Wśród potencjalnych przyczyn rozwoju cukrzycy upatruje się także zażywanie antybiotyków. Niektórym chorobom metabolicznym, takim jak otyłość i cukrzyca typu 2, towarzyszą zmiany w składzie i czynności mikroflory jelitowej.

Antybiotyki (z greki anti ? przeciw, bios ? życie) ? to naturalne wtórne produkty metabolizmu mikroorganizmów, które działając wybiórczo w niskich stężeniach, wpływają na struktury komórkowe lub procesy metaboliczne innych mikroorganizmów, hamując ich wzrost i/lub podziały. Antybiotyki są przedmiotem badań nauki o nazwie auksanografia. Stosowane są jako środki w leczeniu wszelkiego rodzaju zakażeń bakteryjnych. Bywają także używane profilaktycznie w zapobieganiu zakażeniom bakteryjnym w przypadku osłabienia odporności, np. neutropenii, a także w profilaktyce bakteryjnego zapalenia wsierdzia.

Odkrycie pierwszego antybiotyku

Pierwszy antybiotyk ? penicylina ? został odkryty przez Aleksandra Fleminga w 1929 roku. Aleksander Fleming urodził się 6 sierpnia 1881 roku w Lochfield na terenie Szkocji. Pochodził z wielodzietnej rodziny typowych szkockich gospodarzy. Początkowo uczył się na lokalnych, szkockich uczelniach, by w 1901 roku przenieść się do Londynu i podjąć tam studia naukowe. W 1908 roku uzyskał tytuł doktorski i został pracownikiem jednego z londyńskich szpitali, gdzie pracował aż do wybuchu I wojny światowej. W czasie wojny zaciągnął się do armii i walczył na froncie zachodnim, a po jej zakończeniu został w 1928 roku zatrudniony na Uniwersytecie Londyńskim jako bakteriolog. Tam rozpoczął pracę badawczą nad różnymi szczepami drobnoustrojów szkodliwych dla człowieka, chcąc znaleźć skuteczne metody ich zwalczania.

Najsłynniejsze odkrycie Fleminga było jednak kwestią przypadku, niezamierzonej niesterylności laboratorium. W czasie badań nad szczepami bakterii jedno ze szkiełek, na których hodowano ich kultury, zostało zanieczyszczone przez drobinki pleśni. Po pewnym czasie Fleming zauważył, że na tej właśnie szalce zginęły wszystkie bakterie. Naukowiec dość prędko zorientował się, że ma do czynienia z czymś niezwykle ważnym. Doszedł do wniosku, że pleśń musi wydzielać jakiś rodzaj związku chemicznego, który zabija bakterie. W 1945 roku Fleming otrzymał za swoje odkrycie Nagrodę Nobla. Do końca życia czynnie uczestniczył w udoskonalaniu swojego odkrycia, które zrewolucjonizowało medycynę. Zmarł z przyczyn naturalnych 11 marca 1955 roku w Londynie.

Zatem zanieczyszczenie podłoża pleśnią Penicillium notatum powstrzymuje wzrost kultur bakterii z rodzaju Staphylococcus. Wkrótce potem odkryto, bazując na doświadczeniach Fleminga, całą grupę takich substancji, zwanych zbiorczo antybiotykami. Oprócz pleśni zdolnością wytwarzania antybiotyków wyróżniają się promieniowce i niektóre bakterie. Wkrótce po odkryciu penicyliny pojawiły się następne antybiotyki: naturalne, półsyntetyczne i syntetyczne. Wprowadzenie antybiotyków do lecznictwa było przełomem dającym lekarzom oręż do walki z chorobami zakaźnymi, które do tej pory były przyczyną śmierci milionów osób.

Antybiotyki stały się przełomem we współczesnej medycynie. Po raz pierwszy bowiem odkryto niemalże cudowny środek do walki z już istniejącym stanem choroby. Przed naukowcami pojawiła się szansa na ratowanie tysięcy istnień ludzkich, dotąd skazanych na śmierć z braku leków. Kontynuując badania Fleminga, dosyć prędko udało się opracować szereg skutecznych leków, które pozwalały na walkę z najpopularniejszymi ówcześnie chorobami. W trakcie II wojny światowej odkryciem tym zaczęło interesować się również wojsko, nie udało się jednak wprowadzić penicyliny na masową skalę. Znalazła ona za to zastosowanie w każdej kolejnej wojnie, począwszy od konfliktu koreańskiego 1950-1953, ratując tysiące istnień po obu stronach.

Antybiotyki ? rozprowadzanie

Działanie antybiotyków polega na powodowaniu śmierci komórki bakteryjnej (działanie bakteriobójcze) lub wpływaniu w taki sposób na jej metabolizm, aby ograniczyć jej możliwości rozmnażania się (działanie bakteriostatyczne). Leczenie chorób zakaźnych polega na zabiciu mikroorganizmów wywołujących chorobę. Antybiotyki zazwyczaj zakłócają procesy metaboliczne mikroorganizmów. Podstawą terapii antybiotykami jest zasada selektywnej toksyczności Ehrlicha, zgodnie z którą antybiotykiem jest substancja, która w organizmie, w stężeniu niewykazującym większej toksyczności dla ludzi i zwierząt wyższych, powoduje uszkodzenie lub śmierć mikroorganizmów.

Mechanizm działania antybiotyków

Główne mechanizmy działania antybiotyków to:

1. Zaburzenie syntezy ściany komórkowej bakterii, np. penicylina;
2. Upośledzenie przepuszczalności błony komórkowej bakterii, np. gramicydyna;
3. Zaburzenie syntezy kwasów nukleinowych:
a. hamowanie biosyntezy folianów niezbędnych do syntezy DNA;
b. hamowanie na różnych etapach, np. trimetoprym;
c. hamowanie działania topoizomeraz, np. ciprofloksacyna.
4. Zaburzenie syntezy białek, np. streptomycyna.

Wytwarzanie antybiotyków

Naturalne antybiotyki są produkowane przez niektóre gatunki grzybów, szczególnie pleśni Penicillium, oraz przez niektóre bakterie, np. z rzędu promieniowców. Przemysł medyczny koncentruje się na wytwarzaniu antybiotyków półsyntetycznych:

a. skuteczniejszych, tj. silniejszych w działaniu i wykazujących szerszy zakres działania;
b. trwalszych chemicznie;
c. odporniejszych na ?-laktamazy;
d. tańszych w produkcji.

Niektóre antybiotyki uzyskuje się na skalę przemysłową metodami syntezy chemicznej. Wiele z nich jest produkowanych metodami biotechnologicznymi w wielkich fermentorach (bioreaktorach) o pojemności ok. 50 do 300 m?. W bioreaktorach przeprowadza się reakcje biosyntezy antybiotyków naturalnych przez odpowiednie mikroorganizmy oraz reakcje biotransformacji.

Działania niepożądane antybiotyków

Antybiotyki są lekami względnie mało toksycznymi, ich właściwości toksyczne są znacznie większe w stosunku do mikroorganizmu niż do organizmu gospodarza. Jednak niektóre antybiotyki mogą wywoływać działania niepożądane. Wyróżniamy trzy główne grupy niepożądanych działań antybiotyków:

1. Bezpośrednie działanie toksyczne jest charakterystyczne dla danej grupy antybiotyków lub konkretnego leku. Do najważniejszych działań toksycznych należą:
a. działanie nefrotoksyczne (na nerki) ? wywołują je między innymi polimyksyny, aminoglikozydy;
b. działanie hepatotoksyczne (na wątrobę) ? wywołują je między innymi tetracykliny, nowobiocyna;
c. działanie ototoksyczne (niszczą struktury ucha wewnętrznego) ? wywołują je między innymi aminoglikozydy;
d. działanie toksyczne na szpik kostny ? wywołują je między innymi chloramfenikol, nowobiocyna.

2. Reakcje uczuleniowe. Wiele antybiotyków wywołuje reakcje uczuleniowe. Ich siła i natężenie mogą być różne, od wysypek skórnych, przez obrzęki i gorączkę, aż do wstrząsu anafilaktycznego (uczuleniowego) mogącego prowadzić nawet do śmierci. Najbardziej niebezpieczne są pod tym względem powszechnie stosowane penicyliny, dlatego przed ich podaniem powinno się wykonać test uczuleniowy.

3. Dysbakteriozy i ich następstwa. Działaniem niepożądanym antybiotyków, zwłaszcza podawanych doustnie, jest możliwość zmniejszenia lub znacznego wyniszczenia naturalnej flory bakteryjnej człowieka. Konsekwencjami tego zjawiska mogą być zaburzenia trawienia i przyswajania składników odżywczych i następujące po tym niedobory (głównie witamin) oraz możliwość nadkażeń. Do nadkażeń może dochodzić w wyniku zajęcia przez obce, szkodliwe mikroorganizmy miejsca, w którym zazwyczaj żyją bakterie stanowiące naturalną, korzystną florę bakteryjną. Najczęściej są to zakażenia opornymi na antybiotyki gronkowcami lub pałeczkami oraz zakażenia grzybicze. Tego typu nadkażenia mogą być bardzo niebezpieczne i prowadzić nawet do śmierci pacjenta.

Zużycie antybiotyków w lecznictwie otwartym w 30 krajach EU/EOG w 2014 roku (DDD/1000 mieszkańców/dzień)[1]

W krajach UE/EOG zażywa się średnio około 21,6 DDD/1000 mieszkańców antybiotyków w lecznictwie otwartym w ciągu dnia. Główne spożycie antybiotyków dotyczyło pochodnych penicyliny i wynosiło od 32 proc. (Niemcy) do 67 proc. (Słowenia) całkowitego zużycia antybiotyków w lecznictwie otwartym.

Zużycie innych grup antybiotyków różniło się znacznie między poszczególnymi krajami, np. na tle całkowitego zużycia antybiotyków w lecznictwie otwartym zużycie cefalosporyn i pozostałych antybiotyków ?-laktamowych wynosiło od 0,2 proc. (Dania) do 21 proc. (Słowacja); makrolidów, linkozamidów i streptogramin od 5 proc. (Szwecja) do 27 proc. (Słowacja); chinolonów od 2 proc. (Wielka Brytania) do 15 proc. (Węgry).

Najmniej antybiotyków zażywanych jest w Holandii (około 10,6 DDD/1000 mieszkańców/dzień), najwięcej zaś w Grecji (około 34,1 DDD/1000 mieszkańców/dzień). W Polsce spożywa się około 23,5 DDD/1000 mieszkańców/dzień.

Chcę podkreślić, iż w UE/EOG obserwuje się wzrost zażywania antybiotyków w lecznictwie otwartym, czego nie obserwujemy w Polsce.

Zużycie antybiotyków w lecznictwie zamkniętym w krajach UE/EOG w 2014 roku (DDD/1000 mieszkańców/dzień)[1]

Średnio w krajach UE/EOG w lecznictwie zamkniętym zażywa się około 2,0 DDD/1000 mieszkańców/dzień antybiotyków. Głównie zażywane są pochodne penicyliny. Najmniej antybiotyków stosuje się w lecznictwie zamkniętym również w Holandii (około 1,0 DDD/1000 mieszkańców/dzień), najwięcej zaś w Finlandii (około 2,6 DDD/1000 mieszkańców/dzień). W Polsce w lecznictwie zamkniętym stosuje się około 1,7 DDD/1000 mieszkańców/dzień.

Udział poszczególnych grup antybiotyków w strukturze ich zużycia w lecznictwie zamkniętym różnił się pomiędzy krajami. W przeciwieństwie do struktury zużycia antybiotyków w lecznictwie otwartym, w żadnym kraju penicyliny nie były najczęściej stosowaną grupą antybiotyków. Udział cefalosporyn i pozostałych antybiotyków ?-laktamowych (w tym karbapenemów) oraz innych grup antybiotyków w ogólnej strukturze zużycia w lecznictwie zamkniętym był ogólnie proporcjonalnie wyższy w porównaniu ze strukturą zużycia w lecznictwie otwartym.

Jednocześnie odnotowano dużą zmienność pod względem udziału poszczególnych grup antybiotyków w ogólnej strukturze ich zużycia w lecznictwie zamkniętym pomiędzy poszczególnymi krajami: odsetek zużycia cefalosporyn i innych antybiotyków ?-laktamowych (w tym karbapenemów) wahał się od 7 proc. w Wielkiej Brytanii do 55 proc. w Bułgarii; makrolidów, linkozamidów i streptogramin od 3 proc. w Szwecji do 17 proc. w Irlandii; natomiast chinolonów od 4 proc. w Wielkiej Brytanii do 19 proc. na Malcie.

Przeciętny poziom zużycia antybiotyków w lecznictwie zamkniętym w krajach UE-EOG wynosił 2,1 DDD na 1000 mieszkańców/dzień i odnotowano znamienny jego wzrost w latach 2010-2014. Znaczący wzrost zużycia antybiotyków odnotowano w lecznictwie zamkniętym w Danii, w żadnym z krajów nie odnotowano spadku poziomu zużycia antybiotyków w lecznictwie zamkniętym.
Podobnie jak w przypadku lecznictwa otwartego, w lecznictwie zamkniętym obserwuje się w krajach UE/EOG wzrost zażywania antybiotyków, czego nie odnotowujemy w Polsce.

Najwyższą konsumpcję środków z grupy J01 w roku 2015 odnotowano (w kolejności malejącej) w lecznictwie zamkniętym w województwach: śląskim (1,542 DID), łódzkim (1,465 DID) i lubelskim (1,387 DID). Najniższe zużycie grupy J01 zaobserwowano (w kolejności rosnącej) w województwach: wielkopolskim (1,658 DID), warmińsko-mazurskim (1,189 DID) i kujawsko-pomorskim (1,201 DID).

Struktura zużycia grupy J01 w województwach o najwyższym zużyciu zmieniła się w stosunku do 2014 roku, kiedy najwyższą konsumpcję środków z grupy J01 odnotowano (w kolejności malejącej) w lecznictwie zamkniętym w województwach: mazowieckim (1,570 DID), śląskim (1,568 DID) i łódzkim (1,517 DID). Najniższe zużycie grupy J01, podobnie jak w roku 2015, zaobserwowano (w kolejności rosnącej) w województwach: wielkopolskim (1,196 DID), warmińsko-mazurskim (1,285 DID) i kujawsko-pomorskim (1,298 DID). Różnica między województwem o najwyższym i najniższym poziomie zużycia grupy J01 wyniosła w 2015 roku 0,376 DID i była bardzo podobna do różnicy z 2014 roku, kiedy wyniosła 0,374 DID.
Uwzględniając podział antybiotyków na grupy w latach 2014-2015, w Polsce w lecznictwie zamkniętym najczęściej stosowanymi były (w kolejności malejącej): penicyliny (J01C), cefalosporyny i pozostałe antybiotyki ?-laktamowe (J01D), inne leki przeciwbakteryjne (J01X), chinolony (J01M), makrolidy, linkozamidy i streptograminy (J01F), tetracykliny (J01A), sulfonamidy i trimetoprim (J01E) oraz aminoglikozydy (J01G).

Stosowanie antybiotyków a ryzyko rozwoju cukrzycy

Cukrzyca, jak powszechnie wiadomo, to plaga XXI wieku[2]. Należy podkreślić, iż zachorowalność na tę chorobę rośnie w zastraszającym tempie we wszystkich regionach świata[3]. Wymienia się wiele czynników zwiększających ryzyko rozwoju cukrzycy, a wśród nich obok czynników genetycznych także: siedzący tryb życia, zbyt małą aktywność fizyczną oraz występowanie nadwagi i otyłości. Potencjalnych przyczyn rozwoju choroby upatruje się także w zażywaniu antybiotyków. Na temat zależności stosowania antybiotyków i rozwoju cukrzycy powstały już prace naukowe, spośród których kilka zasługuje na szczególną uwagę.

Niektórym chorobom metabolicznym, takim jak otyłość i cukrzyca typu 2, towarzyszą zmiany w składzie i czynności mikroflory jelitowej[4,5]. Antybiotyki powodują wyraźne zmiany w mikroflorze jelitowej polegające na zmniejszeniu się lub zwiększeniu niektórych szczepów bakterii. Obserwowany jest również brak powrotu do początkowego składu mikroflory jelitowej u niektórych osób[6,7].

Wydaje się, że bakterie jelitowe mogą wpływać na metabolizm ustrojowy. Autorzy Mikkelsen KH. i wsp.[8] postanowili przebadać wpływ stosowania antybiotyków na ryzyko rozwoju cukrzycy typu

2. Ponadto, autorzy próbowali ustalić, czy ewentualny obserwowany wpływ zależy od rodzaju stosowanego antybiotyku.

Autorzy objęli badaniem populację Duńczyków z typem 2 cukrzycy, korzystając z danych Danish National Registry of Patients, Danish National Prescription Registry oraz Danish Person Registry. Ostatecznie do badania zakwalifikowano 170 504 chorych na cukrzycę typu 2 oraz 1 364 007 osób niedotkniętych tą chorobą. Charakterystykę badanych grup przedstawia tabela 1.

