Rozmowa z prof. Grzegorzem Dzidą z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.

Czy Pana zdaniem ultraszybko działająca insulina to dobry produkt medyczny dla przewlekle chorych na cukrzycę?

Ultraszybko działające insuliny to absolutna nowość na rynku. Do tej pory stosowano insuliny krótko działające, czyli insuliny ludzkie i szybko działające analogi insuliny. W nowym preparacie, dzięki zastosowaniu nikotynamidu (witamina B3), cząsteczki analogu pozostają w postaci tzw. monomerów. W szybko działającej insulinie aspart cząsteczki mają tendencję do układania się w dimery, które po podaniu muszą się rozpaść do monomerów i dopiero wtedy insulina zaczyna działać. W ultraszybko działającej insulinie cząsteczki uzyskują od razu postać monomerową, co pozwala na przyspieszenie działania. W większym stopniu odpowiada to fizjologii, ponieważ fizjologicznie insulina wydzielana jest właśnie w postaci monomerów.

Czy to przyspieszone działanie nie będzie szokiem dla przewlekle chorego? Czy fizjologia na tym jednak nie ucierpi?

Absolutnie nie. Mimo że trochę czasu upływa, zanim substancja z tkanki podskórnej trafi do układu krążenia, trwa to o wiele krócej niż w przypadku analogu szybko działającej insuliny. Nie jest szokiem dla organizmu, że tak szybko, zaraz po wstrzyknięciu, insulina zaczyna działać. Istotną kwestią jest też występowanie nagłych poposiłkowych wzrostów glikemii, których nie obserwujemy po podaniu ultraszybko działającej insuliny. Obecnie przedmiotem wielu badań jest szkodliwość nagłych wzrostów glikemii i ich wpływ na powikłania naczyniowe w cukrzycy. Ultraszybko działająca insulina koryguje nagły wzrost poziomu cukru po spożyciu posiłku.

Czyli ten typ analogu insuliny pozwala trzymać w ryzach poposiłkowe wzrosty glikemii?

Tak. U części chorych glikemia rośnie bardzo szybko w ciągu pierwszych 60 minut i tego przyrostu nie są w stanie skompensować szybko działające insuliny, a ultraszybko działające już tak. Niektórzy pacjenci stosujący terapię pompową zgłaszają potrzebę szybciej działającej insuliny, ponieważ ich glikemia po posiłku szybko wzrasta, a zostaje skorygowana dopiero po godzinie. Na ich przykładzie wyraźnie widać, że w wielu przypadkach potrzebna jest insulina o szybszym działaniu, by nie dochodziło do wzrostu glikemii poposiłkowej.

Czy ultraszybko działająca insulina jest przeznaczona wyłącznie dla pacjentów z pompą insulinową?

Nie. Natomiast w przypadku korzystania z pomp insulinowych zalety ultraszybko działającej insuliny są najbardziej widoczne. Przy podaniu podskórnym ultraszybko działającego analogu pacjenci zyskują, bo im wcześniej insulina zacznie działać i zapobiegnie nagłemu wzrostowi cukru, tym większa szansa na zmniejszenie ryzyka powikłań naczyniowych. Korzystne działanie tego analogu insuliny obserwujemy też przy posiłkach o wysokim indeksie glikemicznym oraz przy doraźnej korekcie hiperglikemii.

Ultraszybko działająca insulina poprawia głównie glikemię poposiłkową, która jest bardzo istotna ze względu na powikłania cukrzycy. Dodatkowo zmniejsza zmienność glikemii, czyli zapobiega nagłym wzrostom, bo wahania glikemii od bardzo wysokich do niskich są bardzo szkodliwe dla naczyń.

Czy istnieje ryzyko wystąpienia odległych skutków ubocznych?

Odwrotnie ? wręcz mam nadzieję, że stosowanie tych ultraszybkich analogów może zapobiec odległym powikłaniom i może być korzystne jako profilaktyka.

