U kobiet w okresie pomenopauzalnym dochodzi do istotnych zmian w wielu narządach. Menopauza wywiera niekorzystny wpływ na metabolizm glukozy. U kobiet w tym okresie wzrasta ryzyko rozwoju cukrzycy.

Menopauzę określa się jako naturalną bądź fizjologiczną, gdy występuje w wyniku procesu starzenia się kobiety, wskutek czego następuje końcowa atrezja prawie wszystkich komórek jajowych w jajnikach, co z kolei powoduje wzrost poziomu folikulotropiny (FSH, follicle-stimulating hormone) oraz lutropiny (LH, luteinizing hormone).

U kobiet w okresie pomenopauzalnym dochodzi do istotnych zmian w wielu narządach. Typowe dla tego okresu zmiany to: 1. zmiany zanikowe w układzie moczowo-płciowym, 2. osteoporoza (wywołana spadkiem stężenia 17-beta estradiolu, siedzącym trybem życia, przyjmowanymi lekami, spożyciem alkoholu, kawy i in.), 3. wzrost ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca, oraz 4. zmiany w innych narządach.

Najczęstszymi objawami związanymi z przejściem okresu menopauzalnego były objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego (30 proc.), zmęczenie i brak napędu (25,6 proc.) oraz objawy wazomotoryczne (24,6 proc.).

Okres pomenopauzalny sprzyja występowaniu mięśniaków macicy, raka endometrium, raka szyjki macicy, zmian dysplastycznych w sutkach. U kobiet w tym okresie znamiennie częściej występują również schorzenia ogólne tj. cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, osteoporoza, zapalenie pęcherza. Śmiertelność kobiet między 50-94 rokiem życia wiąże się z chorobami serca i naczyń (31 proc.) powikłaniami po złamaniach szyjki kości udowej (2,8 proc.) oraz rakiem sutka (2,8 proc.).

Należy podkreślić, że menopauza wywiera niekorzystny wpływ na metabolizm glukozy. U kobiet w tym okresie wzrasta ryzyko rozwoju cukrzycy[1]. Wśród czynników, które zwiększają to ryzyko wymienia się: otyłość, zespół metaboliczny, małą aktywność fizyczną, błędy dietetyczne oraz czynniki hormonalne i metaboliczne[2, 3]. U kobiet w okresie pomenopauzalnym znamiennie wzrasta zachorowalność na cukrzycę Zleży to od wielu czynników, w tym od wygaśnięcia czynności endokrynnej jajników oraz innych zaburzeń metabolicznych obecnych, bądź pojawiających się w tym wieku u kobiet.

Pragnę również podkreślić, że rozwijająca się cukrzyca u kobiet w okresie pomenopauzalnym bardzo istotnie wpływa na pogorszenie jakości życia[3]. Jednoznacznie można stwierdzić, iż w okresie pomenopauzalnym chora na cukrzycę wymaga szczególnie intensywnego leczenia przeciwcukrzycowego.

W prezentowanej pracy przedstawiam podsumowanie danych opublikowanych na temat leczenia przeciwcukrzycowego kobiet w okresie pomenopauzalnym.

Wcześniejsze wyniki badań dotyczących leczenia kobiet w okresie pomenopazalnym chorych na cukrzycę typu 2 zostały przedstawione wiele lat temu przez Sultana i wsp.[4].

Najnowsze wyniki badań opublikowanych na temat leczenia przeciwcukrzycowego stosowanego u kobiet chorych na cukrzycę będących w okresie pomenopauzalnym

Najciekawsze wyniki badań w powyższym względzie prezentują w swojej pracy Sharma S. i wsp.[5]. Autorzy do badania włączyli 500 kolejnych kobiet z cukrzycą w okresie pomenopauzalnym. Średni wiek badanych kobiet wynosił 58 lat, zaś średni czas trwania menopauzy 5,3 lata. Średni czas trwania cukrzycy wynosił z kolei 9,5 lat.

Spośród wszystkich leczonych u 93,4 proc. kobiet stosowano doustne leki przeciwcukrzycowe, zaś pozostałe 6,6 proc. było leczone insuliną w połączeniu z lekami doustnymi. Należy także podkreślić, że wśród badanych kobiet zaledwie 13,2 proc. miało dobre wyrównanie cukrzycy. Wśród badanych kobiet 33,2 proc. zażywało pojedynczy lek przeciwcukrzycowy. Tabela 1. prezentuje, jakie leki były stosowane w leczeniu grupy badanej.

Tabela. 1. Leki przeciwcukrzycowe stosowane w monoterapii kobiet chorych na cukrzycę w okresie pomenopauzalnym.

20,8 proc. badanych kobiet natomiast stosowało terapię złożoną z dwóch leków. Dane na ich temat przedstawia tabela 2.

Tabela 2. Leki przeciwcukrzycowe stosowane w terapii łączonej u kobiet chorych na cukrzycę w okresie pomenopauzalnym.

U kobiet chorych na cukrzycę w okresie pomenopauzalnym kombinację trzech leków stosowano u 29,2 proc., zaś kombinację czterech leków u 21,8 proc.

Najczęściej stosowaną w grupie kobiet z cukrzycą w okresie pomenopauzalnym terapią trójlekową, była terapia składająca się z metforminy, glimepirydu oraz pioglitazonu. Metformina w tej kombinacji stosowana była w dawce od 500 mg/dobę do 2 x 1,0 mg/dobę. Glimepiryd z kolei podawano w dawce 1-2 mg/2 x dziennie, zaś pioglitazon 15 mg/dobę.

