Z prof. dr hab. n. med. Grażyną Rydzewską-Wyszkowską z Kliniki Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych Państwowego Instytutu Medycznego MSWiA, wiceprezesem Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii rozmawia Ewa Podsiadły-Natorska

Od kwietnia 2024 r. w programie lekowym dostępny jest upadacytynib. Co to oznacza dla pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i chorobą Leśniowskiego-Crohna?

Upadacytynib to bardzo ciekawa nowa opcja leczenia. Szczególnie we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego działa znakomicie. Przeprowadziliśmy już pierwsze polskie badanie RWE (Real-World Evidence), które trwało 8 tygodni i objęło kilkudziesięciu pacjentów. Potwierdziliśmy, że upadacytynib – w porównaniu do innych leków biologicznych – działa bardzo szybko i bardzo skutecznie, co pokazały wcześniej badania kliniczne. Po zastosowaniu upadacytynibu wskaźnik remisji klinicznej, również głębokiej, jest bardzo wysoki.
Warto przy tym podkreślić, że pacjenci z chorobami zapalnymi jelit zmagają się często z kilkoma różnymi chorobami autoimmunologicznymi; mamy chorych z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego i równocześnie z zapaleniem stawów oraz ze zmianami skórnymi. Dla tych pacjentów upadacytynib jest doskonałą opcją, bo pozwala leczyć kilka chorób jednocześnie. Podobnie w chorobie Leśniowskiego-Crohna – upadacytynib to pierwsza i jak na razie jedyna mała cząsteczka zarejestrowana w terapii tej choroby. Choroba Leśniowskiego-Crohna ma wiele różnych postaci, przez co leczenie jest dużo trudniejsze.

Upadacytynib to cząsteczka bezpieczna w stosowaniu?

Zdecydowanie tak. Profil działań niepożądanych jest mniejszy niż w przypadku innego inhibitora kinaz janusowych, jakim jest tofacytynib, dzięki czemu upadacytynib może być stosowany szerzej, bez obaw o wystąpienie skutków ubocznych. Leki te należy jednak podawać ostrożnie u pacjentów z ryzykiem zakrzepowo-zatorowym.
We wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego upadacytynib stosowaliśmy już wcześniej, zanim lek ten znalazł się w programie lekowym, w związku z czym mamy już większe doświadczenie, z kolei w chorobie Leśniowskiego-Crohna upadacytynib pomaga w gojeniu się przetok. Lek ten jest więc bardzo obiecujący, bezpieczny i wygodny w stosowaniu. Pozwala pacjentom na bezpieczne leczenie w domu.

Lek podawany jest w formie doustnej?

Tak, jest to tabletka. Stosuje się 1 tabletkę na dobę w odpowiedniej dawce w zależności od etapu terapii pacjenta. W nieswoistych chorobach zapalnych jelit zazwyczaj proponujemy dawkę wyższą (45 mg w indukcji, 30 mg w leczeniu podtrzymującym, choć na tym etapie terapii możliwe jest też podanie pacjentowi dawki rzędu 15 mg). Podawanie leku jest niesłychanie wygodne. Upadacytynib hamuje kinazy janusowe, przez co wpływa na hamowanie wielu cytokin, a dzięki wybiórczemu hamowaniu głównie JAK 1, nie wpływa na inne szlaki immunomodulujące. Skutkiem tego pacjenci nie cierpią np. na infekcje albo są one bardzo rzadkie, podczas gdy przy innych lekach biologicznych stosowanych w chorobach zapalnych jelit, np. inhibitorach TNF-alfa, powikłania infekcyjne były najgroźniejsze – oprócz, rzecz jasna, powikłań zakrzepowo-zatorowych.

Terapię powinno się zaczynać od leku najbardziej skutecznego?