Z czego wynikają obawy lekarzy przed stosowaniem nowej insuliny?

Przede wszystkim z braku doświadczenia i ostrożności wobec nowego. Cząsteczka analogu insuliny jest ta sama, którą znamy od 18 lat, czyli insulina aspart. Jedyna zmiana to dodanie nikotynamidu, czyli witaminy, którą stosujemy powszechnie.

Czy pacjenci mogą się spodziewać, że w niedługim czasie opory lekarzy zostaną przełamane?

Owszem. Już niedługo będzie to dla nich jeszcze jeden z instrumentów, którym można dobrze wyrównać cukrzycę u pacjenta. Mając wybór, można lepiej dobrać odpowiednią insulinę do pacjenta czy nawet do poszczególnych sytuacji życiowych. Będzie to dodatkowe narzędzie do tworzenia terapii szytej na miarę, czyli indywidualizowanej, a indywidualizacja podejścia to kluczowa sprawa w prawidłowym prowadzeniu cukrzycy. W każdej grupie pacjentów mogą się znaleźć osoby potrzebujące tego typu analogu insuliny.

Spośród jakich preparatów lekarze wybierają tę odpowiednią insulinę?

W tej chwili na rynku funkcjonują trzy typy insulin doposiłkowych: krótko ? 6-8 godzin działające insuliny ludzkie, które muszą być podawane na pół godziny przed posiłkiem. Szybko działające analogi podaje się tuż przed posiłkiem. Działają od 2 do 4 godzin. Przy ultraszybko działających analogach wskazane jest również podanie tuż przed posiłkiem. Po podaniu ten typ insuliny zaczyna działać natychmiast i bardzo szybko wzrasta jej stężenie. Najważniejsza różnica pomiędzy tymi trzema insulinami polega na szybkości rozpoczęcia działania.

Jaki będzie następny krok w rozwoju analogów insuliny?

Marzy mi się insulina inteligentna, czyli taka, która zadziała we krwi jedynie wtedy, gdy cukier będzie wysoki. Są badania nad insuliną, która w warunkach prawidłowych stężeń glukozy we krwi wiąże się z receptorem lektynowym, a kiedy cukier wzrasta, z receptorem insulinowym. W związku z tym działa tylko wówczas, kiedy glikemia jest za wysoka. To właśnie jedna z koncepcji inteligentnej insuliny, na którą czekam.

Rozmawiał Waldemar Nowak

Artykuł Analog insuliny szyty na miarę pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Insulina w terapii cukrzycy to zawsze już będzie temat otwarty. Rozmowa z prof. dr hab. med. Waldemarem Karnaflem, kierownikiem Katedry i Kliniki Gastroenterologii i Chorób Przemiany Materii I Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego w Centralnym Szpitalu Klinicznym w Warszawie.

Ilu jest chorych na cukrzycę w Polsce?

W Polsce jest 2 mln 200 tys. chorych na cukrzycę, którzy są leczeni. Około 600 tys. z nich otrzymuje insulinę. Z tego blisko 300 tys. bierze samą insulinę, pozostałe 300 tys. otrzymuje insulinę skojarzoną z przeciwcukrzycowymi lekami doustnymi. Dotyczy to głównie chorych na cukrzycę typu 2. Cukrzyca typu 1 leczona jest wyłącznie insuliną.

Coraz bardziej niepokojąca jest inercja chorych?

Tak, to poważny problem. Na przykład sprawdzanie poziomu cukru przez chorych za pomocą pasków. U chorych, u których jest stosowana wyłącznie insulinoterapia, paski są niezbędne, sprawdzanie poziomu cukru wpływa na rokowanie. Chory, który leczony jest tylko tabletkami, potrzebuje tych pasków znacznie mniej, ponieważ sprawdzanie poziomu glukozy nie wpływa na jego rokowania. W razie czego, terapię powinien skorygować diabetolog.

