Obecnie złotym standardem w leczeniu wysiękowej postaci AMD są iniekcje doszklistkowe inhibitorów anty-VEGF ? ranibizumabu (Lucentis), afliberceptu (Eylea) oraz bevacizumabu (Avastin).

Przy czym Avastin w okulistyce podawany jest off-label. Pomimo wieloletniego doświadczenia w leczeniu AMD, nadal nie wypracowano jednego, uniwersalnego schematu dawkowania preparatów anty-VEGF, który gwarantowałby zarówno osiągnięcie maksymalnego efektu terapeutycznego, jak i optymalizację kosztów leczenia. Ze względu na polimorfizm objawów klinicznych, heterogenność populacji i w związku z tym zróżnicowane reakcje na leczenie, choroba ta wymaga indywidualnego podejścia.

Starcze zwyrodnienie plamki (AMD, age-related macular degeneration) jest najczęstszą przyczyną utraty widzenia centralnego. Często określane mianem ?epidemii ślepoty XXI wieku?, gdyż na podstawie badań demograficznych szacuje się, że w 2020 r. liczba pacjentów z AMD na świecie wyniesie ponad 190 mln, w tym u ponad 9 mln wystąpi zaawansowana postać choroby.

Ze względu na przewlekły i postępujący charakter choroby, AMD w konsekwencji prowadzi do znacznego nieodwracalnego upośledzenia widzenia. Schorzenie to jest wyraźnie powiązane z procesami starzenia się i degeneracji komórek[1,2].

AMD to choroba o złożonej etiologii z demograficznymi, środowiskowymi i genetycznymi czynnikami ryzyka. Uważa się, że rozwój zmian chorobowych ściśle powiązany jest z fizjologicznym procesem starzenia się organizmu. Zatem głównym czynnikiem ryzyka rozwoju choroby jest wiek pacjenta. Zmiany zwyrodnieniowe w plamce żółtej dotyczą ok. 2 proc. populacji powyżej 50. r.ż. oraz ok. 30 proc. w wieku powyżej 75 lat. Pomimo że choroba ma charakter globalny, to największy wzrost zachorowań dotyczy przede wszystkim krajów, w których populacja gwałtownie się starzeje. AMD jest chorobą wieloczynnikową. Etiopatogeneza schorzenia nadal nie jest w pełni zrozumiała. Wśród różnorodnych mechanizmów patogenetycznych za najistotniejsze uznaje się stres oksydacyjny oraz udział wielu czynników metabolicznych, środowiskowych, genetycznych i zapalnych. Zdecydowanie do grupy osób o podwyższonym ryzyku AMD zalicza się palaczy tytoniu, płeć żeńską, rasę białą oraz osoby z obciążeniami sercowo-naczyniowymi. Ponadto za dodatkowy czynnik ryzyka uznaje się nadmierną ekspozycję na światło słoneczne[1,3,4].

Zmiany zwyrodnieniowe w AMD dotyczą warstwy fotoreceptorów, nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE), błony Brucha oraz warstwy choriokapilar. Jest to kompleks struktur zapewniających optymalne warunki do funkcjonowania siatkówki ? widzenia w wysokiej rozdzielczości, widzenia barw, widzenia peryferyjnego czy zmierzchowego[5].

90 proc. przypadków AMD stanowi postać sucha (niewysiękowa), a w 10 proc. mokra (wysiękowa). W początkowej fazie procesem chorobowym objęte jest zazwyczaj jedno oko, ale do zajęcia drugiego oka dochodzi u ok. 10 proc. osób w ciągu kolejnego roku, a u 40 proc. w ciągu najbliższych 5 lat[6].

