Rozmowa z dr. n. biol. Mariuszem Ołtarzewskim, laureatem Nagrody Zaufania Złoty OTIS 2025 za osiągnięcia w badaniach przesiewowych chorób rzadkich

• Badania przesiewowe noworodków to jedno z najważniejszych narzędzi prewencji. Co zmieniło się przez lata ich prowadzenia?
• Który moment w pracy nad tym programem był dla dr. Ołtarzewskiego szczególnie przełomowy?
• Co dr Mariusz Ołtarzewski uważa za priorytet w rozwoju badań rzadkich chorób?

Zapraszamy do obejrzenia rozmowy.

Dr Mariusz Ołtarzewski to wieloletni koordynator programu badań przesiewowych noworodków w Instytucie Matki i Dziecka. Czas wolny, choć nie ma go zbyt dużo, przeznacza na narty, tenisa, wycieczki i zwiedzanie. Interesuje się fotografią, głównie krajobrazową.

Artykuł „Tylko poprzez badania przesiewowe można wykryć choroby wrodzone, które nie dają objawów” pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Dr hab. n. med. Magdalena Lipczyńska
Adiunkt w Klinice Wad Wrodzonych Serca Narodowego Instytutu Kardiologii w Warszawie

Co łączy znanego amerykańskiego kulturystę i aktora z amerykańskim snowbordzistą, któremu udało się trzy razy zdobyć olimpijskie złoto? Zarówno Arnold Schwarzenegger, jak i Shaun White, urodzili się z wrodzoną wadą serca i od dzieciństwa zmagali się z tą chorobą podobnie jak wielu chorych na cały świecie. Szacuje się, że na 1000 żywych urodzeń rozpoznanie stawia się u 6-8 dzieci. Obecnie populacja dorosłych ze złożonymi wadami serca jest liczniejsza niż dzieci z takim rozpoznaniem. Taki stan rzeczy jest możliwy dzięki doskonałej diagnostyce kardiologicznej i rozwojowi technik kardiochirurgicznych pozwalających nie tylko przeżyć operację i dożyć wieku dorosłego, ale i zdobyć wykształcenie, pracować zawodowo i założyć rodzinę. Patrząc na kariery sportowe wspomnianych zawodników, także sport może i powinien być częścią życia tych pacjentów.

Należy mieć jednak świadomość, że szczególnie chorzy z wadami złożonymi wymagają opieki kardiologa specjalisty wad wrodzonych serca, a często także wielospecjalistycznego zespołu lekarzy ze względu na dysfunkcje innych układów i narządów poza sercem. Funkcjonowanie w systemie opieki zdrowotnej takich zespołów ekspertów, rozpoznawanych w środowisku lekarzy i pacjentów, jest niezbędne dla ograniczenia chorobowości oraz poprawy długości i jakości życia dorosłych z wadami wrodzonymi serca. Konsultacje tych chorych są dużo bardziej złożone niż innych pacjentów kardiologicznych i zgodnie z zaleceniami międzynarodowych towarzystw kardiologicznych powinny uwzględniać niemal corocznie wiele badań dodatkowych takich jak EKG, przezklatkowe badanie echokardiograficzne, 24-godzinną rejestrację EKG metodą holtera, próbę wysiłkową, najlepiej ergospirometyczną, a dla lepszego zobrazowania zaawansowania złożonych wad także rezonans magnetyczny czy tomografię komputerową serca i naczyń.

Szczególnie trudne i ważne jest poradnictwo w zakresie planowania i prowadzenia ciąży. Wbrew temu co uważano wcześniej, większość kobiet z wadami wrodzonymi może planować ciążę i rodzić siłami natury. Ważne by konsultacje i opieka były przeprowadzane przez specjalistów z zakresu omawianego tematu. Coraz liczniejsze dane wskazują, że ryzyko wystąpienia wady wrodzonej u potomstwa, choć niekoniecznie tej samej co u matki, może sięgać 4-6%. Z tego powodu tak ważne jest badanie echokardiograficzne serca płodu w każdej ciąży pacjentki z wadą wrodzoną serca wykonywane przez bardzo doświadczonych specjalistów.

Zabieg operacyjny wady wykonuje się najczęściej w dzieciństwie. W przypadku wad złożonych bywa on często wieloetapowy. W wieku dorosłym pojawiają się natomiast odlegle powikłania wady czy następstwa odległe samej operacji. Tacy pacjenci po okresie stabilnego samopoczucia mogą wymagać kolejnych zabiegów. W ostatnich latach wzrosła liczba kardiologicznych interwencji przezskórnych, które coraz częściej wykonuje się również u chorych z wadami wrodzonymi. Ugruntowaną pozycję ma już przezcewnikowa implantacja zastawki tętnicy płucnej, raportowane są pojedyncze przypadki przezcewnikowej implantacji zastawki aortalnej, a w ostatnich 2-3 latach także zabiegi przezskórnej naprawy zastawek przedsionkowo-komorowych metodą brzeg-do-brzegu poprzez zbliżenie płatków zastawki za pomocą implantowanych klipsów (Rycina 1).

Pacjenci z wadami wrodzonymi coraz częściej korzystają także z inwazyjnego leczenia zaburzeń rytmu serca, które obok niewydolności serca są jednymi z najczęstszych odległych powikłań. Zabiegi ablacji w doświadczonych ośrodkach są wykonywane w coraz bardziej złożonych wadach. Ze względu na swoją większą skuteczność i bezpieczeństwo w wielu przypadkach zalecane są jako metoda pierwszego wyboru.