W ubiegłym roku wykonano metaanalizę, która potwierdziła te zasady. Sprawdzanie glikemii w cukrzycy typu 2 ma przede wszystkim znaczenie edukacyjne. Chory zjada posiłek i nie wie, jak jego organizm zareaguje. Sprawdza więc poziom cukru przed i po posiłku. Pewne rzeczy musi zweryfikować, by na przyszłość wiedzieć, że np. wypicie mleka czy zjedzenie białego sera podnosi poziom cukru.

Tymczasem 600 tys. chorych na cukrzycę w Polsce w ogóle nie wykupuje pasków…

Dlaczego jest tak dużo rodzajów insulin?

Insulina jest jak koszulka: przylega do ciała albo nie. Każda jest troszkę inna. I każdy chory na cukrzycę też jest trochę inny. 25 proc. chorych ma np. cukrzycę manifestującą się zmiennością. Gdy stosowano intensywną insulinoterapię, to okazało się, że mniej jest powikłań mikronaczyniowych, ale u ? chorych zaobserwowano, że ta sama dawka insuliny, ta sama dieta, ten sam wysiłek fizyczny, wcale nie dawały takich samych rezultatów. Poziom glikemii ?skakał? to w górę, to w dół. Jest to tzw. zmienność glikemii.

Histeria cukrzycy?

Coś w tym rodzaju. To jest dla chorego bardzo niebezpieczne. W biologii, jak w normalnym życiu, nie ma nic za darmo. Jeżeli dobrze wyrównamy cukrzycę u pacjenta, to mamy mniejsze ryzyko powikłań mikronaczyniowych, czyli retinopatii, nefropatii, neuropatii. Ale rachunek, jaki za to płacimy, to hipoglikemia. Jak wykazało badanie DCCT, podczas stosowania intensywnej insulinoterapii u pacjentów statystycznie występowały w roku trzy ciężkie hipoglikemie. Wynika to właśnie z tej wspomnianej zmienności. I między innymi dlatego potrzebna jest ta różnorodność insulin. Produkcja insulin o różnym profilu działania powoduje, że naśladują one wczesny wyrzut insuliny w odpowiedzi na bodziec pokarmowy (insuliny krótko działające), bądź jej wydzielanie podstawowe w okresie między posiłkami (insuliny o przedłużonym działaniu) lub łączą w sobie te dwa mechanizmy (mieszanki insulinowe).

Stosuje się insuliny zwierzęce, ludzkie i analogowe. Początkowo insulina była produkowana metodą ekstrakcji trzustek zwierzęcych (wołowych i wieprzowych). Insuliny zwierzęce różniły się nieznacznie budową (1-2 aminokwasy) od ludzkiej, ale zachowywały podobną aktywność w obniżaniu glikemii. Niestety, dawały więcej alergii i odczynów poinsulinowych.

Insulinę ludzką produkuje się głównie metodą rekombinacji DNA o budowie identycznej z białkiem ludzkim. Na rynku polskim dostępne są zarówno insuliny krótko działające, o pośrednim czasie działania, jak i gotowe mieszanki insulin ludzkich.

Analogi insuliny to zmodyfikowane metodami inżynierii genetycznej insuliny (najczęściej o nieznacznie zmienionym składzie aminokwasowym). W porównaniu do insuliny ludzkiej, mają one zmieniony profil wchłaniania i czas działania. Te insuliny są uzyskane chemicznie, ich działanie jest bliższe naszej fizjologii. Są analogi krótko działające i długo działające.

Są jeszcze gotowe, fabrycznie przygotowane, mieszanki insulin o krótkim i pośrednim czasie działania (mieszanki ludzkie) lub analogu szybko działającego (mieszanki analogowe). Leczenie mieszankami insulinowymi zarezerwowane jest praktycznie dla osób z cukrzycą typu 2, które wymagają leczenia insuliną.
W sytuacji, o której wspomniałem, tzn. tej zmienności cukrzycy, insuliny analogowe są bardzo dobrym rozwiązaniem dla chorego.

