Zastosowanie leków antyfibrotycznych w COVID-19 powinno zależeć od identyfikacji biomarkerów na wczesnym etapie choroby, jeszcze przed koniecznością zastosowania u pacjentów wentylacji, w celu wykrycia pacjentów o złym rokowaniu, u których może dojść do zwłóknienia płuc i ostrego uszkodzenia płuc.

Od kiedy pojawiły się pierwsze doniesienia na te­mat nowego koronawirusa, rozpoczęły się ba­dania naukowe mające na celu wyjaśnienie jego istoty, sposobu działania, przemieszczania itp. Już pierw­sze obserwacje zwróciły uwagę naukowców na podo­bieństwa głównych czynników ryzyka ciężkiej postaci COVID-19 z czynnikami ryzyka charakterystycznymi dla idiopatycznego zwłóknienia płuc ? IPF (idiophatic pulmo­nary fibrosis). W obu przypadkach jest to wiek (starszy), płeć męska i choroby współistniejące takie jak nadciśnie­nie, choroba niedokrwienna serca i cukrzyca. Te podo­bieństwa wydawały się o tyle istotne, że u najciężej cho­rych zakażonych wirusem SARS-CoV-2, dochodziło do włóknienia płuc. Potwierdziły to m. in. badania eksper­tów z Hiszpańskiego Towarzystwa Chorób Płuc i Klatki Piersiowej (SEPAR) oraz zespołu medycznego z hiszpań­skiego Uniwersytetu Szpitala Wysp Kanaryjskich (HUC). Wystąpienie włóknienia płuc stwierdzano nawet po 6-8 tygodniach od przebycia przez pacjenta zakażenia SARS-Cov-2. Najczęściej dotyczyło to chorych w bardzo ciężkim stanie, którzy byli leczeni na oddziałach intensywnej terapii.

? Wprawdzie większość pacjentów zakażonych SARS-CoV-2 wychodzi z oddziałów intensywnej terapii bez zmian zwłóknieniowych w płucach, jednak istnieje też całkiem spora grupa tych, u których zjawisko zwłók­nienia się pojawia. U wielu osób te niekorzystne zmiany w płucach z pewnością będą trwałe ? powiedział jeden z ekspertów, dr Orlando Acosta. Dodał też, że obec­nie kilka zespołów medycznych z różnych ośrodków na świecie prowadzi badania osób zakażonych wirusem SARS-CoV-2 pod kątem występowania u nich wczesnych zmian zwłóknieniowych w płucach.

IPF A NIEWYDOLNOŚĆ PŁUC

Idiopatyczne zwłóknienie płuc jest chorobą rzadką, za­chorowalność wynosi 6-8 przypadków na 100 tys. Prawi­dłowa struktura pęcherzyków płucnych jest zastępowana produkowaną w nadmiarze tkanką łączną. Prowadzi to do niewydolności płuc, a w konsekwencji do zgo­nu. Do tej pory nie wiadomo, co jest przyczyną scho­rzenia. Wśród różnych hipotez są też i takie, które mó­wią o przebytych ciężkich infekcjach wirusowych, które mogą indukować uszkodzenie nabłonka dróg oddecho­wych. Nie bez znaczenia jest palenie tytoniu i przebywanie w zanieczyszczonym środowisku.

O tym, jak szybko IPF prowadzi do całkowitej nie­wydolności płuc, świadczą liczby: zdrowy 60-latek traci rocznie ok. 30-40 ml pojemności życiowej płuc. To na­turalny proces fizjologiczny, związany z procesem sta­rzenia. Osoba chora na IPF, jeśli nie jest leczona, traci rocznie ponad 200 ml pojemności życiowej płuc. Osoba z IPF, która jest leczona nowymi lekami, traci rocznie ok. 100 ml pojemności płuc.

IPF jest chorobą postępującą, w której czynność płuc nieuchronnie spada, co prowadzi do niewydolności od­dechowej i śmierci. Jedynym skutecznym, jak dotąd, le­czeniem, jest przeszczep płuc. Duża część pacjentów z IPF jest leczona jednym z dwóch dostępnych obecnie leków przeciwfibrotycznych ? pirfenidonem lub nintedanibem, które spowalniają tempo progresji choroby, ale jej nie likwidują. Częstość występowania idiopatycz­nego zwłóknienia płuc rośnie, szacuje się, że dziś cho­roba dotyka ok. 3 mln osób na świecie, jednak chorych będzie przybywać. Zwłaszcza, jak sugerują autorzy arty­kułu w ?Lancecie? (?Pulmonary fibrosis and COVID-19: the potential role for antifibrotoc therapy?) w związku z pandemią COVID-19, gdyż obciążenie zwłóknienio­wą chorobą płuc prawdopodobnie znacznie wzrośnie w grupie pacjentów chorych na COVID-19.