Tak naprawdę w chorobach zapalnych nie ma stałego algorytmu postępowania – każdą terapię indywidualizujemy. W Polsce rekomendacje są takie, że możemy zaczynać od dowolnego leku, bo to pozwala na lepszą personalizację leczenia. Na przykład w Stanach Zjednoczonych wszystkie inhibitory kinaz janusowych są lekami drugiej linii, podawanymi po nieskuteczności działania inhibitorów TNF-alfa. Dane z badań klinicznych wykazały wysoką skuteczność zarówno u pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej terapii biologicznych ani małocząsteczkowych, ale też u pacjentów poddanych wielokrotnie różnym terapiom. W przypadku upadacytynibu po 52 tygodniach obserwujemy pozytywną odpowiedź na terapię na poziomie 40–50 procent. Dla porównania: w przypadku inhibitorów TNF-alfa jest to ok. 20 procent. Na upadacytynib świetnie odpowiadają też chorzy nawet po czterech czy pięciu nieskutecznych wcześniej innych terapiach biologicznych. Upadacytynib może być wybierany w pierwszej lub w drugiej linii.

Upadacytynib jest lekiem małocząsteczkowym stosowanym w leczeniu niektórych chorób autoimmunologicznych takich jak zapalne choroby jelit, a także reumatoidalne zapalenie stawów i łuszczycowe zapalenie stawów. Jest inhibitorem kinaz janusowych (JAK), co oznacza, że działa poprzez blokowanie tych enzymów, które są kluczowe w przekazywaniu sygnałów w komórkach odpornościowych. Dzięki temu mechanizmowi upadacytynib zmniejsza stan zapalny i odpowiedź immunologiczną, co pomaga w kontrolowaniu objawów oraz ogranicza rozwój choroby. Lek może być stosowany samodzielnie lub w połączeniu z innymi lekami.

Artykuł Dzięki upadacytynibowi można leczyć kilka chorób jednocześnie pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Ostatnio gastroenterolodzy ukuli hasło, często powtarzane na wielu konferencjach: „IBD goes home”, czyli „Nieswoiste choroby zapalne idą do domu”. To moje marzenie. Dostępność nowych terapii, najpierw podskórnych, teraz doustnych, pozwoli pacjentom na znaczącą poprawę komfortu życia – mówi prof. dr hab. n. med. Grażyna Rydzewska, kierownik Kliniki Gastroenterologii z Pododdziałem Leczenia NZJ Państwowego Instytutu Medycznego MSWiA w Warszawie, wiceprezes Polskiego Towarzystwa Gastroenterologicznego.

Lekarze wiedzą, jak leczyć nieswoiste choroby zapalne jelit (NChZJ), stosują glikokortykosteroidy, leki immunosupresyjne, w najtrudniejszych przypadkach również leki biologiczne. Które z nich okazały się najbardziej przydatne w praktyce klinicznej?

Trudno na to pytanie odpowiedzieć jednoznacznie. Po pierwsze, nie wszyscy lekarze wiedzą, jak leczyć takiego pacjenta. NChZJ występują stosunkowo rzadko i nie każdy z nas będzie miał okazję zająć się tymi chorobami. Jeśli lekarz podejrzewa u pacjenta jedną z tych chorób, powinien skierować go do gastroenterologa.

Wspomniał pan o glikokortykosteroidach. W naszej klinice stosujemy je najrzadziej i najkrócej jak się da, a jeśli już po nie sięgamy, to wybieramy te o niskiej biodostępności, np. budezonid, zarezerwowany dla łagodnych rzutów choroby. Boimy się powtarzalności kursów steroidoterapii co 2-3 miesiące, co stanowi duże obciążenie dla pacjenta. W tej sytuacji powinniśmy pomyśleć o leczeniu immunosupresyjnym i wybrać między azatiopryną, merkaptopuryną, rzadziej metotreksatem, który sprawdza się jedynie w chorobie Leśniowskiego-Crohna (ChLC).

Z powodu niskiej skuteczności przy wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego (WZJG)?