W terapii czterolekowej natomiast stosowano najczęściej: metforminę, z glimepirydem, pioglitazonem i wildagliptyną. Odpowiednio metforminy stosowano 0,5-1,0 mg/2 x dziennie, glimepiryd 1-2 mg/2 x dziennie, pioglitazon 15 mg/2 x dziennie, zaś wildagliptynę w dawce 2 x 50 mg/dobę.

Biorąc pod uwagę wszystkie leki stosowane u badanych kobiet można stwierdzić, iż najczęściej stosowanym lekiem była metformina. Szczegółowe dane na ten temat przedstawia tabela 3.

Tabela 3. Częstość stosowania poszczególnych leków przeciwcukrzycowych u kobiet z cukrzycą w okresie pomenopauzalnym.

Do dnia dzisiejszego w Polsce nie opublikowano danych na temat stosowanych leków przeciwcukrzycowych u kobiet w okresie pomenopauzalnym.

Omówienie

Szybko wzrasta ilość chorych cierpiących na cukrzycę. Przyczynami wzrostu zachorowań są: z jednej strony wydłużenie długości życia, z drugiej zaś zbyt późne wykrycie choroby, które uniemożliwia odpowiednio wczesne rozpoczęcie leczenie, co pozwoliłoby zmniejszyć ryzyko bądź przynajmniej opóźnić czas wystąpienia późniejszych powikłań choroby.

Grupa kobiet w okresie pomenopauzalnym chorujących na cukrzycę lub dopiero co rozwijających cukrzycę, stanowi szczególną grupę ryzyka. Dlaczego? Otóż u kobiet w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnm dochodzi do wygasania czynności endokrynnej jajników, co powoduje zniesienie ochronnego wpływu estrogenów na czynność układu sercowo-naczyniowego. Pojawiające się w tym okresie życia chorej na cukrzycę powikłania sercowo-naczyniowe wykazują tendencję wzrostową.

Częstość ich występowania zaczyna powoli sięgać częstości występującej u mężczyzn. Ponadto kobiety w tym okresie wcześniej zaczynają tracić tzw. ?wigor życiowy?. Powoduje to, iż częściej prowadzą siedzący tryb życia, co najczęściej w dość krótkim czasie prowadzi do wzrostu masy ciała. Rozwijająca się w tym okresie cukrzyca prowadzi do bardzo istotnego zwiększenia ryzyka rozwoju powikłań sercowo-naczyniowych dotyczących małych naczyń krwionośnych (uszkodzenie nerek, siatkówki, układu nerwowego) oraz innych chorób, które częściej dotykają chorych na cukrzycę. Niezwykle istotne jest zatem, aby nie przegapić momentu dla zapobiegania lub wdrożenia odpowiednio wcześnie adekwatnego leczenia rozwijających się powikłań.

Niestety problem polega na tym, iż istnieje niewiele danych na temat prowadzenia leczenia w tej grupie chorych. W prezentowanej pracy omówiłem dotychczas opublikowane informacje. Niestety na badania polskich naukowców na ten temat będziemy musieli jeszcze poczekać. Z przeprowadzonych dotychczas badań wynika, że kontrola wyrównania cukrzycy prowadzona jest tylko w ograniczonej grupie powyższych chorych, a w przypadku ich identyfikacji nie są prowadzone systematyczne badania w tym zakresie. Wydaje się jednak, że w Polsce opieka nad tą grupą kobiet jest, mimo braku danych, lepsza. Niestety w tej grupie tylko w niewielkim odsetku udaje się uzyskać dobre wyrównanie cukrzycy, co rzutuje na progresję powikłań mikronaczyniowych i makronaczyniowych.

W prezentowanej pracy Sharma i wsp.[5] wynika, że u 33,2 proc. badanych w leczeniu stosowany jest tylko jeden lek przeciwcukrzycowy, u 20,8 proc. dwa leki, zaś w pozostałej grupie trzy i więcej leków przeciwcukrzycowych. Stosowana terapia przeciwcukrzycowa nie była odpowiednio dobrana do stopnia wyrównania cukrzycy. Adekwatna terapia powinna być dostosowana do potrzeb pacjenta, musi być również odpowiednio agresywna. Uważam, że stosowane terapie nie były wystarczająco agresywne, a poprzez to nie pozwalały osiągnąć dobrego wyrównania metabolicznego. Tylko 6,6 proc. chorych miało zaordynowaną terapię złożoną z leków doustnych i insuliny. Co ciekawe, tylko w niewielkim odsetku chorych wyrównanie cukrzycy okres badano przy użyciu HbA1c, podczas gdy tego typu badanie jest dziś standardem, a jego zaniedbanie zwiększa istotnie ryzyko rozwoju powikłań cukrzycy.

We wskazanej pracy u chorych stosowana była głównie metformina, co wydaje się właściwe, gdyż jest to obecnie doustny lek numer jeden stosowany w terapii przeciwcukrzycowej u chorych z cukrzycą typu 2. Martwi natomiast fakt, że lek ten był stosowany często w zbyt małej dawce. Działanie metforminy jest skorelowane istotnie z jej dawką. Podaniu wyższej dawki towarzyszy lepszy efekt metaboliczny. Odnoszę wrażenie, iż nie zostało to wykorzystane odpowiednio w badanej grupie.

Drugą grupę stosowanych leków stanowiły pochodne sulfonylomocznika. W Polsce również ta grupa leków jest często stosowana w leczeniu chorych na cukrzycę, w tym również kobiet w okresie pomenopauzalnym. Leki te są powszechnie dostępne i niedrogie. Niestety powodują dość często wzrost masy ciała oraz ryzyko wystąpienia hipoglikemii. W chwili obecnej odchodzi się coraz częściej od ich zastosowania na rzecz nowych leków, chociażby blokerów DPP-4.