Przebieg choroby

Wczesne AMD cechuje obecność depozytów warstwy podstawnej (druz) w błonie Brucha oraz zmian w pigmentacji RPE. W późnej fazie choroby obserwujemy zarówno zmiany o charakterze suchej, jak i mokrej postaci AMD. Do późnych stadiów suchej postaci choroby zaliczamy atrofię siatkówki neurosensorycznej oraz RPE (zanik geograficzny), jak również zmniejszenie gęstości i średnicy światła choriokapilar. Natomiast w przebiegu wysiękowego AMD dochodzi do rozwoju noewaskularyzacji podsiatkówkowej, zmian wysiękowych i krwotocznych, a ostatecznie do powstania blizny tarczowatej. Ze względu na dynamikę procesu chorobowego niezwykle istotne są wczesna diagnoza i szybkie wdrożenie leczenia. Niekiedy u tej samej osoby w jednym oku można spotkać zmiany o charakterze suchym, zanikowym, natomiast w drugim oku cechy AMD wysiękowego. Co więcej, zdarzają się przypadki pacjentów, u których obie formy AMD (sucha i wysiękowa) współwystępują ze sobą w tym samym oku, z przewagą jednej lub drugiej z nich. Ponadto istnieją sytuacje, w których dochodzi do przejścia postaci suchej w wysiękową i odwrotnie[1,7].

Terapia inhibitorami VEGF

Do powstania błony neowaskularnej w przebiegu wysiękowego AMD dochodzi na drodze patologicznej angiogenezy, w której zasadniczą rolę odgrywa śródbłonkowo–naczyniowy czynnik wzrostu ? VEGF (vascular endothelial growth factor). VEGF to homodimeryczna glikoproteina, której ekspresja indukowana jest procesem niedotlenienia. Wykazano ekspresję VEGF w licznych komórkach prawidłowej siatkówki (komórki zwojowe, warstwa splotowata zewnętrzna, jądrzasta wewnętrzna, warstwa fotorceptorów, ściana naczyń krwionośnych oraz RPE)[8].

VEGF stymuluje wzrost komórek śródbłonka naczyniowego, warunkuje przeżycie nowo powstałych naczyń, jak również indukuje ich przepuszczalność. Uważa się, że nadekspresja VEGF odgrywa kluczową rolę w rozwoju retinopatii naczyniowych, takich jak AMD[1,7].

Przełomowym odkryciem okazało się klinicznie potwierdzone zahamowanie endotelialnego czynnika wzrostu za pomocą preparatów anty-VEGF. Dzięki właściwościom antyangiogennym preparaty te znalazły szerokie zastosowanie w leczeniu chorób naczyniowych siatkówki.

Zwłaszcza leczenie wysiękowej postaci AMD zostało zrewolucjonizowane poprzez zastosowanie terapii z wykorzystaniem iniekcji doszklistkowych preparatów anty-VEGF, takich jak ranibizumab (Lucentis), aflibercept (Eylea) czy bevacizumab (Avastin). Terapia wymienionymi preparatami jest obecnie standardem leczenia wysiękowego AMD. Bevacizumab, zarejestrowany do leczenia chorób onkologicznych, w okulistyce podawany jest off-label[9,10].

Wyżej wymienione leki podawane są w formie iniekcji doszklistkowych w odpowiednich odstępach czasowych. Jednak pomimo rewolucji w leczeniu AMD wysiękowego, kluczowym pozostaje pytanie o najbardziej efektywny terapeutycznie schemat dawkowania poszczególnych preparatów w konkretnych przypadkach klinicznych.

Schematy leczenia

Zasadniczo istnieją trzy schematy leczenia.

Schemat sztywny oparty na iniekcjach doszklistkowych w regularnych, zaplanowanych odstępach czasu (miesięcznych lub dwumiesięcznych). Wówczas lek podawany jest niezależnie od aktywności choroby. Wadą sztywnego schematu jest ryzyko nadmiernej liczby iniekcji, co w efekcie generuje dodatkowe koszty leczenia i zwiększa ryzyko ewentualnych powikłań[11,12].

Schemat PRN (pro re nata) ? w zależności od potrzeby (elastyczny). To model leczenia polegający na wykonaniu trzech comiesięcznych iniekcji preparatu anty-VEGF, a następnie regularnej kontroli okulistycznej i ewentualnej kontynuacji leczenia w zależności od stanu klinicznego. Wizyty kontrolne powinny odbywać się jak najczęściej, nie rzadziej niż co dwa miesiące. Wówczas lek podawany jest jedynie w przypadku, gdy stwierdza się cechy aktywności choroby (zmiany w morfologii siatkówki i/lub pogorszenie ostrości wzroku). Zaletą tego schematu jest możliwość zindywidualizowania leczenia pod kątem konkretnego pacjenta, bez konieczności powielania niepotrzebnych w danym momencie iniekcji[12,13]. Schemat ten wymaga jednak większego doświadczenia ze strony lekarza.

