Rozmowa z dr. n. med. Robertem Kieszką z Oddziału Chorób Płuc i Gruźlicy Samodzielnego Publicznego Szpitala Klinicznego Nr 4 w Lublinie.

W jaki sposób leczy się niedrobnokomórkowego raka płuca?

Podstawowym sposobem leczenia niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) jest leczenie operacyjne. Niestety, jedynie kilkanaście procent takich pacjentów jest operowanych. Dzieje się tak dlatego, że z reguły NDRP jest rozpoznawany bardzo późno, kiedy choroba jest lokalnie zaawansowana lub uogólniona, a równolegle u tej grupy pacjentów występują inne choroby odtytoniowe, np. przewlekła obturacyjna choroba płuc, które ograniczając rezerwy oddechowe, uniemożliwiają wykonanie zabiegu operacyjnego. Jeśli leczenie operacyjne jest niemożliwe do przeprowadzenia, to stosuje się chemioterapię, radioterapię, leczenie celowane molekularnie lub immunoterapię.

Nowoczesne terapie immunologiczne to istotny trend w onkologii. Dlaczego?

Immunoterapia to przełom w leczeniu NDRP. Leczenie to powoduje, że u części pacjentów zaawansowany NDRP staje się chorobą przewlekłą. Zaletą tego leczenia jest też korzystniejszy w porównaniu z chemioterapią profil bezpieczeństwa.

Mówi się, że choć nasz system immunologiczny jest bardzo inteligentny i z reguły radzi sobie z wieloma zagrożeniami, pozostaje bezsilny wobec nowotworu, który potrafi go oszukać. Na czym zatem polega ten przełom? Jak działają leki immunologiczne?

Nowotwór ukrywa się przed układem odpornościowym za pomocą punktów kontroli immunologicznej. Jednym z takich punktów jest system PD-1?PD-L1. Dzięki nowoczesnym terapiom immunologicznym, czyli wprowadzeniu leków, które są przeciwciałami monoklonalnymi, blokującymi receptory PD-1 na limfocytach cytotoksycznych albo ligandy PD-L1 na komórce nowotworowej, nowotwór staje się nagle widoczny dla układu immunologicznego i może być niszczony przez limfocyty cytotoksyczne. Do dyspozycji mamy kilka leków tego rodzaju. W Europie i USA zarejestrowany jest niwolumab i pembrolizumab ? przeciwciała anty-PD-1 oraz atezolizumab (przeciwciało monoklonalne przeciw ligandowi PD-L1 na nowotworze). Efekt jest podobny: komórki immunologiczne zaczynają niszczyć nowotwór. Problem w tym, że oba leki, choć zarejestrowane w UE, a więc i w Polsce, nie są w naszym kraju dostępne, ponieważ nie ma ich na liście leków refundowanych.

Dlaczego immunoterapia jest tak ważna?

Ponieważ zaawansowany i uogólniony NDRP, mimo standardowego leczenia, ma zwykle ostry przebieg. Rzadko kiedy da się tę chorobę wprowadzić w stan przewlekły, jak w przypadku np. raka piersi czy prostaty. Chorzy z zaawansowanym rakiem płuca żyją krótko, umierają przeciętnie w ciągu roku. Należy zaznaczyć, że immunoterapia jest zarejestrowana dla pacjentów, którzy już wcześniej byli leczeni chemioterapią i mają progresję choroby. Pembrolizumab ma też rejestrację do leczenia pierwszego rzutu przy spełnieniu kryteriów ekspresji PD-L1 na komórkach nowotworowych.

Immunoterapia jest dla nich nadzieją na dłuższe życie?

Dla ok. 20 proc. pacjentów. Wciąż prowadzi się nowe badania, ponieważ to są nowe leki, stosowane od kilku lat. Podczas ostatniego spotkania Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej w Madrycie opublikowano dane na temat trzyletniej obserwacji leczenia niwolumabem u pacjentów z zaawansowanym rakiem niedrobnokomórkowym ? płaskonabłonkowym i niepłaskonabłonkowym. W przypadku tego pierwszego obserwuje się trzykrotnie większe odsetki przeżyć trzyletnich, a w raku niepłaskonabłonkowym ? dwukrotnie w porównaniu z pacjentami leczonymi docetakselem. A korzystny efekt utrzymuje się nawet po zaprzestaniu leczenia. Ostatnie dane o pacjentach leczonych w pierwszym rzucie pembrolizumabem w ramach badania KEYNOTE-24, były prezentowane w październiku tego roku na konferencji IASLC w Jokohamie. Ponad 70 proc. pacjentów z zaawansowanym NDRP płuca żyła po roku leczenia pembrolizumabem, a ponad 50 proc. po 2 latach leczenia. Dane na temat leczenia pembrolizumabem w drugim rzucie leczenia pochodzą z badania KEYNOTE-010 i były opublikowane w grudniu 2015 roku w ?Lancecie?. Pembrolizumab najlepiej poprawiał całkowite przeżycie w grupie pacjentów z ekspresją PD-L1 na 50 i więcej proc. komórek nowotworowych. Ponad 50 proc. pacjentów z tej grupy żyło po pierwszym roku leczenia.