Zaprezentowane aspekty to tylko część złożonej opieki nad pacjentem z wadą wrodzoną serca. Opieki, która rozpoczyna się od urodzenia, a wobec rozwoju kardiologii prenatalnej czasami nawet od etapu płodowego i trwa do śmierci. Rozpoznanie wady wrodzonej serca nierzadko stanowi dla pacjenta i personelu zaangażowanego w opiekę zdrowotną wyzwanie na całe życie.

Rycina 1. Istotna redukcja fali zwrotnej mitralnej (strzałka niebieska) za pomocą systemu Pascal (strzałka biała) u pacjenta z tetralogią Fallota w odległym czasie po pierwotnej korekcji wady. Przezklatkowe badanie echokardiograficzne, projekcja koniuszkowa czterojamowa.

Artykuł <strong>14 lutego – Światowy Dzień Świadomości o Wrodzonych Wadach Serca</strong> pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Prelegentka: mgr Katarzyna Sobecka | Zakład Genetyki Medycznej, Instytut Matki i Dziecka

Wrodzone wady serca (ang. congenital heart disease, CHD) występują u 8-10 na 1000 żywo urodzonych noworodków i są najczęstszą przyczyną ich zgonu. Wady serca w diagnostyce prenatalnej stwierdza się 3-5 razy częściej niż u dzieci urodzonych. Obecnie szacuje się, że około 35 proc. przypadków wrodzonych wad serca uwarunkowane jest genetycznie, jednak wciąż identyfikowane są nowe geny, których uszkodzenie może prowadzić do nieprawidłowości na wczesnym etapie rozwoju płodu. Wśród genetycznych przyczyn wrodzonych wad rozwojowych aberracje chromosomowe stanowią około 24 proc. przypadków u dzieci żywo urodzonych oraz około 50 proc. przypadków poronień samoistnych.

W inwazyjnej diagnostyce prenatalnej standardowym badaniem jest ocena kariotypu płodu metodami analizy obrazu prążkowego chromosomów. Rozdzielczość tej metody jest ograniczona do 5-10 Mpz. Ocenia się, że znaczna część wrodzonych wad rozwojowych uwarunkowana jest submikroskopowym niezrównoważeniem genomu znajdującym się poniżej rozdzielczości klasycznej metody oceny kariotypu. Rekomendacje Amerykańskiego Kolegium Genetyki i Genomiki Medycznej (ACMG) wskazują porównawczą hybrydyzację genomową do mikromacierzy (aCGH) jako pierwszy prenatalny test w diagnostyce nieprawidłowości stwierdzanych w badaniu USG.

Metoda porównawczej hybrydyzacji genomowej do mikromacierzy (aCGH) polega na hybrydyzacji badanego i referencyjnego DNA do mikromacierzy (sond molekularnych naniesionych na szkiełko podstawowe). Wynik badania otrzymany jest przez pomiar stosunku intensywności fluorescencji obu fluorochromów, którymi wyznakowany jest DNA badany i referencyjny. Do badań wykorzystano macierz całogenomową firmy Oxford Gene Technology (CytoSure Constitutional 8 x 60 K). Pomiar stosunku intensywności sygnałów dokonywany jest przez laser skanera do mikromacierzy o wysokiej rozdzielczości. Analiza wyników przeprowadzana jest za pomocą dostępnego programu komputerowego CytoSure (firmy OGT), z wykorzystaniem również baz danych takich jak: OMIM, Decipcher Patient, ClinGen Variation, Orphanet, Ensembl, UCSC Genome Browser i GeneReviews. Metoda aCGH pozwala na analizę całego genomu w jednym badaniu ze średnią rozdzielczością ~120 kpz. W przypadku identyfikacji aberracji u płodu w celu określenia jej pochodzenia, przeprowadzane są klasyczne lub molekularne badania cytogenetyczne (kariotyp metodą GTG, FISH lub aCGH) weryfikujące nosicielstwo aberracji u obojga rodziców.

Do tej pory inwazyjne badania metodą aCGH zostały wykonane u 600 płodów z wadami serca stwierdzonymi w badaniu USG. Zabieg amniopunkcji, biopsji kosmówki lub kordocentezy wykonano w 12.-35. tygodniu ciąży. Materiałem wykorzystanym do badań było DNA wyizolowane z płynu owodniowego, trofoblastu lub krwi pępowinowej.

W przeprowadzonych badaniach najczęstsze nieprawidłowości (56 proc.) stanowiły aneuploidie: trisomie chromosomów 21, 18, 13 oraz zespół Turnera. W przypadku stwierdzenia aneuploidii najczęstszymi wadami serca były: ubytek przegrody międzykomorowej (VSD), ubytek przegrody przedsionkowo-komorowej (AVSD), tetralogia Fallota (TOF), ubytek przegrody międzyprzedsionkowej (ASD) i hipoplazja lewego serca (HLHS). Drugie co do częstości nieprawidłowości stanowiły aberracje w regionach znanych zespołów mikrodelecji/mikroduplikacji (34 proc.), w tym zespół mikrodelecji 22q11.2 stanowił 47 proc. Pozostałe 10 proc. stwierdzonych zmian stanowiły aberracje niepowtarzające się, np. duplikacja krótkiego ramienia chromosomu X w regionie Xp22.2.

Uzyskane wyniki badań wskazują, że metoda aCGH jest skuteczną techniką do identyfikacji niezrównoważonych aberracji zarówno liczbowych, jak i strukturalnych o znacznie wyższej rozdzielczości niż obecnie stosowana klasyczna metoda oceny kariotypu i powinna być stosowana w przypadku stwierdzenia u płodu nieprawidłowości w badaniu USG.

Badania prenatalne są dla dziecka szansą na zdrowie i życie

Red. Anna Rogala | ?Świat lekarza?