To nieprawda, metotreksat jest skuteczny, ale brakuje mu wiarygodnych badań pod kątem WZJG, natomiast mamy bardzo dobre doniesienia naukowe na temat jego stosowania w chorobie Leśniowskiego-Crohna. Jednak nie podajemy go z zasadniczego powodu: pacjenci z WZJG to osoby młode, szczyt zachorowań przypada na okres między 20. a 40. r.ż. Metotreksatu, z powodzeniem wykorzystywanego w reumatologii, nie powinniśmy stosować u osób w wieku prokreacyjnym, bo narażamy naszych pacjentów na kłopoty związane z poczęciem dziecka. Dlatego dla tych chorych wybieramy azatioprynę lub 6-merkaptopurynę – leki z grupy tiopuryn. Warto przy tym pamiętać, że jeśli zdecydujemy się włączyć je do terapii, nie można stosować ich non stop. Ich skuteczność należy sprawdzić po trzech, najdalej sześciu miesiącach. Jeśli nie zadziałają, lepszym rozwiązaniem będą leki biologiczne oraz małocząsteczkowe. Są ciekawszą alternatywą, a ich ceny znacząco spadają. Pomimo wprowadzania nowych leków, we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego nie można zapominać o mesalazynie, która wciąż jest podstawą leczenia.

Ostatnio pojawił się upadacytynib, doustny selektywny inhibitor kinaz janusowych (JAK – janus-activated kinases), skierowany do pacjentów z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego oraz chorobą Leśniowskiego-Crohna. Jaki jest mechanizm działania tego leku?

Pierwszym z inhibitorów JAK był tofacytynib, czyli inhibitor wszystkich trzech kinaz, ale nie działał wybiórczo. Czym się zatem różni upadacytynib? Jest bardziej wybiórczy niż inny z kolei lek z tej grupy – filgotynib. Oznacza to, że upadacytynib ma znacznie lepszy profil bezpieczeństwa dla pacjenta, a przede wszystkim jest bardziej skuteczny. Na ostatniej amerykańskiej konferencji poświęconej NChZJ jeden z profesorów powiedział, że pojawienie się upadacytynibu stanowi przełom podobny do wprowadzenia wiele lat temu infliksymabu – chimerycznego ludzko-mysiego przeciwciała monoklonalnego klasy IgG1, czyli pierwszego leku biologicznego w zapaleniu stawów. Być może tak będzie. Nie mamy jeszcze dużego doświadczenia z upadacytynibem, ale wiele badań klinicznych i metaanaliz potwierdza, że doczekaliśmy się w końcu naprawdę bardzo dobrej cząsteczki w NChZJ. Charakteryzuje się ona podstawową zaletą: wygodą w stosowaniu – lek przyjmuje się w postaci tabletki o przedłużonym uwalnianiu, która działa bardzo szybko. Dlatego pokładamy duże nadzieje w lekach małocząsteczkowych.

Jednak ten lek nie jest refundowany w Polsce.

Mamy nadzieję, że upadacytynib znajdzie się w programie lekowym. Opinia AOTMiT na temat jego stosowania we WZJG jest korzystna. Natomiast w przypadku ChLC procedury jeszcze trwają. Nasza klinika zebrała już pewne doświadczenia z upadacytynibem z badań klinicznych, lek otrzymaliśmy od producenta w darowiźnie i stosujemy go u kilkunastu pacjentów z bardzo dobrym skutkiem. Czekamy na jego refundację i mamy nadzieję, że jest to jedynie kwestia czasu i konieczności przejścia przez wszystkie procedury. Chciałabym podkreślić, że upadacytynib jest obecnie jedynym inhibitorem kinaz janusowych, który otrzymał akceptację także w chorobie Leśniowskiego-Crohna, nie tylko w WZJG. Pozostałe leki z tej grupy kinaz mają wyłącznie zezwolenie na stosowanie przy wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego.

Spektrum działania tego leku robi rzeczywiście wrażenie, chwalą go również pacjenci z reumatoidalnym zapaleniem stawów.

