Wrodzona łamliwość kości to choroba, która cechuje się nieoczywistym obrazem klinicznym i nieprzewidywalnością – głównie w kontekście złamań, szczególnie tych ciężkich. Dlatego faktyczna liczba chorych w Polsce jest niedoszacowana; w tle są z pewnością przypadki nierozpoznane, wiele form łagodnych oraz takich, które mogą w przyszłości skutkować złamaniami, wczesną osteoporozą, utratą słuchu i innymi problemami zdrowotnymi – mówi prof. dr hab. n. med. Jerzy Konstantynowicz, kierownik Kliniki Pediatrii, Reumatologii, Immunologii i Chorób Metabolicznych Kości Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku w rozmowie z Ewą Podsiadły-Natorską.

Wrodzona łamliwość kości – o jakiej grupie pacjentów w Polsce mówimy?

Liczby słabo definiują skalę występowania wrodzonej łamliwości kości (osteogenesis imperfecta). Jest to niewątpliwie choroba rzadka, ale określenie „1 przypadek na 15 tys. żywych urodzeń” niekoniecznie odzwierciedla częstość zjawiska, zwłaszcza że nie ma oficjalnego ogólnopolskiego rejestru, który mógłby rzetelnie wykazać realną liczbę pacjentów. Choroba cechuje się nieoczywistym obrazem klinicznym i nieprzewidywalnością – głównie w kontekście złamań, szczególnie tych ciężkich. Dlatego faktyczna liczba chorych w Polsce jest niedoszacowana; w tle są z pewnością przypadki nierozpoznane, wiele form łagodnych oraz takich, które mogą w przyszłości skutkować złamaniami, wczesną osteoporozą, utratą słuchu i innymi problemami zdrowotnymi. Ujawniają się przede wszystkim pacjenci z ewidentnym przebiegiem osteogenesis imperfecta, tzn. z bardzo wyraźnymi deformacjami szkieletowymi, ogromną liczbą ciężkich złamań albo z poważną niepełnosprawnością ruchową i barierami funkcjonalnymi. Ci chorzy są widoczni w społeczeństwie albo – paradoksalnie – wcale nie są obecni i włączani w życie społeczne tak, jak byśmy tego oczekiwali.

Potrafimy leczyć skutecznie wrodzoną łamliwość kości?

Zacznijmy od rozpoznawania choroby – tu odpowiedź jest zadowalająca, bo chociaż klinicznych ośrodków akademickich czy specjalistycznych mamy w Polsce niewiele, to potrafimy tę chorobę diagnozować. Natomiast co do leczenia, problem jest złożony. Dzieci czy młodzi dorośli, którzy doznają licznych ciężkich złamań, najczęściej trafiają do ortopedów i traumatologów. Tymczasem opieka nad pacjentami z wrodzoną łamliwością kości powinna być wielodyscyplinarna, zwłaszcza w zakresie ciężkich form klinicznych osteogenesis imperfecta. Nie zawsze duża liczba złamań skutkuje niepełnosprawnością (co zależy m.in. od genotypu), a więc te osoby potrafią sobie świetnie radzić bez farmakoterapii. Chorych na wrodzoną łamliwość kości potrafimy obecnie leczyć w tym sensie, że znamy kryteria i wskazania oraz wiemy, kogo kwalifikować do terapii farmakologicznej oraz jak współpracować ze specjalistami ortopedii i rehabilitacji. Terapii farmakologicznej wymagają pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi postaciami choroby. Nie jest to jednak leczenie etiotropowe, czyli przyczynowe; osteogenesis imperfecta powstaje bowiem wskutek mutacji genu, więc przyczyna choroby jest właściwie niemożliwa do wyeliminowania. U pacjentów pediatrycznych stosujemy swego rodzaju „protezę farmakologiczną” w postaci bisfosfonianów, które – mimo iż są tu używane poza rejestracją – weszły już do kanonu leczenia ciężkich form osteogenesis imperfecta i innych rzadkich łamliwości szkieletowych (w szczególności kwas pamidronowy i zoledronowy). Bisfosfoniany, jako leki antyresorpcyjne stosowane typowo i powszechnie w osteoporozie pomenopauzalnej, stały się standardem farmakoterapii i okazują się skuteczne u dzieci z osteogenesis imperfecta, wykazując duży potencjał przeciwzłamaniowy. Niestety zaledwie kilka ośrodków pediatrycznych w kraju (oprócz z naszej kliniki – dwie jednostki w Łodzi oraz jedna w Katowicach) zajmuje się takim leczeniem w ramach kompleksowej i skoordynowanej opieki nad dziećmi z osteogenesis imperfecta.