Badania prenatalne mają na celu wczesne rozpoznawanie wad rozwojowych jeszcze w łonie matki. Szybka diagnoza chroni zarówno dziecko, jak i rodziców, ponieważ pozwala lepiej przygotować się do porodu, w razie wykrycia jakichś wad można wdrożyć leczenie ? zabieg wewnątrzmaciczny lub rozważyć możliwe metody terapii, gdy dziecko pojawi się już na świecie. Nieinwazyjnym badaniom prenatalnym, czyli przesiewowym, powinna poddać się każda ciężarna kobieta.

Za pomocą USG można ocenić szereg parametrów rozwoju płodu i jego budowy, ale nie ma możliwości rozpoznania wady genetycznej. Lekarz może natomiast zaobserwować zmiany, które nasuwają podejrzenie takiej wady. Wtedy wskazane jest wykonanie badań genetycznych płodu, czyli badań inwazyjnych.

Rodzice czasami obawiają się takich badań, zastanawiają się, czy są bezpieczne. Trzeba podkreślić, że w medycynie cały czas obserwujemy postęp, np. przed erą ultrasonografii możliwości diagnostyki prenatalnej były bardzo ograniczone. Można było wykonać zdjęcie RTG i zobaczyć jedynie kręgosłup dziecka i z jego ułożenia wywnioskować, gdzie są pozostałe części ciała. Dziś dzięki możliwościom diagnostyki i wykrywaniu różnych nieprawidłowości, wad rozwojowych płodu, rozwinęła się też terapia płodu.

Pani mgr Katarzyna Sobecka zapoznała nas z najnowszym, przełomowym badaniem: porównawczą hybrydyzacją genomową do mikromacierzy. W przypadku potwierdzenia wrodzonej wady serca lekarze mogą zdecydować, czy przeprowadzić zabieg wewnątrzmaciczny, czy tuż po urodzeniu dziecka. Diagnostyka prenatalna jest dziś na wysokim poziomie, badania niosą pewne ryzyko, ale są też dla dziecka szansą na zdrowie i życie.

Artykuł Zastosowanie porównawczej hybrydyzacji genomowej do mikromacierzy (aCGH) w diagnostyce prenatalnej wad serca pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Przesiewowe badanie ultrasonograficzne w pierwszym trymestrze ciąży stanowi obecnie nieodłączny element opieki nad kobietą w ciąży. Umożliwia ono oprócz określenia wieku płodu i płci, wykrycie wad płodu, w tym wad cewy nerwowej.

Częstość występowania wad cewy nerwowej szacuje się na 8-9 przypadków na 10 000 ciąż. Obraz kliniczny wad cewy nerwowej jest zróżnicowany począwszy od całkowitego braku objawów lub lekkich deficytów neurologicznych aż po wady letalne, takie jak bezmózgowie czy też przepuklina mózgowa. Rozszczep kręgosłupa jest najpowszechniejszą wadą cewy nerwowej. Jest to heterogenna wada, wśród której wyróżnia się rozszczep kręgosłupa ukryty, przepuklinę oponową oraz przepuklinę oponowo-rdzeniową. Jednocześnie należy nadmienić, że w Europie 50,3 proc. ciąż z wadą cewy nerwowej to ciąże z ukrytym rozszczepem kręgosłupa, a blisko 40 proc. ciąż z rozpoznaną tą postacią wady prowadzi do żywych urodzeń.

Rozwój cewy nerwowej

Do zamknięcia cewy nerwowej dochodzi zwykle pomiędzy 21. a 28. dniem rozwoju embrionalnego. Tym samym ewentualne wady cewy nerwowej powstają na bardzo wczesnym etapie ciąży, jednakże tradycyjnie wykrywane są z wysoką dokładnością dopiero w drugim trymestrze. W efekcie matka informowana jest na bardzo późnym etapie ciąży. Niestety, w tym czasie matka może już wyczuwać ruchy dziecka, co istotnie utrudnia psychiczne przygotowanie się na przyszłość. Jednocześnie opóźnia to wszelkie możliwe rozmowy z lekarzem na temat konsekwencji takiej diagnozy.

Obecnie uważa się, że etiologia powstawania wad cewy nerwowej jest wieloczynnikowa. A predysponować do tego mogą cukrzyca, otyłość, czy też niedobór kwasu foliowego.

Diagnostyka wad cewy nerwowej

Przesiewowe badanie ultrasonograficzne stanowi obecnie nieodłączny element opieki nad kobietą w ciąży. Umożliwia ono oprócz określenia wieku płodu i płci, wykrycie wad płodu, w tym wad cewy nerwowej. W diagnostyce rozszczepu kręgosłupa specjaliści poszukują oznak takich jak objaw banana czy też objaw cytryny. Jeśli po przeprowadzeniu badania ultrasonograficznego podejrzewa się obecność wad cewy nerwowej, lekarz może zaproponować wykonanie amniocentezy, w trakcie której pobierany jest do badania płyn owodniowy. Niestety, jest to zabieg inwazyjny, który związany jest ze zwiększonym ryzykiem poronienia (szacuje się, że ryzyko wynosi od 1/100 do 1/600).

Nowe możliwości diagnostyczne

Niedawno opublikowano wyniki pracy Chen i wsp., których celem była ocena potencjalnego zastosowania rutynowej oceny przezierności wewnątrzczaszkowej (ang. intracranial translucency, IT) i innych struktur tylnej części mózgu we wczesnym wykrywaniu otwartego rozszczepu kręgosłupa w badaniu przesiewowym wykonywanym pomiędzy 11. a 14. tygodniem.