W postępowaniu terapeutycznym stale wzrasta znaczenie wspomnianych już blokerów DPP-4. To nowa grupa leków, które nie powodują przyrostu masy ciała oraz incydentów hipoglikemii. Leki te powinny mieć istotnie szersze zastosowanie, jednakże w polskich realiach nie są one refundowane, zatem ich cena stanowi istotną barierę w zalecaniu ich chorym.

W badanej grupie stosowano również blokery alfa-glukozydazy oraz pioglitazon w terapii łączonej. Uważam taką kombinację za jak najbardziej właściwą i skuteczną.

Swojego miejsca w prezentowanym badaniu nie znalazły z kolei: agoniści GLP-1 i flozyny ? leki, które wnoszą wiele nowych możliwości do terapii przeciwcukrzycowej i także powinny być szerzej stosowane.

Podsumowanie

W grupie kobiet w okresie pomenopauzalnym chorych na cukrzycę należy możliwie wcześnie podjąć działania umożliwiające rozpoczęcie adekwatnego leczenia niefarmakologicznego, jak również farmakologicznego. Postępowanie to powinno prowadzić do obniżenia HbA1c do poziomu < 7%. W leczeniu należy rozważać również stosowanie nowych grup leków, w tym m.in. blokerów DPP-4, flozyn czy też analogów GLP-1. Wybór leku powinien być podyktowany dobrym tolerowaniem przez chorego. W leczeniu rozważać można również stosowanie insuliny, zwłaszcza u chorych nie uzyskujących odpowiedniego wyrównania metabolicznego. Cukrzyca w grupie kobiet w okresie pomenopauzalnym nie powinna istotnie pogarszać jakość ich życia oraz skracać czasu ich przeżycia.

Piśmiennictwo

1.  Lejskova M., Pi ha J., Adarnkova S. i wsp.: Bilateral oophorectomy may have an untavorable effect on glucose metabolism compared with natural menopause, Physiol Res, 2014, 63, suppl 3, S395-S402.
2. Larsen B.A., Allison M.A., Laughlin G.A. i wsp.: The association between abdominal muscle and type II diabetes across weight categories in diverse post-menopausal women. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100 (1), E105-E109.
3. Van Dijk G.M., Kavousi M., Troup J. i wsp.: Health issues for menopausal women: the top 11 conditions have common solutions, Maturitas, 2015, 80 (1) 24-30.
4. Sultana G., Kapur P., Aqil M. i wsp.: Drug utilization of oral hypoglycemic agents in a University teaching hospital in India, J Clin Pharm Ther, 2010, 35, 267-277.
5. Sharma S., Tandon V.R., Mahajan A.: Prescribing pattern of oral antihyperglycaemic drugs, rationality and adherence to American Diabetes Association (ADA) Treatment Guidelines among type 2 Diabetes Mellitus (T2DM) postmenopausal women, J CLin and Diag Res, 2016, vol10(1) OC11-OC15.

Artykuł Leczenie kobiet chorych na cukrzycę typu 2 w okresie pomenopauzalnym pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Szacuje się, że obturacyjny bezdech senny może występować nawet u 85 proc. chorych z opornym nadciśnieniem tętniczym. O rozpoczęciu terapii decydują przede wszystkim całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe oraz bezwzględne wartości ciśnienia skurczowego i rozkurczowego.

Obturacyjny bezdech senny (OBS) jest najczęstszą postacią zaburzeń oddychania związaną ze snem. Szacuje się, że klinicznie istotny bezdech występuje u około 4-10 proc. mężczyzn i 2-4 proc. kobiet. Niemniej jednak w krajach rozwiniętych obserwuje się stały wzrost występowania OBS, co głównie spowodowane jest wzrostem odsetka otyłości.

Obturacyjny bezdech senny to schorzenie, u podłoża którego leżą powtarzające się w czasie snu epizody zatrzymania oddychania, czyli bezdechy (apnea) lub jego znacznego spłycenia (hypopnea). Stopień ciężkości oceniany jest na podstawie liczby bezdechów i epizodów spłycenia oddechu występujących w ciągu godziny snu, czyli na podstawie wskaźnika AHI (ang. apnea-hypopnea index). Wartość AHI ? 5 i ? 15 świadczy o łagodnej postaci OBS, wartość AHI > 15 i ? 30 ? o postaci umiarkowanej, a wartość
AHI > 30 ? o postaci ciężkiej.

Patofizjologia OBS

W czasie snu napięcie mięśni tworzących ścianę gardła zmniejsza się, co w odpowiednich warunkach może doprowadzić do zwężenia światła gardła i jego całkowitego zamknięcia. Epizodom tym towarzyszy przejściowa hipoksemia (zmniejszenie stężenia tlenu we krwi), a także często hiperkapnia (zwiększenie stężenia dwutlenku węgla we krwi). Powoduje to aktywację współczulnego układu nerwowego oraz zwiększenie częstości rytmu serca i prowadzi do krótkotrwałego przebudzenia.

OBS a nadciśnienie tętnicze

Obturacyjny bezdech senny wpływając na wzrost aktywności układu współczulnego i w efekcie  na częstość rytmu serca powoduje również wzrost wartości ciśnienia tętniczego krwi. Nadciśnienie tętnicze (NT) i OBS często współwystępują. Szacuje się, że OBS może występować nawet u 85 proc. chorych z opornym NT. W jednym z badań epidemiologicznych w grupie 709 chorych wykazano, że obecność łagodnej postaci OBS (AHI 5-15) zwiększała dwukrotnie ryzyko rozwoju NT w porównaniu z osobami bez bezdechów (AHI = 0; OR 2,03, 95% CI 1,29-3,17), a chorzy z OBS i AHI ? 15 cechowali się prawie trzykrotnym wzrostem ryzyka rozwoju NT (OR 2,89, 95% CI 1,46-5,64).