Narodowy Plan dla Chorób Rzadkich uwzględnia koncepcję utworzenia centralnych ośrodków referencyjnych, w których pacjenci mogliby otrzymać kompleksową pomoc. Jak duża według pana jest potrzeba stworzenia takiego ośrodka dla chorób rzadkich kości, gdzie można by diagnozować i leczyć pacjentów?

Centralizacja leczenia jest celowa i sensowna, czego wzorem są inne systemy opieki zdrowotnej w świecie (np. klinika w Kolonii skupia prawie wszystkich pacjentów w Niemczech kierowanych na leczenie farmakologiczne osteogenesis imperfecta). W moim przekonaniu koncepcja tworzenia takich ośrodków to bardzo dobry pomysł; dla naszego kraju wystarczyłyby zapewne 3–4 takie centra z rozsądną lokalizacją geograficzną i spójnym, zunifikowanym podejściem do tematu. Żeby takie ośrodki dobrze funkcjonowały, potrzebne są kompetencja, pasja, optymalna współpraca laboratoriów, pracowni densytometrii, specjalistów z innych dziedzin itp., ale także pewnego rodzaju determinacja i śmiałość do podjęcia terapii off-label bisfosfonianami czy też nowymi lekami. Liczy się kompleksowość opieki – dostępność i częstość wizyt, dobra organizacja, logistyka, monitorowanie leczenia. Bardzo ważny jest również głos organizacji pacjenckich, tj. samych pacjentów, którzy czują się lepiej, gdy znają pewny adres, gdzie mają gwarancję opieki, zabiegów i gdzie zawsze mogą wrócić. Utworzenie ośrodków referencyjnych stwarza szansę na opiekę skoncentrowaną w jednym miejscu, a więc bardzo wygodną, ale przede wszystkim ciągłą i przez to odpowiedzialną.

Choroby rzadkie to obszar bardzo satysfakcjonującej pracy lekarskiej. Określamy je wprawdzie jednym wspólnym terminem-parasolem, ale tak naprawdę każda z tych chorób charakteryzuje się czymś zupełnie innym, ma swoją odrębność i specyfikę, ale nade wszystko problem dotyczy nie odsetków lub magicznych liczb, lecz niemałej liczby realnych pacjentów. Przy czym niektóre choroby są rzadkie jedynie z nazwy, wskutek skrytych objawów lub braku świadomości świata medycznego albo raczej iluzorycznego przeświadczenia o ich rzadkości, a w rzeczywistości dotyczą setek ludzi, jak np. rodzinna hipercholesterolemia, którą się w naszej klinice również zajmujemy od 20 lat. We wrodzonej łamliwości kości najczęściej objawy są jawne klinicznie, złamania bardzo dokuczliwe, zaś niepełnosprawność może być spektakularna, dlatego większość tych pacjentów potrzebuje kompleksowej, skoordynowanej i spójnej opieki. A dodatkowo szczególnie trudny dla tych osób i ich rodzin jest moment wejścia w dorosłość, gdy kończy się formalnie opieka pediatryczna. Zatem w takich centrach bardzo zasadne byłoby rozciągnięcie opieki poza 18. rok życia, czyli na trzecią dekadę. Generalnie Narodowy Plan stanowi fantastyczną mądrą koncepcję, ale marzeniem jest wcielanie tej idei w życie.

Opowiedzmy o nowych terapiach dla osteogenesis imperfecta.

Na horyzoncie cały czas pojawiają się nowe terapie osteotropowe, antyresorpcyjne, anaboliczne, modyfikujące mechanizmy kościotworzenia – mające na celu przede wszystkim zapobieganie nowym złamaniom. Nie dysponujemy – jak już wspomniałem – leczeniem przyczynowym. W pediatrii badania kliniczne obciążone są jednak bardzo dużymi obwarowaniami etycznymi – i słusznie. Wiele z testowanych terapii jest obiecujących, choć nie wszystkie z dotychczasowych spełniły nasze oczekiwania. Stosowany już w osteoporozie dorosłych, bardzo ciekawy i skuteczny, romosozumab, czyli terapia monoklonalnymi przeciwciałami antysklerostynowymi – to kolejna nowa nadzieja dla naszych pacjentów. Trwają też badania kliniczne nad przeciwciałami neutralizującymi TGF-β, ale do zastosowania ich u dzieci z osteogenesis imperfecta jest jeszcze bardzo daleka droga. Trudno dzisiaj powiedzieć, czy te leki zajmą miejsce konwencjonalnych i uznanych obecnie za standard bisfosfonianów. Czekamy również na upowszechnienie i większą dostępność molekularnych badań genetycznych, które są niezwykle pomocne. Tu również przydałaby się jednolita koncepcja albo standaryzowany algorytm badań, a może nawet centralizacja badań genetycznych? Jednakże istnieje pewien swoisty paradoks, że mając do dyspozycji genetykę, wciąż nierzadko podejmujemy nasze decyzje terapeutyczne jedynie na podstawie racjonalnych przesłanek, doświadczenia, obrazu klinicznego oraz częstości i ciężkości złamań.