W jaki sposób można sprawdzić, czy dany lek zadziała na konkretnego pacjenta?

Najistotniejszym czynnikiem predykcyjnym jest ocena ekspresji receptora PD-L1 na komórkach nowotworowych. Ocenia się odsetek komórek nowotworowych wykazujących ekspresję PDL-1 za pomocą badania immunohistochemicznego. Pembrolizumab możemy zastosować u pacjentów, u których 50 proc. komórek nowotworowych wykazuje ekspresję PD-L1. Tak wysoka ekspresja PD-L1 występuje u 30 proc. pacjentów z zaawansowanym NDRP. Niwolumab w raku niepłaskonabłonkowym najlepiej działa w przypadku obecności na komórkach nowotworowych ekspresji PD-L1 powyżej 1 proc., natomiast w raku płaskonabłonkowym niezależnie od stopnia ekspresji PD-L1. Niwolumab jest jednak zarejestrowany do leczenia zaawansowanego NDRP niezależnie od statusu ekspresji PD-L1.

Zdarza się, że w immunoterapii występują działania niepożądane?

Działania niepożądane polegają na manifestacji chorób z autoagresji. U 10 proc. pacjentów są to objawy ciężkie i bardzo ciężkie. Najczęściej możemy się spotkać z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy, reakcjami płucnymi o charakterze śródmiąższowego zapalenia płuc, immunologicznym zapaleniem jelita grubego i zapaleniem wątroby. Znacznie częstsze i częściej ciężkie w przebiegu są powikłania po chemioterapii ? niedokrwistość, granulocytopenia, małopłytkowość i związane z tym komplikacje, uszkodzenia narządów miąższowych, nudności, wymioty, biegunki, wypadanie włosów.

Rozmawiała Agnieszka Niesłuchowska

Artykuł Immunoterapia to przełom w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Problem współpracy lekarza pierwszego kontaktu z onkologiem oraz odpowiednie reagowanie na powikłania leczenia onkologicznego to temat naszej rozmowy z prof. dr hab. med. Cezarym Szczylikiem, kierownikiem Kliniki Onkologii Szpitala Klinicznego Ministerstwa Obrony Narodowej, Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie.

Jakich narządów dotyczą najczęstsze powikłania leczenia onkologicznego?

Przede wszystkim układów, które są najbardziej wrażliwe, ze względu na to, że komórki i tkanki w naszym ciele funkcjonują w zależności od zapotrzebowania.

Zapotrzebowaniem stałym jest odnawianie przez układ krwiotwórczy elementów morfotycznych krwi oraz ciągle odmładzanych komórek przewodu pokarmowego. Najczęściej po chemioterapii pacjenci mają nudności, wymioty, biegunki. W badaniach obserwuje się przede wszystkim spadek krwinek białych, gdyż one są najbardziej intensywnie odnawiane, w przeciwieństwie do krwinek czerwonych. Krwinki czerwone żyją przeciętnie 105 dni, krwinka biała ? tylko 24 godziny. Jak więc ogromne jest zapotrzebowanie na krwinki białe, i jak intensywna musi być więc ich produkcja! Ponieważ większość cytostatyków działa na komórki szybko dzielące się ? a takimi są komórki nowotworowe ? automatycznie celem stają się też inne komórki, które szybko się dzielą, a więc komórki układu krwiotwórczego i komórki przewodu pokarmowego.

Typowym powikłaniem stosowania cytostatyków jest też wypadanie włosów, ale to jest problem przejściowy, choć bardzo traumatyczny, zwłaszcza dla kobiet.

Radioterapia i chemioterapia są bardziej szkodliwe dla układu pokarmowego?