To prawda, najszersze doświadczenia z upadacytynibem mamy w reumatologii oraz dermatologii i to stąd zbieramy pozytywne doświadczenia dla gastroenterologów. Ma to dla nas duże znaczenie, ponieważ nasi pacjenci to nierzadko chorzy z chorobami autoimmunologicznymi, gdzie WZJG występuje wspólnie np. z atopowym zapaleniem skóry.

Na ile refundacja tego leku pomogłaby w terapii WZJG? Jak bardzo poprawiłaby komfort i jakość życia tej grupy pacjentów?

Ostatnio gastroenterolodzy ukuli hasło, często powtarzane na wielu konferencjach: „IBD goes home”, czyli „Nieswoiste choroby zapalne idą do domu”. To moje marzenie. Dostępność nowych terapii, najpierw podskórnych, teraz doustnych, pozwoli pacjentom na znaczącą poprawę komfortu życia. Dotychczas ci młodzi ludzie musieli planować swoje obowiązki i przyjemności pomiędzy kolejnymi wlewami leków biologicznych. Raz na osiem tygodni brali wolne, jechali do odległej nierzadko kliniki, gdzie spędzali najczęściej całą dobę w szpitalu – mieli trzy dni wyjęte z życia. Teraz to może się zmienić i to nie tylko w omawianej grupie chorych. Upadacytynib daje nowe możliwości leczenia pacjentów z wielochorobowością oraz chorobami autoimmunologicznymi. Już dzisiaj obserwujemy z niedowierzaniem, jak ten lek szybko i skutecznie leczy błonę śluzową żołądka. Po 8 tygodniach terapii indukcyjnej u większości pacjentów obserwujemy gładką, wygojoną błonę śluzową, co przy innych terapiach osiągamy nierzadko po roku. Ta szybkość leczenia jest dla nas szalenie ciekawa, bo pacjenta z wygojoną błoną śluzową możemy uznać za chwilowo zdrowego. Nie wiemy, co będzie dalej, ale na dzisiaj nie ma objawów, ma zdrowe jelito. To jest dla nas wysoce satysfakcjonujące doświadczenie i niewyobrażalna różnica w stosunku do tego, co było. Dotąd po ośmiu tygodniach, kiedy musimy raportować efekty terapii, nie oczekiwaliśmy wygojenia błony śluzowej jelita, ale jedynie poprawy klinicznej. Po zastosowaniu upadacytynibu, często już po okresie indukcji, obserwujemy nie tylko poprawę kliniczną, ale także remisję endoskopową. Czy to nie wspaniała wiadomość? Na pewno jest to bardzo ciekawa cecha tego leku, potwierdzona w badaniach klinicznych. Wydaje się, że ta cząsteczka będzie w przyszłości bardzo interesująca dla naszych pacjentów również ze względu na brak objawów towarzyszących, które zdarzają się przy dotychczasowych terapiach: bóle stawów, zmiany skórne. Przy upadacytynibie występują sporadycznie. Dlatego mamy nadzieję, że w niedalekiej przyszłości będziemy mogli mieć szersze doświadczenia z tym lekiem. Czy stanie się przełomem, czego oczekują zarówno lekarze, jak i pacjenci? Zobaczymy. Na pewno 1-2 tabletki zażywane raz na dobę dają nieprawdopodobny komfort w terapii nieswoistych chorób jelit. Podsumowując: w Polsce mamy ok. 100 tys. pacjentów z NChZJ, a jedynie ok. 4 tys. korzysta z nowoczesnych terapii. Gdyby leki małocząsteczkowe pojawiły się w aptekach, to naszych pacjentów będziemy widywać na wizycie kontrolnej raz na trzy miesiące. Oczywiście dzisiaj pozostaje to w sferze marzeń, ale czy to nie piękna perspektywa?

Rozmawiał: Ryszard Sterczyński

Artykuł Prof. Grażyna Rydzewska: Nieswoiste choroby zapalne jelit – nowa cząsteczka, szersze spektrum działania pochodzi z serwisu Świat Lekarza.