Artykuł Prof. Jerzy Konstantynowicz: Liczba chorych jest niedoszacowana pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Wrodzona łamliwość kości to przedziwna choroba. Może ujawniać się w różnych okresach życia, niekoniecznie tylko w dzieciństwie, a w dodatku może manifestować się rozmaitymi postaciami klinicznymi, choć oczywiście tym najbardziej charakterystycznym, jawnym i spektakularnym objawem są złamania wskutek małej siły urazu. A te również mogą mieć zróżnicowaną charakterystykę i przebieg ? mówi prof. Jerzy Konstantynowicz, kierownik Kliniki Pediatrii, Reumatologii, Immunologii i Chorób Metabolicznych Kości Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.

Mówiąc o wrodzonej łamliwości kości, często używa Pan określenia ?to choroba rzadka, ale wcale nie taka rzadka?. Zatem jak to jest z tą chorobą?

Schorzenie to należy, owszem, do chorób rzadkich, gdyż w świetle dostępnych danych występuje z częstością 1 na 10-20 tysięcy przypadków, a więc z powodu takiej matematycznej definicji kwalifikuje się do grupy genetycznie uwarunkowanych chorób rzadkich. Ale, z drugiej strony, literatura i praktyka kliniczna wskazują, że wiele przypadków, zwłaszcza łagodniejszych postaci łamliwości, pozostaje nie zdiagnozowanych. Zatem skłonny jestem założyć, iż może to prawdopodobnie nie być choroba aż tak ultrarzadka, jak zwykliśmy ją postrzegać podręcznikowo.

Czy to oznacza, że tę chorobę tak trudno rozpoznać?

Wrodzona łamliwość kości, osteogenesis imperfecta, to w ogóle przedziwna choroba. Może ujawniać się w różnych okresach życia, niekoniecznie tylko w dzieciństwie, a w dodatku może manifestować się rozmaitymi postaciami klinicznymi, choć oczywiście tym najbardziej charakterystycznym, jawnym i spektakularnym objawem są złamania wskutek małej siły urazu. A te również mogą mieć zróżnicowaną charakterystykę i przebieg. Jeśli do złamania dojdzie po raz pierwszy u kilkuletniego dziecka, np. podczas nadmiernej aktywności fizycznej lub sportowej, to raczej trudno w tym momencie podejrzewać od razu wrodzoną łamliwość kości. Tak więc istotnie, rozpoznanie może czasem nastręczać trudności. Dopiero epizody powtarzających się złamań niskoenergetycznych, występujące seryjnie u jednego dziecka, mogą skłaniać do takiego podejrzenia.

To choroba przedziwna także i z tego powodu, że jest nieprzewidywalna. W innych rzadkich schorzeniach metabolicznych, dziedzicznych i/lub uwarunkowanych genetycznie, możemy przewidzieć sekwencję fizjopatologiczną i w pewnym sensie ustalić rokowanie, możemy też określić, jakie będą kolejne etapy i ewolucja objawów. Tu natomiast, w przypadku osteogenesis imperfecta, jest to bardzo trudne. Nie da się jednoznacznie przewidzieć, co się może wydarzyć, czyli jak wiele złamań i o jakim stopniu ciężkości wystąpi u osoby obarczonej mutacją. Zresztą, w moim głębokim przekonaniu, wrodzona łamliwość kości to raczej spektrum chorobowe niż po prostu jednostka chorobowa. Kiedyś wyróżnialiśmy 4 klasyczne typy choroby, oparte na kryteriach klinicznych i historycznie ustalone przez Davida Sillence?a. A dzisiaj, kiedy za sprawą dynamicznego rozwoju genetyki i dzięki badaniom molekularnym możemy świetnie zdefiniować mutację, wyróżniamy już ponad 16 typów osteogenesis imperfecta. Jednak dodam tu pewną, być może kontrowersyjną refleksję, że te nowe klasyfikacje i tak niewiele wnoszą do terapii i szerzej rozumianej opieki nad pacjentem z tą chorobą. To dość specyficzne schorzenie, w którym genotyp nie zawsze przekłada się na ciężkość i liczbę złamań.