Chorzy na cukrzycę typu 2 realizowali średnio 0,8 recepty na antybiotyk na rok, zaś osoby z grupy kontrolnej 0,5 recepty na rok. Tylko 9 proc. chorych z cukrzycą i 13 proc. osób z grupy kontrolnej nie skorzystało z ani jednej recepty na antybiotyk.

Naukowcy wykazali, że po zastosowaniu antybiotyków 2-4 razy w ciągu roku ryzyko rozwoju cukrzycy wzrastało o 23 proc., zaś przy zastosowaniu antybiotyków ? 5 razy o 65 proc. w stosunku do osób zażywających antybiotyki w ciągu roku od 0 do 1 razu.

Autorzy zastanawiali się, czy któryś ze stosowanych antybiotyków w sposób szczególny wpływa na wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Najciekawsze wyniki z tej obserwacji prezentuje tabela 2.

Autorzy wykazali, iż ryzyko rozwoju cukrzycy de novo wzrasta po zastosowaniu antybiotyków ze wszystkich badanych grup, z wyjątkiem klindamycyny. Nie dowiedli natomiast zależności pomiędzy dawką zastosowanego antybiotyku a ryzykiem rozwoju cukrzycy. Ryzyko to było nieco wyższe jednak po zastosowaniu antybiotyków o wąskim spektrum działania i antybiotyków bakteriostatycznych[8].

Wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy następował natomiast w chwili kumulacji większej dawki antybiotyków w czasie. Częste zażywanie antybiotyków stwierdzano u chorych na cukrzycę już 15 lat przed jej rozwojem. Naukowcy sugerują, że jest to efekt tego, iż chorzy na cukrzycę typu 2 już wiele lat wcześniej przed jej rozpoznaniem częściej przechodzą infekcje i w związku z tym częściej zażywają antybiotyki, które według ich obserwacji zwiększają ryzyko zachorowania na tę chorobę. Wykazano, że osoby te jeszcze przed rozpoznaniem cukrzycy częściej dotknięte były infekcją dróg moczowych, infekcjami skórnymi czy infekcjami dróg oddechowych w porównaniu z grupą kontrolną[9]. W kwestii większego narażenia na infekcje należy również brać pod uwagę, iż ryzyko to jest większe u osób otyłych. Tym samym osoby te częściej zażywają antybiotyki, co dodatkowo zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy[2].

Często od rozwoju cukrzycy do jej rozpoznania mija wiele lat. Pojawiająca się w tym czasie hiperglikemia zaburza czynność układu immunologicznego i sprzyja infekcjom[10].

W badaniach przeprowadzonych na zwierzętach wykazano, że antybiotyki wpływają na insulinowrażliwość, na tolerancję glukozy i depozyty lipidowe (poprzez zmiany w mikroflorze jelit)[11].

W większości badań wykazano, że stosowaniu antybiotyków towarzyszy wzrost tłuszczowej masy ciała oraz ogólny wzrost masy ciała (niezależnie od rodzaju stosowanego antybiotyku)[12].

Antybiotyki mogą wywierać bezpośredni wpływ na homeostazę glukozy u chorych na cukrzycę typu 2 niezależnie od zmian w mikroflorze jelit[13].

Reasumując, autorzy wywnioskowali na podstawie swoich badań, że chorzy z typem 2 cukrzycy w porównaniu z osobami bez cukrzycy częściej zażywali antybiotyki przed rozpoznaniem choroby. Powodem tego może być zarówno bezobjawowo przebiegająca cukrzyca, jak i stan przedcukrzycowy, które pociągają za sobą zwiększone ryzyko infekcji. Należy podkreślić również, że stosowanie antybiotyków może mieć wpływ na gospodarkę lipidową i węglowodanową.

Mikrobiota jelit wpływa na szlaki metaboliczne istotne w patogenezie otyłości, insulinooporności i cukrzycy. W najnowszych badaniach wykazano, że otyłości, insulinooporności i cukrzycy towarzyszyły zmiany w składzie mikrobioty oraz zmniejszenie zróżnicowania bakteryjnego w jelitach[14,15]. Co ciekawe, wykazano również zmiany w mikrobiocie jelitowej u chorych na cukrzycę typu 1[16]. Szczególne zmiany dotyczą Bacteroides i Firmicutes[14]. Antybiotykoterapia zmienia mikroflorę jelitową.

U chorych otyłych, z insulinoopornością oraz z cukrzycą obserwujemy utrzymywanie się subklinicznego stanu zapalnego. Wiele badań wskazuje, iż jelitowa mikrobiota bierze udział w przebiegu przewlekłego stanu zapalnego toczącego się w jelitach. Powoduje to zwiększoną przepuszczalność jelit dla endotoksyn nasilających insulinooporność[14]. Dowiedziono również, że wzrost bakteryjnego 16srDNA we krwi wiąże się ze wzrostem ryzyka rozwoju cukrzycy u ludzi[17]. Nie należy także zapominać, że jelitowa mikrobiota produkuje krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe, które wywierają wpływ na jelitową glukoneogenezę, a poprzez to zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy[18].

Celem pracy autorów Boursi i wsp.[19] była ocena, czy wcześniejsze narażenie na antybiotyki (>1 raz w czasie ostatniego roku) zwiększa ryzyko cukrzycy. Autorzy do badania włączyli 208 002 chorych na cukrzycę i 815 576 osób zdrowych. Naukowcy wykazali, że pojedyncze zastosowanie terapii z użyciem antybiotyku nie zwiększa ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2. Zastosowanie 2 do 5 cykli terapii z użyciem antybiotyków zwiększa ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2.

Dotyczy to antybiotyków z grupy penicylin, cefalosporyn, makrolidów oraz chinolonów. Ryzyko to rośnie średnio o 8 proc. po zastosowaniu pochodnych penicylin (HR-1,08, 95 proc. CI 1,05?1,11) oraz o 15 proc. po zastosowaniu chinolonów (HR-1,15, 95 proc. CI 1,08?1,23). Ryzyko to rośnie szczególnie po zastosowaniu >5 cykli terapii z użyciem antybiotyków. Dotyczy to szczególnie antybiotyków z grupy chinolonów (HR-1,37, 95 proc. CI 1,19?1,58). Autorzy w swoich badaniach nie wykazali powiązania pomiędzy ryzykiem rozwoju cukrzycy ze stosowaniem leków przeciwwirusowych i przeciwgrzybiczych. Po przeprowadzeniu badania doszli do wniosku, że stosowaniu antybiotyków towarzyszy wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2.

W 2017 roku autorzy Ye M. i wsp.[20] pracujący w Edmonton w Kanadzie na Uniwersytecie Alberta przebadali związek pomiędzy stosowaniem antybiotyków a ryzykiem rozwoju cukrzycy u osób dorosłych.

Autorzy w latach 2000-2008 zrandomizowali 29 878 osób w wieku 35-69 lat zamieszkujących stan Alberta, niecierpiących z powodu chorób nowotworowych. Ostatecznie po wykluczeniu części chorych z innych powodów obserwacją objęto 25 583 osoby. Spośród nich w okresie od 2000 do 2015 roku cukrzycę rozwinęło 1676, zaś wolnych od cukrzycy było 13 401 osób.
Po przeprowadzeniu badania autorzy stwierdzili, że osoby, które rozwinęły cukrzycę, miały niższe dochody, były gorzej wykształcone, miały wyższy wskaźnik BMI oraz mniejszy współczynnik aktywności fizycznej. Najciekawsze wyniki prezentuje tabela 3.

Z zaprezentowanych danych jasno wynika, że ryzyko rozwoju cukrzycy u leczonych antybiotykami szybko rośnie, i to wraz z ilością zastosowanych antybiotykoterapii. Autorzy porównali i dopasowali uzyskane dane do innych badanych parametrów. Po dopasowaniu danych do stosowania innych leków, rasy, rodzinnego ryzyka rozwoju cukrzycy, BMI i stylu życia nie odnotowali istotnych różnic statystycznych pomiędzy ilością cykli stosowanych antybiotyków a ryzykiem rozwoju cukrzycy.

U osób stosujących 2-4 cykle antybiotykoterapii, jak i u tych stosujących 0-1 cyklu antybiotykoterapii ryzyko wynosiło 0,97 (95 proc. CI 0,83-1,13), zaś u stosujących ? 5 cykli antybiotykoterapii w stosunku do tych stosujących 0-1 wynosiło 0,98 (95 proc. CI 0,82-1,18)[20].
Autorzy reasumując stwierdzili, że wzrost ryzyka rozwoju cukrzycy u stosujących antybiotyki mógł zależeć od innych, nieuwzględnionych przez innych autorów, czynników.

W celu uzyskania ostatecznej odpowiedzi na pytanie, czy antybiotyki zwiększają ryzyko rozwoju cukrzycy należy przeprowadzić dobrze przygotowane, randomizowane, wieloośrodkowe badania.

Piśmiennictwo:

1. Olczak-Pieńkowska A. ?Monitorowanie zużycia antybiotyków ? aktualne dane europejskie Aktualności Narodowego Programu Ochrony Antybiotyków 2015?, 2, 1 ? 9.

2. Falagas M.E., Kompoti M. ?Obesity and infection? Lancet Infect Dis.2006, 6, 438?446.

3. K. Ogurtsova, J.D. da Rocha Fernandes, Y. Huang, U. Linnenkamp, L. Guariguata, D. Cavan, J.E. Shaw, L.E. Makaroff: IDF Diabetes Atlas: Global estimates for the prevalence of diabetes for 2015 and 2040, Diab Res Clin Pract, 2017, 128, 40 ? 50

4. Qin J., Li Y., Cai Z., et al. ?Metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes?, Nature. 2012, 490, 55?60.

5. Karlsson F.H., Tremaroli V., Nookaew I., et al. ?Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control?, Nature. 2013, 498 , 99?103.

6. Jernberg C., Löfmark S., Edlund C., Jansson J.K. ?Long-term ecological impacts of antibiotic administration on the human intestinal microbiota?, ISME J. 2007, 1, 56?66.

7. Dethlefsen L., Relman D.A. ?Incomplete recovery and individualized responses of the human distal gut microbiota to repeated antibiotic perturbation?, Proc Natl Acad Sci. 2010, 108 (Suppl 1) , 4554?4561.

8. Mikkelsen K.H., Knop FK, Frost M, Hallas J, Pottegard A. ?Use of Antibiotics and Risk of Type 2 Diabetes: A Population-Based Case-Control Study?, J Clin Endocrinol Metab. 2015; 100, 3633-3640.

9. Boursi B., Mamtani R., Haynes K., Yang Y.X. ?The effect of past antibiotic exposure on diabetes risk?, Eur J Endocrinol. 2015 , 172: 639-648.

10. Delamaire M., Maugendre D., Moreno M., Le Goff M.C., Allannic H. Genetet B. ?Impaired leucocyte functions in diabetic patients?, DiabetMed. 1997, 14, 29?34.

11. Cho I., Yamanishi S., Cox L., et al. ?Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity?, Nature. 2012, 488, 621-626.

12. DeSá Del Fiol F., Tardelli Ferreira, ACM, Marciano J.J., Marques MC. Sant Ana L.L. ?Obesity and the use of antibiotics and probiotics in rats?, Chemotherapy. 2015, 60 , 162?167.

13. Chou H.-W., Wang J.-L., Chang C.-H., Lee J.-J., Shau W.-Y., Lai M.-S. ?Risk of severe dysglycemia among diabetic patients receiving levofloxacin, ciprofloxacin, or moxifloxacin in Taiwan?, Clin Infect Dis. 2013, 57, 971?980.

14. Tremaroli V., Backhed F. ?Functional interactions between the gut microbiota and host metabolism?, Nature. 2012, 489, 242?249.

15. Le Chatelier E., Nielsen T., Qin J., Prifti E., Hildebrand F., Falony G., et al. ?Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers?, Nature, 2013, 500, 541?546.

16. de Goffau M.C., Fuentes S., van den Bogert B., Honkanen H., de Vos W.M., Welling G.W., et al. ?Aberrant gut microbiota composition at the onset of type 1 diabetes in young children?, Diabetologia, 2014, 57, 1569?1577

17. Amar J., Serino M., Lange C., Chabo C., Iacovoni J., Mondot S., et al. ?Involvement of tissue bacteria in the onset of diabetes in humans: evidence for a concept?, Diabetologia, 2011, 54, 3055?3061.

18. De Vadder F., Kovatcheva-Datchary P., Goncalves D., Vinera J., Zitoun C., Duchampt A. et al. ?Microbiota-generated metabolites promote metabolic benefits via gut-brain neural circuits?, Cell, 2014, 156, 84?96.

19. Boursi B., Mamtani R., Haynes K., Yang Y.X. ?The effect of past antibiotic exposure on diabetes risk? Eur J Endocrinol. 2015, 172 , 639-648.

20. Ye M., Robson P.J., Eurich D.T., Vena J.E., Xu J.Y., Johnson J.A. ?Systemic use of antibiotics and risk of diabetes in adults: A nested case-control study of Alberta’s Tomorrow Project?, Diabetes Obes Metab. 2017 Nov 20. doi: 10.1111/dom.13163.

Artykuł Stosowanie antybiotyków a ryzyko rozwoju cukrzycy pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Młodzi naukowcy z Trójmiasta pracujący nad urządzeniem do szybkiego określenia, który antybiotyk będzie skuteczny u pacjenta, zostali wyróżnieni tytułem Liderów Ochrony Zdrowia. Dzięki urządzeniu będzie można już po 6 godzinach określić, który antybiotyk zastosować u chorego.

Lekarze rodzinni w przychodniach często nie mają możliwości sprawdzenia, który antybiotyk zadziała w przypadku infekcji. Co prawda jest możliwość wykonania antybiogramu, jednak konieczne jest do tego specjalistyczne laboratorium, wykwalifikowani diagności oraz? czas (wykonanie testu trwa ok. 48 godzin).

? Pomimo tego, że 74 proc. antybiotyków jest przepisywana przez lekarzy pierwszego kontaktu, to każde narzędzie do wsparcia ich decyzji odnośnie leczenia jest skierowane do laboratoriów i szpitali. Postanowiliśmy to zmienić i wymyśleć coś dla lekarzy pierwszego kontaktu ? mówi Olga Grudniak, prezes Biolumo, firmy, która opracowuje urządzenie do szybkiego doboru antybiotyków.

Dzięki niskiej cenie (20-30 zł za test) oraz szybkości (6 godzin w porównaniu do minimum 48 godzin antybiogramu) urządzenie mogłoby stanąć w przychodniach i pomagać lekarzom rodzinnym dobierać antybiotyki celowane dla pacjentów. Urządzenie działa na zasadzie analizy wzrostu bakterii w próbce, w której znajduje się również antybiotyk. Jeżeli bakteria jest oporna na jego działanie, będzie się namnażała. Jeżeli jest wrażliwa, nie będzie w stanie się namnażać. ? Założenia są podobne jak w przypadku antybiogramu, ale żeby test zajmował jak najmniej czasu, zautomatyzowaliśmy go w wielu aspektach. Od pacjenta musi zostać pobrany wymaz z miejsca infekcji bądź próbka moczu. Następnie materiał wstrzykuje się do naszej płytki testowej. Po umieszczeniu w urządzeniu, w 15-minutowych cyklach przeprowadzany będzie pomiar wzrostu bakterii. Po 6 godzinach lekarz otrzyma wynik w postaci raportu skuteczności zastosowania antybiotyków ? wyjaśnia Jakub Wysocki z firmy doradczej BreakBox Lab.

Założyciele Biolumo, Olga Grudniak i Marcin Pitek, są studentami Międzyuczelnianego Wydziału Biotechnologii UG i GUMed. Wspierają ich Wojciech Giżowski i Jakub Wysocki z firmy BreakBox Lab. Projekt oceniali eksperci Narodowego Centrum Badań i Rozwoju, którzy przyznali młodym naukowcom grant badawczy. Niedawno zaś kapituła konkursu Liderów Ochrony Zdrowia przyznała Biolumo nagrodę w kategorii ?Innowacyjny Pomysł?. ? To dla nas bardzo ważne wyróżnienie. Bycie docenionym przez osoby, które w przyszłości będą korzystały z naszego urządzenia, to dla nas dowód na potrzebę rozwiązań umożliwiających terapię celowaną ? mówi Wojciech Giżowski.

? Bezpośrednim impulsem to rozpoczęcia prac nad urządzeniem było pytanie naszego przyjaciela i mentora biznesowego o sposób sprawdzenia, czy jego roczny synek dostał antybiotyk, który mu na pewno pomoże. Sam miał w przeszłości problemy z nieskuteczną antybiotykoterapią i chciał się upewnić, że przypisany lek zadziała ? opowiada Jakub Wysocki.