Schemat Treat and Extend, w którym po początkowej fazie intensywnej terapii, okres pomiędzy kolejnymi iniekcjami jest sukcesywnie wydłużany (jednorazowo o maksymalnie dwa tygodnie). W tym przypadku również istnieje możliwość zindywidualizowanego leczenia. Ponadto w znaczący sposób ograniczona zostaje liczba wizyt oraz iniekcji, przy jednoczesnym zapewnieniu długoterminowej kontroli nad stanem chorego. Schemat Treat and Extend jest obecnie najczęściej stosowanym modelem leczenia wysiękowego AMD na świecie ze względu na dobre efekty terapeutyczne, przy jednoczesnym zmniejszeniu liczby kontroli, badań diagnostycznych i samych iniekcji[14].

Na podstawie większości badań klinicznych stwierdzono, że kluczowe dla pacjenta są trzy pierwsze comiesięczne iniekcje (dotyczy to wszystkich preparatów anty-VEGF). Wówczas pacjent osiąga największą poprawę ostrości wzroku. Podczas kolejnych iniekcji, niezależnie od schematu leczenia, pacjenci nie osiągają już dalszej poprawy widzenia[12,15]. Jednak należy pamiętać, że z punktu widzenia okulisty równie istotnym, a może i ważniejszym celem jest utrzymanie poziomu ?użytecznej? ostrości wzroku w długiej perspektywie leczenia.

Skuteczność leczenia wysiękowego AMD uzależniona jest od wielu parametrów. Przede wszystkim niezwykle istotne są wczesna diagnoza i pilne wdrożenie terapii anty-VEGF. Duże znaczenie ma również stopień zaawansowania choroby w momencie rozpoznania, lokalizacja i rodzaj zmiany (klasyczne czy ukryte CNV, obecność PED itp.). Niewątpliwie istnieją duże różnice osobnicze w tempie produkcji i eliminacji endogennego VEGF, jak również biodegradacji doszklistkowych preparatów anty-VEGF. Nie bez znaczenia wydaje się również obecność błon nasiatkówkowych czy trakcji witreoretinalnych, które utrudniają leczenie AMD. Wreszcie stan ogólny pacjenta, zwłaszcza obecność chorób sercowo-naczyniowych i stopień ich kontroli zdecydowanie wpływają na końcowe efekty leczenia (np. zwiększone ryzyko krwotocznego AMD) [16,17,18].

Badania kliniczne wykazały zmienną reakcję oczu na iniekcje doszklistkowe w zależności od genotypu pacjenta. Zaobserwowano duże zróżnicowanie częstości iniekcji pomiędzy poszczególnymi pacjentami w schemacie PRN, co dowodzi znacznej heterogenności populacji dotkniętej wysiękowym AMD. Zatem dla osiągnięcia maksymalnego efektu terapeutycznego kluczowym wydaje się właściwy dobór schematu w pierwszym roku leczenia [11,19,20].

Terapia ?elastyczna? daje możliwość zastosowania w zasadzie każdego schematu leczenia, optymalnego dla konkretnego pacjenta. W pewnych bardzo szczególnych sytuacjach (w przypadku doskonałej odpowiedzi na leczenie lub przy dużym ryzyku wystąpienia zaniku siatkówki), już po pierwszej iniekcji możemy kontynuować leczenie w schemacie PRN. Wreszcie istnieją przypadki bardzo agresywnego przebiegu choroby, kiedy pacjent wymaga przez długi okres comiesięcznych iniekcji.

Podsumowanie

Terapia ?elastyczna? umożliwia dopasowanie intensywności leczenia do naturalnego przebiegu choroby. Dzięki temu nie narażamy pacjenta na niepotrzebne iniekcje, związany z nimi często duży stres i ryzyko ewentualnych powikłań. Ponadto zmniejszamy ryzyko wystąpienia zaniku siatkówki, który może niekiedy być efektem nadmiernej terapii.
Reakcja pacjentów na leczenie jest różna w poszczególnych przypadkach, uwarunkowana indywidualnymi predyspozycjami oraz polimorfizmem objawów klinicznych. Zatem słuszna wydaje się konieczność dopasowania odpowiedniego schematu do indywidualnych potrzeb konkretnego pacjenta, co może okazać się kluczem do osiągnięcia pełnego sukcesu terapeutycznego.