Pomiędzy czerwcem 2010 a październikiem 2013 roku przeprowadzono prospektywne badanie w dziesięciu ośrodkach prenatalnej diagnostyki w Berlinie. Badania USG przeprowadzało 20 ekspertów z certyfikatem DEGUM II lub DEGUM III (Deutsche Gesellschaft für Ultraschall in der Medizin).

U każdej pacjentki wykonywano pełne badanie USG I trymestru. Dodatkowo szczegółowo analizowano struktury tylnej części mózgu. Pośrodkowy pomiar czwartej komory, wyrażony pomiarem IT, wykonywano uwidaczniając zarówno kość nosową, jak i odcinek wykorzystywany do pomiaru przezierności karkowej (ang. nuchal translucency, NT). W tym układzie kość klinowa stanowi echogeniczną strukturę w części środkowej głowy płodu, przylegając do pnia mózgu (ang. brain stem, BS) wraz z jego echogeniczną tylną ścianą, którą stanowią sploty naczyniówkowe komory czwartej i bezechowa komora czwarta (IT). Natomiast z tyłu znajduje się zbiornik wielki (ang. cisterna magna, CM) zlokalizowany pomiędzy splotami naczyniówki i kością potyliczną (ang. occipital bone, OB).

W przypadku otwartego rozszczepu kręgosłupa dochodzi do przesunięcia pnia mózgu ze zwiększeniem jego średnicy, a także dochodzi do zmniejszenia odległości pomiędzy pniem mózgu a kością potyliczną (BS-OB). W rezultacie dochodzi do wzrostu wartości ilorazu tych parametrów (BS/BSOB). Zatarcie CM jest kolejną konsekwencją przesunięcia w dół pnia mózgu, co prowadzi do uzyskiwania niskich wartości przy pomiarze CM lub nawet do całkowitego jego zaniku. Dlatego też patologię tylnej części mózgu podejrzewano, gdy wysoka była wartość pomiaru pnia mózgu oraz wskaźnika BS/BSOB, natomiast gdy niskie były wartości pomiaru CM oraz BS-OB. Pacjentki obserwowano zarówno w badaniu przesiewowym w drugim trymestrze, w trakcie całej ciąży, a także w okresie okołoporodowym.

Do badania włączono 15 526 kobiet ciężarnych i przebadano 16 164 płodów. Mediana wieku wynosiła 33 lata (zakres 15-51). Wśród pacjentek stwierdzono 614 przypadków ciąży mnogiej (3,8 proc.), w tym 593 ciąż bliźniaczych, 18 ciąż trojaczych oraz 3 ? czworacze. W 96 przypadkach (0,0058 proc.) nie udało się uwidocznić IT lub jej braku z powodu warunków technicznych (otyłość, położenie płodu). Łącznie zidentyfikowano 11 przypadków otwartego rozszczepu kręgosłupa, a tym samym częstość wady wynosiła 11/16164 lub 6,8 na 10 000 przypadków. Dodatkowo wykryto jeden przypadek przepukliny mózgowej i jeden przypadek bezmózgowia.

W ośmiu przypadkach otwarty rozszczep kręgosłupa wykryto w trakcie pierwszego badania tylnej części mózgu, w trzech ? wysunięto podejrzenie przy pierwszym badaniu, a zmianę wykryto kilka tygodni później, co wiązało się ze 100-procentowym rozpoznaniem rozszczepu kręgosłupa w trakcie pierwszego trymestru. Podczas, gdy tylko bezpośrednie obrazowanie anomalii umożliwiłoby uzyskanie odsetka rozpoznań wynoszącego 60 proc.

Medina pomiaru IT pomiędzy 11+0 i 13+6 tygodniem ciąży wynosiła 2,1 mm, CM ? 1,6 mm, BS ? 2,7 mm, BSOB ? 5,5 mm, a stosunku BS/BSOB ? 0,49. Wszystkie wybrane parametry tylnej części mózgu istotnie korelowały z długością ciemieniowo-siedzeniową (CRL) oraz wiekiem ciążowym. Co ważne, wartość BS-OB cechowała się najsilniejszą korelacją (r = 0,44 oraz r = 0,53), podczas gdy wartość pomiaru IT (r = 0,29 oraz 0,36) oraz CM (r = 0,29 oraz r = 0,38) wykazywały niski stopień korelacji.

Z uwagi na zależny od wieku wzrost parametrów IT, CM, BS oraz BSOB autorzy zaproponowali przyjęcie poszczególnych punktów odcięcia skorygowanych o wiek ciążowy tak, aby lepiej rozróżnić wartości normalne od patologicznych. Wartości patologiczne zdefiniowano jako skorygowane o wiek wartości IT, CM oraz BSOB znajdujące się poniżej 1. percentyla, oraz wartości BS i BS/BSOB będące powyżej 99. percentyla (Rycina).

Wśród 11 przypadków otwartego rozszczepu kręgosłupa, komory czwartej nie uwidoczniono tylko w dwóch przypadkach, a w trzech jej rozmiar był poniżej wartości punktu odcięcia, co dawało 18 proc. rozpoznania dla jej braku oraz 45 proc. dla wartości poniżej 1. percentyla. Wśród innych parametrów tylko wartość CM okazała się być czynnikiem predykcyjnym otwartego rozszczepu kręgosłupa z wartościami poniżej punktu odcięcia w 8 z 11 przypadków i brakiem uwidocznienia CM w 7 z 11 przypadków (czułość 73 proc.). Wartość BS oraz stosunek BS/BSOB były powyżej punktu odcięcia tylko w 4 z 11 przypadków. Z kolei wartości BSOB poniżej punktu odcięcia nie stwierdzono w żadnym przypadku otwartego rozszczepu kręgosłupa. Tym samym pomiar CM cechował się lepszą czułością niż pomiar IT.