Urządzenie będzie gotowe do sprzedaży w ciągu 2 lat. Właściciele przychodni będą mogli wziąć je w leasing. ? Miesięcznie za urządzenie trzeba będzie zapłacić ok. 400 zł przy kontrakcie 24-miesięcznym, chociaż aktualnie rozmawiamy z inwestorami, którzy chcą zapewnić środki na produkcję, żebyśmy mogli przynajmniej na początku oferować urządzenie przychodniom za darmo ? dodaje Jakub Wysocki. Potrzebne będą również płytki testowe (jedna płytka na jednego pacjenta; koszt ok. 20 zł). (KP)

Artykuł Nagroda dla młodych naukowców: urządzenie do skutecznej antybiotykoterapii pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr. hab. n. med. Piotrem Wysockim, kierownikiem Kliniki Onkologii Uniwersytetu Jagiellońskiego ? Collegium Medicum oraz Oddziału Klinicznego Onkologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie, prezesem Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej.

Dlaczego immunoterapia jest tak ważna w leczeniu pacjentów z czerniakiem?

Czerniak jest jednym z kilku najbardziej immunogennych nowotworów, których rozwój i rozprzestrzenianie w organizmie są uzależnione od upośledzenia funkcji układu immunologicznego. Jest to nowotwór, w przypadku którego od lat próbowano stosować różne metody leczenia, mające za zadanie przywrócenie funkcji układu immunologicznego ? by zaczął znowu wykrywać komórki nowotworowe i je eliminować. Przed laty, immunoterapia nie była standardem w leczeniu czerniaka, ponieważ nie była efektywna. Dopiero dekadę temu zaczęto rozważać zmianę filozofii immunoterapii. Zamiast na siłę pobudzać układ immunologiczny, co wiązało się z dużą toksycznością (liczne działania niepożądane), postanowiono w sposób inteligentny wyłączać hamulce wykorzystane przez nowotwór do hamowania funkcji układu odpornościowego. To pozwoliło wreszcie na uzyskanie efektów, czyli wieloletnich przeżyć u zdecydowanie większej grupy chorych z uogólnionym procesem nowotworowym, niż miało to miejsce do tej pory.

Jakie leki są stosowane w ramach terapii immunologicznej czerniaka?

Oprócz interferonu, którego rola praktycznie zanika, mamy możliwość stosowania przeciwciał anty-PD-1 (niwolumab lub pembrolizumab) i anty-CTLA-4 (ipilimumab). To nowoczesne leki uważane za najbardziej skuteczne w immunoterapii czerniaka. Immunoterapia to jedyna metoda leczenia systemowego, która potencjalnie daje szansę wyleczenia chorego nawet na etapie bardzo zaawansowanego procesu nowotworowego. Pobudzamy najsilniejszą broń, jaką mamy w organizmie ? układ immunologiczny, który potrafi pozbyć się z organizmu praktycznie wszystkich wirusów, bakterii i w podobny sposób może potencjalnie usunąć wszystkie komórki nowotworowe, gdziekolwiek by były zlokalizowane.

Kto może stosować leki, o których Pan wspomniał? Czy są jakieś przeciwwskazania?

W przypadku chorych na czerniaka bez mutacji genu BRAF leczeniem systemowym z wyboru jest immunoterapia. W przypadku chorych z mutacją tego genu, skuteczne są u nich zarówno terapie celowane (inhibitory BRAF i MEK), jak i immunoterapia. Wszystko zależy zatem od uwarunkowań klinicznych i cech genetycznych komórek czerniaka. U pacjentów będących w złym stanie ogólnym immunoterapia raczej nie jest efektywna. Co więcej, u chorych z bardzo zaawansowanym procesem nowotworowym, szczególnie jeżeli są to pacjenci w podeszłym wieku, immunoterapia może paradoksalnie przyspieszyć postęp choroby (tzw. hyperprogresja). Ostatnio pojawiły się również doniesienia, że immunoterapia lekami anty-PD-1 jest nieaktywna u chorych, którzy w ciągu miesiąca przed jej rozpoczęciem byli poddani antybiotykoterapii. Nie wiemy dokładnie dlaczego tak się dzieje, ale wiemy, że flora jelitowa, a w szczególności konkretne szczepy bakterii, mają krytyczny wpływ na funkcje układu immunologicznego. Prowadzone są w tej chwili liczne badania naukowe, które mają wyjaśnić, czy skład flory jelitowej (i w jakim stopniu) wpływa na skuteczność immunoterapii i czy możemy to w jakiś sposób modyfikować.

Czy leki immunoterapeutyczne są dostępne w Polsce?

Tak, w przypadku czerniaka nie ma problemu z dostępnością. Mamy dostęp praktycznie do wszystkiego, co jest dostępne zagranicą. Wiemy jednak, że pojawiają się nowe wskazania do stosowania immunoterapii, m.in. niwolumab w leczeniu uzupełniającym, które będą wymagały w najbliższym czasie poszerzenia zakresu refundacji w Polsce.

Jakie metody leczenia, oprócz immunoterapii, są stosowane w leczeniu czerniaka?

Jak już wcześniej powiedziałem, w czerniaku mamy dwie aktywne strategie leczenia. U ok. 50 proc. chorych możemy stosować leczenie ukierunkowane molekularnie na nieprawidłowo funkcjonujące białko BRAF, które jest równie skuteczne jak immunoterapia. Leczenie celowane nie daje jednak potencjalnej szansy na całkowite wyleczenie chorego na czerniaka, co w przypadku immunoterapii nie jest wykluczone. Dla przykładu, jeszcze 10 lat temu ok. 2-5 proc. pacjentów z uogólnionym czerniakiem poddawanych chemioterapii przeżywało 3 lata. Dzięki immunoterapii lekami pierwszej generacji (anty-CTLA-4) 10 lat przeżywa ok. 23 proc. A w tej chwili, immunoterapia lekami drugiej generacji (anty-PD-1) daje szansę wieloletnich przeżyć dla ok. 40-45 proc. chorych! A więc poprawa rokowania jest ogromna. Cały czas badaniom poddawane są nowe leki lub skojarzenie kilku już stosowanych leków, dzięki którym być może odsetek przeżyć dziesięcioletnich zdecydowanie przekroczy 50 proc.

Rozmawiała Agnieszka Niesłuchowska

Artykuł Immunoterapia to szansa dla pacjentów z czerniakiem pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr. n. med. Dominikiem Dytfeldem, prezesem Polskiego Konsorcjum Szpiczakowego.

Szpiczak mnogi czy plazmocytowy, dlaczego funkcjonują dwie nazwy?

Oba sformułowania są poniekąd nazwami tożsamymi, ale szpiczak plazmocytowy (multiple myeloma, MM) to nazwa szersza, obejmuje oprócz uogólnionej choroby związanej z rozsianymi zmianami kości także szpiczaka odosobnionego kostnego i pozakostnego. W ogólnym rozrachunku liczy się określenie źródła i typu komórki nowotworowej. Polska Grupa Szpiczakowa (PGSz.) rekomenduje używanie nazwy szpiczak plazmocytowy.

Lekarzom POZ trudno rozpoznać ten nowotwór. Czy to kwestia ?masek?, jakie on przyjmuje, a może braku wiedzy o nim?

Myślę, że z perspektywy hematologów i pacjentów można by o MM pomyśleć częściej niż czynią to lekarze rodzinni, ale rzeczywiście z perspektywy populacji choroba raczej rzadka ma kilka ?masek?. Jedna z nich polega na uszkodzeniu kości, złamaniach patologicznych, głównie kręgosłupa, które są częstym powikłaniem szpiczaka. Lekarz, który przyjmuje 60-70-latków myśli raczej o chorobie zwyrodnieniowej niż o MM, bo na 100 pacjentów trafi się jeden przypadek z takim nowotworem.

Druga ?maska? dotyczy niewydolności nerek. Tutaj do właściwej diagnozy dochodzi się stosunkowo łatwo, lekarz zleca badanie kreatyniny i widzi podwyższone stężenie. Takiej informacji nie może zbagatelizować. Innym zaburzonym parametrem, który często prowadzi do diagnozy jest niedokrwistość oraz bardzo sugestywny wysoki opad, czyli OB.

To stare badanie rzadko się wykonuje?

To źle, bo przy szpiczaku OB ma zazwyczaj wartość trzycyfrową. W ramach Polskiego Konsorcjum Szpiczakowego prowadzimy badanie, jakie faktycznie skargi zgłaszane przez pacjenta oraz odchylenia w badaniu przedmiotowym lub badaniach dodatkowych pomogłyby lekarzowi określić, czy ma do czynienia z MM. Mam nadzieję, że taki algorytm uda nam się niedługo opracować.

A czym lekarz ma się kierować dzisiaj?

To rzeczywiście trudne. Przy szpiczaku objawowym, gdy łamią się kości, uszkodzone zostają nerki, mamy niedokrwistość oraz infekcje, wiemy też, że poprzedza go stan gammapatii monoklonalnej o nieokreślonym znaczeniu ? MGUS (Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance).

Trudności nastręcza MM bezobjawowy i tlący, w ich obrazie znajdujemy niewielkie ilości białka i niedobrych komórek. Pacjent może pozostawać w tym stanie przez wiele lat. Sugerowałbym, by lekarze rodzinni u pacjentów, u których podejrzewają szpiczaka, wykonywali trzy proste i tanie badania: OB, morfologię, bo hemoglobina u takich chorych jest zwykle obniżona oraz badanie ogólne moczu, bo tam może być obecny białkomocz. Jeśli wynik potwierdzi nieprawidłowości, to należy ? w zależności od przypadku ? wykonać badanie elektroforezę oraz immunofiksację.

Choroba jest nieuleczalna, ale coraz bardziej przewlekła. Lekarze są zadowoleni z I linii leczenia, a co powinni otrzymać chorzy w II linii, czy mogą mieć tu zastosowanie leki immunomodulujące?

Rzeczywiście I linia leczenia jest na dobrym poziomie, choć, jak zawsze, mogłaby być lepsza. Standardem jest chemioterapia trójlekowa. Zależnie od wieku pacjenta i od tego, czy planuje się przeszczep, jest to schemat VTD (bortezomib, talidomid, deksametazon) lub MPV (melfalan, prednizon, bortezomib). Ta trójlekowa chemioterapia ma przyzwoitą europejską klasę terapii z wysoką skutecznością i umiarkowaną toksycznością.

Podobnie II linia leczenia, gdzie leczenie opiera się na preparacie lenalidomid ? leku immunomodulującym II generacji, który łączy się z dexametazonem (Rd). W tych dwóch liniach pacjent ma dostęp do naprawdę dobrych nowoczesnych terapii, stosowanych w innych krajach europejskich.

Dlaczego optymalnym leczeniem szpiczaka jest terapia trójlekowa i to w różnych kombinacjach?

Ponieważ takie kombinacje sprawdzają się w leczeniu. Potwierdziły to badania, m.in. ASPIRE, gdzie porównano stosowanie dwulekowej chemioterapii (Rd) z chemioterapią trójlekową (KRd), w której zastosowano dodatkowo karfilzomib. Inna chemioterapia, w której zamiast tego drugiego leku zastosowano przeciwciało monoklonalne (daratumumab), też wykazała korzyści z połączenia tego leku z lenalidomidem i z dexametazonem. Z kolei w badaniu TOURMALINE wykazano korzyść zastosowania doustnego inhibitora proteasomu (ixazomib) w połączeniu z dexametazonem i z lenalidomidem.

Używa pan słów ?korzystne, skuteczniejsze?, czy dla pacjenta oznacza to dłuższe życie?

Omawiane badania rozpoczęły się zaledwie kilka lat temu. Średnie życie pacjenta z MM w ciągu 10 lat uległo wydłużeniu o 3 lata, a mówi się, że pacjenci, u których teraz rozpoznaje się chorobę i skorzystają z nowoczesnych terapii, będą żyli nawet 20 lat. My oceniamy skuteczność obecnych terapii na podstawie parametru czasu wolnego od progresji choroby (Progression-Free Survival, PFS).

Jakie opcje terapeutyczne mają lekarze dla pacjentów opornych na leczenie?

Nie mamy zbyt wiele do zaoferowania w III linii. Oczywiście w leczeniu wykorzystujemy terapie klasyczne, ale obciążone skutkami ubocznymi. Nie mamy dostępu do 6 nowoczesnych leków: pomalidomidu, nowych inhibitorów proteasomu – ixasomibu i karfilzomibu, preparatów z grupy przeciwciał monoklonalnych czyli daratumumabu i elotuzumabu, a także leku z grupy inhibitorów deacetylazy histonów, czyli panobinostatu. Są zarejestrowane, ale nie refundowane. To przestrzeń, która wymaga zagospodarowania przez lekarzy i ok. 9500 pacjentów. Zawsze powtarzam, że życie pacjenta ze szpiczakiem składa się z cegiełek, a cegiełki to jest czas, w którym dana terapia działa. Im mamy więcej możliwości terapii, tym pacjenci żyją dłużej.

Od onkologa pacjent wraca do swojego lekarza rodzinnego. Jak powinna wyglądać współpraca tych dwóch specjalistów?

Ten aspekt terapii jest niezwykle ważny. Hematologów i onkologów jest mało i nie jesteśmy w stanie opiekować się wszystkimi pacjentami przez cały czas. Gdy pacjent po chemioterapii wraca do domu, zdarzają mu się np. infekcje. I lekarz rodzinny najczęściej wie, że temu pacjentowi należy podać antybiotyk nieco wcześniej, może trochę silniejszy. Mogą się pojawić problemy z nerkami, trzeba więc monitorować stężenie kreatyniny. A także sprawdzać morfologię krwi, bo mogą obniżyć się hemoglobina, płytki, leukocyty. To też może wymagać różnych interwencji, których z powodzeniem może dokonać lekarz rodzinny, i w wielu przypadkach tak się dzieje. Często odsyłam swoich pacjentów do lekarza rodzinnego z sugestią pewnych rodzajów testów laboratoryjnych oraz leków, które można by zastosować. Można by sądzić, że lekarz rodzinny obruszy się, zdenerwuje ? tak się nie dzieje, prawie zawsze są wdzięczni za podpowiedzi. Ta współpraca powinna być rozwijana, bo w ten sposób cały system będzie funkcjonował sprawniej. Szpiczak to choroba przewlekła, która całkowicie zmienia życie, mobilizując rodziny, partnerów życiowych. Obserwuję dużą determinację w zapewnieniu opieki pacjentowi. To dociera także do lekarza rodzinnego, wywołując presję. To układ trójczłonowy: hematolog ? lekarz rodzinny ? pacjent. Dlatego wszystkie elementy są ważne.

Rozmawiał Waldemar Nowak

Artykuł Terapia szpiczaka to nieustanne układanie puzzli pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z wiceministrem zdrowia Marcinem Czechem oraz Anną Kowalczuk, dyrektor Narodowego Instytutu Leków.

Jakie funkcje pełni obecnie Narodowy Instytut Leków?

Dyr. Anna Kowalczuk: Działalność Narodowego Instytutu Leków można podzielić na kilka obszarów. Pierwszy to działalność kontrolno-badawcza. NIL pełni rolę narodowego laboratorium kontroli produktów leczniczych, wyrobów medycznych i produktów biobójczych. Jesteśmy w sieci europejskich laboratoriów kontroli jakości, współpracujemy z laboratoriami zagranicznymi, a także z Głównym Inspektoratem Farmaceutycznym. NIL wypełnia swoją rolę najlepiej, jak to możliwe, jeśli chodzi o kontrolę jakości rynku leków.

Drugim obszarem działalności jest działalność naukowa. Prowadzone są badania podstawowe i rozwojowe. Pracownicy naukowi NIL są rozpoznawani w kraju i zagranicą. Staramy się zagwarantować najwyższą jakość naszych badań, aplikujemy o dofinansowanie zarówno do Narodowego Centrum Nauki, jak Narodowego Centrum Badań i Rozwoju. Ze względu na zapotrzebowanie naszego kraju, staramy się kierunkować szczególnie w stronę działalności badawczo-rozwojowej. Chcemy stanowić zaplecze naukowe dla podmiotów farmaceutycznych oraz innych instytucji o podobnym profilu działania. Chcę wyraźnie podkreślić, że działalność naukowa od działalności badawczej jest rozdzielona ze względu na strukturę, procedury oraz personel.

W Narodowym Instytucie Leków prowadzone są również programy Ministerstwa Zdrowia. To m.in. Narodowy Program Ochrony Antybiotyków. Prowadzimy biobank, czyli ewidencję szczepów zakaźnych pobieranych ze szpitali, pracujemy nad zagwarantowaniem optymalnej opieki poprzez rozpracowanie mechanizmów odporności drobnoustrojów i wsparcie ministerstwa w zakresie optymalnej racjonalizacji antybiotykoterapii.