Objawy OBS

U chorych z OBS fragmentacja snu skutkuje występowaniem wielu objawów niepożądanych. Do najczęstszych należą: kołatanie serca, suchość w jamie ustnej i gardle, objawy refluksu żołądkowo-przełykowego, chrapanie, nadmierna senność w ciągu dnia, zasypianie w ciągu dnia, stałe uczucie zmęczenia i niewyspania, nykturia, zwiększona aktywność ruchowa i potliwość w nocy, problemy z koncentracją i pamięcią, impotencja, poranne bóle głowy, czy też zwiększone ryzyko wypadków komunikacyjnych.

W 24-godzinnym holterze ciśnieniowym (ABPM) u chorych z OBS można zarejestrować zmniejszony spadek ciśnienia krwi w nocy, jego brak lub nawet wzrost wartości ciśnienia w godzinach nocnych. Z kolei w domowych pomiarach ciśnienia (HBPM) na współistnienie OBS mogą wskazywać podwyższone wartości ciśnienia tętniczego w godzinach porannych. W 24-godzinnym holterze EKG u pacjentów z OBS można zarejestrować naprzemienne epizody bradykardii oraz tachykardii. Natomiast w badaniu echokardiograficznym przezklatkowym można uwidocznić przerost mięśnia lewej komory (najczęściej koncentryczny), powiększenie lewego przedsionka oraz zaburzenia funkcji rozkurczowej lewej komory.

U kogo wskazana jest diagnostyka OBS?

Według wytycznych Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego (PTNT) z 2015 roku diagnostykę w kierunku OBS należy rozważyć u chorych z NT oraz: z objawami klinicznymi sugerującymi OBS; z oporną postacią NT; z otyłością brzuszną i zaburzeniami metabolicznymi (zwłaszcza z cukrzycą); ze współistniejącą chorobą wieńcową; po przebytym udarze mózgu/TIA; z brakiem spadku ciśnienia tętniczego w godzinach nocnych w ABPM (dobowy profil ciśnienie tętniczego typu non-dipper); oraz z zaburzeniami rytmu i/lub przewodzenia w godzinach nocnych w trakcie rejestracji 24-godzinnego holtera EKG.

W diagnostyce OBS stosowane są cztery typy urządzeń diagnostycznych: polisomnografia pełna wykonywana w pracowni bezdechu sennego (typ I), polisomnografia przenośna (typ II), poligrafia (typ III) oraz pulsoksymetria nocna (typ IV). Jako badanie przesiewowe można wykorzystać urządzenie typu IV, natomiast w przypadku wysokiego prawdopodobieństwa OBS należy zastosować urządzenia typu I-III. Kryteria rozpoznania OBS przedstawiono w tabeli. Wymagane jest spełnienie łącznie kryteriów A, B i D lub tylko C i D.

Leczenie NT u osób z OBS

O rozpoczęciu terapii NT u pacjentów z OBS, jak i u każdego innego pacjenta, decydują przede wszystkim całkowite ryzyko sercowo-naczyniowe oraz bezwzględne wartości ciśnienia tętniczego skurczowego i rozkurczowego. Zalecenia PTNT z 2015 roku rekomendują pięć grup leków do stosowania w monoterapii: diuretyki, ?-adrenolityki, antagoniści wapnia, inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEI) oraz antagoniści receptorów AT1. Wytyczne nie zalecają wyboru konkretnego leku w terapii NT u pacjentów z OBS.

Jednakże warto wspomnieć, że w niektórych badaniach, w tym w badaniu RESIST-POL,  wskazywano na szczególną korzyść ze stosowania antagonistów aldosteronu, która manifestowała się nie tylko poprawą kontroli wartości ciśnienia tętniczego, ale także zmniejszeniem stopnia nasilenia OBS. Ponadto najnowsze badania zarówno w grupie pacjentów z opornym NT, jak i badania na modelach zwierzęcych wskazują na rosnące znacznie chronoterapii NT w grupie chorych z OBS, ze szczególnym wskazaniem na losartan i walsartan podawane w godzinach wieczornych.

W terapii NT ważną rolę odgrywa także właściwe leczenie OBS. W 2013 i w 2014 roku ukazały się rekomendacje American College of Physicians dotyczące problemów rozpoznawania i leczenia OBS. Dodatkowo w 2013 roku Polskie Towarzystwo Chorób Płuc również podjęło próbę usystematyzowania wiedzy na temat rozpoznawania i leczenia zaburzeń w czasie snu u dorosłych. Przede wszystkim należy pamiętać o leczeniu behawioralnym obejmującym redukcję masy ciała, unikanie spania w pozycji na plecach lub spania w pozycji półsiedzącej, unikanie spożywania alkoholu, zaprzestanie palenia tytoniu, a także o unikaniu stosowania leków nasennych.

Ważnym elementem jest terapia z zastosowaniem dodatniego ciśnienia w drogach oddechowych ? CPAP (ang. continous positive airway pressure). Wskazane jest ono u wszystkich chorych z AHI > 30, u chorych z AHI > 15 oraz obecnością nasilonej senności w czasie dnia [> 10 pkt w Skali Senności Epworth] lub obecnością powikłań sercowo-naczyniowych. Ponadto u niektórych pacjentów można rozważyć leczenie chirurgiczne oraz aparaty wysuwające żuchwę.

