Krzywica hipofosfatemiczna sprzężona z chromosomem X hipofosfatemia (X-linked hypophosphatemia XLH) ? OMIM #307800 to najczęstsza, genetycznie uwarunkowana forma krzywicy u dzieci i osteomalacji u osób dorosłych wynikająca z nadmiernej ilości krążącego FGF23, czyli tzw. fosfatoniny.

Objawy krzywicy hipofosfatemicznej pojawia­ją się w 2. r.ż. wraz z rozpoczęciem przez dziecko cho­dzenia i początkiem obciążania kończyn dolnych. Deformacje powodują nieprawidłowości chodu, którego umiejętność pojawia się później, chód jest kołyszący, kaczkowaty ? mówi prof. dr hab. n. med. Maria Giżewska z Kliniki Pediatrii, Endokrynologii, Diabetologii, Chorób Metabolicznych i Kardiologii Wieku Rozwojowego Pomorskiego Uniwersytetu Medycznego w Szczecinie, konsultant wojewódzki w dziedzinie pediatrii metabolicznej.

Czym charakteryzuje się krzywica hipofosfatemiczna? Czy wiemy, jaka jest częstość występowania tego schorzenia i ile osób w Polsce choruje?

Ta forma krzywicy hipofosfatemicznej spowodowana jest obecnością mutacji w genie PHEX (phosphate re­gulating endopeptidase homolog X-linked) zlokalizowa­nym na krótkim ramieniu chromosomu X (Xp22.1). Jest to rzadkie, przewlekłe i postępujące zaburzenie układu kostnego charakteryzujące się nadmierną utratą fosfo­ranów przez nerki. Częstość występowania choroby to średnio 1:20 000 urodzeń. Brak jest dokładnych danych na temat liczby chorych w Polsce. W różnych, nieformal­nych grupach pacjenckich skupionych jest ok. 100-120 rodzin, ale prawdopodobnie są to dane znacząco niedo­szacowane. Choroba dziedziczy się w sposób dominują­cy, sprzężony z chromosomem X, ale 20-30% przypad­ków spowodowanych jest mutacjami de novo w genie PHEX. Chorzy mężczyźni przekażą chorobę wszystkim swoim córkom i żadnemu synowi. Z kolei bez względu na płeć, schorzeniem dotkniętych będzie 50% potom­stwa chorych kobiet.

Jak wygląda patogeneza tego schorzenia?

U podłoża choroby leży nadmierne stężenie we krwi fosfatoniny, czyli produkowanego przez osteoblasty, osteoklasty oraz odontoblasty czynnika wzrostu fibro­blastów FGF23 (fibroblast growth factor 23). Patogen­ne warianty genu PHEX zaburzają prawidłową synte­zę endopeptydazy PHEX, której zadaniem jest rozkład FGF23. Wysokie stężenia FGF23 obniżają w kanalikach proksymalnych nerek ekspresję zależnych od sodu ko­transporterów (NPT 2A i 2C), co powoduje zmniejszo­ną reabsorpcję fosforanów i ich zwiększone wydalanie z moczem. Prowadzi to do hipofosfatemii i w konse­kwencji do zaburzeń mineralizacji kośćca. Dodatkowo FGF23, hamując w nerkach aktywność 1-? hydroksylazy, zmniejsza stężenie 1,25 (OH)2D, a także obniża stężenie parathormonu, co łącznie ogranicza jelitowe wchłania­nie wapnia i fosforanów, nasilając dodatkowo hipofosfa­temię, chorobę kości i rozwój krzywicy.

Kiedy najczęściej objawia się choroba i jakie są jej pierwsze symptomy?