Piśmiennictwo

1. Cursio C.A., Messinger J.D., Sloan K.R. i wsp. ?Subretinal drusenoid deposits in non-neovascular age-related macular degeration. Morphology, prevalence, topography and biogenesis model?. Retina 2013; 33: 265?276.
2. Wong T.I., Li X., Su X., et al. ?The Number and Distribution of People with Age-Related Macular Degeneration Worldwide?. ARVO 2013: 220-00065.
3. Nowak J. ?AMD ? The retinal disease with an unprecised ethiopathogenesis: in search of effective therapeutics?. Acta Pol. Pharm. 2014; 71: 900?916.
4. Klein R., Klein B.R., Tomany S.C. i wsp. ?Ten year incidence of age-related maculopathy and smoking and drinking: The Beaver Dam Eye Study?. Am. J. Epidemiol. 2002; 156: 589?598.
5. de Jong P.T. ?Mechanisms of disease?. N Engl J Med. 2006;355:1474-1485.
6. Grossinklaus H.E., Greek W.R. ?Choroidal neovascularization?. Am. J. Ophthalmol. 2004; 137: 496?503.
7. Tomany S.C., Wang J.J., van Leeuwen R. i wsp. ?Risk factors for incident agerelated macular degeneration: pooled findings from 3 continents?. Ophthalmology 2004; 111: 1280?1287.
8. Ferrara N., Davis-Smyth T. ?The biology of vascular endothelial growth factor?. Endocr Rev. 1997;18:1-20.
9. Wykoff C.C., Croft D.E., Brown D.M. i wsp. ?Prospective Trial of Treat-and-Extend versus Monthly Dosing for Neovascular Age-Related Macular Degeneration: TREX-AMD 1-Year Results?. Ophthalmology 2015; 122: 2514?2522.
10. Solomon S., Lindsley K., Krzystolik M. i wsp. ?Intravitreal bevacizumab versus ranibizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration: findings from a Cochrane Systematic Review?. Ophthalmology 2016; 123: 70?77.
11. Holz F., Amoaku W., Donate J. i wsp. ?Safety and efficacy of a flexible dosing regimen of ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: the SUSTAIN study?. Ophthalmology 2011; 118: 663?671.
12. Lalwani G., Rosenfeld P., Fung A. i wsp. ?A variable-dosing regimen with intravitreal ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: year 2 of the PrONTO Study?. Am. J. Ophthalmol. 2009; 148: 43?58.
13. Ho A.C., Busbee B.G., Regillo C.D. i wsp. ?Twenty-four-month efficacy and safety of 0.5 mg or 2.0 mg ranibizumab in patients with subfoveal neovasc?
14. Regillo C.D., Busbee B.G., Ho A.C., Ding B., Haskova Z. Baseline Predictors of 12-Month Treatment Response to Ranibizumab in Patients With Wet Age-Related Macular Degeneration. Am. J. Ophthalmol. 2015; 160: 1014?1023.e2.
15. Chong V. ?Ranibizumab for the treatment of wet AMD: a summary of real-world studies?. Eye (Lond). 2016; 30: 270?286.
16. Schmidt-Erfurth U., Waldstein S., Deak G. i wsp. ?Pigment epithelial detachment followed by retinal cystoid degeneration leads to vision loss in treatment of neovascular age-related macular degeneration?. Ophthalmology 2015; 122: 822?832.
17. Warburton J., Margaron P., Simader C. i wsp. ?Predictive value of retinal morphology for visual acuity outcomes of different ranibizumab treatment regimens for neovascular AMD?. Ophthalmology 2016; 123: 60?69.
18. Muether P., Hermann M., Koch K. i wsp. Delay between medical indication to anti-VEGF treatment in agerelated macular degeneration can result in a loss of visual acuity?. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2011; 249: 633?637.
19. Holz F.G., Tadayoni R., Beatty S. i wsp. ?Multi-country real-life experience of anti-vascular endothelial growth factor therapy for wet age-related macular degeneration?. Br. J. Ophthalmol. 2015; 99: 220?226.
20. Holz F.G., Tadayoni R., Beatty S. i wsp. ?Determinants of visual acuity outcomes in eyes with neovascular AMD treated with anti-VEGF agents: an instrumental variable analysis of the AURA study?. Eye (Lond). 2016; 30: 1063?1071.