Kolejna aktywność jest trochę wymuszona przez nasz status, ponieważ jesteśmy instytutem badawczym samofinansującym się. To działalność komercyjna. Angażujemy się również w dydaktykę, w szkolenia?

Jest Pani najmłodszym dyrektorem w historii NIL, a to zapowiada zmiany. Co zmieni się pod Pani kierownictwem?

Dyr. Anna Kowalczuk: Chciałabym wprowadzić standardy zarządzania, prowadzić NIL w taki sposób, aby był rzetelnym, innowacyjnym partnerem, otwartym i elastycznym dla środowiska naukowego oraz dla innych podmiotów ? przemysłu farmaceutycznego, dziennikarzy. Otwartość, elastyczność, prężność: takie skojarzenia powinien budzić NIL. Szczególny nacisk postawiłabym na współpracę krajową i międzynarodową, aby następowała synergia kompetencji z innymi jednostkami, byśmy wspólnie działali na rzecz rozwoju nauki oraz rozwoju branży farmaceutycznej i przyczyniali się do poprawy sytuacji w naszym kraju.

Panie Ministrze, które kierunki rozwoju Narodowego Instytutu Leków wydają się Panu szczególnie ważne? I jak Pan widzi swoją współpracę z NIL?

Wiceminister Marcin Czech: Popieramy ten kierunek dobrego standardu zarządzania, który w Instytucie będzie wprowadzony. NIL musi odpowiadać na potrzeby współczesnej nauki, te potrzeby są inne niż 20, a nawet 10 lat temu. W tej chwili nauka coraz częściej znajduje się w rynkowej grze, w której konkurencją są granty. To nic innego jak konkurowanie o budżety na pewne projekty w sferze biznesowej.

Na pewno popieramy nowoczesność i innowacyjność. Będziemy współpracować, już umawiam spotkania z Ministerstwem Rozwoju, żeby zorientować się, jakie są możliwości działania. Jeśli chodzi o współpracę międzynarodową, to biorąc pod uwagę wysokie kwalifikacje kadry NIL i realizowane projekty, widzę olbrzymie możliwości internacjonalizacji tego, co robi instytut. Jednak to nie jest tylko polski pomysł, żeby działać w konsorcjach i grupach międzynarodowych. Unia Europejska gratyfikuje tego typu współpracę, mamy więc nadzieję na eksplorowanie tego kierunku. To są długofalowe i bardzo trudne działania, nie jest łatwo Polsce i krajom Europy Środkowej konkurować z krajami Europy Zachodniej, które mają wieloletnie doświadczenie. To duże wyzwanie, żeby środki pozyskać, a potem odpowiednio je rozliczyć. Te wszystkie wyzwania są przed Panią Dyrektor i przed NIL. Będziemy współpracować i szukać najlepszych rozwiązań dla Instytutu, również w tych sferach, gdzie NIL wspiera Ministerstwo Zdrowia i Głównego Inspektora Farmaceutycznego. Myślę tutaj o bezpieczeństwie farmakoterapii, o zapobieganiu sytuacjom kryzysowym. Przykładem są dopalacze. W tego typu zorganizowanych i skutecznych interwencjach też widzimy dla Instytutu rolę do odegrania.

Dyr. Anna Kowalczuk: Zgadzam się z Panem Ministrem. Pracujemy obecnie z Ministerstwem Zdrowia, z Głównym Inspektorem Sanitarnym w celu opracowania nowego prawa gwarantującego bezpieczeństwo naszych obywateli wobec pojawienia się nowych substancji psychoaktywnych. Chcemy również pomóc ministerstwu i GIS w uporządkowaniu kwestii suplementów diety. Narodowy Instytut Leków zaangażował się też we współpracę w ramach programu dotyczącego rozwoju biotechnologii, chcielibyśmy wspierać powstawanie leków biotechnologicznych, biopodobnych i biologicznych.

Jeśli zaś chodzi o standardy zarządzania, to w naszej Radzie Naukowej znaleźli się wybitni przedstawiciele z różnych grup naukowych, również profesorowie Wydziału Zarządzania Uniwersytetu Warszawskiego. Liczymy na ich wsparcie zarówno w kształtowaniu właściwych standardów w Instytucie, jak i pomoc w tworzeniu odpowiedniej strategii marketingowej dla instytutu.

Panie Ministrze, Pani Dyrektor, od kilku lat zwracamy uwagę na osiągnięcia naukowców z polskiej diaspory, głównie ze Stanów Zjednoczonych, jak prof. Tadeusz Maliński, prof. Waldemar Priebe, prof. Wiesław Nowiński, prof. Maria Siemionow. Oni wszyscy chcieliby otworzyć w Polsce projekty, pracownie itd. Czy mogliby instytucjonalnie kontaktować się z Narodowym Instytutem Leków? Pan prof. Priebe mówił, że potrzebuje 2 mln dolarów na wynalezienie nowego leku.

Wiceminister Marcin Czech: 2 mln USD to na absolutny start, ponieważ jeśli lek wejdzie w fazę badań klinicznych, to potrzeba o wiele więcej pieniędzy. Możemy mówić, że mamy mądrych ludzi, którzy są w stanie sobie z tym poradzić. Nie mam co do tego najmniejszych wątpliwości, że tak jest. Konieczne są jednak pieniądze. Myślę, że NIL jest dobrym miejscem, by realizować tego typu wspólne przedsięwzięcia z Amerykanami, Europejczykami czy z Polakami pracującymi zagranicą. Grant łatwiej pozyskiwać w konsorcjach, z partnerami z Europy Zachodniej. Myślę, że paradoksalnie przez to, że NIL nie jest bardzo dużym instytutem ? pracuje tu ok. 220 osób ? ma możliwość bardzo elastycznego podejścia do tego typu współpracy i w miarę szybkiego podejmowania decyzji. Może to być łatwiejsze niż w przypadku wielu uczelni medycznych.

Dyr. Anna Kowalczuk: Byłam w Stanach przez rok na uczelni, wielu polskich naukowców, którzy są tam od wielu lat, ma potrzebę zapuszczenia korzeni tu, w kraju. Nie można ich chęci zaprzepaścić.

Wiceminister Marcin Czech: To znakomicie, że Polska wielu ludziom tak dobrze się kojarzy, że chcą tu wrócić, działać. Jak najbardziej powinniśmy z tego skorzystać. Spowoduje to, że także w obszarze naukowym oraz w obszarze zarządzania będziemy mieli nowe trendy, będziemy mieli więcej środków z grantów. Proszę zobaczyć, jaki Amerykanie robią PR, jak zarządzają czasopismami medycznymi. To mistrzowie także pod tym względem. Nie sądzę jednak, że w Polsce powinniśmy mieć kompleksy, jeśli chodzi o tego typu działalność. Myślę, że Pani Dyrektor zadba o to, że w momencie kiedy pozyskamy grant, będziemy o tym mówić. Jeśli np. chodzi o antybiotykoterapię, to wiele osób nie zdaje sobie sprawy, jaką niebezpieczną obusieczną bronią są antybiotyki. Nadużywając je, sami fundujemy sobie antybiotykooporność bakterii. Wystawią one nam kiedyś rachunek w postaci schorzeń, których nie będziemy w stanie niczym leczyć. Już obecnie są szczepy bakterii odpornych na wszystko. Nowoczesne antybiotyki, które były antybiotykami ostatniej bądź przedostatniej szansy, w tej chwili nie działają. Postęp w rozwoju antybiotyków, do czego również przyczynia się NIL, nie nadąża za sprytem bakterii. Jeśli nie zastosujemy odpowiedniej polityki antybiotykowej, to sobie nie poradzimy. Dlatego podkreślam rolę edukacyjną i badawczą NIL. Polska jest jednym z krajów, gdzie używanych jest dużo antybiotyków, pewnie nie zawsze do końca w zgodzie ze standardem.

Minister Radziwiłł niedawno mówił o konieczności tworzeniu standardów w medycynie?

Wiceminister Marcin Czech: To filozoficzna dyskusja o tym, gdzie powinna kończyć się niezależność lekarza, a zaczynać standard. Zawsze będzie pacjent, z którym trzeba inaczej postąpić, ale w moim przekonaniu 99 na 100 osób powinno być leczonych standardowo. W przypadku antybiotyków, gdy będziemy stosować się do standardu, to będzie mniej antybiotykoodporności. Podobnie w wyspecjalizowanym ośrodku są większe szanse na lepsze wyniki operacji niż w takim, gdzie są one wykonywane raz na 3 miesiące.

Dyr. Anna Kowalczuk: NIL może stworzyć pewien rodzaj siatki networkingowej, czyli stworzyć pomosty między Polakami, którzy osiągnęli sukces naukowy zagranicą i chcą wracać. Jeśli nie zawsze sami możemy być partnerem naukowym, to możemy szukać partnerów i przyczynić się do powstania konsorcjum.

Wiceminister Marcin Czech: Wydaje mi się, że NIL poprzez znajomości międzynarodowe, udział w konferencjach, ma doskonałe rozeznanie, wie, jaki ośrodek jest ważny w danej dziedzinie, dlatego te mosty powinny być budowane na zasadzie zaufania, konkretnych projektów. Wielu polskich naukowców, którzy wyemigrowali, jest bardzo otwartych i chętnych do współpracy.

Oni przyjeżdżają z bardzo konkretnym pomysłem. Profesor Maliński na pewno chciałby zrealizować swoje patenty dotyczące opatrunków z użyciem tlenku azotu – na niegojące się rany.

Wiceminister Marcin Czech: Chciałbym, żeby NIL współpracował z Głównym Inspektorem Farmaceutycznym, z Głównym Inspektorem Sanitarnym, z Urzędem Rejestracji Produktów Leczniczych i Wyrobów Biobójczych, z Ministerstwem Zdrowia, z NFZ. Chciałbym, żeby w tej układance instytucji państwowych, które w obszarze lekowym niejako znajdują się pod moimi skrzydłami, te instytucje miały swoje miejsce. Jeśli zaś dojdzie do sytuacji kryzysowej, to żeby stanowiły siły szybkiego reagowania. To znaczy, żeby zajmowały się najważniejszymi sprawami związanymi ze zdrowiem i bezpieczeństwem farmakoterapii w Polsce.

Dyr. Anna Kowalczuk: Bardzo cieszą słowa Pana Ministra, ponieważ obecnie często prywatne laboratoria przejęły wiele kompetencji, np. w kwestii dopalaczy, suplementów czy innych, ważnych z punktu widzenia ministra zdrowia spraw. A myślę, że powinna być do tego dedykowana taka instytucja, jaką jest NIL.

Rozmawiali: Katarzyna Pinkosz i Paweł Kruś

Artykuł Narodowy Instytut Leków w polityce lekowej państwa pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z Katarzyną Dubno, dyrektor Działu Relacji Zewnętrznych i Ekonomiki Zdrowia Grupy Adamed i Adamem Różalskim, KIERownikiem grupy produktów okulistycznych Grupy Adamed.

Jak obchodzą państwo 30-lecie firmy?

Katarzyna Dubno: Obchody 30-lecia Adamedu zainaugurowaliśmy, otwierając nowoczesne Centrum Badawczo-Rozwojowe w Pieńkowie k. Warszawy. Uroczystemu otwarciu towarzyszyła debata ?Inwestycje w innowacyjność szansą na globalizację polskiej gospodarki?, w której uczestniczyli Wicepremier i Minister Rozwoju Mateusz Morawiecki, Wiceminister Nauki i Szkolnictwa Wyższego Piotr Dardziński, Wiceminister Zdrowia ? Krzysztof Łanda, Prezes Urzędu Patentowego RP ? Alicja Adamczak oraz Dyrektor Generalny Grupy Adamed dr n. med. Małgorzata Adamkiewicz. Integralnym elementem obchodów naszego jubileuszu jest także ogólnopolski konkurs dla szkół ponadpodstawowych ?30 laboratoriów na 30-lecie Adamedu?, w którym nagrodą jest wyposażenie szkolnych pracowni naukowych.

Czy z firmy generycznej Adamed stanie się producentem leków oryginalnych?

Katarzyna Dubno: Adamed od samego początku stawiał na innowacje. Dzięki własnej myśli naukowej i własnym patentom, wprowadzane przez Adamed leki przełamały monopol zagranicznych koncernów, a ogromna grupa pacjentów otrzymała dostępne terapie. Przykładowo: na leczenie amlodypiną mogło sobie pozwolić około 75 tys. pacjentów, kiedy pojawił się nasz produkt liczba ta wzrosła do 1,5 mln. Zgodnie z definicją OECD innowacja to zupełnie nowy, a także znacznie ulepszony produkt. W naszych laboratoriach pracujemy zarówno nad lekami oryginalnymi, jak również nad lekami generycznymi z wartością dodaną. Dobrym przykładem takiej innowacji jest lek Grupy Adamed stosowany w terapii astmy i POChP zawierający flutikazon. We współpracy z naukowcami z Politechniki Warszawskiej zmniejszyliśmy cząsteczki substancji aktywnej ? steryd jest podawany w dwukrotnie mniejszej dawce przy zachowaniu tego samego efektu terapeutycznego. Zmniejsza to szanse wystąpienia działań niepożądanych i poprawia compliance pacjenta.

Wyraźnie stawiają państwo na rozwój i współpracę z naukowcami.

Katarzyna Dubno: W 2001 roku powstało nasze pierwsze centrum badawczo ? rozwojowe. Od tego czasu na badania wydaliśmy już 900 mln złotych. Byliśmy też pionierami w Polsce jeśli chodzi o konsorcja naukowo-przemysłowe. Pierwsze konsorcjum założyliśmy z Uniwersytetem Jagiellońskim, w tej chwili jest ich 17
? pracujemy z większością uczelni medycznych w kraju, a także z instytutami zagranicznymi.

Jak wygląda aplikacyjność tych prac? Czy te badania faktycznie kończą się wdrożeniami? Czy udaje się połączyć świat nauki ze światem przemysłu i biznesem?

Katarzyna Dubno: Współpraca świata nauki i przemysłu jest konieczna, aby odpowiadać na kluczowe wyzwania współczesnej medycyny tzn. na potrzeby pacjentów w Polsce i na świecie. Prowadzone przez nas badania z założenia mają dawać możliwość wdrożenia.

Może pani podać przykłady takiej współpracy?

Katarzyna Dubno: Obecnie Grupa Adamed prowadzi trzy projekty w obszarze onkologicznym mi.in. ONCOTRAIL innowacyjny projekt prowadzony w ramach konsorcjum, w skład którego wchodzą: Centrum Onkologii ? Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie (lider konsorcjum), Adamed, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Centrum Medyczne Kształcenia Podyplomowego, Instytut Matki i Dziecka. Projekt jest dofinansowany w ramach programu STRATEGMED. Celem projektu jest dalszy rozwój, w tym przeprowadzenie pierwszej fazy badań klinicznych przeciwnowotworowej cząsteczki biotechnologicznej opracowanej przez R&D Adamed oraz powołanie pierwszego w kraju ośrodka badań klinicznych wczesnych faz w onkologii z pełnym zapleczem logistycznym i eksperckim. Jest to przedsięwzięcie unikalne w skali kraju zarówno ze względu na tworzenie zupełnie nowych, nieistniejących do tej pory, struktur organizacyjnych, jak i bardzo wysoki poziom zaawansowania w pracach nad całkowicie polskim lekiem innowacyjnym. Jest to dowód, że nasza długofalowa strategia zaczyna przynosić wymierne efekty. Naszym celem jest konsekwentne poszerzanie portfolio Grupy Adamed, na które już dziś składa się ponad 250 produktów w 14 grupach terapeutycznych.

A jak wygląda oferta okulistyczna Adamedu?

Adam Różalski: Zaczynaliśmy od preparatów przeciwjaskrowych, obecnie mamy ich 6 (Rozaprost Mono, Rozaprost, Latacom, Rozalin, Rozacom, Biprolast), 1 chemioterapeutyk (Monafox), 1 antybiotyk w połączeniu z glikokortykosteroidem (Mybracin), 1 lek przeciwalergiczny (Oftahist), 3 wyroby medyczne stosowane w zespole suchego oka, czyli krople nawilżające (Hialeye Free, Hialeye Free Complex, Hialeye) oraz 2 rodzaje suplementów diety o kompleksowym składzie (Lutezan Omega 3). Planujemy wprowadzanie kolejnych produktów.

Dlaczego postanowiliście państwo inwestować właśnie w okulistykę?

Adam Różalski: Mamy świadomość istotnych potrzeb pacjentów w tym obszarze terapeutycznym, dlatego Grupa Adamed kładzie duży nacisk na dalszy rozwój portfela okulistycznego. Naszym celem jest, aby tak jak w przypadku innych terapii, produkty okulistyczne były powszechnie dostępne dla pacjentów i dawały okulistom możliwość odpowiadania na wszystkie potrzeby pacjentów.

Co Grupa Adamed ma do zaproponowania polskim pacjentom w zakresie leczenia jaskry? To poważny problem społeczny.

