku aklidyny w dawkach 200 i 400 ?g, którą oceniano przy pomocy kwestionariusza SGRQ, a także korzystny wpływ leku na duszność u chorych (poprawa wyniku kwestionariusza TDI).

Dodatkowo w randomizowanym badaniu porównującym bromek aklidyny z placebo i bromkiem tiotropium (N=30, okres obserwacji 15 dni) udowodniono, że bromek aklidyny w dawce 400 ?g podawany dwa razy dziennie wykazywał zbliżony efekt bronchodilatacyjny do bromku tiotropium w dawce 18 ?g podawanej raz dziennie (ocena FEV1 AUC po 15 dniach). Oba leki wykazywały znacznie większą skuteczność niż placebo. Pomimo krótkiego okresu obserwacji w badaniu, uzyskane wyniki wskazujące na zbliżoną skuteczność leków potwierdza także metaanaliza 18 badań klinicznych przeprowadzona przez producenta leku (dane nieopublikowane), w której wykazano porównywalną skuteczność bromku aklidyny 400 ?g dwa razy dziennie i bromku tiotropium 18 ?g raz dziennie w odniesieniu do wpływu na rozszerzenie oskrzeli, stan zdrowia chorego, duszność i częstość występowania zaostrzeń (poprawa wartości FEV1 po 12 i 24 tygodniach, poprawa wyniku kwestionariusza TDI po 24 tygodniach, poprawa wyniku kwestionariusza SGRQ po 24 tygodniach oraz zmniejszenie liczby zaostrzeń).

W badaniach ACCORD COPD I i ATTAIN obserwowano niską i zbliżoną do placebo (?2,5%) częstość występowania antycholinergicznych zdarzeń niepożądanych w grupach bromku aklidyny, a tolerancję leku w populacji chorych z umiarkowaną do ciężkiej POChP oceniono jako dobrą.

W badaniu ATTAIN odsetki chorych z co najmniej jednym zdarzeniem niepożądanym były zbliżone w grupach bromku aklidyny i placebo (dla dawki 400 ?g odpowiednio: 57,1 proc. i 53,5 proc.). Ciężkie zdarzenia niepożądane wystąpiły z porównywalną częstością w obu grupach (5,6 proc. dla aklidyny 400 ?g i 5,5 proc. dla placebo), a żaden z trzech obserwowanych zgonów nie został uznany za mający związek z zastosowanym leczeniem. Najczęściej występującymi w badaniu zdarzeniami niepożądanymi były: ból głowy (12,3 proc. dla aklidyny 400 ?g i 8,1 proc. dla placebo) i zapalenie górnych dróg oddechowych (11,2 proc. dla aklidyny 400 ?g i 8,4 proc. dla placebo). W badaniu ACCORD COPD I zdarzenia niepożądane i ciężkie zdarzenia niepożądane także obserwowano z porównywalną częstością w grupach bromku aklidyny 400 ?g i placebo (odpowiednio: 44,7 proc. i 52,2 proc. oraz 3,2 proc. i 2,2 proc.), a najczęściej zgłaszanym zdarzeniem niepożądanym była duszność (2,6 proc. dla aklidyny 400 ?g i 3,2 proc. dla placebo).

Zbiorcza analiza wyników badań ATTAIN (24 tygodnie) i ACCORD COPD I (12 tygodni) wykazała, że najczęściej zgłaszane zdarzenia niepożądane dla aklidyny stanowiły: bóle głowy (6,6 proc.) i zapalenie górnych dróg oddechowych (5,5 proc.). Dla placebo częstości tych zdarzeń wynosiły odpowiednio 5 proc. i 3,9 proc.

Bromek aklidyny jest szybko usuwany z ludzkiego osocza poprzez hydrolizę, której produktami są dwa farmakologicznie nieaktywne metabolity. Skutkuje to minimalną ekspozycją systemową na lek. Hydroliza zachodzi zarówno na drodze chemicznej, jak i enzymatycznej (przez esterazy). W porównaniu z tiotropium, bromek aklidyny może być bardziej selektywny dla receptora M3 niż M2, jak wykazano w badaniu oceniającym charakterystykę farmakologiczną obu leków in vivo przy pomocy ludzkich receptorów muskarynowych oraz in vitro na modelach zwierzęcych (czas przebywania dla receptora M2 był krótszy niż dla M3). Bromek aklidyny wykazuje również szybszy początek działania w porównaniu z tiotropium i utrzymywanie się efektu bronchodilatacyjnego przez 24 godziny. Może to różnicować oba leki i powodować mniejszą częstość występowania antycholinergicznych zdarzeń niepożądanych podczas stosowania bromku aklidyny. Zestawienie danych z CHPL obu leków potwierdza korzystny wpływ bromku aklidyny na występowanie zdarzeń antycholinergicznych (Tabela 2).

Podsumowanie

Bromek aklidyny jest nowym lekiem przeciwcholinergicznym o przedłużonym działaniu. Ze względu na podobny mechanizm działania do bromku tiotropium oraz zbliżoną skuteczność i bezpieczeństwo, może stanowić alternatywę dla dotychczas jedynego leku z tej grupy. Charakterystyka bromku aklidyny może sugerować lepszą niż w przypadku bromku tiotropium 24-godzinną kontrolę objawów POChP związaną z dawkowaniem leku dwa razy na dobę, niemniej nie ma jeszcze wystarczających dowodów klinicznych na potwierdzenie tej tezy. Bromek aklidyny jest podawany przez inhalator suchego proszku, ale w odróżnieniu od tiotropium, urządzenie magazynuje lek przewidziany na miesięczną terapię, bez konieczności ładowania kapsułek, poprawiając funkcjonalność.

Według najnowszych wytycznych GOLD z 2013 roku leki przeciwcholinergiczne długo działające (LAMA), takie jak bromek tiotropium, bromek aklidyny i bromek glikopironium, są lekami stosowanymi w każdej grupie chorych: w grupie A (niewielkie objawy podmiotowe i małe ryzyko zaostrzeń) jako leczenie alternatywne, w grupach B (bardziej nasilone objawy podmiotowe, małe ryzyko zaostrzeń), C (mają niewielkie objawy podmiotowe, duże ryzyko zaostrzeń) i D (nasilone objawy podmiotowe, duże ryzyko zaostrzeń) ? jako leczenie podstawowe.

Piśmiennictwo dostępne u autora.

Tekst:

Mgr biotech. Dorota Marszaek,

Lek. mgr ekon. Witold Wrona

Artykuł Wytyczne GOLD 2013 wobec terapii POChP pochodzi z serwisu Świat Lekarza.