NOWE ZASTOSOWANIA TERAPII PRZECIWFIBROTYCZNYCH

Eksperci wypowiadający się na łamach ?The Lancet? su­gerują, że terapia przeciwfibrotyczna, gdy jest stoso­wana we wczesnych stadiach zakażenia SARS-CoV-2, może mieć znaczące korzyści w zmniejszaniu uszko­dzeń zwłóknieniowych, spowodowanych działaniem SARS-CoV-2. Lekami przeciwfibrotyczynymi, które takie działanie wykazują, jest właśnie pirfenidon i nintedanib (badanie INPULSIS, INBUILD). Mają one różne mechani­zmy działania, jednak obydwa działają na czynniki wzro­stu ? grupę cytokin odpowiedzialnych za nadmierną niekontrolowaną produkcję tkanki łącznej. Obydwa leki są na razie dostępne tylko w postaci doustnej, dlatego nie można ich stosować u pacjentów zaintubowanych i wentylowanych mechanicznie, co wyraźnie ogranicza ich stosowanie u osób z ciężkim COVID-19 na oddziale intensywnej terapii (wziewny preparat pirfenidonu jest w trakcie oceny u pacjentów z COVID-19). Należy też brać pod uwagę ? na co zwracają uwagę eksperci ? że zarówno pirfenidon, jak nintedanib, mogą powodować hepatoksyczność, a zaburzenia czynności wątroby są częste u pacjentów zakażonych SARS-CoV-19.

Do tej pory terapie przeciwfibrotyczne były stoso­wane wyłącznie w przewlekłych zaburzeniach zwłók­nieniowych, głównie w idiopatycznym zwłóknieniu płuc, ale także w postępującej chorobie zwłóknieniowej płuc w zaburzeniach innych niż IPF. Zastosowanie tych te­rapii w COVID-19 powinno zależeć od identyfikacji bio­markerów na wczesnym etapie choroby, jeszcze przed koniecznością zastosowania u pacjentów wentylacji, w celu wykrycia pacjentów o złym rokowaniu, u których może dojść do zwłóknienia płuc i ostrego uszkodzenia płuc. Przed 2019 r. nintedanib i pirfenidon były badane wyłącznie w IPF, jednak coraz bardziej oczywiste staje się, że takich terapii mogą wymagać też pacjenci z inny­mi śródmiąższowymi chorobami płuc, o obrazie podob­nym do IPF. Stąd zainteresowanie naukowców, by wyko­rzystać te leki w zakażeniu SARS-CoV-2.

CORAZ WIĘCEJ NOWYCH ZWIĄZKÓW

W ostatnich latach nastąpił ogromny wzrost liczby związków, ocenianych w leczeniu zwłóknienia płuc, z których wiele mogłoby znaleźć zastosowanie także w terapii COVID-19. Potencjalne terapie przeciwfibro­tyczne mogą mieć korzystny wpływ na leczenie zakaże­nia wirusem SARS-CoV-2 poprzez szereg różnych me­chanizmów, takich jak zapobieganie wychwytywaniu i replikacji wirusa, hamowanie sygnalizacji wirusowej oraz poprzez korzystny wpływ na układ renina-angio­tensyna. Chociaż pozostaje jeszcze wiele do zrobienia, aby te związki można było uznać za bezpieczne, tak­że w kontekście COVID-19, istnieją mocne uzasadnie­nia biologiczne wskazujące, że terapie antyfibrotyczne mogą mieć potencjał jako terapie dla ciężkich postaci COVID-19.

Wielu pacjentów z COVID-19, u których rozwinie się zespół ostrej niewydolności płuc (ARDS) przeżywa ostrą fazę choroby. Część jednak umiera w wyniku postępu­jącego zwłóknienia płuc. Eksperci postulują, by rozwa­żyć każdą potencjalną interwencję przeciwfibrotyczną już w pierwszym tygodniu wystąpienia ARDS.

Rozpowszechnienie zwłóknienia płuc po COVID-19 może ujawnić się dopiero po pewnym czasie, jednak wczesne analizy wykonane u pacjentów po wypisie ze szpitala pokazują wysoki wskaźnik nieprawidłowości zwłóknieniowych. Eksperci na łamach ?The Lancet? po­dają jako przykład analizę z badania 108 pacjentów, z których 51 miało zaburzone przepływy gazowe, a 27 zmniejszoną całkowitą pojemność płuc. Znacznie gor­sze wyniki zaobserwowano u pacjentów z ciężką postacią COVID-19. Podkreśla się, że warto korzystać z doświadczeń poprzednich epidemii SARS i MERS. Jedno z badań kontrolnych pacjentów z SARS wykaza­ło, że u 62 proc. pacjentów wystąpiło zwłóknienie płuc, po średnim okresie obserwacji 37 dni po wypisie ze szpitala. Eksperci podkreślają, że konieczne są dalsze długoterminowe badania kontrolne w celu ustalenia prawdziwej częstości występowania zwłóknienia po COVID-19.

Biorąc pod uwagę skalę pandemii COVID-19 i licz­bę osób wymagających wentylacji inwazyjnej, zwłóknie­nie płuc może stanowić poważny ogólnoświatowy pro­blem. Eksperci na łamach ?The Lancet? podkreślają, że cała społeczność medyczna zajmująca się śródmiąższowymi chorobami płuc, powinna się zjednoczyć, aby zbadać długoterminowe konsekwencje COVID-19 i opra­cować strategie rozwiązania tego problemu, oparte na twardych dowodach naukowych.

Bożena Stasiak

Artykuł Leki antyfibrotyczne w zapobieganiu włóknieniu płuc w trakcie COVID-19 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.