Spośród powyższych metod jedynie w odniesieniu do leczenia CPAP udowodniono jego korzystny wpływ na zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego i śmiertelności. Stosowanie CPAP zmniejsza ryzyko rozwoju nadciśnienia, jak również redukuje systemowe ciśnienie krwi. W prospektywnym badaniu w populacji 1889 chorych (mediana obserwacji ? 12 lat) wykazano zwiększone ryzyko rozwoju NT w porównaniu z grupą kontrolną u pacjentów, którzy odmówili stosowania CPAP (hazard ratio ? HR 2,0) czy też nie przestrzegali zasad jego stosowania (HR 1,8). Z kolei osoby stosujące CPAP cechowały się niższym ryzykiem rozwoju NT niż grupa kontrolna (HR 0,7).

Choć CPAP zmniejsza wartości ciśnienia krwi mniej niż leki hipotensyjne, jednakże jest to istotna klinicznie redukcja. W jednej z metaanaliz obejmującej 30 randomizowanych badań klinicznych oraz ponad 1900 chorych wykazano, że średnie obniżenie ciśnienia przy stosowaniu CPAP wynosiło 2,6 mmHg.

Ważne jest także, aby podczas leczenia NT okresowo u chorych z nierozpoznanym wcześniej OBS oceniać objawy i ryzyko występowania OBS, a także wskazania do diagnostyki w tym kierunku. Z kolei u chorych z OBS należy oceniać stosowanie się do metod behawioralnych leczenia OBS, a także wskazania i ewentualną skuteczność leczenia CPAP.

Podsumowanie

Dane literaturowe wskazują na istnienie zależności pomiędzy OBS a zwiększoną zapadalnością na NT. Dlatego też współczesna diagnostyka NT powinna w pewnych podgrupach chorych (oporność na leczenie czy też obecność objawów klinicznych sugerujących OBS) obejmować badania przesiewowe w kierunku zaburzeń oddychania w czasie snu. Zmniejszenie bezdechów przy pomocy CPAP umożliwia przywrócenie prawidłowej struktury snu oraz ułatwia uzyskanie prawidłowych wartości ciśnienia tętniczego w trakcie stosowania terapii hipotensyjnej.

Artykuł Nadciśnienie tętnicze u pacjenta z obturacyjnym bezdechem sennym pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Standardem postępowania u chorych z nawrotową lub oporną postacią chłoniaka Hodgkina jest chemioterapia ratunkowa z następczym autologicznym przeszczepem komórek macierzystych (ang. autologous stem cell transplantation, auto-SCT).

Dzięki auto-SCT u około 50 proc. chorych można uzyskać całkowite wyleczenie. Jednakże zdolność do uzyskania i utrzymania całkowitej remisji przed przeszczepem jest ważnym czynnikiem przeżycia wolnego od progresji, jak i całkowitego przeżycia. Niestety u około połowy chorych po auto-SCT dochodzi do nawrotu lub progresji. W tej populacji rokowanie jest złe, a mediana całkowitego przeżycia wynosi około 10,5 miesiąca. Chociaż dzięki allogenicznemu przeszczepowi komórek macierzystych (allo-SCT) z kondycjonowaniem o zmniejszonej intensywności (ang. reduced-intensity conditioning, RIC) może uzyskać długoterminowe przeżycie bez progresji, a nawet w niektórych przypadkach całkowite wyleczenie, to u części chorych obserwuje się wznowę, a zastosowanie tej procedury (allo-SCT + RIC) związane jest z wysokim odsetkiem progresji oraz śmiertelności nie związanej ze wznową.

Brentuximab vedotin stanowi połączenie przeciwciała monoklonalnego anty-CD30 oraz jednometylowanej auristatyny E, czyli inhibitora mikrotubl. W pilotażowym badaniu II fazy u chorych z nawrotową lub oporną postacią chłoniaka Hodgkina po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych uzyskano 75-proc. odsetek obiektywnej odpowiedzi (95 proc. CI 64,9-82,6) oraz 34-proc. odsetek całkowitej remisji (95 proc. CI 25,2-44,4). Z kolei do najczęstszych działań niepożądanych związanych z leczeniem zaliczono: obwodową neuropatię czuciową, nudności, zmęczenie, neutropenię oraz biegunkę.

W poniższej pracy przedstawiono wyniki z 3-letniej obserwacji tej populacji, a także spróbowano zidentyfikować czynniki prognostyczne uzyskania długotrwałej remisji i korzystnego rokowania.

Metodyka

Do badania włączano chorych w wieku co najmniej 12 lat, z nawrotową lub oporną postacią chłoniaka Hodgkina po autologicznym przeszczepie komórek macierzystych. Dodatkowo wymagano histologicznego potwierdzenia obecności komórek Reed-Sternberga CD30+, a także pozytywnego wyniku PET (18F-FDG+) oraz tomografii komputerowej (mierzalna zmiana o wielkości co najmniej 15 mm). Było to otwarte badanie drugiej fazy, które przeprowadzono w 25 ośrodkach w USA, Kanadzie oraz Europie. Chorych do badania włączano pomiędzy lutym a sierpniem 2009 roku. Lek brentuximab vedotin stosowano raz na trzy tygodnie w 30-minutowym wlewie w dawce 1,8 mg/kg. Lek podawano w warunkach ambulatoryjnych, a maksymalny okres terapii obejmował 16 cyklów.

Odpowiedź kliniczną oceniano według zaktualizowanych kryteriów RCML (ang. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma). Tomografię komputerową wykonywano po 2., 4., 7., 10., 13. oraz 16. cyklu, a PET ? po 4. i 7. cyklu. W czasie obserwacji chorych oceniano co 3 miesiące w 1. i 2. roku, co 6 miesięcy w 3., 4., oraz 5. roku, a następnie co rok.