Adam Różalski: Obecnie, rocznie sprzedaje się o ponad 1,3 mln więcej preparatów przeciwjaskrowych niż w 2008 roku, kiedy wchodziliśmy na ten rynek. Niemal połowa tej liczby to nasze produkty. Mogę więc powiedzieć, że Grupa Adamed przyczyniła się do lepszego leczenia jaskry. Preparaty oryginalne były bardzo drogie, a obecnie cena miesięcznej terapii nie przekracza 10 zł. Mówimy tu o pacjentach w starszym wieku, bardzo często z chorobami współistniejącymi. Przystępna cena ułatwia im skuteczne leczenie. Poza tym rozwijamy leki złożone. Pacjentom łatwiej jest stosować jeden preparat, zamiast dwóch. Eliminujemy w ten sposób ryzyko pomyłki i wypłukiwania leku. Dziś nie ma powodu, żeby nie stosować się do zaleceń lekarza i skutecznie leczyć jaskrę.

Dlaczego wasze produkty zyskały taką popularność? Czym się wyróżniają?

Adam Różalski: Wysoka jakość produktów zapewniająca skuteczność i bezpieczeństwo terapii została potwierdzona przez okulistów, którzy od lat z przekonaniem stosują nasze preparaty. Na przykład preparatów zawierających dorzolamid, takich jak Rozalin czy Rozacom dostarczyliśmy polskim pacjentom powyżej 2,5 miliona butelek i ta liczba systematycznie rośnie, podobnie jak preparatów z latanoprostem ? Rozaprost czy Latacom. To najlepsza rekomendacja. Nasze preparaty mają wartość dodaną ? jako pierwsza i jak dotąd jedyna polska firma wprowadziliśmy latanoprost całkowicie wolny od konserwantów czy substancji pomocniczych, które mogą powodować rozmaite działania niepożądane. Innym przykładem innowacyjnego podejścia jest wprowadzenie do obrotu kropli nawilżających bez konserwantów z hialuronianem sodu w stężeniu 0,4% w wygodnej, miękkiej buteleczce (Hialeye Free 0,4%). Wprowadzamy do obrotu większe opakowania wszystkich naszych leków przeciwjaskrowych, zawierające trzy butelki ? badania wskazują, że stosowanie dużych opakowań, w przypadku chorób przewlekłych poprawia compliance.

Grupa Adamed to druga co do wielkości polska firma farmaceutyczna. Mają państwo ambicje globalizacji biznesu. Jakie rozwiązania prawne pomogłyby w rozwoju firmy? Dlaczego warto wspierać polski przemysł farmaceutyczny?

Katarzyna Dubno: Krajowy przemysł farmaceutyczny zapewnia bezpieczeństwo lekowe Polaków, stymuluje wzrost gospodarczy i jest motorem innowacyjności polskiej gospodarki. Według raportu DELab Uniwersytetu Warszawskiego, koszt refundacji leków producentów krajowych, niemal w 100% zwraca się w podatkach i opłatach odprowadzanych przez tych producentów do budżetu państwa. Zyski inwestujemy w badania i rozwój. To też jest element odpowiedzialności społecznej. Mamy głębokie przekonanie, że gospodarki krajów są tak silne jak firmy, które je tworzą. Dlatego promujemy rozwiązania stymulujące rozwój, wzorowane na regulacjach w krajach o wysokim stopniu innowacyjności.

Rozmawiał Jakub Kujałowicz

Artykuł Wartość dodana pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. dr hab. n. med. Ewą Jassem, kierownikiem Kliniki Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego.

Czym jest samoistne włóknienie płuc?

Jest to choroba, której przyczyny nie znamy. Przypuszcza się, że to, co wdychamy, np. dym papierosowy lub inne zanieczyszczenia mogą uszkadzać układ oddechowy. Podejrzewa się, że powtarzające się ekspozycje powodują stan zapalny, który w wyniku nieprawidłowego gojenia prowadzi ostatecznie do nieodwracalnego włóknienia płuc. To włóknienie w końcowej fazie obejmuje duże obszary płuc i uniemożliwia prawidłowe oddychanie.

Samoistne włóknienie rozwija się początkowo niepostrzeżenie, z reguły u osób po 50. r.ż. Początkowo chorym coraz trudniej jest podejmować wysiłek. Potem pojawia się duszność. Może wystąpić kaszel oraz objawy ogólne obejmujące złe samopoczucie, bóle stawów, chudnięcie. Warto podkreślić, że papierosy niekorzystnie wpływają na przebieg choroby. Od angielskiej nazwy ? interstitial pulmonary fibrosis ? w codziennej praktyce często używa się skrótu IPF.

W 2013 roku ukazała się uaktualniona klasyfikacja samoistnych zapaleń płuc, w której zwraca się uwagę, że IPF stanowi ponad 50 proc. wszystkich przypadków w tej grupie chorób.

Jak często ta choroba występuje na świecie i w Polsce, dlaczego należy do chorób sierocych?

Do chorób rzadkich zalicza się te choroby, które występują w liczbie nie większej niż 5 przypadków na 10 000 osób. Nawet na świecie nie ma dokładnych danych dotyczących liczby chorych na IPF. Szacunkowe wyniki są dosyć rozbieżne i wskazują, że samoistne włóknienie płuc dotyka około 3-30 spośród 100 000 osób (zatem, gdybyśmy to odnieśli do 10 000 osób, to mniej niż 3 osoby byłyby chore).

Tymczasem w Polsce nie ma wiarygodnych danych. Pan profesor Jan Kuś i pani profesor Elżbieta Wiatr z Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie od dawna zabiegają o utworzenie rejestru chorych na IPF. Takie rejestry są już w Czechach i w Niemczech. Dzięki staraniom profesora Kusia i profesor Wiatr kilka polskich akademickich ośrodków dołączyło do czeskiego rejestru. Pozwoli to najpewniej na oszacowanie występowania IPF w kraju. Ma to szczególne znaczenie wobec zarejestrowania w Polsce dwóch skutecznych preparatów w leczeniu IPF, pirfenidonu i nintedaniubu, gdyż umożliwi w wiarygodny sposób określić zapotrzebowanie na te leki.

Jakie są czynniki zachorowania?

Wśród czynników ryzyka, czyli takich, które mogą prowadzić do IPF na pierwszym miejscu wymienia się palenie papierosów. Zwłaszcza jeśli dotyczy to osób, które paliły 20 lub więcej papierosów dziennie przez co najmniej 20 lat. Podejrzewa się ponadto, że pyły, zarówno organiczne, jak i nieorganiczne mogą inicjować rozwój choroby, choć związek pomiędzy narażeniem na pyły i występowaniem IPF wymaga dalszych badań. Kilka badań wskazuje na udział wirusów, jako czynników wpływających na zachorowanie. Dotyczy to zwłaszcza takich wirusów jak wirus Ebsteina-Barra, wirus cytomegalii czy wirusy typu herpes. Jednak podobnie jak w przypadku drażniących pyłów i ten związek wymaga jeszcze ostatecznego potwierdzenia. Być może współistniejące choroby mogą zwiększać ryzyko IPF. Podejrzewa się, że mikroaspiracje kwaśnej (lub zasadowej, w przypadku tzw. zasadowego refluksu) treści u osób, u których występuje refluks przełykowy mogą prowadzić do inicjacji włóknienia. Zwraca się ponadto uwagę na częste współwystępowanie IPF i cukrzycy.

Czynnikiem ryzyka mogą być także predyspozycje genetyczne. U około 5 proc. choroba występuje rodzinnie. Jakkolwiek podkreśla się, że w przypadku rodzinnego występowania, samoistne włóknienie płuc pojawia się zazwyczaj wcześniej niż u chorych, którzy nie mają dziedzicznych uwarunkowań.

Nawet jeśli choroba nie występuje rodzinnie, to najpewniej wiąże się ze zmianami w genach (tzw. polimorfizmami), które sprzyjają rozwojowi IPF.

Z czego wynika trudna rozpoznawalność tego schorzenia?

Tę chorobę trudno rozpoznać dlatego, że początkowo rozwija się podstępnie, nie dając objawów lub powodując jedynie nieznaczne ograniczenia wydolności. Chorują przede wszystkim osoby palące papierosy, które wczesne objawy przyjmują za efekt palenia. Ważnym momentem jest pojawienie się objawów osłuchowych. Lekarz, który bada chorego słyszy charakterystyczne trzeszczenia u podstawy obu płuc. Niestety, jeśli dołącza się do tego ogólne złe samopoczucie i stany podgorączkowe, często rozpoznaje zapalenie płuc i chory otrzymuje antybiotyk.

Jakie są typowe ścieżki pacjentów zanim trafią do specjalisty?

Lekarz rodzinny, do którego trafia chory skarżący się na narastającą od dłuższego czasu nietolerancję wysiłku, mający symetryczne trzeszczenia u podstawy płuc (czasami także pałeczkowate palce) powinien wykonać zdjęcie radiologiczne klatki piersiowej w dwóch projekcjach: tylno-przedniej i bocznej. Jeśli potwierdzi się podejrzenie włóknienia powinien chorego skierować do specjalisty chorób płuc. Czasami, zwłaszcza we wczesnym okresie choroby zmiany nie są widoczne na radiogramach. W takiej sytuacji, biorąc pod uwagę wszystkie dane z wywiadu, badania przedmiotowego i badań dodatkowych, jakimi dysponuje lekarz musi podjąć decyzję, czy diagnozować chorego w innym kierunku (np. w kierunku niewydolności krążenia), czy jednak skonsultować się ze specjalistą chorób płuc. Z drugiej strony zdarza się, że chorych właśnie z powodu trzeszczeń u podstawy płuc odsyła się do kardiologa z podejrzeniem niewydolności krążenia, podczas gdy prawdziwą przyczyną zmian osłuchowych jest włóknienie.

Z jakimi chorobami mylone jest samoistne włóknienie płuc?

Jeśli ustalimy rozpoznanie UIP (ang. usual interstitial pneumonia), czyli zwykłego śródmiąższowego zapalenia, a takie rozpoznanie ? określone na podstawie badania tomokomputerowego lub histopatologicznego jest niezbędne do rozważenia IPF, powinniśmy zastanowić się, czy zmiany w płucach nie są spowodowane jakąś określoną przyczyną. Dopiero, jeśli wykluczymy taką możliwość, możemy rozpoznać samoistne włóknienie płuc. U młodszych chorych powinniśmy najpierw wziąć pod uwagę choroby tkanki łącznej lub alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych. U starszych ? zmiany towarzyszące leczeniu innych chorób (są leki, które czasami mogą prowadzić do włóknienia płuc, może do tego prowadzić także napromienianie klatki piersiowej). Warto zaznaczyć, że w wielu przypadkach rozpoznanie nie jest proste i wymaga dodatkowych badań i konsultacji, a czasami także dłuższej obserwacji chorego, monitorowania jak zachowuje się czynność płuc, i czy zmiany radiologiczne postępują.

Jak wygląda diagnostyka tej choroby?

Oczywiście najważniejsze jest właściwe zebranie wywiadu i badanie pacjenta. Dodatkowym badaniem, podstawowym dla rozpoznania IPF jest tomografia komputerowa klatki piersiowej o wysokiej rozdzielczości. Kryteria rozpoznania choroby są jasno określone i pozwalają na ostateczne rozpoznanie pod warunkiem, że wszystkie te kryteria są spełnione i nie występują żadne dodatkowe zmiany, które mogłyby sugerować inną chorobę. W niektórych przypadkach jednak nawet doświadczony radiolog nie jest w stanie ustalić jednoznacznego rozpoznania. Należy wówczas rozważyć biopsję płuca, biorąc pod uwagę korzyści, jakie chory może odnieść z uściślenia rozpoznania i zagrożenia związane z samym zabiegiem. Nie zaleca się pobierania biopsji u chorych w zaawansowanym wieku, u których choroba znajduje się w końcowej fazie, gdyż ryzyko związane z otwarciem klatki piersiowej jest z reguły u takiej osoby większe niż możliwość skutecznej pomocy.

Ważnym elementem rozpoznania jest określenie stopnia zaburzeń oddychania w przebiegu włóknienia. U każdego chorego z podejrzeniem IPF należy wykonać spirometrię (z próbą rozkurczową w celu oceny obturacji) i pletyzmografię w celu określenia stopnia zaburzeń o typie restrykcji. Istotne jest badanie zdolności do dyfuzji gazów w płucach. Test ten, podobnie jak FVC, służy także do monitorowania IPF i oceny rokowania. W przypadku duszności należy wykonać ponadto pulsoksymetrię. Jeśli uzyskane wartości są mniejsze niż 92 proc., konieczne jest wykonanie gazometrii w celu określenia wydolności oddychania i ewentualnej kwalifikacji do domowego leczenia tlenem (PaO2 w stabilnym okresie <55mmHg).

Jacy specjaliści są kluczowi dla rozpoznania choroby?

Z pewnością bardzo ważnym elementem ?drogi chorego od rozpoznania do leczenia? jest lekarz rodzinny. Proces rozpoznawania, różnicowania i oceny zaawansowania zmian wymaga najczęściej wielodyscyplinarnych konsultacji. Specjalistą prowadzącym chorego jest pneumonolog, ale z reguły konsultuje się z radiologiem i patologiem. Często w konsultacji uczestniczy także specjalista tkanki łącznej, torakochirurg, a w przypadku zaawansowanych stadiów choroby specjalista medycyny paliatywnej.

Jak przebiega choroba i jakie są rokowania dla pacjenta?

Samoistne włóknienie płuc jest chorobą postępującą, prowadzi do włóknienia płuc i niewydolności oddychania. Generalnie uważa się, że rokowanie w tej chorobie jest złe, a przeżycie w ogólnej populacji chorych nie lepsze niż przeżycie u chorych na raka płuca. Wyróżnia się jednak różne grupy. I tak, są chorzy, u których choroba postępuje powoli ? przez długie lata nie prowadząc do inwalidztwa oddechowego. Na drugim końcu są chorzy, u których gwałtownie dochodzi do pogorszenia czynności płuc i ci chorzy mają najgorsze rokowanie. Jest jeszcze grupa pośrednia. Należy pamiętać, że oprócz stopniowego pogarszania czynności płuc, zagrożeniem dla chorych są nagłe zaostrzenia choroby, które w niektórych przypadkach są zagrożeniem dla życia, a ponadto same także pogarszają przebieg choroby powodując, że chory nie wraca już do stanu sprzed zaostrzenia.

Co mówią międzynarodowe wytyczne na temat leczenia IPF?

Dotychczas obowiązywały nas wytyczne wydane w 2011 roku przez dwa duże naukowe towarzystwa American Thoracic Society i European Respiratory Society, w których podkreślano, że nie ma skutecznego leczenia w IPF. Jednak w tym roku ukazało się uzupełnienie tego dokumentu odnoszące się właśnie do leczenia IPF. Ma ono dla nas specjalistów duże znaczenie, gdyż zarekomendowano w tym uzupełnieniu dwa leki, jako potencjalnie skuteczne w terapii IPF. Są to pirfenidon i nintedanib. Oba leki są zarejestrowane w Polsce, jednak dopiero refundacja ? w ramach na przykład programów lekowych ? może dać nadzieję na stosowanie ich w codziennej praktyce.

Jakie są wnioski z badań nad nowymi lekami?

Po ogłoszeniu wyników badania PANTHER w 2012 roku, które wskazywały na zwiększone ryzyko zgonu leczonych z użyciem potrójnej terapii obejmującej prednizom, azatioprynę i n-acetylocysteinę prowadzenie chorych na samoistne włóknienie płuc ograniczyło się głównie do postępowania objawowego. Opublikowanie wyników randomizowanych badań dotyczących leków, które hamują włóknienie płuc zmieniło tę sytuację. Trzy randomizowane badania (CAPACITY 004 i 006 oraz ASCEND), w których uczestniczyło prawie 1500 badanych wykazały skuteczność pirfenidonu w łagodnym i umiarkowanym IPF w odniesieniu do zahamowania utraty czynności płuc mierzonej za pomocą FVC oraz testu 6-minutowego marszu i poprawę rokowania. Opublikowane mniej więcej w tym samym czasie badania dotyczące nintedanibu (TOMORROW oraz INPULSIS 1 i 2) pokazały zahamowanie zmniejszania FVC. Ponadto INPULSIS 2 (nie dotyczyło to jednak INPUSIS 1) wykazał wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia. Wnioski z badań nad tymi lekami są obiecujące, udowadniają, że hamują one postęp choroby, a jeden z tych leków poprawia także rokowanie.W tej sytuacji, możliwość ich stosowania zmieniałaby losy chorych na samoistne włóknienie płuc.

Na czym polega działanie tych nowych leków?