Artykuł Wysiękowe AMD ? który schemat leczenia wybrać? pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Celem leczenia jaskry jest utrzymanie jakości życia pacjenta przez zachowanie funkcji widzenia. Najczęściej stosowaną formą leczenia jest terapia farmakologiczna z użyciem kropli. Dla większości pacjentów oznacza to konieczność przyjmowania kropli do końca życia.

Jaskra to przewlekła choroba oczu, polegająca na stopniowym obumieraniu nerwu wzrokowego. W konsekwencji prowadzi do pojawiania się ubytków w polu widzenia, a w postaci zaawansowanej do całkowitej ślepoty. Jaskra jest drugą co do częstości przyczyną nieodwracalnej ślepoty. Jedynym znanym sposobem leczenia jaskry ? o udowodnionej skuteczności ? jest obniżanie ciśnienia wewnątrzgałkowego. Efekt ten można osiągnąć, stosując leczenie farmakologiczne, laserowe lub chirurgiczne.

Celem leczenia jaskry jest utrzymanie jakości życia pacjenta przez zachowanie funkcji widzenia oraz ochrona lub opóźnienie znaczącego upośledzenia czynnościowego przy akceptowanych nakładach finansowych na leczenie[1].

Działania niepożądane kropli do oczu

Najczęściej stosowaną formą leczenia jest terapia farmakologiczna z użyciem kropli. Dla większości pacjentów oznacza to konieczność przyjmowania kropli do końca życia. Terapia miejscowa związana jest z występowaniem działań niepożądanych, które negatywnie wpływają na jakość życia pacjenta, oraz na compliance. Występowanie działań niepożądanych może być związane z substancją czynną leku, jak również z zawartymi w leku konserwantami. Obecnie na rynku występują preparaty zarówno bez konserwantów, jak i z konserwantami. Te drugie różnią się rodzajem substancji konserwującej oraz jej stężeniem. Najpowszechniej stosowanym, ale również najbardziej toksycznym środkiem jest chlorek benzalkonium. Obecnie dostępne są preparaty konserwowane innymi substancjami, jak Polyquad czy środki utleniające, które cechują się mniejszą toksycznością[2]. Najczęstszym działaniem niepożądanym konserwantów są zaburzenia powierzchni oka. Są to zazwyczaj: niewydolność gruczołów Meiboma, zmniejszenie wydzielania łez, skrócenie czasu przerwania filmu łzowego, ubytki nabłonka spojówki i rogówki. Efektem tych działań są: dyskomfort, zaczerwienienie spojówek, pojawienie się uczucia ciała obcego, łzawienia, pieczenia, swędzenia.

Grupami, które szczególnie narażone są na wystąpienie działań niepożądanych konserwantów, są pacjenci:
? z istniejącymi chorobami powierzchni oka,
? stosujący kilka rodzajów kropli zawierających konserwanty,
? z atopią,
? z chorobami rogówki,
? po operacjach na rogówce (zabiegi refrakcyjne, przeszczepienia rogówki),
? z chorobami układowymi tkanki łącznej,
? z trądzikiem różowatym,
? kobiety w wieku okołomenopauzalnym.

Nasilenie zaburzeń powierzchni oka zależy od stężenia konserwantu oraz długości stosowania leku. W badaniu opublikowanym w Cornea, oceniającym wpływ ilości stosowanych leków na stan powierzchni oka stwierdzono, że występowały one u 12,9 proc. pacjentów stosujących jeden lek, 16,7 proc. stosujących dwa leki i u 19,4 proc. pacjentów stosujących trzy leki[3].

Według badań CIGTS (Collaborative Initial Glaucoma Treatment Study) nawet 75 proc. pacjentów może wymagać zastosowania dwóch lub więcej preparatów obniżających ciśnienie po dwóch latach od postawienia diagnozy. Wobec tego z czasem trwania leczenia przeciwjaskrowego problem zaburzeń powierzchni oka narasta.

Badania kliniczne wykazały, że toksyczny wpływ konserwantów na powierzchnię oka jest przynajmniej częściowo odwracalny, po przestawieniu pacjenta na lek ich pozbawiony. Po zamianie terapii na lek bez konserwantów, dochodzi do znaczącej redukcji częstości występowania objawów zaburzeń powierzchni oka (Ryc. 1.).