Wyniki

Do badania włączono 102 chorych (53 proc. stanowiły kobiety) z medianą wieku wynoszącą 31 lat (zakres 15-77 lat). Większość stanowiły osoby rasy kaukaskiej (87 proc.). Wszyscy pacjenci otrzymywali wcześniej chemioterapię, a także poddani byli co najmniej jednemu autologicznemu przeszczepowi komórek macierzystych. Mediana czasu od ostatniego przeszczepu do wznowy wynosiła 6,7 miesięcy (zakres 0-131).

Ogólny odsetek odpowiedzi wynosił 72 proc., w tym odsetek całkowitej remisji wynosił 33 proc., a częściowej remisji ? 38 proc. Mediana czasu do uzyskania pierwszej obiektywnej odpowiedzi wynosiła 5,7 tygodni, z kolei mediana czasu do całkowitej remisji ? 12,2 tygodni. Co ważne, po zakończeniu terapii brentuximabem vedotin pacjenci mogli otrzymać inne schematy terapeutyczne według zaleceń poszczególnych badaczy.

Chorzy w badaniu byli obserwowani przez okres, którego mediana wynosiła 33,3 miesiące (zakres 1,8?57,3 miesięcy). Szacowana mediana czasu trwania odpowiedzi u 73 chorych, którzy uzyskali co najmniej częściową odpowiedź, wynosiła 11,2 miesięcy (95 proc. CI 7,7?18,7), podczas gdy mediana czasu trwania odpowiedzi u 34 pacjentów z całkowitą remisją nie została jeszcze osiągnięta (95 proc. CI 20,5- -).

W momencie ostatniej obserwacji łączenie w badaniu i w remisji bez innego leczenie niż konsolidacyjny allo-SCT pozostało 18 chorych (czyli 25 proc. z tych, którzy uzyskali obiektywną odpowiedź na leczenie brentuximabem vedotin). Mediana okresu obserwacji wynosiła 53,3 miesiące (zakres 29-56,2). Szesnastu z 18 chorych, którzy nadal są w remisji uzyskali całkowitą remisję w trakcie terapii brentuximabem vedotin, co stanowiło 47 proc. wszystkich chorych z całkowitą remisją. Wykazano, że chorzy w remisji cechowali się młodszym wiekiem, płcią żeńską, lepszym stopniem sprawności według ECOG, mniej zaawansowaną postacią chłoniaka, krótszym czasem trwania choroby przed otrzymaniem brentuximabu vedotin, a także częściej powodem stosowania brentuximabu był nawrót, a nie postać oporna. Ponadto, chorzy w trwałej remisji otrzymali więcej cyklów brentuximabu vedotin. Natomiast nie stwierdzono różnic biorąc pod uwagę odsetek zdarzeń niepożądanych.

Szacowna mediana przeżycia wolnego od progresji wynosiła 9,3 miesiące (95 proc. CI 7,1-12,2). Większość przypadków progresji stwierdzono wcześniej i u chorych, którzy nie osiągnęli całkowitej remisji. 78 proc. wszystkich przypadków miało miejsce w pierwszym roku obserwacji, a 87 proc. zdarzeń miało miejsce w pierwszym roku obserwacji u chorych z częściową remisją lub ze stabilizacją choroby. Mediana przeżycia wolnego od progresji w grupie chorych z całkowitą remisją nie została osiągnięta (95 proc. CI 21,7- – miesięcy). Z kolei 3-letni odsetek przeżycia wolnego od progresji wyniósł 58 proc. (95 proc. CI 41-76) w grupie chorych z całkowitą remisją po zastosowaniu brentuximabu vedotin (Rycina 1). Co ciekawe, odsetek ten wynosił 80 proc. w grupie chorych z całkowitą remisją i po konsolidacyjnym przeszczepie komórek macierzystych, a 53 proc. w populacji bez konsolidacyjnego allo-SCT.

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata 48 z 102 włączonych do badaniach (47 proc.) pacjentów nadal żyło. Szacowana mediana całkowitej przeżywalności wynosiła 40,5 miesiąca (95 proc. CI 28,7- -), a chorzy, którzy uzyskali całkowitą remisję cechowali się dłuższym całkowitym przeżyciem (całkowita remisja: mediana nie osiągnięta, 95% CI 48,1- – miesięcy; częściowa remisja: mediana 39,4 miesiące, 95 proc. CI 22,9- – miesięcy; stabilizacja choroby: mediana 18,3 miesiące, 95 proc. CI 12,6-36,8). Odsetek szacowanej 3-letniej przeżywalność chorych z całkowitą remisją po leczeniu brentuximabem vedotin wyniósł 73 proc. (95 proc. CI 57-88) (Rycina 2). Co ciekawe, odsetek ten miał wartość 80 proc. w grupie chorych z całkowitą remisją i po konsolidacyjnym przeszczepie komórek macierzystych, a 71 proc. w populacji bez konsolidacyjnego allo-SCT.

W analizie jednoczynnikowej zidentyfikowano pięć zmiennych związanych z istotnym wpływem na przeżycie. Były to: wiek, liczba schematów chemioterapii zastosowanych przed leczeniem brentuximabem, wyjściowy stopień sprawności według ECOG, wyjściowa całkowita objętość guza (ang. sum of the products of diameters, SPD) oraz wyjściowe stężenie rozpuszczalnej postaci CD30 w surowicy. Z kolei w analizie wieloczynnikowej niezależnymi czynnikami prognostycznymi całkowitej przeżywalności pozostały: wiek, wyjściowy stopień sprawności według ECOG oraz wyjściowa wartość SPD.