Patogeneza włóknienia miąższu płuc w IPF jest złożona. Dokładny mechanizm działania nowych leków nie jest do końca poznany, jakkolwiek mają one różne punkty uchwytu. Pirfenidon to lek immunosupresyjny, który zmniejsza proliferację fibroblastów oraz białek i cytokin odpowiedzialnych za włóknienie płuc. Nintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej szlaków sygnałowych w komórce, które uczestniczą w procesach proliferacji, migracji i różnicowania fibroblastów i miofibroblastów płucnych.

Co pani sądzi o pomyśle tworzenia nowych placówek medycznych, specjalizujących się jedynie w rozpoznawaniu i leczeniu samoistnego włóknienia płuc?

Moim zdaniem nie ma potrzeby tworzenia ?nowych? placówek. Natomiast jestem przekonana, że w kraju powinny być wyodrębnione placówki o dużym doświadczeniu w prowadzeniu chorych na IPF, w których dostępni są wysokiej klasy specjaliści, co umożliwi tworzenie wielodyscyplinarnych zespołów. Takie ośrodki powinny pełnić także rolę jednostek edukujących i konsultujących lekarzy w regionie, a także współpracujących w prowadzeniu i monitorowaniu chorych po ustaleniu rozpoznania i wdrożeniu leczenia. Na podkreślenie zasługuje potrzeba szybkiego rozpoznania, w sytuacji, gdyby nowoczesne leki, zalecane w międzynarodowych rekomendacjach stały się dostępne (refundowane) w naszym kraju.

A jak wygląda opieka nad chorymi w innych krajach?

W innych europejskich krajach nowoczesne leczenie IPF jest refundowane. Miejmy nadzieję, że i w Polsce w niedługim czasie nowoczesne terapie staną się dostępne.

Rozmawiała Anna Rogala

Artykuł Samoistne włóknienie płuc – diagnostyka i leczenie pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z prof. Włodzimierzem Baranowskim z Kliniki Ginekologii i Ginekologii Onkologicznej Wojskowego Instytutu Medycznego w Warszawie.

Dlaczego u kobiet częściej niż u mężczyzn występują zakażenia uroginekologiczne?

Zapalenia dróg moczowych to u kobiet jedna z najczęstszych dolegliwości ze względu na uwarunkowania anatomiczne. Po pierwsze jest to krótka cewka moczowa, co ma znaczenie zwłaszcza po menopauzie, kiedy cewka staje się mniej wydolna, ponieważ jest to narząd hormonozależny, czyli estrogenozależny. Drugim uwarunkowaniem anatomicznym jest sąsiedztwo pochwy. Kolejnym czynnikiem, który dość często powoduje zakażenia dróg moczowych, jest aktywność seksualna.

Jak często te zapalenia występują?

Statystycznie każda kobieta w swoim życiu kilkakrotnie będzie miała zakażenie dróg moczowych i pochwy z towarzyszącym odczynem zapalnym. W Polsce takich badań epidemiologicznych nie ma, musimy więc posługiwać się danymi z zagranicy. W Wielkiej Brytanii około 10 proc. kobiet rocznie choruje na zapalenie układu moczowego (ZUM). W USA zapalenia układu moczowego ma co dwa lata każda kobieta w wieku 18-40 lat.

Zdecydowana większość przypadków zapaleń układu moczowego to zapalenie pęcherza moczowego. Znacznie poważniejsze jest zakażenie spowodowane wniknięciem bakterii poprzez moczowód do jednej lub obu nerek, co powoduje odmiedniczkowe zapalenie nerek.

Jakie czynniki sprzyjają zakażeniom?

Przede wszystkim wiek: okres meno- i pomenopauzalny, kiedy na skutek zaniku czynności jajników dochodzi o zmian atroficznych. Zwykle manifestują się one najpełniej około 60-65. roku życia. Kobiety w tym wieku są często przewlekle leczone z powodu zapalenia, podczas gdy właściwym sposobem terapii powinno być podanie miejscowe hormonalnej terapii estrogenami, by odbudować błonę śluzową pochwy, a tym samym również prawidłowe funkcje cewki moczowej i pęcherza moczowego. Około 35-50 proc. kobiet po trzech latach od menopauzy ma zakażenie układu moczowego, 50 proc. ? między 60-70 rokiem życia, 80 proc. ? między 70-80 rokiem życia.

Czy są jeszcze inne czynniki sprzyjające?

Jest ich wiele. Czynniki ryzyka to np. zaburzenia statyki dna miednicy, na przykład wypadanie przedniej ściany pochwy. W konsekwencji dużego wypadania dochodzi do niecałkowitego opróżniania pęcherza: zawsze jest niewielka ilość zalegającego moczu, który stanowi pożywkę dla bakterii. Kolejnym czynnikiem ryzyka, na szczęście rzadkim, są wady wrodzone układu moczowego (na przykład uchyłki cewki moczowej).

Inne czynniki to duża aktywność seksualna (zwłaszcza przed 15. rokiem życia) i wielość partnerów seksualnych. Używanie substancji plemnikobójczych (pianki) powoduje aż pięć razy częstsze występowanie ZUM. Zakażeniom sprzyjają niektóre nawyki higieniczne, jak długie przebywanie w wannie, kiedy dochodzi do maceracji przez wodę okolic ujścia zewnętrznego cewki moczowej i pochwy. Lepiej brać prysznic. Nie jest natomiast prawdą, że ryzyko zakażenia układu moczowego wzrasta z powodu częstego mycia się, czyli ?nadmiernej higieny?, stosowania tabletek antykoncepcyjnych czy prezerwatyw.

Zakażeniom sprzyja grupa krwi 0: kobiety, które ją mają są częściej narażone na ZUM: mają mniej przeciwciał obrony miejscowej w układzie moczowym.

Do zakażeń układu moczowego predysponuje też otyłość, ze względu na niemożność utrzymania właściwej higieny oraz choroby ogólnoustrojowe, jak cukrzyca, kiedy jest osłabiona odporność. W przypadku cukrzycy częściej dochodzi częściej do zakażeń dróg moczowych o ciężkim przebiegu. Innym czynnikiem ryzyka jest leczenie immunosupresyjne.

Kobiety w ciąży są bardziej narażone na infekcje?

Tak, ciąża jest też czynnikiem ryzyka, jednak najpoważniejsze jest to, że w ciąży zakażenia układu moczowego mogą być przyczyną powikłań, takich jak przedwczesny poród i niska masa urodzeniowa noworodka.

Najczęstsze objawy infekcji układu moczowego to ból przy oddawaniu moczu?

Objawem jest dyzuria, czyli bolesne oddawanie moczu, któremu często towarzyszy uczucie pieczenia w cewce moczowej (stranguria). Z dyzurią wiąże się także pollakisuria ? objaw częstego lub stałego parcia do oddawania moczu. Do tego często dochodzą bóle w podbrzuszu, a także czasem niemożność oddania moczu, mimo chęci do jego oddania. Objawem zakażenia układu moczowego może być też krwiomocz i gorączka. Jeżeli dojdzie do zakażenia nerki, to prawie zawsze pojawia się gorączka powyżej 38°C. Może występować ból w okolicy nerki, po jednej lub obu stronach, nudności i wymioty.

Czy w przypadku zakażenia układu moczowego konieczne jest wykonanie antybiogramu?

Nie. Pierwotne niepowikłane zapalenie dolnych dróg moczowych nie wymaga specjalnej diagnostyki laboratoryjnej: ani analiz moczu, ani posiewu.

Jakie bakterie najczęściej wywołują zakażenie?

Najczęstszą przyczyną są bakterie Escherichia coli: są przyczyną około 90 proc. zakażeń. Jeśli nie ma innych czynników sprzyjających wystąpieniu zakażenia, to mówimy o niepowikłanym zakażeniu układu moczowego. W około 10 proc. przypadków przyczyną zapalenia układu moczowego są inne drobnoustroje i często wtedy występują dodatkowe nieprawidłowości w obrębie dróg moczowych sprzyjające rozwojowi zakażenia. Takie zapalenia nazywane są powikłanymi zapaleniami układu moczowego.

Jak wygląda leczenie ZUM?

Najczęstszą przyczyną zakażeń są bakterie E. coli, dlatego leczeniem pierwszego rzutu niepowikłanego ZUM są chemioterapeutyki, najczęściej nitrofurantoina czy furagin (furazydyna). Skuteczne bywają również inne mniej popularne chemioterapeutyki jak na przykład składnik biseptolu (trimetoprim). Leczenie niepowikłanego ZUM przy pomocy chemioterapeutyków jest skuteczniejsze niż leczenie beta-laktamami, włączając w to cefalosporyny i amoksycylinę. Wcześniej jako lek pierwszego rzutu używano ampicyliny, obecnie jako leku pierwszego rzutu już się jej nie stosuje. Bardzo skutecznym lekiem może być fosfomycyna. Co istotne ? może być ona stosowana w dawce jednorazowej lub powtarzanej co tydzień. Często stosuje się antybiotyki z grupy fluorochinolonów.

Leczenie najczęściej jest bardzo skuteczne. Jeśli jednak zdarzają się oporności lub nawroty, warto przy kolejnym epizodzie choroby wykonać posiew moczu i zastosować celowany antybiotyk, zwłaszcza gdy podejrzewamy, że oprócz E. coli może w moczu występować też Klebsiella lub inne mniej typowe bakterie. Dalsze leczenie antybiotykiem zależy od wyników wykonanego antybiogramu z posiewu moczu. W trakcie terapii ważne jest, by kobieta przyjmowała dużo płynów, by płukać pęcherz i cewkę moczową.

Od niedawna furagina jest lekiem sprzedawanym bez recepty. Czy jej nadużywanie może spowodować niekontrolowany wzrost oporności patogenów powodujących infekcje układu moczowego?
Kobieta może na własną rękę stosować furaginę, jeśli jest to pierwszy, niepowikłany epizod zapalenia dróg moczowych, a ona nie ma czynników ryzyka nawrotu choroby i nie jest w ciąży. Jeśli jednak leczy się sama, a po 3-5 dniach objawy nie zmniejszają się, lub co gorsza stają się coraz poważniejsze, powinna skontaktować się z lekarzem. To konieczne, jeśli dolegliwości bólowe powiększają się, kobieta nie może oddać moczu, jest on nieprzezroczysty, pacjentka odczuwa silne pieczenie, konieczność częstego oddawania moczu, np. co pół godziny, z uczuciem parcia, niewielkimi porcjami oddawanego moczu, czasem gorączką.

Furagina jest lekiem bezpiecznym, jedynie u kobiet po 70. roku życia może mieć wyraźne działania niepożądane: bóle mięśni, skurcze, zaburzenia układu moczowego. Warto jednak pamiętać, że leczenie na własną rękę lub niedoleczenie ZUM może mieć poważne konsekwencje w postaci odmiedniczkowego zapalenia nerek oraz urosepsy, nawet zagrażającej życiu.

Dlaczego u niektórych kobiet nawracają zapalenia?

Jeśli pacjentka ma wymienione wcześniej czynniki ryzyka, zakażenia będą powracały. Niezwykle ważne w przypadku pacjentek z cukrzycą jest prawidłowe utrzymanie glikemii. Pacjentki chorujące na cukrzycę są najczęściej otyłe, mają trudności z prawidłową higieną. Do tego dochodzi jeszcze osłabienie odporności, spowodowane zaburzonym metabolizmem. To pacjentki bardzo zagrożone urosepsą. W przypadku cukrzycy są obniżone mechanizmy odporności, zarówno humoralnej, zależnej od przeciwciał, jak komórkowej. W cukrzycy dochodzi do neuropatii: pęcherz moczowy i całe drogi moczowe są jakby częścią układu nerwowego. Na skutek neuropatii bakterie penetrują głębiej błonę śluzową dróg moczowych i chętnie namnażają się, dając objawy zapalenia.

Zakażeń układu moczowego nie wolno lekceważyć?

Jeśli zakażenie jest niedoleczone często dochodzi do nawrotów. Do ostrych powikłań dochodzi w 1 przypadku na 18-29 kobiet z ostrym zapaleniem pęcherza. U 15 na 100 tys. kobiet rocznie dochodzi z tego powodu do hospitalizacji. U osób z cukrzycą jest to znacznie częstsze ? u 128 na 100 tys. rocznie. Hospitalizacje są też konieczne u 0,5 proc. kobiet w czasie ciąży.

Warto jednak podkreślić, że nie ma zagrożenia onkologicznego: kobiety, które częściej chorują na ZUM, nie mają większego ryzyka raka pęcherza, moczowodu, miedniczki nerkowej czy nerek.

Jaką rolę odgrywa dieta w zapobieganiu zakażeniom?

Zakażeniom sprzyja dieta zasadowa, która powoduje zasadowy lub obojętny odczyn pH moczu. Dieta bogata w substancje zakwaszające chroni przed zakażeniem, dlatego pacjentki po leczeniu zakażeń mają wskazania, by spożywać żurawinę, która nie tylko zakwasza, ale też zawiera antocyjany zmniejszające możliwość przylegania bakterii do komórek nabłonka dróg moczowych. Korzystne są też bogate w antocyjany jagody i borówki amerykańskie oraz produkty bogate w witaminę C, które działają zakwaszająco, a jednocześnie wymiatają wolne rodniki towarzyszące zapaleniom.

Jednym ze składników żurawiny są proantocyjanidy, które mają właściwości zapobiegania przylegania (adhezji) Escherichia coli do nabłonka dróg moczowych. Bakterie wykazują powinowactwo do komórek nabłonka dróg moczowych. Kwasy organiczne i proantocyjanidy występujące w żurawinie utrudniają bakteriom przyleganie do komórek nabłonka powstrzymując tym samym ich namnażanie. Zostało udowodnione, że profilaktyczne picie soku z żurawin ogranicza konieczność stosowania kuracji antybiotykowych, a więc obniża też koszty leczenia. W dużym badaniu opublikowanym w prestiżowym periodyku medycznym (JAMA) połowa grupy badanej piła szklankę (300 ml) soku żurawinowego dziennie przez sześć miesięcy, druga połowa nie spożywała w tym czasie żurawiny. Okazało się, że kobiety pijące sok z żurawin miały o 58 proc. mniejsze stężenie bakterii w moczu. Globalne zużycie antybiotyków u osób, które już zapadły na zapalenie dróg moczowych i piły sok z żurawin, było o połowę mniejsze niż w grupie nieprzyjmującej soku.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Zapalenia układu moczowego nie wolno lekceważyć pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Srebro jonowe Ag+ wykazuje działanie bakteriobójcze i stanowi alternatywną metodę leczenia w czasach, gdy skuteczność powszechnie stosowanych antybiotyków i chemioterapeutyków jest coraz bardziej ograniczona.

Walka z narastającym problemem lekooporności na antybiotyki i chemioterapeutyki wciąż stanowi aktualne zagadnienie w praktyce lekarza każdej specjalności, naukowców, jak również przemysłu farmaceutycznego. Co roku, pomimo nowoczesnych metod leczenia, rosnącego poziomu ochrony zdrowia i zwiększającej się świadomości społeczeństwa o nienadużywaniu leków, rośnie ilość zgonów wywołanych szczepami bakterii odpornych na antybiotyki. Wraz z rozwojem nowoczesnych technologii poszukiwane są nowe związki o potencjalnym działaniu przeciwdrobnoustrojowym oraz wraca zainteresowanie wykorzystaniem metali szlachetnych w medycynie jako alternatywy w walce z zakażeniami.

Takie pierwiastki jak miedź, cynk, tytan, magnez, złoto czy srebro zwróciły szczególne zainteresowanie naukowców, lekarzy, firm farmaceutycznych oraz nanotechnologicznych. Spośród wymienionych metali zwłaszcza srebro ma szerokie zastosowanie w medycynie i posiada dobrze udokumentowaną skuteczność przeciwdrobnoustrojową wobec bakterii, wirusów i grzybów. Srebro w formie nanocząsteczek jest obecnie coraz częściej wykorzystywane w medycynie klasycznej, farmacji, stomatologii, medycynie estetycznej i kosmetologii.

Srebro jako środek przeciwbakteryjny

Srebro było używane od niepamiętnych czasów. Już 1000 lat p.n.e. srebra używano m.in. do dezynfekcji i zachowania trwałości wody pitnej. Sam Hipokrates określił srebro jako metal szlachetny posiadający właściwości uzdrawiające i zapobiegające wielu chorobom zakaźnym. Jednak stosowanie srebra w medycynie jako miejscowego środka przeciwbakteryjnego nie było znacząco rozpowszechnione aż do końca XIX wieku.

W 1884 roku, Crede ? niemiecki położnik, używał 1% roztwór azotanu srebra, aby wyeliminować ślepotę powodowaną przez infekcje po porodzie u noworodków. W 1920 roku w Stanach Zjednoczonych Food and Drug Administration zatwierdziło srebro koloidalne do leczenia ran. Srebro w różnych stężeniach jako azotan srebra było wykorzystywane do leczenia ran po oparzeniach. W 1940 roku, po odkryciu penicyliny i rozpoczęciu ery leczenia antybiotykami, zastosowanie srebra w leczeniu zakażeń bakteryjnych zostało w znaczący sposób zmarginalizowane.