Podsumowanie

Podsumowując, badanie przesiewowe w kierunku otwartego rozszczepu kręgosłupa można wykonać w pierwszym trymestrze oceniając struktury tylnej części mózgu w płaszczyźnie pośrodkowej. Patologię tylnej części mózgu można rozpoznać od razu, gdy nie udaje się uwidocznić klasycznych czterech linii, a także gdy brak jest jednej z dwóch hypoechogenicznych struktur, tj. czwartej komory lub zbiornika wielkiego. Ten ostatni cechuje się wyższą czułością jako pojedynczy parametr.

Na podstawie:

F. C. K. Chen, J. Gerhardt, M. Entezami, R. Chaoui, W. Henrich. Detection of Spina Bifida by First Trimester Screening ? Results of the Prospective Multicenter Berlin IT-Study. http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1399483 Published online: 2015 Ultraschall in Med.

Artykuł Rozszczep kręgosłupa – rozpoznanie w przesiewowym badaniu USG pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Sieroce choroby to inaczej choroby rzadkie, o małym rozpowszechnieniu, dotykające w populacji 1 osobę na 2000. Są to schorzenia przewlekłe, postępujące i często zagrażające życiu.

Rozmawiamy z prof. dr hab. n. med. Piotrem Podolcem, kierownikiem Kliniki Chorób Serca i Naczyń Instytutu Kardiologii Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum oraz Kierownikiem Centrum Chorób Rzadkich Układu Krążenia w Krakowskim Szpitalu Specjalistycznym im. Jana Pawła II.

Co zawiera się w pełnej definicji chorób rzadkich?

Sieroce choroby, choroby rzadkie, obniżają jakość życia pacjentów, są przyczyną niepełnosprawności, toteż ci chorzy nierzadko wymagają pomocy osób trzecich. Tak więc definicja, poza częstością występowania, podkreśla także brak wytycznych skutecznego postępowania diagnostycznego i terapeutycznego oraz stan zagrożenia życia. Obecnie zidentyfikowano około 7 tysięcy chorób ?sierocych?.

Dlaczego wykrywanie i leczenie sierocych chorób układu krążenia stało się jednym z priorytetów UE?

Szacuje się, że dotykają one ponad 35 milionów obywateli Unii Europejskiej, czyli 5-10 proc. populacji. Ich właściwe rozpoznanie oraz leczenie wymaga niestandardowego i kom­pleksowego podejścia oraz zaangażowania specjalistów z różnych dziedzin medycyny. Choroby ?sieroce? wymagają ?sierocych? leków. Jest to więc kompleks zagadnień, które się z tym problemem wiążą. Nie ma tu standardów, bo ich być nie może. Rzadkie choroby to także wyższe koszty diagnostyki i terapii.

Problem chorób ?sierocych? jest problemem narastającym. Liczba znanych chorób rzadkich, a więc także naszych pacjentów rośnie, trzeba więc szukać coraz lepszych rozwiązań, by im pomóc.

Czy firmy farmaceutyczne są zainteresowane tymi lekami?

Z punktu widzenia wielkich koncernów farmaceutycznych produkcja leków sierocych jest mało opłacalna, ponieważ przeznaczone są dla niewielkiej liczby pacjentów, czyli niewielkiego procentu nabywców. A koszty badań i produkcji są wysokie. Trzeba też pamiętać, że rzadkie choroby to często przewlekłe choroby, więc leczenie jest wieloletnie i wymaga zaangażowania, o czym już wspomniałem, przynajmniej kilku specjalistów z różnych dziedzin medycyny, często wielu konsultacji, itp. Leki ?sieroce? to drogie leki. Dla producentów leków ?sierocych? wprowadzono w UE wiele zachęt.

Z inicjatywy pana profesora w Krakowskim Szpitalu Specjalistycznym im. Jana Pawła II w 2011 roku powstało Centrum Chorób Rzadkich Układu Krążenia i ?europejska sieć współpracy w zakresie sierocych chorób kardiologicznych?.

Centrum Chorób Rzadkich Układu Krążenia (Centre for Rare Cardiovascular Diseases, CRCD) powstało w 2011 roku, ale nasze badania nad rzadkimi chorobami kardiologicznymi, diagnozowanie chorych i ich leczenie odbywały się już wcześniej. Najpierw powstała wspomniana sieć. Centrum jest jakby zwieńczeniem naszych wysiłków, by pomóc chorym w sposób skuteczny, zająć się nimi tak, jak tego wymagają, czyli kompleksowo i niestandardowo. Dziś współpracujemy z wieloma specjalistami w kraju i za granicą oraz z wysoko wyspecjalizowanymi w tej dziedzinie ośrodkami na świecie. Nasi pacjenci są prezentowani podczas kwartalnych wideokonsultacji z udziałem ekspertów, a najtrudniejsze przypadki zawsze są konsultowane z ekspertami polskimi i zagranicznymi. Otwarcie Centrum to szansa dla najbardziej chorych pacjentów cierpiących na rzadkie schorzenia układu krążenia. Pozwoli to na zwiększenie dostępu do specjalisty pacjentom, dla których kompleksowe i wielokierunkowe spojrzenie na chorobę odgrywa szczególną rolę. Rocznie w poradni oraz na oddziale diagnozujemy kilkaset pacjentów.

Centrum odgrywa też ważną rolę edukacyjną?