Dlaczego?

U zdrowego człowieka insulina wędruje z trzustki do wątroby, tam jej część zostaje zniszczona, a reszta jest rozprowadzana dalej: tak najogólniej wygląda ten mechanizm. Przepisujemy choremu insulinę, która nie wędruje przez wątrobę, bo podawana jest podskórnie. I organizm jednego pacjenta zareaguje tak, a drugiego ? inaczej. Jeśli na początku dobrze wyrównamy cukrzycę, to u danego pacjenta wystąpi mniej powikłań.

Insuliny analogowe, szczególnie te krótko działające, mają działanie bardzo zbliżone do naszej fizjologii. W związku z tym u chorych na ogół nie występują niedocukrzenia.

Są więc najbezpieczniejsze?

Tak, ale nie u każdego. U chorych, u których występuje wspomniana zmienność, są w zasadzie idealne. Tyle, że wyrównując cukrzycę, trzeba pamiętać o mózgu. Przeinsulinowanie mózgu sprawiało np., że u młodych ludzi z dobrze wyrównaną cukrzycą w nocy zdarzały się hipoglikemie. A nocne hipoglikemie są szczególne groźne. Organizm zatraca reakcję ostrzegawczą w postaci np. pocenia się, chory od razu traci przytomność ? w czasie snu jest to bardzo niebezpieczne.
Analogi długo działające ordynuje się chorym na cukrzycę typu 2, gdy występują u nich udowodnione hipoglikemie.

Jakie są korzyści dla chorych ze stosowania insulin analogowych?

Dla pacjentów to przede wszystkim komfort życia. Chory, który raz przeżył niedocukrzenie, panicznie się go boi. Insulina analogowa długo działająca w dużym stopniu zabezpiecza przed tym zagrożeniem. Insuliny analogowe krótko działające są bardzo dobre do wyrównania glikemii. Poza tym insuliny analogowe są wygodne do stosowania: wstrzykuje się je przed posiłkiem. Można łatwo modyfikować dawkę. W każdej chwili, przy niespodziewanym dodatkowym posiłku można wstrzyknąć 1-2 jednostki analogu szybko działającego więcej. Przy powrocie do normalnej liczby posiłków dziennie stężenie analogu we krwi szybko się obniża do poziomu podstawowego.

A jak się przedstawia sprawa najnowszego leku GLP-1, który w Polsce nie jest refundowany?

To jest inkretynomimetyk, a więc nie insulina. Sprawa zaczęła się Kalifornii, gdzie zaczęto ten lek produkować. Najpierw była euforia, potem jednak zaobserwowano, że u chorych, u których ten lek stosowano częściej, występuje zapalenie trzustki. Inkretynomimetyki są jeszcze w trakcie badań i analiz. W Lizbonie odbyła się dyskusja między zwolennikiem a przeciwnikiem inkretyn.

W Los Angeles wspaniałe laboratorium przy UCLA (Uniwersytecie Kalifornijskim) ma Peter Butler. Obserwował on działanie tych leków i stwierdził, że u chorych występuje za dużo zapaleń trzustki. Jego obserwacje i badania zostały opublikowane w Gastroentorology, potem artykuł zdjęto, potem go znów ogłoszono? Następnie Butler z doktorem M.A. Nauckiem, jednym z twórców leków inkretynowych, rozpoczął dyskusję. Można powiedzieć, że był w niej remis. Nie do końca wiadomo, jak te leki działają, trzeba do nich podchodzić bardzo ostrożnie. Gdy stosujemy u pacjenta GLP-1, musimy mieć pewność, że jego trzustka jest zdrowa. A tego do końca nie wiemy. Może z refundacją należy jeszcze trochę poczekać?