XLH może mieć podłoże rodzinne. W takich przypad­kach bywa rozpoznawana wcześnie, w tym u dzieci chorych matek nawet już prenatalnie. W przypadkach sporadycznych, bez znanego tła rodzinnego lub spo­wodowanych mutacjami de novo, jest często diagnozo­wana później. Objawy XLH są zróżnicowane, począwszy od przypadków przebiegających z izolowaną hipofosfa­temią, do ciężkich deformacji układu kostnego, w tym przede wszystkim zniekształceń kończyn dolnych o ty­pie szpotawości kolan i wygięcia kości. Objawy pojawia­ją się w 2. r.ż. wraz z rozpoczęciem przez dziecko cho­dzenia i początkiem obciążania kończyn dolnych, choć zniekształcenia kośćca były już opisywane nawet u kil­kumiesięcznych niemowląt. Deformacje powodują nie­prawidłowości chodu, którego umiejętność pojawia się później, chód jest kołyszący, kaczkowaty. Dzieci z XLH są niskorosłe, z zaburzonymi proporcjami ciała (krótkie kończyny) i nieprawidłowym kształtem czaszki o typie kraniosynostozy. Przedwczesnemu zarośnięciu szwów czaszkowych nierzadko towarzyszy malformacja Chia­riego, czyli przemieszczenie struktur tyłomózgowia do kanału kręgowego. Często pojawiają się ropnie oko­łozębowe i zmniejszona mineralizacja zębiny. W ba­daniu przedmiotowym zwracają uwagę typowe obja­wy krzywicy z poszerzeniem przynasad kości długich, bransoletami i różańcem krzywiczym, bruzdą Harriso­na. Siła mięśniowa i wydolność fizyczna są osłabione. U osób starszych w obrazie klinicznym XLH dominują bóle kostno-stawowe, złamania i pseudozłamania, de­fekty mineralizacji kości o typie osteomalacji, entezopa­tia, zwężenie kanału kręgowego, istotne problemy sto­matologiczne (odontomalacja), stopniowa utrata słuchu i przewlekłe zmęczenie, co łącznie w znaczący sposób obniża jakość życia tych chorych. Zdarzają się też pa­cjenci z mniejszym nasileniem objawów, u których XLH jest rozpoznawana przy okazji diagnostyki niskorosłości.

Jak wygląda proces diagnostyczny krzywicy hipofosfatemicznej?

Rozpoznanie XLH opiera się na danych z wywiadu, charakterystycznych odchyleniach w badaniu przed­miotowym, analizach biochemicznych, diagnostyce ra­diologicznej i badaniach molekularnych. Wykładniki bio­chemiczne choroby to przede wszystkim hipofosfatemia przy prawidłowym stężeniu wapnia w surowicy krwi oraz prawidłowe lub obniżone stężenie 1,25(OH)2D. Brak jest fizjologicznego wzrostu 1,25(OH)2D w odpowiedzi na hipofosfatemię. Stężenie PTH jest zwykle prawidłowe lub nieznacznie obniżone. Reabsorpcja nerkowa wap­nia jest zachowana przy wyraźnie obniżonym wskaźniku reabsorpcji fosforanów. Stężenie fosfatazy alkalicznej, szczególnie w okresie wzrostu, jest istotnie podwyższo­ne. W badaniu radiologicznym charakterystyczne są ob­jawy typowe dla mocno zaawansowanej krzywicy z bar­dzo wyraźnym wygięciem kończyn dolnych. W przebiegu entezopatii u pacjentów starszych w okolicy przyczepów ścięgien i więzadeł widoczne mogą być złogi wapnia. Ostatecznym potwierdzeniem rozpoznania jest wyka­zanie obecności patogennych wariantów w genie PHEX.

Jakie leczenie jest dostępne dla pacjentów w Polsce? Czy napotykają na jakieś trudności w związku z dostępnymi terapiami?