Rozpowszechnienie wiedzy zarówno wśród lekarzy, jak i decydentów oraz pacjentów to ważne zadanie. Organizujemy sympozja, konferencje, dysponujemy bazą danych chorób rzadkich, opracowaliśmy podręcznik, stronę internetową (www.crdc.eu) w języku polskim i angielskim, biuletyn, a od 2012 roku wydajemy czasopismo ?Journal of Rare Cardiovascular Diseases? (www.jrcd.eu). Czasopismo jest wydawane kwartalnie w formie elektronicznej oraz drukowanej. W każdym numerze zamieszczane są prace poglądowe, oryginalne oraz opisy przypadków. Każda praca jest recenzowana przez przynajmniej jednego recenzenta międzynarodowego oraz jednego polskiego. Czynimy starania, aby czasopismo jak najszybciej otrzymało pierwszy ImpactFactor.

Jak można sklasyfikować sieroce choroby układu krążenia?

Propozycję klasyfikacji opracowała grupa specjalistów w Centrum Rzadkich Chorób Układu Krążenia. Klasyfikacja podstawowa obejmuje VIII klas. Są to: choroby rzadkie krążenia systemowego, choroby rzadkie krążenia płucnego, choroby rzadkie serca, czyli kardiomiopatie, rzadkie wady wrodzone układu sercowo-naczyniowego, rzadkie arytmie, guzy serca i choroby układu krążenia w chorobach nowotworowych, choroby układu krążenia u kobiet ciężarnych i niesklasyfikowane rzadkie choroby układu krążenia. Wszystkich zainteresowanych klasyfikacją szczegółową odsyłam do naszego czasopisma ?Journal of Rare Cardiovascular Diseases? nr 2 z roku 2013.

Może wobec tego wejdźmy nieco głębiej w zagadnienia chorób rzadkich. Choroby krążenia systemowego to?

Niejednorodna grupa schorzeń. Można w niej wydzielić sześć głównych grup: wrodzone anomalie anatomiczne tętnic, defekty budowy ściany tętnic prowadzące do formacji tętniaków, pierwotne choroby zapalne tętnic (angitis), dysplazja włóknisto-mięśniowa, spontaniczne rozwarstwienia naczyń, oraz zespoły przedwczesnej miażdżycy i progeria.

Choroby i anomalie naczyń tętniczych są przedmiotem zainteresowania specjalistów różnych dziedzin medycyny, m.in. lekarzy rodzinnych, internistów, pediatrów, kardiologów, neurologów, nefrologów, reumatologów, immunologów, pulmunologów, chirurgów naczyniowych i wielu innych.

Często liczni specjaliści bez widocznej poprawy klinicznej zajmują się leczeniem schorzenia w obrębie własnej specjalizacji (np. w chorobie Churga-Straussa), podczas gdy połączenie ich działań i postawienie prawidłowej diagnozy mogłoby umożliwić wyleczenie lub kontrolowanie rozwoju choroby. Wiele z tych schorzeń, pomimo podobnego obrazu klinicznego ma diametralnie różną etiologię i rokowanie.

Wiele problemów nastręcza w tych chorobach już sama diagnostyka. Są rzadkie, a objawy kliniczne są wielorakie. Tak więc zdarza się, że zanim u takiego chorego zostanie postawiona właściwa diagnoza upływa wiele lat. Nierzadko zdarza się, że lekarz w ciągu swojej całej praktyki zawodowej nie spotka się nigdy z takim przypadkiem.

Sieroce choroby krążenia płucnego?

W zależności od wskazań pacjent jest kierowany do Poradni Nadciśnienia Płucnego lub na oddział. Obecnie w ramach programu Narodowego Funduszu Zdrowia leki specyficzne dla nadciśnienia płucnego otrzymują pacjenci w klasie czynnościowej III lub IV z nadciśnieniem płucnym tętniczym, np. idiopatycznym, związanym z chorobami tkanki łącznej lub z wrodzonymi wadami przeciekowymi serca. Lekiem pierwszego rzutu u pacjentów z nadciśnieniem płucnym idiopatycznym oraz związanym z chorobami tkanki łącznej jest silde­nafil lub tadalafil, a u pacjentów z zespołem Eisenmengera ? bosentan.

W przypadku znacznego zaawansowania choroby (klasa czynnościowa IV przy przyjęciu) lub nieskuteczności terapii pierwszego rzutu chorzy mogą otrzymać wziewny iloprost, treprostinil (w formie podskórnej lub dożylnej), bosentan, ambrisentan lub wziewny iloprost w połączeniu z sildenafilem.

Pacjenci z innymi rodzajami nadciśnienia płucnego tętniczego, nadciśnieniem płucnym w przebiegu choroby płuc, pacjenci z przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym, którzy nie kwalifikują się do zabiegu endarterektomii płucnej, jak również chorzy z ciężkim nadciśnieniem płucnym w przebiegu niewydolności lewokomorowej, mogą być leczeni w ramach programów klinicznych i leczenia eksperymentalnego.

Zespół nadciśnienia płucnego współpracuje z innymi ośrodkami europejskimi w zakresie diagnostyki i leczenia pacjentów z nadciśnieniem płucnym, zarówno w aspekcie klinicznym, jak i naukowym, w tym z Centrum Chorób Naczyń Płucnych Uniwersytetu Bolońskiego i Uniwersytetem Medycznym w Wiedniu.

Współpraca z Kliniką Chirurgii Serca Naczyń i Transplantologii UJ CM w KSS im. Jana Pawła II w Krakowie oraz Centrum Kardiologii Allenort w Warszawie zapewnia możliwość wykonywania zabiegów endarterektomii płucnej u pacjentów z przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniem płucnym. Pacjenci z zaawansowaną postacią nadciśnienia płucnego kwalifikujący się do przeszczepienia płuc kierowani są do Śląskiego Centrum Chorób Serca w Zabrzu.

Jak to wygląda w liczbach?