Obydwa rodzaje terapii powodują uszkodzenia. Jeśli chodzi o radioterapię, powikłania zależą od miejsca i obszaru naświetlań. Jeżeli mamy do czynienia z napromienieniem ośrodkowego układu nerwowego, to wystąpią zupełnie inne dolegliwości niż przy napromienieniu np. kości w obrębie kręgosłupa lędźwiowego. Gdy naświetlamy układ kostny, to uszkodzeniu może ulec również szpik kostny, który jest w tkance szpikowej, czyli w głębi kości. Wtedy te powikłania będą miały charakter hematologiczny. Dzięki nowym technikom napromieniania nie są one aż tak poważne jak dawniej. Radioterapia jest dzisiaj lepiej tolerowana przez chorych niż przed laty. Chyba że jest to radioterapia stosowana przy przeszczepianiu szpiku, gdzie niszczymy cały układ krwiotwórczy i odpornościowy chorego.

Biorąc pod uwagę fakt, że jednym z najważniejszych elementów leczenia onkologicznego jest jakość życia, to wszystkie te powikłania w istotny sposób ją pogarszają.

Chorzy, oprócz nudności, wymiotów, biegunek, są zagrożeni infekcjami. Dramatycznie spada u nich liczba krwinek białych, które są pierwszą linią obrony organizmu przed infekcjami. Pacjenci leczeni onkologicznie są tym samym automatycznie narażeni na częstsze infekcje bakteryjne, wirusowe i grzybicze. Infekcje te mogą być niebezpieczne dla zdrowia pacjenta.

Warto też wspomnieć, że 50 proc. pacjentów z chorobą nowotworową umiera nie z powodu nowotworu, lecz właśnie z powodu infekcji. Potrafimy z tym, oczywiście, walczyć, gdyż dysponujemy lekami pozwalającymi na odbudowanie układu białokrwinkowego, niemniej jednak te powikłania są nie tylko uciążliwe dla pacjenta, ale i groźne dla jego zdrowia.

Gorzej niż z białymi ciałkami krwi przedstawia się problem płytek krwi. Nie znamy jeszcze czynników, które by w efektywny sposób pobudzały produkcję krwinek płytkowych.

Czy nudności i biegunki leczy się zwykłymi lekami?

Na ogół tak. Lekarz, który nie jest onkologiem, musi być świadomy, że u pacjenta onkologicznego mogą też wystąpić inne powikłania, które nie manifestują się objawowo, np. spadek białych krwinek czy liczby płytek. Takiego pacjenta zawsze trzeba bardziej szczegółowo przebadać.

Powikłania leczenia onkologicznego – do nich zaliczamy również niewydolność serca…

To zależy od stosowanych leków. Mówimy głównie o grupie antracyklin, ale też i niektóre inne leki mogą powodować bezpośrednie uszkodzenie mięśnia sercowego czy zaburzenia rytmu serca.

Możemy zapobiegać tym powikłaniom, gdyż przed podaniem leków, które są kardiotoksyczne, najpierw przeprowadzamy szczegółowe badania (kardiografia, EKG), aby wyeliminować pacjentów wyższego ryzyka, którzy już mają jakieś zaburzenia w obrębie układu krążenia.

Tego typu postępowanie jest obszarem zainteresowania zupełnie nowej dyscypliny medycyny, którą rozwinęliśmy w Polsce we współpracy z prof. Grzegorzem Opolskim. Nazywamy ją kardioonkologią albo onkokardiologią. Tymi zagadnieniami u nas zajmuje się prof. Andrzej Cwetsch. Bardzo często onkolodzy nie podejmują agresywnego leczenia ze względu na współistniejącą z chorobą nowotworową chorobę układu krążenia. Z drugiej strony są to pacjenci kardiologiczni, u których powstał nowotwór i trzeba w mądry sposób tę grupę chorych prowadzić. Według obliczeń prof. Opolskiego, takich chorych w Polsce jest około kilkudziesięciu tysięcy, co mówi dobitnie o skali problemu.

Istotnymi i dość częstymi powikłaniami leczenia onkologicznego są uszkodzenia wątroby, nerek, które mogą być śmiertelnym zagrożeniem dla chorego.
W onkologii pojawiły się nowe leki. Czy są one lepiej tolerowane przez chorych niż np. cytostatyki?

To inhibitory kinaz i przeciwciała monoklonalne. Te leki dają zupełnie inne powikłania. Powikłania są jednak niewspółmiernie mniejsze niż te, które towarzyszą np. cytostatykom. Najczęstszym powikłaniem jest? zmęczenie.

Zwykłe zmęczenie?

Tak.

Czy w tych przypadkach stosuje się jakieś leczenie?