Prowadzona od lat 70. XX w. dostępna w Polsce terapia XLH jest skierowana na zmniejszenie konsekwencji dzia­łania FGF23 i sprowadza się do podaży mieszanki fos­foranowej oraz suplementacji aktywnymi preparatami witaminy D. Towarzysząca zmniejszonemu wchłanianiu jelitowemu fosforanów masywna fosfaturia powoduje szybkie obniżanie stężeń fosforu we krwi, dlatego po­daż mieszanki fosforanowej konieczna jest wielokrotnie w ciągu doby, w tym również w nocy. Jednorazowe przy­jęcie zbyt dużych dawek fosforanów powoduje dyskom­fort brzuszny, biegunki, a dodatkowo, w efekcie wiąza­nia wapnia w przewodzie pokarmowym z fosforanami, może skutkować rozwojem nadczynności przytarczyc. Chorzy wymagają czasami dodatkowej, poza źródłami pokarmowymi, suplementacji wapnia, który powinien być podawany w innych porach dnia niż mieszanki fos­foranowe, co łącznie stanowi zalecenia bardzo trudne do codziennej realizacji. Aktywne me­tabolity witaminy D (kalcytriol lub al­fakalcydol) zaleca się podawać w 1-2 dawkach na dobę. Leczenie XLH jest bardzo indywidualne, zależne od typu mutacji w genie PHEX (korelacja geno­typ?fenotyp), wieku, stosowanej die­ty i stopnia nasilenia choroby. Nie do przecenienia jest skrupulatna i częsta kontrola stanu chorego oraz modyfi­kacja dawek leków w zależności od wy­ników badań dodatkowych. Zbyt duże dawki fosforanów powodują ryzyko roz­woju nadczynności przytarczyc, a zbyt niskie związane są z rozwojem krzywi­cy, zahamowaniem tempa wzrastania i postępującymi deformacjami kończyn. Dawki aktyw­nych metabolitów witaminy D modyfikuje się w zależno­ści od wartości fosfatazy alkalicznej, stopnia deforma­cji kostnych, tempa wzrastania, mając równocześnie na uwadze ryzyko hiperkalciurii z nefrokalcynozą i innymi objawami hiperwitaminozy D3. W ostatnich latach w pi­śmiennictwie pojawiają się doniesienia o rozwoju u cho­rych z XLH powikłań sercowo-naczyniowych, w tym nad­ciśnienia, o nieustalonej do końca etiologii, będących prawdopodobnie możliwymi objawami ubocznymi tera­pii i/lub stymulowanej przez FGF23 nerkowej reabsorp­cji sodu. Skuteczność terapii konwencjonalnej, chociaż udowodniona, jest jednak ograniczona; wielu pacjen­tów, w tym dzieci, wymaga wielokrotnych zabiegów or­topedycznych korygujących deformacje kostne. Nie za­wsze udaje się też w istotny sposób wpłynąć na tempo wzrastania, większość pacjentów to osoby niskorosłe. W konsekwencji zarówno sama choroba oraz jej ogól­noustrojowe następstwa, jak i wymagający dużej dyscy­pliny od rodziców, a kolejno od samych pacjentów spo­sób leczenia i możliwe powikłania terapii powodują, że XLH jest schorzeniem istotnie obniżającym jakość życia chorego, a także jego rodziny. Niestety zdarzają się też przerwy w dostępności na rynku zarówno składników mieszanek fosforanowych, jak i preparatów aktywnych form witaminy D.

Czy pacjenci w Polsce mają dostęp do innowacyjnych terapii?

Fosfatonina, czyli FGF23, została odkryta na początku XX w. i już w kilka lat później, na modelu zwierzęcym, przeprowadzono pierwsze próby zastosowania prze­ciwciał monoklonalnych przeciwko FGF23 w leczeniu fosfaturii spowodowanej wysokimi stężeniami fosfatoni­ny. Na 2009 r. datuje się początek badań klinicznych nad zastosowaniem tej metody w leczeniu XLH u dorosłych, a od 2014 r. również u dzieci. Udowodniono, że buro­sumab (przeciwciało monoklonalne Klasy IgG1) zwiększa zarówno wchłanianie zwrotne fosforanów w kanalikach nerkowych, jak i poprzez wzrost stężenia 1,25(OH)2D w surowicy, wchłanianie fosforanów z przewodu po­karmowego. W efekcie stosowanego leczenia wzrasta stężenie fosforanów we krwi, poprawie ulega minera­lizacja kości, zmniejszeniu natężenie bólu i sztywności, zwiększa się wydolność fizyczna, goją się złamania i zła­mania rzekome. Europejska Agencja Leków (EMA) wydała pozwolenie na dopuszczenie leku do obrotu w 2018 r. Burosumap stosowany jest w leczeniu XLH w postaci iniekcji podskórnych podawanych co 2 tygo­dnie w dawkach dostosowywanych do stężenia fosfora­nów w surowicy. Na tydzień przed rozpoczęciem terapii należy przerwać podawanie doustnych fosforanów i ak­tywnych analogów witaminy D. Lek stosowany w krajach Unii Europejskiej nie jest jeszcze niestety dostępny dla polskich pacjentów. Jego wprowadzenie w ramach pro­gramu lekowego Ministerstwa Zdrowia byłoby z pewno­ścią przełomem w opiece nad osobami chorymi na XLH w naszym kraju.

Rozmawiała: Sonia Młodzianowska

Artykuł Prof. dr hab. n. med. Maria Giżewska: Krzywica hipofosfatemiczna ? rozpoznanie i leczenie schorzenia pochodzi z serwisu Świat Lekarza.