Obecnie leczenie, w ramach programu lekowego NFZ, prowadzimy u ponad 80 pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (największa grupa w Polsce). Z tej grupy najwięcej, bo ponad 40, trafiło do nas chorych z nadciśnieniem płucnym tętniczym związanym z wrodzonymi wadami serca oraz z idiopatycznym nadciśnieniem płucnym ? ponad 30. W sumie zdiagnozowaliśmy i poddaliśmy terapii 217 chorych z nadciśnieniem płucnym.

Kardiomiopatie. Chyba wśród rzadkich chorób należą do tych częstszych?

To prawda. Do Centrum w sumie trafiło ponad 960 chorych. Kardiomiopatie są złożoną, heterogenną grupą chorób o poważnym rokowaniu. Przynajmniej połowa wszystkich kardiomiopatii ma podłoże genetyczne, więc jest to choroba dziedziczna. Diagnostyka w kardiomiopatiach jest skomplikowana, wymaga dużej wiedzy specjalistycznej, także wykonania m.in. badań genetycznych, biopsji mięśnia serca ze szczegółową oceną histopatologiczną, immunohistochemiczną i metodami biologii molekularnej. Fakt, że choroba ma podłoże genetyczne obliguje do zdiagnozowania członków rodziny chorego. Po jej wykonaniu i sporządzeniu specyficznego drzewa genealogicznego niezbędna jest wieloletnia obserwacja tych osób, gdyż choroba może się ujawnić w każdym wieku.

W większości kardiomiopatii postępowanie terapeutyczne nie jest ostatecznie określone i w dalszym ciągu istnieje wiele kontrowersji, jak chociażby optymalna prewencja nagłego zatrzymania krążenia. Głównym celem leczenia kardiomiopatii jest spowolnienie progresji niewydolności serca oraz wspomniana prewencja nagłego zatrzymania krążenia. W oparciu o wyniki biopsji serca chorzy z zapaleniem mięśnia serca i kardiomiopatią zapalną mogą być poddani leczeniu celowanemu ? przeciwwirusowemu (specyficzne przeciwciała, interferon) lub immunosupresji. Optymalizacja farmakoterapii odbywa się w przyszpitalnej poradni, a implantacja kardiowerterów-defibrylatorów (ICD) czy urządzeń do resynchronizacji serca (CRT) w tutejszym Oddziale Elektrokardiologii.

Czy chorzy z kardiomiopatią wymagają niekiedy transplantacji serca?

Tak, dotyczy to pacjentów z krańcową niewydolnością serca, u których wyczerpano już wszystkie inne metody leczenia. Przeszczep serca wykonywany jest w tutejszym szpitalu. Pacjenci wymagający pilnego przeszczepu serca oczekują u nas na dawcę. W tym czasie, naturalnie, stosuje się u nich farmakologiczne i mechaniczne wspomaganie krążenia: wewnątrzaortalną kontrapulsację ? IABP, czy pozaustrojowe wspomaganie wymiany gazowej ? ECMO. Niestety liczba transplantacji stale maleje, dlatego przy każdej okazji ponawiamy prośbę o zgłaszanie dawców i nie zabieranie nadziei ciężko chorym.

Wady wrodzone serca wykrywa się i koryguje u bardzo małych dzieci, a nawet u płodu. A jednak rośnie liczba dorosłych chorych z wadami serca?

Ten kij ma dwa końce. Dzięki rozwojowi kardiochirurgii i kardiologii dziecięcej w ostatnich latach zwiększa się liczba dorosłych chorych po korekcjach złożonych wrodzonych wad serca. W naszym szpitalu wykonywane są zarówno przezskórne, jak i kardiochirurgiczne zabiegi leczenia wrodzonych wad serca. Opracowano również program rehabilitacji kardiologicznej, model opieki psychologicznej, ginekologicznej, poradnictwa genetycznego, poradnictwa zawodowego.

Rzadkie arytmie wymagają nie tylko pomocy lekarskiej, ale i technicznej?

W leczeniu stosuje się m.in. kardiowersję, defibrylację, kardiostymulację, a więc wspomaganie pracy serca przy pomocy wszczepialnych urządzeń mechanicznych. Zespół CRCD współpracuje tu ściśle z wysoko wykwalifikowanym personelem Oddziału Kli­nicznego Elektrokardiologii w naszym szpitalu. W skład zespołu wchodzą ? poza lekarzami ? wysoce profesjonalni elektrokardiolodzy i technicy, dobrze wyszkolony zespół pielęgniarski.

Choroby układu sercowo-naczyniowego oraz nowotwory są często jednocześnie diagnozowane u tych samych pacjentów w związku z ich dużym rozpowszechnieniem. Co więcej, niektóre postacie chorób sercowo-naczyniowych są wywołane przez nowotwór lub jego terapię. Stąd dość dynamiczny w ostatnich latach rozwój kardioonkologii?

Pomimo tego wytyczne leczenia schorzeń kardiologicznych powstają na podstawie wyników badań przeprowadzanych z wykluczeniem chorób nowotworowych. Dlatego ogólnie przyjęte strategie diagnostyczno-terapeutyczne chorób układu sercowo-naczyniowego nie zawsze mogą znaleźć zastosowanie u chorych na nowotwór.

Guzy serca i powikłania z zakresu kardioonkologii stanowią zróżnicowaną grupę chorób rzadkich, co więcej, brak wyraźnego podziału i klasyfikacji tych patologii. CRCD zaproponowało więc własną klasyfikację guzów serca. Wyróżniono pięć głównych grup guzów serca: pierwotne guzy serca (łagodne i złośliwe), przerzutowe guzy serca, skrzepliny w jamach serca, malformacje zapalne oraz powikłania powstałe w wyniku terapii onkologicznej. Klasyfikacja ta pokazuje guzy serca i zagadnienia kardioonkologiczne z uwzględnieniem ich wpływu na praktykę kliniczną.