Jest też problem raka trzustki. Rak trzustki rozwija się 10 lat. Nie wiemy, czy stosując GLP-1, chory ma już raka trzustki. W ubiegłym roku w kwietniu mówiono o tym na sesji w Wiedniu. Sugerowano nawet wycofanie tych leków, co też byłoby błędem, bo nie należy wylewać dziecka kąpielą. Trzeba jeszcze poczekać i poobserwować.

Czyli zawsze gdzieś czai się rak?

Estrogeny a rak, insuliny a rak, GLP-1 a rak. Ta sama sytuacja. Nie tak dawno rozpętano ?awanturę rakową? z analogiem insuliny glarginą. Okazało się, że związek tej insuliny z powstaniem raka wcale nie jest jednoznaczny. Jeżeli nie mamy na to pewnych dowodów, nie wolno wycofywać leku, z którego chorzy odnoszą korzyść. Większym i lepiej udowodnionym czynnikiem zwiększającym ryzyko nowotworu jest otyłość. Tematem wartym analiz i badań jest problem związku cukrzycy z rakiem, zwłaszcza cukrzycy typu 2, która dotyczy ludzi po 60. r.ż., kiedy z racji starzenia się organizmu ryzyko raka wzrasta.

Chory na cukrzycę, po ustawieniu leczenia, zazwyczaj trafia do lekarza pierwszego kontaktu. Diabetolog i lekarz rodzinny powinni ze sobą współpracować. Dlaczego jest to tak ważne?

Już w 1990 roku ustalono, co należy do lekarza rodzinnego, a co do diabetologa. Zdarza się, że lekarz rodzinny nie jest do końca pewny, co w przypadku danego chorego powinien zrobić, czy np. nie należy u niego skorygować dawki insuliny. Powinien wtedy skontaktować się z diabetologiem, najlepiej prowadzącym tego pacjenta. W cukrzycy opieka nad chorym powinna być łączona. Dobrze, gdyby w grupie opiekującej się chorym na cukrzycę był lekarz rodzinny, diabetolog (jako konsultant), dietetyk, pielęgniarka. Raz w roku pacjent powinien zostać skierowany przez lekarza rodzinnego do diabetologa. Niestety, wiemy jak wygląda praktyka. W Polsce jest 900 diabetologów, a chorych na cukrzycę ? 2 mln 200 tys. Diabetolodzy proponowali ? i proponują ? rozwiązania mające na celu usprawnienie opieki diabetologicznej w naszym kraju. Ale to nie my mamy głos decydujący.

Wadliwy jest też sam system rozliczeń. Lekarz rodzinny za chorego na cukrzycę otrzymuje 24 złote miesięcznie. Za zwykłego pacjenta otrzymuje? 8 złotych. Minister Zdrowia zaproponował Sejmowej Komisji Zdrowia powiązanie opieki lekarza POZ z jakością leczenia. Zaproponowaliśmy, żeby dwa razy w roku u takiego chorego wykonać oznaczenie hemoglobiny glikowanej w centralnym specjalistycznym laboratorium. Najpierw trzeba by jednak było w każdym województwie stworzyć takie laboratorium. Chodzi o to, żeby wynik badania był w pełni wiarygodny. Tak to funkcjonuje w innych krajach. Nie wiem jednak, jaki jest los naszych propozycji.

Lekarz rodzinny czy internista nie powinien samodzielnie rozpoczynać leczenia chorego na cukrzycę?

Oczywiście, że nie. Szczegółową diagnozę i leczenie ustala diabetolog. Lekarz rodzinny czy internista kontynuuje leczenie i w razie potrzeby weryfikuje np. dawkę insuliny z diabetologiem. Lekarz rodzinny powinien też być w pełni świadomy tego, że nawet banalna infekcja u diabetyka wymaga ostrożniejszego i wnikliwszego podejścia niż u innego pacjenta. Najważniejsze, żeby ze wszelkich rozwiązań proponowanych przez decydentów wynikały konkretne korzyści zdrowotne dla chorego.

Rozmawiał Piotr Muszyński

Artykuł Insulina w terapii. Cukrzyca typu 2 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.