Podsumowanie

Trwałą remisję oraz korzystne długoterminowe przeżycie uzyskano u chorych z nawrotową/oporną postacią chłoniaka Hodgkina, którzy otrzymali brentuximab vedotin. Jedna czwarta chorych z obiektywną odpowiedzią na leczenie pozostała w remisji bez konieczności rozpoczynania nowego leczenia (innego niż konsolidacyjny allo-SCT), w okresie obserwacji, którego mediana wyniosła 53,3 miesiące.

Młodszy wiek, dobry stopień sprawności oraz mniejsze zaawansowanie choroby były niezależnymi czynnikami prognostycznymi uzyskania całkowitej remisji, jak i dłuższego całkowitego przeżycia. Wyniki te wskazują, że u znacznego odsetka chorych, którzy odpowiedzieli na terapię brentuximabem vedotin, można uzyskać długoterminową kontrolę choroby. Obecnie toczą się kolejne badania, które pozwolą na lepszą ocenę roli brentuximabu vedotin w leczeniu pacjentów z chłoniakiem Hodgkina, jak na przykład badanie AETHERA czy też ECHELON-1. ?

Opracowano na podstawie:

Gopal AK, Chen R, Smith SE, Ansell SM, Rosenblatt JD, Savage KJ, Connors JM, Engert A, Larsen EK, Chi X, Sievers EL, Younes A. Durable remissions in a pivotal phase 2 study of brentuximab vedotin in relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood. 2015 Feb 19;125(8):1236-43. doi: 10.1182/blood-2014-08-595801. Epub 2014 Dec 22.

Artykuł Terapia chorych z chłoniakiem Hodgkina pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr. n. med. Sławomirem Murawcem z Centrum Terapii Dialog w Warszawie.

Gdy mówimy o zaburzeniach psychicznych, z jak dużym problemem mamy do czynienia?

Według danych z 2011 roku obejmujących całą Europę aż 38 proc. jej mieszkańców to osoby z różnego rodzaju zaburzeniami psychicznymi, co daje nam 165 milionów osób w skali roku mających problemy natury psychiatrycznej. Mówimy o różnych rodzajach zaburzeń ? mniej i bardziej poważnych. Wśród nich depresja, na którą cierpi co roku średnio 7 proc. populacji Europy. Częstość występowania depresji zależy od płci ? kobiety zapadają na nią nieco częściej, mężczyźni rzadziej. Jakby nie patrzeć na te dane, są to miliony osób każdego roku.

Ile osób z takim problemem zwraca się do specjalisty?

Według autorów Indeksu Integracji Osób z Zaburzeniami Psychicznymi w skali Europy zaledwie 10 proc. osób uzyskuje specjalistyczną pomoc zgodną z narodowymi standardami opieki. Ale zgłaszalność do psychiatrów rośnie, co związane jest z różnymi akcjami społecznymi i kampaniami informacyjnymi dotyczącymi zagadnień zaburzeń psychicznych. Osoby nimi dotknięte czytając w mediach np. o objawach depresji, identyfikują jej objawy u samych siebie i decydują się na poszukiwanie pomocy. Równolegle jednak częstość zaburzeń depresyjnych w krajach wysoko rozwiniętych wzrasta od II wojny światowej. Te dwa procesy: zwiększona zapadalność i wzrost zgłaszalności w związku z większą świadomością współistnieją ze sobą.

Czy cukrzyca ma wpływ na występowanie zaburzeń psychicznych?

W tym wypadku istnieje zależność dwukierunkowa. Depresja wpływa na występowanie cukrzycy typu 2, a osoby z cukrzycą częściej zapadają na depresję. Dodatkowo jednoczesne występowanie cukrzycy i depresji pogarsza przebieg i rokowanie obu chorób. Depresja jest niezależnym czynnikiem ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 2, a oznacza to, że jeżeli ktoś cierpi na depresję, to ryzyko że zachoruje po pewnym czasie na cukrzycę wzrasta. I odwrotnie, wystąpienie cukrzycy może przyczyniać się do następczego wystąpienia depresji. Ale w każdym przypadku u osób z cukrzycą i współistniejącą depresją przebieg cukrzycy jest gorszy. Wynika to z gorszego stosowania się do zaleceń leczenia przeciwcukrzycowego, słabej kontroli glikemii i zwiększonej częstości retinopatii i powikłań związanych z uszkodzeniem naczyń. Jeżeli zaś depresja przyczynia się do gorszej kontroli glikemii to automatycznie obniża się jakość życia, zwiększa częstość powikłań i śmiertelność. Zarówno występowanie ?małej?, jak i ?dużej? depresji jest związane ze zwiększeniem ryzyka zgonu w przebiegu cukrzycy, w porównaniu do osób, u których występuje wyłącznie cukrzyca. Trzeba tu także zauważyć, że do pewnych trudności diagnostycznych przyczynia się zbieżność symptomów obu chorób. Niektóre objawy zaburzeń metabolicznych i depresji są zbliżone lub takie same: poczucie zmęczenia, drażliwość, zmiany apetytu, zmiany libido.

Czy to współwystępowanie jest częstym zjawiskiem?

Zazwyczaj przyjmuje się, że około 1/4 do 1/3 osób z cukrzycą cierpi równocześnie na depresję. Występowanie depresji może dotyczyć przekrojowo nawet 20 proc. osób z cukrzycą typu 2, a podawany zakres wartości w różnych badaniach waha się od 7 proc. do 33 proc. Publikacje dotyczące mechanizmów odpowiedzialnych za współwystępowanie syndromu metabolicznego i różnych zaburzeń psychicznych wskazują na szeroki kontekst wzajemnych uwarunkowań. Otyłość w dzieciństwie i dorosłości jest związana ze wzrostem ryzyka depresji, ale także zaburzeń snu i zaburzeń lękowych (nerwic). Otyłość jest nawet silniejszym predykatorem depresji niż sama cukrzyca. Ale cukrzyca, niezależnie od wagi jest związana z większymi współczynnikami występowania depresji nawet czterokrotnie.