Nie. Raczej się czeka, aż ten objaw ustąpi, i zwykle tak się dzieje. Zalecane jest wsparcie psychologiczne, nie farmakologiczne. Kolejnym narządem narażonym na działania niepożądane terapii onkologicznej jest skóra. Czasami są to zmiany pęcherzowe, bardzo bolesne ? wtedy w porozumieniu z onkologiem można lek odstawić czy zmniejszyć jego dawkę.

Pacjenci leczeni przeciwciałami monoklonalnymi nierzadko trafiają na intensywną terapię?

Dobrze by było, żeby wszyscy lekarze, którzy nie są onkologami, wiedzieli, że leczenie np. przeciwciałami monoklonalnymi jest skojarzone z wyższą częstością występowania choroby zatorowo-zakrzepowej. Tego rodzaju powikłanie może być śmiertelne. Warto uczyć lekarzy rodzinnych, lekarzy pierwszego kontaktu, internistów tych aspektów onkologii, do których ta ogromna grupa pacjentów trafia. Pamiętajmy, że rocznie nowych zachorowań na choroby nowotworowe jest 150 tys., około 400-500 tys. pacjentów z chorobą nowotworową żyje.

Chory po leczeniu onkologicznym na ogół trafia potem do lekarza rodzinnego i ma różne dolegliwości. Jak lekarz rodzinny powinien traktować takiego pacjenta?

Przede wszystkim musi na niego spojrzeć całościowo. Gdy pacjent onkologiczny przychodzi z infekcją, powinien stwierdzić, czy ta infekcja nie jest np. spowodowana spadkiem liczby neutrofilów, czy ma ona charakter bakteryjny, wirusowy czy grzybiczy. Jeśli lekarz stwierdzi, że występuje uszkodzenie układu krwiotwórczego, musi sprawdzić też obraz płytek krwi, by wiedzieć, czy układ krzepnięcia jest bezpieczny pod względem funkcjonalności, czy nie występuje np. dramatycznie niska liczba krwinek płytkowych. W takiej sytuacji lekarz rodzinny musi skierować pacjenta do specjalistycznego ośrodka, w którym będzie możliwe przetoczenie masy płytkowej. Niekoniecznie do ośrodka onkologicznego, bo może to być np. klinika lub oddział chorób wewnętrznych czy hematologii.

Dlaczego lekarz rodzinny często takiego pacjenta traktuje jak każdego chorego, niemającego za sobą leczenia onkologicznego?

Myślę, że trzeba po prostu nieustannie tych lekarzy doszkalać, uświadamiać im problemy, na które powinni zwracać baczniejszą uwagę. Bardzo często objawy, które u takich chorych manifestują się, mogą być wierzchołkiem góry lodowej. Przykład: banalna biegunka ? u takiego pacjenta lekarz pierwszego kontaktu zawsze powinien zastanowić się, co jest jej przyczyną. Czy czasem nie jest nią właśnie toksyczność leczenia onkologicznego? Dobrze by więc było, gdyby w takiej sytuacji lekarz pierwszego kontaktu skontaktował się z onkologiem. Współpraca tych dwóch lekarzy na pewno będzie korzystna dla chorego.

Ta współpraca stale nie układa się u nas najlepiej i to nie tylko lekarzy pierwszego kontaktu z onkologami?

To jest związane chyba z dojrzewaniem naszego systemu opieki zdrowotnej. Niestety, on dojrzewa raczej pod względem szczelności płatności, a nie budowania systemu opieki ciągłej nad pacjentem. To wszystko funkcjonuje od przypadku do przypadku.

Czy pacjentem po leczeniu onkologicznym powinien zajmować się zespół specjalistów?

To byłby ideał. Bardzo dobrym rozwiązaniem byłyby wspólne spotkania onkologów, gastrologów i lekarzy pierwszego kontaktu. W porozumieniu ze Stowarzyszeniem Lekarzy Rodzinnych i Stowarzyszeniem Lekarzy Chorób Wewnętrznych warto szkolić lekarzy, mówiąc im o tych aspektach leczenia onkologicznego, z którymi mają do czynienia w swojej praktyce. Wiedza, którą zdobędą, będzie chroniła pacjentów przed dodatkowymi powikłaniami. Poza tym dla pacjenta ma to ogromne znaczenie psychologiczne, bo on będzie wiedział, że lekarz rodzinny potrafi sobie skutecznie z jego powikłaniami poradzić.

Artykuł Powikłania leczenia onkologicznego pochodzi z serwisu Świat Lekarza.