Choroby układu sercowo-naczyniowego u kobiet w ciąży są stosunkowo rzadkie, częstość ich występowania wynosi 0,2-4,0 proc. Choroby serca stanowią jednak główną przyczynę zgonów kobiet ciężarnych w krajach Europy Zachodniej?

Dlatego też wszystkie kobiety z chorobami układu krążenia przed planowaną ciążą powinny trafić do ośrodka referencyjnego. Ocena chorej z wadą serca przed planowaną ciążą obejmuje dokładną analizę stopnia zaawansowania wady serca opartą o badanie fizykalne, elektrokardiogram, badanie echokardiograficzne, badania laboratoryjne, ewentualnie test wysiłkowy lub spiroergometryczny, CT/MRI. Potencjalne ryzyko ciąży dla matki i dziecka powinno być przedyskutowane z pacjentką i jej rodziną. Należy zmodyfikować stosowaną farmakoterapię ? odstawić leki o udowodnionym szkodliwym działaniu dla płodu. Organizacja opieki nad ciężarną przebiega zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (2011 r.), dotyczącymi postępowania diagnostyczno-leczniczego u ciężarnych z chorobami kardiologicznymi: od 1 wizyty w czasie ciąży dla pacjentek będących w klasie WHO I ? do 1 wizyty tygodniowo dla pacjentek z ciężkimi wadami serca (klasa WHO IV). Ocena stanu klinicznego, elektrokardiogram, badanie echokardiograficzne, 24-godzinne monitorowanie EKG metodą Holtera są wykonywane co najmniej raz w każdym trymestrze ciąży, a w szczególnych przypadkach częściej. Ciężarna z wadą serca wymaga specjalistycznej multidyscyplinarnej opieki kardiologa, kardiochirurga, ginekologa/położnika, neonatologa oraz anestezjologa. Ustala się wspólnie, pod koniec drugiego trymestru, optymalny termin porodu, sposób i miejsce rozwiązania. Kompleksowa opieka nad ciężarną i płodem/noworodkiem jest prowadzona we współpracy z Kliniką Położnictwa i Perinatologii Katedry Ginekologii i Położnictwa Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum.

A co z rzadkimi chorobami niesklasyfikowanymi?

W codziennej praktyce klinicznej spotykamy pacjentów, których nie można przypisać do określonej kategorii ani zastosować standardowych metod postępowania. Niejednokrotnie są to pacjenci z często spotykanymi chorobami, które współistnieją ze sobą i wymagają multidyscyplinarnego diagnostyczno-terapeutycznego. Przeglądając bazę danych Orphanetu podjęliśmy próbę zakwalifikowania wymienionych tam chorób rzadkich układu krążenia do poszczególnych klas. Niestety dane na temat części z nich są ograniczone i trudno na tej podstawie zakwalifikować je do określonej klasy. Do niesklasyfikowanych chorób rzadkich układu krążenia należą choroby, które opisane zostały jako pojedyncze przypadki na świecie, wielonarządowe choroby z istotnym uszkodzeniem układu krążenia, schorzenia, które w sposób istotny wpływają na zastosowanie dotychczasowych standardów postępowania i wy­magają opracowania specjalnych indywidualnych algorytmów postępowania oraz te, które obejmują wszystkie części układu krążenia i nie jest możliwe zakwalifikowanie ich do wcześniej opisanych klas. W miarę poznawania chorób, ich etiologii, patofizjologii i klinicznego obrazu będą one przypisane do szczegółowych klas w klasyfikacji chorób rzadkich układu krążenia.

Ministerstwo Zdrowia przygotowuje Narodowy Plan dla Chorób Rzadkich. Czy ów Plan zminimalizuje problemy chorych i ich rodzin?

Parlament Unii Europejskiej uznał problem ?epidemii? chorób rzadkich za priorytet i zobowiązał rządy wszystkich krajów do pracy nad rozwiązaniem tego problemu. Uważam, że jedynym rozwiązaniem jest powstawanie podobnych do Krakowskiego Centrum Chorób Rzadkich Układu Krążenia, wielodyscyplinarnych i międzynarodowych zespołów, nie tylko dla chorób układu krążenia, które kompleksowo, w oparciu o najnowszą wiedzę i metody diagnostyczne będą skutecznie diagnozować i leczyć. Żaden kraj nie jest w stanie samodzielnie podołać temu wyzwaniu, tylko międzynarodowa współpraca, wspólne rejestry i wspólne badania mogą rozwiązać problem chorób ?sierocych?. Polska prowadzi także przygotowania do realizacji europejskich zaleceń, utworzono już kilka programów terapeutycznych leczenia chorób rzadkich i ultrarzadkich. Wyzwania są jednak ogromne, lista tych chorób powiększa się bardzo szybko ? co 5 dni opisywana jest nowa choroba rzadka. Matematyka i statystyka nie rozwiążą problemów chorób rzadkich, musi zostać włączona filozofia i etyka oraz logiczne finansowanie. Koszty leczenia jednego pacjenta z chorobą rzadką są niekiedy ogromne i mogą wynosić nawet 3 mln zł/rok ? to niekiedy całoroczny budżet oddziału w szpitalu ? ale czy życie ma cenę?

Mam takie wielkie marzenie, że choroby ?sieroce? w niedalekiej przyszłości znajdą swoich opiekunów i przestaną być ?sieroce?.

Artykuł Sieroce choroby układu krążenia pochodzi z serwisu Świat Lekarza.