Pacjenci, u których rozpoznawana jest cukrzyca, powinni być ocenieni pod kątem występowania depresji. Ta ocena powinna się odbywać co pewien czas. Analogiczna ocena powinna być także dokonywana w odwrotnym kierunku: pacjenci, u których rozpoznawana jest depresja, powinni być monitorowani w dłuższym okresie czasu w kierunku ewentualnego rozwoju nietolerancji glukozy, ewentualnych zaburzeń metabolicznych ? byłaby to prewencja i wczesne wykrywanie cukrzycy typu 2.

Jak wygląda leczenie tych zaburzeń?

Należałoby podkreślić raz jeszcze, że leczenie depresji w przebiegu cukrzycy jest niesłychanie ważne, właśnie dla wyników leczenia samej cukrzycy. Istnieją zależności pomiędzy stanem psychicznym, poziomem hemoglobiny glikowanej, a więc kontrolą cukrzycy i depresją. Wykazano także, że insulina wpływa na samopoczucie osoby leczonej.

Jeżeli chodzi o leczenie farmakologiczne, to musimy unikać takich leków, które wpływają wyraźnie na kontrolę glikemii, np. trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Jeżeli już stosujemy jakieś leki, które mogą wpływać na poziom glikemii, jak fluoksetyna, to trzeba kontrolować jej poziom przy włączaniu leczenia i po jego zakończeniu. Najczęściej stosowane są leki z grupy SSRI, czyli selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, takie jak sertralina, citalopram czy escitalopram. Ich podawanie nie jest związane z wystąpieniem hiperglikemii, a mogą nawet zmniejszać stężenie glukozy we krwi, wykazują często efekt redukujący masę ciała, poprzez to mogą wpływać na insulinooporność. Leki te mogą być stosowane u pacjentów z cukrzycą jako bezpieczne i skuteczne leczenie. Według przewodnika leków psychotropowych nie odnotowano także problemów w leczeniu depresji w przebiegu cukrzycy takimi lekami jak wenlafaksyna, trazodon i agomelatyna.

Jak leczy się zaburzenia lękowe i zaburzenia snu?

Wyniki tych samych badań, których wyniki przytoczyłem na początku wywiadu wskazują, że w skali Europy na zaburzenia nerwicowe (lękowe) cierpi 14 proc. populacji, a bezsenność dotyczy 7 proc. europejczyków. W leczeniu różnych postaci lęku, takich jak fobie, lęk napadowy, zaburzenia lękowe uogólnione, stosowana jest z dobrymi efektami ta sama grupa leków, która jest skuteczna w leczeniu depresji. Są to na przykład wymienione wyżej leki z grupy SSRI oraz wenlafaksyna. W leczeniu bezsenności szeroko stosowane są tzw. ?Z-drugs?, czyli zolpidem, zopiklon i zapleplon. Psychiatrzy często leczą zaburzenia snu małymi dawkami leków przeciwdepresyjnych wykazujących działanie promujące sen (np. niskie dawki trazodonu). Spośród leków wymienionych jako użyteczne w leczeniu depresji współwystępującej z cukrzycą trazodon i agomelatyna są lekami przeciwdepresyjnymi, które korzystnie wpływają na sen.

Benzodiazepiny średniodługodziałające bez aktywnych metabolitów  (co jest na przykład ważne u osób w podeszłym wiek) mogą być stosowane w leczeniu zaburzeń lękowych (np. lorazepam) i zaburzeń snu (np. temazepam, estazolam). Zalecenia prowadzenia farmakoterapii zaburzeń lękowych mówią, że nie powinny jednak być stosowane dłużej niż 4-6 tygodnie. Także leczenie zaburzeń snu przy zastosowaniu benzodiazepin nie powinno przekraczać okresu kilku tygodni.

Jak pan ocenia stan leczenia depresji w Polsce na tle świata?

Jesteśmy w dobrym punkcie. Także w odniesieniu do zależności cukrzyca ? depresja. W Polsce prowadzonych jest wiele badań na ten temat, np. pod kierownictwem prof. Andrzeja Kokoszki. Zatem część badawcza i dotycząca świadomości znaczenia zagadnienia wydaje mi się duża. Znaczącym problemem jest, w publicznym sektorze, dostęp do lekarzy psychiatrów. Leki mamy te same co na świecie, specjalistów mamy dobrych, natomiast jest kwestia terminów, czasu oczekiwania na wizytę itd.

A refundacja leków?

W zasadzie też sytuacja jest dobra. Nie są refundowane tylko dwa najnowsze leki, ale w zakresie leków SSRI ceny są dla większości pacjentów dostępne. Nawet tych, które nie są refundowane (20-30 zł). To nie jest cena zaporowa, jeśli jest to koszt miesięcznej kuracji.

Jakie są zatem wyzwania?

Wspomniany dostęp do lekarzy oraz edukacja. Edukowanie lekarzy diabetologów na temat depresji i wyczulenie ich na wartość motywacyjną. Jeżeli będą zwracali uwagę na depresję, to wyniki leczenia choroby dla nich podstawowej będą dużo lepsze. To się po prostu lekarzowi opłaca, staje się lepszym lekarzem dla swoich pacjentów.

Rozmawiała Katarzyna Michalik-Jaworska

Artykuł Leczenie zaburzeń psychicznych pochodzi z serwisu Świat Lekarza.