Cóż to dokładnie jest ta wrodzona łamliwość kości?

To choroba genetyczna, w zasadzie monogenowa, którą można określić jako łamliwość szkieletową, zatem wywołana mutacjami w pewnych genach. Można ją dziedziczyć w sposób autosomalny dominujący, kiedy rodzice przekazują jedną wadliwą, ale dominującą kopię genu, podczas gdy druga jest prawidłowa, albo w sposób recesywny, kiedy każde z rodziców jest nosicielem mutacji, wtedy obydwie odziedziczone kopie genu są nieprawidłowe.

Za zdecydowaną większość przypadków odpowiada mutacja powodująca wrodzoną łamliwość kości w sposób autosomalnie dominujący. Tu uszkodzeniu ulegają geny COL1A1 i COL1A1, odpowiedzialne za strukturę kolagenów stanowiących niemineralną podstawę macierzy kości. Ten rodzaj uszkodzenia prowadzi do nieprawidłowej budowy wewnętrznej i jakościowych zmian w mikroarchitekturze kolagenu, albo też ? w sensie dosłownym ? do zmniejszenia jego ilości w organizmie. Manifestacja kliniczna zazwyczaj nie jest tak poważna jak w przypadku uszkodzeń spowodowanych mutacjami w innych genach, co ma miejsce we wrodzonej łamliwości kości dziedziczonej recesywnie. Wówczas objawy są dużo poważniejsze, a choroba przebiega o wiele ciężej.

Czy objawy tej rzadkiej, nie-rzadkiej choroby to tylko złamania?

Nie tylko. Istnieje oczywiście szereg ewidentnych albo dyskretnych objawów pozaszkieletowych i ogólnoustrojowych. Trzeba jednak podkreślić, że istotą choroby i głównym wyzwaniem klinicznym jest łamliwość szkieletowa. Przy czym to nie są zwykłe złamania, do których dochodzi podczas mechanicznych urazów o dużej energii działania. W osteogenesis imperfecta może do nich dojść, i to dość często, samoistnie, wskutek niewielkiej siły urazu lub banalnego upadku, a nawet podczas snu. Złamania mogą pojawiać się bardzo często, losowo i bywają rzeczywiście dokuczliwe, zaburzając normalne życie, rozwój i funkcjonowanie społeczne. Jeden z naszych pacjentów ? swoisty rekordzista ? doznał 36 udokumentowanych złamań!

Ponadto o wrodzonej łamliwości kości może świadczyć pewien znamienny fenotyp i cechy fizyczne, rozpoznawane stopniowo w okresie rozwojowym, np. niski wzrost i drobna budowa ciała, deformacje kończyn, obniżone napięcie mięśniowe, znamienne niebieskoszare zabarwienie twardówki oka, ale również nieprawidłowości w budowie zębów, a nawet tak, wydawałoby się, niecharakterystyczne, odległe objawy, jak podatność na tworzenie się sińców na skórze czy też postępujący z wiekiem niedosłuch. Dorosłe osoby z wrodzoną łamliwością kości doświadczają też problemów pulmonologicznych i kardiologicznych, co bywa rzadko uświadamiane. Naprawdę, zdarza się, że łagodne formy kliniczne osteogenesis imperfecta są diagnozowane po zakończeniu rozwoju.

Objawy różnią się między sobą w zależności od mutacji, mimo że korelacja między genotypem a symptomatologią bywa zagadkowa. I tak np. w łagodnej postaci najczęstszą oznaką jest niebieskoszare zabarwienie białkówek, z czasem mogą pojawić się wady uzębienia, zmiany w strukturze zębiny i w konsekwencji problemy stomatologiczne, czy też postępujące złamania, współistniejące z wczesną osteoporozą, tj. nieadekwatnie niską masą kostną. W najcięższej ze znanych postaci klinicznych, letalnej, złamania mogą pojawiać się już w okresie prenatalnym, prowadząc do śmierci wewnątrzmacicznej. A jeśli dziecko urodzi się żywe, to zazwyczaj z licznymi deformacjami szkieletowymi.

Prewencja, jak w większości chorób genetycznych, zapewne również w przypadku wrodzonej łamliwości kości nie istnieje?