Dopiero w 1964 roku Moyer i współpracownicy ponownie opublikowali efekty użycia 0,5% roztworu azotanu srebra w leczeniu trudno gojących się ran pooparzeniowych, co na nowo spowodowało zainteresowanie lekarzy i naukowców srebrem. Cztery lata później, w 1968 roku została wprowadzona do leczenia maść zawierająca 1% sulfadiazynę srebra, która do dzisiaj jest jednym z wiodących leków o właściwościach antybakteryjnych, wykorzystywanych w leczeniu ran oparzeniowych i infekcji skórnych. Sulfadiazyna srebra jest nieprzerwanie stosowana w medycynie od czterech dekad. Związki srebra (metalicznego, koloidalnego, jonowego i w formie nanocząstek) są przebadane i wykorzystywane w medycynie szerzej niż jakikolwiek inny metal szlachetny o właściwościach przeciwbakteryjnych. Srebro jonowe Ag+ wykazuje działanie bakteriobójcze m.in. wobec bakterii takich jak E. coli, S. aureus, Klebsiella spp. i Pseudomonas spp., Staphylococcus epidermidis, Enterococcus faecalis oraz grzybów Candida albicans, Candida glabrata i stanowi alternatywną metodę leczenia w czasach, gdy skuteczność powszechnie stosowanych antybiotyków i chemioterapeutyków jest coraz bardziej ograniczona. [1,2,11]

Srebro metaliczne i jonowe ? mechanizm działania

Srebro jako metal (Ag0) może reagować z wilgocią na skórze, z płynem z rany, co powoduje jonizację metalu do (Ag+). Srebro w postaci zjonizowanej (Ag+) jest niezwykle reaktywne, gdyż ma zdolność wiązania się z białkami mikroorganizmów, co z kolei powoduje zmiany w strukturze ścian i błon komórkowych bakterii. W następstwie zaburzenia funkcjonowania komórki, w szczególności szlaków wymiany gazowej, dochodzi do śmierci bakterii. Srebro jonowe ma również zdolność wiązania się z genomem drobnoustrojów (DNA lub RNA) poprzez denaturację, co powoduje zahamowanie procesu replikacji i możliwości namnażania się drobnoustrojów. Niestety srebro jonowe Ag+ pod wpływem światła, temperatury oraz związków organicznych i nieorganicznych, przechodzi do formy stałej metalicznej Ag0, tracąc swoje właściwości przeciwdrobnoustrojowe. [2]

Wpływ srebra na formy komórkowe

Prawdopodobne szlaki aktywności srebra jonowego (Ag+) wobec mikroorganizmów są zależne od morfologicznych różnic w budowie komórek bakterii, grzybów i wirusów oraz wielkości cząsteczek srebra. Obecnie coraz częściej wykorzystuje się srebro w formie nanocząstek o wielkości od 7 do 100 nm.

Ściana komórkowa bakterii ma swoisty skład chemiczny (cukrowo-tłuszczowo-peptydowy). Jednym z głównych składników ściany komórki bakteryjnej jest peptydoglikan (mureina), składający się z długich łańcuchów wielocukrowych. Jednym z istotnych aminokwasów wchodzących w skład ściany komórkowej bakterii jest cysteina, która zawiera bardzo reaktywną grupę tiolową (-SH). Cząsteczki cysteiny dzięki grupom tiolowym (-SH) łączą się, tworząc łańcuchy polipeptydowe odpowiedzialne m.in. za stabilność struktur bakterii.

Jony srebra (Ag+) reagują z grupami tiolowymi występującymi na powierzchni bakterii, usuwając z nich atomy wodoru (tworząc np. wodę), a tym samym uszkadzając strukturę bakterii. Bakterie tracą możliwość wymiany gazowej w wyniku zamknięcia się kanałów przenoszących elektrony w tzw. łańcuchu oddechowym. Prowadzi to do śmierci bakterii. [3]

Ponieważ komórki ssaków mają zupełnie inną powłokę, brak w nich peptydoglikanów, dlatego nie działa na nie srebro. Wymienione działanie jest ukierunkowane na strukturę komórkową. Każda komórka bez ścianki chemicznie odpornej jest wrażliwa na oddziaływanie srebra. Dotyczy to wszelkich bakterii i innych organizmów bez ścianek komórkowych, jak na przykład wirusów międzykomórkowych. [4,5]

Bezpieczeństwo kliniczne i zastosowanie mikrocząstek srebra w leczeniu chorób zakaźnych i schorzeń błon śluzowych

Na przestrzeni lat wyprodukowano wiele leków i wyrobów medycznych zawierających srebro jonowe (Ag+) takich jak: zaawansowane opatrunki lecznicze, srebro połączone z antybiotykiem, pianki, maści, żele, a także cewniki. Szybki wzrost popularności i zainteresowania srebrem nie był równoznaczny z oceną kliniczną nowych wyrobów i produktów medycznych. Doprowadziło to do krytycznej oceny ich stosowania w leczeniu m.in. chorób skóry i błon śluzowych.

Srebro zawdzięcza swe właściwości przeciwbakteryjne i przeciwgrzybicze jedynie jonowej formie Ag+, która jednak jest niestabilna i może przekształcać się w formę Ag0 pozbawioną właściwości leczniczych.

Innym z powodów ograniczonego zastosowania jest możliwość akumulacji srebra Ag0 w tkankach i komórkach przy ich długotrwałym stosowaniu i leczeniu m.in. ran, oparzeń, itp. Nieaktywne srebro (forma Ag0), które może być kumulowane w tkance podczas długotrwałego leczenia może powodować uszkodzenia skóry i błony śluzowej, może także przyczynić się do uszkodzenia rany i opóźniać proces ziarninowania tkanki w procesie gojenia. To właśnie jest prawdopodobnie przyczyną różnego podejścia do oceny skuteczności klinicznej wielu wyrobów medycznych i opatrunków ze srebrem. [6,7]

Z tego też względu nadal prowadzi się badania i poszukiwania form zdolnych do przenoszenia dużej ilości aktywnych jonów srebra, zachowując jednocześnie wysoką tolerancję dla tkanek. Badania naukowe doprowadziły do opracowania postaci srebra w formie TIAB. [8]

Działanie srebra w formie TIAB

Szczególnie interesujące wydaje się być zastosowanie cząsteczek TIAB (titanium-argentum-bezoicum) ? kompleksu, który w swojej strukturze zawiera aktywne jony srebra w połączeniu z nośnikiem ? dwutlenkiem tytanu. Wielkość cząstek srebra jonowego w kompleksie TIAB mieści się w zakresie 7-45 nanometrów, co zwiększa powierzchnię kontaktu srebra ze strukturami bakterii i wirusów. Dodatkową cechą TIAB jest zdolność do wiązania innych cząsteczek, takich jak chlorek benzalkoniowy. Chlorek benzalkoniowy to aktywny detergent, mający działanie bakteriobójcze i keratolityczne, zwiększające właściwości przeciwbakteryjne mikrocząsteczek srebra. Obecnie kompleks TIAB znalazł zastosowanie w wyrobach medycznych wykorzystywanych w dermatologii, ginekologii i stomatologii w wielu krajach UE. [9,10]

Główną właściwością kompleksu TIAB jest zdolność dwutlenku tytanu (TiO2) do wiązania dużych ilości jonów srebra w stabilnej strukturze, w stężeniach wyższych niż te, które występują w popularnych lekach i wyrobach medycznych. Srebro jonowe (Ag+) jest związane z dwutlenkiem tytanu (TIO2) wiązaniami kowalencyjnymi, co tworzy strukturę pozbawioną możliwości przejścia srebra Ag+ do formy niejonowej Ag0. Tym samym związek TIAB pozbawiony jest srebra niejonowego Ag0, które odpowiada za kumulację w tkankach i komórkach, co można zaobserwować w przypadku soli srebra oraz roztworów koloidalnych. [10]

Badania doświadczalne na hodowlach komórkowych i na zwierzętach, prowadzone zgodnie z normami europejskimi, potwierdziły brak toksyczności komórkowej, podrażnień skóry oraz błony śluzowej wywoływanych przez TIAB, umożliwiając w ten sposób wykorzystanie związku w leczeniu infekcji bakteryjnych, grzybiczych i wirusowych oraz leczeniu m.in. odleżyn, owrzodzeń, oparzeń, grzybic, stopy cukrzycowej oraz infekcji skóry i błon śluzowych. [10,11]

Badania kliniczne

Ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania kompleksu TIAB potwierdzono też w leczeniu infekcji sromu i pochwy, chorób proktologicznych (pęknięć odbytu, hemoroidów) oraz chorób skórnych, we włoskich szpitalach akademickich. [12]

TIAB w postaci żelu dopochwowego był stosowany przy leczeniu: zapaleń sromu i pochwy, spowodowanych zakażeniami bakteryjnymi, grzybiczymi i wirusowymi, błon śluzowych i powierzchownych urazów po porodzie oraz w zapobieganiu nawrotom opryszczki genitalnej (HSV-2). Badanie kliniczne u pacjentek z rozpoznaniem klinicznym grzybicy lub zapalenia sromu i pochwy (dodatnie kultury bakterii z izolacji E. coli, paciorkowce hemolizujące, P. aeruginosa, L. monocytogenes, E. faecalis, Salmonella enteritidis, Candida spp, Trichomonas vaginalis, Gardnerella) lub u pacjentek z rozpoznaniem klinicznym opryszczki narządów płciowych, przyniosło poprawę kliniczną na poziomie 82,8 proc. Wykazano znaczną poprawę w ograniczeniu takich objawów jak: swędzenie, obrzęk, pieczenie, zaczerwienienie, suchość i wydzielina z pochwy, dyspareunia oraz w przywróceniu naturalnej flory bakteryjnej pałeczek Lactobacillus u większości pacjentek. [13]

Przeprowadzono również pilotażowe badanie z wykorzystaniem TIAB w formie kapsułek i pianki natryskowej u pacjentek po zabiegach chirurgicznych w przebiegu leczenia zmian CIN 1 i CIN 2 w zakażeniu wirusem HPV. Badanie objęło 20 kobiet, u których srebro stosowano przez 7 dni z możliwością przedłużenia. W ciągu dwóch miesięcy zaobserwowano szybko regenerującą się śluzówkę pochwy, brak powikłań i redukcję zmian po zabiegach o średnio 82 proc. Określono potencjalne korzyści i bezpieczeństwo ze stosowania oraz potrzebę prowadzenia dalszych badań klinicznych. [14]

Doodbytniczy żel TIAB zastosowano w leczeniu przewlekłych pęknięć odbytu, bakteryjnego zapalenia odbytnicy i jako preparatu uzupełniającego gojenie śluzówki. [10]

W leczeniu przewlekłych zmian naczyniowo-skórnych (badanie prospektywne 20 przypadków w Centrum Vulnologia Vulnera, Turyn) przedstawiono zastosowanie srebra jonowego w formie kompleksu TIAB. Badanie udokumentowało u 100 proc. leczonych pacjentów usuniecie objawów zakażenia z obszarów skóry, a następnie średnie zmniejszenie obszarów zmian chorobowych o 76 proc. W dwóch przypadkach całkowite wyleczenie obserwowanych miejsc nastąpiło w trakcie 25-35 dniowej terapii. Leczenie obyło się bez użycia antybiotyków. [15]

Podsumowanie

Srebro niewątpliwie ma olbrzymi potencjał w uzupełnianiu dotychczasowych terapii infekcji i zakażeń o różnej etiologii. Na szczególną uwagę zasługuje w pierwszej kolejności bardzo szerokie spektrum działania srebra jonowego zarówno na bakterie Gram (-) jak i Gram (+) oraz formy tlenowe, jak i beztlenowce. Nowe postacie produktów ze srebrem z pewnością znajdą zastosowanie w przebiegu leczenia wielu schorzeń, m.in. również w ginekologii i dermatologii. ?

Piśmiennictwo:

1. Wen-Ru Li, Xiao-Bao Xie, Qing-Shan Shi, Hai-Yan Zeng, You-Sheng OU-Yang, Yi-Ben Chen. Antibacterial activity and mechanism of silver nanoparticles on Escherichia coli. Appl. Microbial Biotechnology (2010) 85:1115?1122
2.    Mahendra Rai, Alka Yadav, Aniket Gade. Silver nanoparticles as a new generation of antimicrobials. Biotechnology Advances 27 (2009) 76?83
3.    Zbigniew Wzorek, Michał Konopka. Nanosrebro ? nowy środek bakteriobójczy. Czasopismo Techniczne, Wydawnictwo Politechniki Krakowskiej 2007
4.    Joanna Pulit, Marcin Banach, Zygmunt Kowalski. Właściwości Nanocząsteczek miedzi, platyny, srebra, złota i palladu. Czasopisma techniczne, Wydawnictwa Politechniki Krakowskiej 2011
5.    Humberto H. Lara, Nilda V. Ayala-Nu?ez, Liliana Ixtepan-Turrent, Cristina Rodriguez-Padilla. Mode of antiviral action of silver nanoparticles against HIV-1  Lara et al. Journal of Nanobiotechnology 2010, 8:1
6.    Aziz Z.; Abu S.F.; Chong N.J. (May 2012). ?A systematic review of silver-containing dressings and topical silver agents (used with dressings) for burn wounds?. Burns: Journal of the International Society for Burn Injuries 38 (3): 307?18
7.    Carter M.J.; Tingley-Kelley K.; Warriner R.A., 3rd (October 2010). ?Silver treatments and silver-impregnated dressings for the healing of leg wounds and ulcers: a systematic review and meta-analysis?. Journal of the American Academy of Dermatology 63 (4): 668?79.
8.    Prof. Carlo Alberto Bignozzi. Ionic Nanostructured Silver Innovation Dipartimento di Chimica  Universit? di Ferrara NMTech Italia Srl
9.    Besinis A., De Peralta T., Handy R.D. The antibacterial effects of silver, titanium dioxide and silica dioxide nanoparticles compared to the dental disinfectant chlorhexidine on Streptococcus mutans using a suite of bioassays. Nanotoxicology. 2014 Feb;8(1):1-16.
10.    Dr. Marco La Torre. Clinical application of microparticles in infectious disease and in mucosal healing. Role of Titanium Dioxide, benzalkonium chloride and monovalent silver (TIAB). Medico Chirurgo Specialista in Chirurgia Generale Colonproctologia – Oncologia Digestiva
11.    Jaya Jain, Sumit Arora, Jyutika M. Rajwade, Pratibha Omray, Sanjeev Khandelwal and Kishore M. Paknikar.  Silver Nanoparticles in Therapeutics: Development of an Antimicrobial Gel Formulation for Topical Use. Molecular Pharmaceutics 2009
12.    Congress Dipartamento Ginecologia ed Ostetricia Policlinico Umberto I. Nanotechnology: TIAB system and its applications. Rome July 06ty, 2012
13.    Clinical Report Ginecologica dell?Ospedale Bassini di Milano. Gestione della vaginosi infettiva nella donna: ruolo di una sospensione a base di TIAB. Journal of Clinical Study 2009
14.    Clinical Efficacy of a nanotechnological medical device on a base of titanium boxide and silver with a liquid spray dispenser (TIAB) on vagina and vulvar lesions (CIN I, II, vulvar condilomatosis subjected to laser therapy. A pilot study.  Pierluigi Benedetti Panici. Rome, 06/07/2012
15.    Cassino R., Ippolito A.M., Cuffaro P. Clinical Report about a nanotechnological medical device on a base of titanium bioxide and silver with a liquid spray dispenser (TIAB) EWMA Vienna May 2012

Artykuł Srebro jonowe Ag+ alternatywna metoda w leczeniu infekcji pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Celem przeszczepienia rogówki jest uzyskanie jej przezierności i odpowiednich właściwości optycznych. Najczęstszą przyczyną utraty przezierności przeszczepu rogówki jest wystąpienie immunologicznej reakcji odrzucania, co określane jest mianem choroby przeszczepu rogówki.

W tym roku mija 110 lat od pierwszego udanego przeszczepienia rogówki u człowieka. Obecnie w Polsce wykonuje się około 900 takich zabiegów rocznie, dla porównania w Stanach Zjednoczonych około 59000 rocznie. Tak duża liczba wykonywanych zabiegów wiąże się z dobrym rokowaniem i skuteczną rekonwalescencją wzrokową u większości chorych.

Wskazania do przeszczepu

Najczęstszym wskazaniem do przeszczepienia rogówki jest rozpoznanie dystrofii śródbłonkowej Fuchsa, keratopatii pęcherzowej i stożka rogówki. Po 10 latach od zabiegu w tych grupach chorych przeziernych pozostaje aż 40-92 proc. przeszczepów, dlatego określamy ich mianem biorców niskiego ryzyka. Warto w tym miejscu zaznaczyć, że u biorców rogówek nie oznacza się antygenów zgodności tkankowej, a w postępowaniu pooperacyjnym miejscowo stosowane krople steroidowe najczęściej skutecznie zapobiegają wystąpieniu reakcji odrzucania (w naszym ośrodku stosuje się je do czasu zdjęcia szwów ? czyli około roku, ponieważ ich usuwanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby przeszczepu rogówki; są jednak ośrodki, gdzie krople stosowane są tylko sześć miesięcy po zabiegu) (Zdjęcie 1).

Jest to możliwe dzięki uprzywilejowaniu immunologicznemu tkanek gałki ocznej. Jest to pojęcie wprowadzone 65 lat temu przez dwóch niezależnych badaczy Sir Petera Briana Medawara (laureata nagrody Nobla w dziedzinie fizjologia/medycyna w 1965 roku) i Ruperta Billinghama, którzy zauważyli, że allogeniczny przeszczep skóry do komory przedniej oka nie jest szybko odrzucany i utrzymuje się zaskakująco długo. Uzasadniano to wówczas brakiem naczyń krwionośnych i limfatycznych w rogówce, dzięki czemu była ona izolowana od układu immunologicznego.

Dopiero w latach 80. XX wieku J. Wayne Streilein i Henry J. Kaplan udowodnili, że przywilej immunologiczny nie jest związany z izolacją tkanek oka od układu immunologicznego, a stanowi złożony proces wytwarzania środowiska immunosupresyjnego, dzięki czemu tak istotne dla przeżycia danego gatunku struktury (gałka oczna, mózg, jajniki, jądra, ciężarna macica) nie ulegają samozniszczeniu w przebiegu niekontrolowanego procesu zapalnego. Eliminacja obcego antygenu czy też komórek nowotworowych wprowadzonych do skóry przebiega szybko i pozostawia po sobie blizny, które nie wpływają na funkcjonowanie organizmu, natomiast w oku niekontrolowany przebieg takiego procesu spowodowałby ciężkie uszkodzenie i prawdopodobnie ślepotę. Ma to też swoje konsekwencje (jest rodzaj niebezpiecznego kompromisu), ponieważ wprowadzone komórki nowotworowe (np. siatkówczaka) nie są tu eliminowane, tak jak ma to miejsce w skórze, co prowadzi do rozwoju guzów nowotworowych.

Mechanizm tworzący przywilej immunologiczny

Obecnie uważa się, że w skład mechanizmów tworzących przywilej immunologiczny wchodzą: bariera anatomiczna (brak naczyń krwionośnych i limfatycznych oraz szczelne połączenia komórkowe między komórkami nabłonka barwinkowego siatkówki i śródbłonka naczyń), brak ekspresji MHC klasy II i zmniejszona ekspresja MHC klasy I na komórkach rogówki, obecność niedojrzałych form komórek prezentujących antygen, immunosupresyjne środowisko, które tworzą cytokiny rozpuszczone w cieczy wodnistej i związane z błonami komórkowymi (m.in. indukują apoptozę aktywowanych limfocytów T, neutrofili, modulują funkcje komórek prezentujących antygen, komórek NK, hamują funkcje prozapalne makrofagów, limfocytów Th1, limfocytów T regulatorowych) oraz odmienność immunologiczna związana z komorą przednią (anterior chamber-associated immune deviation, ACAID). ACAID jest to szereg procesów (biorą w nich udział śledzona i grasica) wywołanych przez obecność obcego antygenu w komorze przedniej oka, które prowadzą do powstania limfocytów T regulatorowych, odpowiadających za zahamowanie odpowiedzi immunologicznej na obcy antygen (hamują różnicowanie limfocytów Th1 w węzłach chłonnych, hamują funkcje efektorowych limfocytów Th1 i Th2 w tkance docelowej, hamują opóźnioną odpowiedź typu komórkowego).

W przypadku biorców rogówki wysokiego ryzyka ze względu na utratę przywileju immunologicznego rokowanie jest znacznie gorsze niż u biorców niskiego ryzyka. Pierwsze publikacje dotyczące czynników kwalifikujących biorcę do grupy wysokiego ryzyka pojawiły się w latach 70. XX wieku. Zaczęto wówczas zwracać uwagę na wpływ braku zgodności tkankowej na rokowanie w tej grupie chorych. W jednej z pierwszych opublikowanych wówczas prac zauważono, że mimo niezgodności antygenowej u biorców niskiego ryzyka (bez unaczynienia rogówki) po roku od przeszczepienia 85 proc. przeszczepów pozostało przeziernych, podczas gdy w grupie wysokiego ryzyka (z neowaskularyzacją rogówki) ? jedynie 33 proc. (Zdjęcie 2).

Czynniki ryzyka

Neowaskularyzacja rogówki przed przeszczepieniem jest uważna za jeden z najważniejszych czynników ryzyka utraty przywileju immunologicznego i utraty przezierności przeszczepu w wyniku reakcji odrzucania. Im więcej unaczynionych kwadrantów rogówki, tym większe ryzyko wystąpienia choroby przeszczepu. Obecność głębokiego unaczynienia w więcej niż dwóch kwadrantach kwalifikuje biorcę do grupy wysokiego ryzyka.

Drugim równie ważnym czynnikiem ryzyka jest ponowy przeszczep. Im więcej razy przeszczepiana była rogówka w danym oku, tym większe ryzyko wystąpienia choroby przeszczepu i utraty jego przezierności, zwłaszcza, jeśli przyczyną utraty wcześniejszych przeszczepów była reakcja odrzucania.

Trzecim najbardziej istotnym czynnikiem ryzyka wystąpienia choroby przeszczepu jest obecność stanu zapalnego (aktywnego owrzodzenia mogącego prowadzić do perforacji rogówki czy przewlekłego lub aktywnego nawracającego zapalenia błony naczyniowej), który znosi przywilej immunologiczny.

Ponadto przeszczepienie rogówki u dzieci jest obarczone wyższym ryzykiem wystąpienia choroby przeszczepu rogówki niż tego typu zabieg u dorosłych i dlatego dzieci uważane są za biorców rogówki wysokiego ryzyka. Uważa się, że jest to związane z inwolucją grasicy oraz uszkodzeniem subpopulacji limfocytów u dorosłych.

Prowadzone badania mówią także o niekorzystnym wpływie dużej średnicy przeszczepu (znajduje się on bliżej unaczynionego i bogatego w komórki prezentujące antygen rąbka rogówki), atopii i alergicznego zapalenia spojówek, wcześniejszych zabiegów (lensektomia, witrektomia), obecności implantów drenujących, zrostów tęczówkowo-rogówkowych oraz pooperacyjnie obecność luźnych szwów na rogówce (drażnią jej powierzchnię i są przyczyną wrastania naczyń oraz zwiększonej ekspresji MHC).

Szczególnym rodzajem przeszczepu jest przeszczep rąbkowy, ponieważ w tym przypadku przeszczepiana jest tkanka unaczyniona. Rąbek rogówki znajduje się między rogówką a twardówką, i obecne są tam komórki pluripotencjalne (komórki macierzyste rąbka) niezbędne do zachowania prawidłowej powierzchni rogówki (odnowy komórek nabłonka rogówki). Utrata czy niewydolność komórek macierzystych prowadzi do zaburzeń odnowy nabłonka rogówki, jej unaczynienia, narastania spojówki na rogówkę i nierzadko utarty użytecznej ostrości wzroku. Do uszkodzenia komórek rąbka dochodzi m.in. podczas oparzeń chemicznych i termicznych, w zespole Stevens-Johnsona, pemfigoidzie ocznym. W takich przypadkach wykonywany jest najpierw przeszczep rąbka rogówki, a zwykle w drugim etapie przeszczep drążący rogówki.

Ze względu na gorsze rokowanie (w ciągu pierwszego roku od zabiegu odrzucanych jest 40-70 proc. przeszczepów rogówek), postępowanie u biorców wysokiego ryzyka wymaga stosowania bardziej intensywnego leczenia zabezpieczającego przed wystąpieniem choroby przeszczepu rogówki (Zdjęcie 3).

Leki immunosupresyjne

Już w latach 70. XX wieku zwrócono uwagę na możliwość doboru zgodnych antygenowo dawców i biorców rogówek wysokiego ryzyka. Jednak wyniki opublikowanych do tej pory badań są niejednoznaczne. Choć większość badaczy wskazuje na korzyści wynikające z oznaczania HLA, były one prowadzone na małych grupach chorych, zwykle bez grup kontrolnych i mały charakter retrospektywny. Nie jest to postępowanie standardowe w ośrodkach na świecie ani w Polsce. Ponadto w Polsce dobór pacjentów pod względem zgodności antygenowej wydłużyłby i tak długi czas oczekiwania na zabieg (w naszym ośrodku na zabieg oczekuje obecnie 1600 biorców, a rocznie wykonywanych jest około 200 przeszczepień).

Dlatego też, kiedy w latach 80. XX wieku zaczęto stosować cyklosporynę A (CsA) w transplantologii, wykorzystano ją również w okulistyce.

Celem stosowania profilaktycznej ogólnej immunosupresji jest zapobieganie występowaniu ostrego odrzucania przy jednoczesnym odstawieniu steroidów lub stosowaniu ich w najmniejszej skutecznej dawce.

Ogólnie stosowana CsA okazała się lekiem skutecznie zapobiegającym utracie przezierności przeszczepu rogówki w wyniku ostrego odrzucania. Po roku obserwacji utrata przezierności w grupie biorców wysokiego ryzyka wynosiła 0-8 proc., a po trzech latach u 23-31 proc. pacjentów. Jednak jest to lek powodujący wystąpienie istotnych działań niepożądanych, takich jak nadciśnienie tętnicze, uszkodzenie nerek, wątroby, nowotworzenie. Dlatego też konieczne jest monitorowanie poziomu leku we krwi, aby utrzymać stężenie bezpieczne, a jednocześnie skutecznie zapobiegające wystąpieniu choroby przeszczepu rogówki. Takrolimus, podobnie jak CsA, stosowany jest rzadko ze względu na potencjalne działania niepożądane.

W naszym ośrodku od 2009 roku w profilaktyce odrzucania przeszczepu rogówki u biorców wysokiego ryzyka stosujemy mykofenolan mofetylu (MMF). Jest to jedyny lek immunosupresyjny wykorzystywany w profilaktyce odrzucania przeszczepu rogówki, w stosunku do którego przeprowadzono kontrolowane, randomizowane badania kliniczne[1].

W naszym ośrodku u biorców rogówki wysokiego ryzyka dzień przed zabiegiem włączamy MMF oraz dodatkowo w dniu zabiegu i przez kolejne dwa dni podawany jest dożylnie metylprednizolon, który od czwartego dnia po zabiegu stosujemy doustnie. W dniu wypisu lub po tygodniu od zabiegu oceniamy poziom kwasu mykofenolowego (MPA) i ewentualnie modyfikujemy dawkę leku, aby uzyskać poziom terapeutyczny leku w surowicy krwi (C0 2-5 ng/ml). W przypadku dobrej odpowiedzi na leczenie po około miesiącu dawka MMF jest zmniejszana i po roku lek ten jest odstawiany. Z kolei dawka metylprednizolonu redukowana jest stopniowo w ciągu pierwszych dwóch miesięcy, a następnie stosowana jest najmniejsza skuteczna dawka leku i około miesiąca przed planowanym zakończeniem leczenia immunosupresyjnego, steryd jest odstawiany.

Ze względu na możliwość reaktywacji zakażeń bakteryjnych i wirusowych stosowana jest także profilaktyka przeciwwirusowa, czyli acyklowir doustnie przez 6 miesięcy oraz profilaktyka przeciwbakteryjna (możliwość indukcji zakażeń atypowych) w postaci kotrimazolu (również przez 6 miesięcy).

Skuteczne leczenie

Wyniki prowadzonych przez nas badań (oczekujących na publikację) dowodzą wysokiej skuteczności stosowanego leczenia. Na ryc. 1 przedstawiono krzywą Kaplana-Maiera porównującą skuteczność opisanego wyżej schematu leczenia w grupie biorców wysokiego ryzyka do ogólnej sterydoterapii. Grupę badaną stanowiło 98 prospektywnie ocenianych pacjentów spełniających kryteria włączenia, u których zastosowano profilaktycznie mykofenolan mofetylu i steroid ogólnie (obok miejscowo stosowanych steroidów). Grupę kontrolną stanowiło 98 retrospektywnie ocenianych chorych spełniających kryteria włączenia, u których zastosowano ogólną i miejscową sterydoterapię po przeszczepieniu rogówki. W ciągu 24 miesięcy obserwacji w grupie badanej u 8 osób (8 proc.) wystąpiło ostre odrzucanie przeszczepu, a u 3 (3 proc.) z nich doszło do trwałej utraty przezierności przeszczepu rogówki. W grupie kontrolnej choroba przeszczepu wystąpiła u 76 (78 proc.) osób, a u 30 (31 proc.) z nich doszło do trwałej utraty przezierności przeszczepu rogówki. Analiza regresji Coxa wykazała, że stosowanie mykofenolanu mofetylu w profilaktyce wystąpienia choroby przeszczepu rogówki 11-krotnie zmniejsza ryzyko wystąpienia ostrego odrzucania (RR = 11, 95.0% CI 4.8?25, p < 0.0001). W grupie badanej u 13 osób wystąpiły dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, u 3 wystąpiła leukopenia, a u 2 anemia (dolegliwości zmniejszyły się po redukcji dawki myfenolanu mofetylu, a parametry morfologii krwi wróciły do normy). U jednej pacjentki zakończono leczenie po 6 miesiącach ze względu na uporczywą biegunkę. Nie miało to jednak wpływu na skuteczność terapii, ponieważ w ciągu całego okresu obserwacji nie wystąpił u chorej epizod odrzucania, a przeszczep pozostał przezierny.

W przypadku przeszczepu rąbkowego wykorzystywana jest unaczyniona tkanka, dlatego też po zabiegu stosuje się trójlekową immunosupresję, podobnie jak po przeszczepach narządów unaczynionych.

Holland i współpracownicy w 2012 roku opublikowali wyniki swoich 10-letnich badań dotyczących zastosowania ogólnej trójlekowej immunosupresji u biorców rąbka rogówki (zabieg przeprowadzono na 255 oczach u 136 pacjentów). W tym ośrodku wykorzystywano terapię złożoną ze steroidu (który odstawiano po około 3 miesiącach), takrolimusu (stosowanego przez około rok) i mykofenolanu mofetylu (stosowanego 2-3 lata). Po średnio 4,5 roku obserwacji 77 proc. pacjentów miało prawidłową powierzchnię oka. Autorzy podkreślili, że stosowany w ich ośrodku protokół jest skuteczny i bezpieczny, nie odnotowano żadnych przypadków nowotworzenia czy zgonów, a odpowiednio długa obserwacja przez lekarza okulistę i transplantologa powoduje, że ryzyko wystąpienia nieodwracalnych działań niepożądanych spowodowanych ogólną immunosupresją w tej grupie chorych jest minimalne.

W naszym ośrodku również stosujemy trójlekową immunosupresję u pacjentów po przeszczepie rąbkowym rogówki, na którą składa się steroid, cyklosporyna A i mykofenolan mofetylu. Zgodnie z zasadami przyjętymi w transplantologii, leki odstawiane są stopniowo. Po około 2 miesiącach redukujemy dawkę steroidu, następnie po około roku odstawiana jest cyklosporyna, a mykofenolan mofetylu i steryd w małej dawce stosowane są przez 2-3 lata i w przypadku dobrej odpowiedzi biorcy leczenie jest zakończone. Podobnie jak w przypadku przeszczepów drążących przez pierwsze 6 miesięcy podawany jest profilaktycznie antybiotyk i lek przeciwwirusowy (według schematu opisanego powyżej).

Podsumowując, dzięki zastosowaniu ogólnych leków immunosupresyjnych u biorców rogówki wysokiego ryzyka znacznie wydłużył się okres utrzymania przezierności przeszczepu i zmniejszyła się częstość występowania ostrego odrzucania w tej grupie chorych.

tekst prof. Jacek P. Szaflik1,2, prof. Mieczysław Lao2, dr n. med. Joanna Major2, prof. Jerzy Szaflik1,2
1Katedra i Klinika Okulistyki II Wydziału Lekarskiego Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, 2Samodzielny Publiczny Kliniczny Szpital Okulistyczny w Warszawie

Piśmiennictwo
1. Birnbaum F., Mayweg S., Reis A., Böhringer D., Seitz B., Engelmann K., Messmer E.M., Reinhard T.: Mycophenolate mofetil (MMF) following penetrating high-risk keratoplasty: long-term results of a prospective, randomised, multicentre study. Eye (Lond). 2009 Nov; 23 (11): 2063-70).

Artykuł Przeszczep rogówki Profilaktyka odrzucania u biorców wysokiego ryzyka pochodzi z serwisu Świat Lekarza.