To jest pytanie o wielkim znaczeniu. Jak bowiem wiadomo, w praktyce nie jesteśmy jeszcze w stanie ingerować w genotyp i nie umiemy zmodyfikować tej determinanty. Co najwyżej u osób obciążonych mutacją moglibyśmy zalecać unikanie urazów i upadków, skutkujących złamaniami. Ale to właściwie niemożliwe, bo przecież dzieci wykazują naturalną tendencję do ruchliwości i aktywności, jak więc trzymać dziecko pod kloszem i chronić przed poznawaniem świata? Poza tym, jak już wspomniałem, wiele urazów ma miejsce nieoczekiwanie i spontanicznie w stanie spoczynku. A na dodatek bywa, że do części takich epizodów dochodzi niespodziewanie podczas rehabilitacji lub stymulacji rozwoju, zabiegów zalecanych, a nawet niezbędnych w tej chorobie. I mamy swego rodzaju błędne koło.

Jak dziś leczy się wrodzoną łamliwość kości? Złamania kojarzymy z zaopatrywaniem ortopedycznym, ale nie wszystko da się przecież włożyć w gips.

Tak, a jednak ta metoda pozostaje nadal niezbędna w doraźnym zaopatrywaniu złamań, a w dodatku techniki ortopedyczne, patenty i standardy ewoluowały w ostatnich dekadach i stały się bardzo nowoczesne i nowatorskie. Poza tym we wrodzonej łamliwości kości konieczne są czasem planowe osteotomie i korekty, żeby utrzymać sprawność i funkcjonalność ruchową. To domena specjalistów, więc opieka ortopedyczna jest i pozostaje integralnym ogniwem opieki nad takimi chorymi.

Przede wszystkim należy powiedzieć, chociaż zabrzmi to pesymistycznie, że tej choroby nie da się wyleczyć. Celem terapii w pediatrii metabolicznej stało się, od ponad 30 lat, leczenie farmakologiczne z wykorzystaniem mechanizmu bisfosfonianów dożylnych, podawanych cyklicznie aż do zakończenia wzrostu szkieletu. To antyresorpcyjne leczenie stanowi wprawdzie opcję off-label, czyli poza charakterystyką produktu leczniczego, ale okazało się skuteczne w zapobieganiu nowym złamaniom, stając się dzięki temu głównym nurtem farmakoterapii.

Bisfosfoniany w osteogenesis imperfecta u dzieci i młodzieży to metoda i bezpieczna, i niekwestionowana etycznie. Nadal jednak ta terapia jest stosowana rutynowo, o ile mi wiadomo, tylko w trzech ośrodkach pediatrycznych w Polsce: w klinice, którą kieruję w Uniwersytecie Medycznym w UDSK w Białymstoku, a także w łódzkim Uniwersytecie Medycznym oraz CZMP w Łodzi. W strategii postępowania z pacjentami równolegle zaleca się terapię ruchową, ćwiczenia ukierunkowane na wzmocnienie mięśni szkieletowych, optymalizację diety i zaopatrzenie w witaminę D. Leczenie chorego na wrodzoną łamliwość kości wymaga pewnej pasji, powinno być prowadzone w specjalistycznych ośrodkach i bazować na idei multidyscyplinarności, z udziałem specjalistów z kilku dyscyplin.

Ostatnio sporo jest doniesień o innowacyjnych terapiach w chorobach rzadkich. Czy to dotyczy również wrodzonej łamliwości kości?

Owszem, były i zapewne są prowadzone badania, m.in. z zastosowaniem komórek macierzystych, hormonu wzrostu czy przeciwciał monoklonalnych, stosowanych już powszechnie w terapii osteoporozy, czyli denosumabu, pojawiła się alternatywa zastosowania przeciwciał antysklerostynowych. I ciągle w toku są niszowe, mądrze zaprojektowane badania kliniczne, dające pewne nowe perspektywy i nadzieje. Ale jest za wcześnie, żeby określić, na ile mogłyby one okazać się skuteczne. Osoby z wrodzoną łamliwością kości ? a znam ich sporo ? są sprawne intelektualnie, kształcą się, są aktywne, radzą sobie życiowo, doskonale potrafią wpisywać się w życie społeczne i są fantastycznymi ludźmi. Chciałoby się powiedzieć: zasługują na więcej. Na obecnym etapie wiedzy i praktyki, wykorzystując dostępne metody i środki, a także wsparcie i akceptację społeczną, możemy z pewnością sprawić, że chorzy funkcjonują w większym komforcie niż jeszcze kilkanaście lat temu. Tymczasem, wykorzystując dostępne metody i środki, możemy spowodować, że chorzy będą funkcjonować w większym komforcie niż jeszcze kilkanaście lat temu.

Rozmawiała: Bożena Stasiak

Artykuł Prof. Jerzy Konstantynowicz: Wrodzona łamliwość kości ? nie taka rzadka jak myślimy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.