Zmniejszenie działań niepożądanych

Przewlekłe stosowanie kropli z konserwantami wiąże się również z gorszym rokowaniem co do skuteczności chirurgicznych filtracyjnych zabiegów przeciwjaskrowych. Związane jest to z występowaniem przewlekłej reakcji zapalnej w spojówce, związanej z konserwantami, która polega na migracji do niej limfocytów i makrofagów[4]. Badanie Broadwaya i wsp. wykazało, że co najmniej trzyletnia terapia kilkoma rodzajami kropli przeciwjaskrowych znamiennie zwiększa odsetek niepowodzeń zabiegów filtracyjnych, do 45-72 proc. u chorych leczonych co najmniej dwoma lekami, oraz że istotnym czynnikiem ryzyka niepowodzenia operacji przeciwjaskrowej jest też skumulowany czas trwania farmakoterapii miejscowej[5].

Aby zmniejszyć działania niepożądane związane z obecnością konserwantów w lekach przeciwjaskrowych, należy:
? zminimalizować ilość stosowanych preparatów poprzez używanie leków łączonych,
? poinstruować pacjenta, aby wpuszczał tylko jedną kroplę leku,
? stosować leki o możliwie najniższym stężeniu konserwantu,
? przy potrzebie stosowania innych kropli należy wybierać preparaty bez konserwantów,
? stosować preparaty zawierające inny konserwant niż chlorek benzalkonium,
? stosować leki bez konserwantów.

Preparaty bez konserwantów mogą występować w postaci minimsów lub w opakowaniach zaopatrzonych w specjalne systemy zastawkowe, zapewniające jałowość roztworu.
Aktualnie na polskim rynku w postaci bez konserwantów dostępne są substancje przedstawione w Tabeli 1.

Wybierając preparat bez konserwantów, należy rozważyć dodatkowe kwestie związane z rodzajem opakowania. Preparaty w minimsach są droższe w produkcji, trudniejsze do stosowania u starszych pacjentów z problemami motorycznymi, ale łatwiej jest monitorować ilość pozostałego leku. Preparaty w opakowaniach wielorazowych czasami są skomplikowane w użyciu, a przy nieprawidłowej technice zakraplania powodują ryzyko kontaminacji końcówki zakraplacza.

Stosowanie leków bez konserwantów znacząco poprawia komfort życia pacjenta jaskrą oraz jego dostosowanie się do zaleceń lekarza. Ponieważ na rynku dostępne są liczne preparaty bez konserwantów, pozwala to na indywidualizację leczenia. Terapia tego typu może być szczególnie cenna u pacjentów z grup ryzyka wystąpienia działań niepożądanych konserwantów oraz u pacjentów młodych, mających przed sobą wiele lat leczenia. Dodatkowo pacjent leczony na jaskrę powinien stosować inne sposoby leczenia zaburzeń powierzchni oka, takie jak: krople nawilżające, higiena brzegów powiek, modyfikacja leczenia ogólnego.

Piśmiennictwo:

1. EGS Guidelines 4th Ed.
2. Ammar D.A., Noecker R.J., Kahook M.Y. Effects of benzalkonium chloride- and polyquad-preserved combination glaucoma medications on cultured human ocular surface cells. Adv. Ther. 2011;28:501?510.
3. Fechtner RD, Prevalence of Ocular Surface Complaints in Patients With Glaucoma Using Topical Intraocular Pressure?Lowering Medications Cornea. 2010;29:618?621.
4. Baudouin C., Pisella P.J., Goldschild M. Ocular surface inflammatory changes induced by topical antiglaucoma drugs: human and animal studies. Ophthalmology. 1999;105 556-556.
5. Broadway DC, Grierson I, O?Brien C, Hitchings RA. Adverse effects of topical antiglaucoma medication. II. The outcome of filtration surgery. Arch Ophthalmol. 1994;112(11):1446-1454

tekst: Lek. Monika Łazicka-Gałecka1,2 | Lek. Tomasz Gałecki2
1. Katedra i Klinika Okulistyki II Wydziału Lekarskiego WarszawskiEGO Uniwersytetu Medycznego
2. Samodzielny Publiczny Kliniczny Szpital Okulistyczny w Warszawie

Artykuł Nowoczesna terapia jaskry produktami bez konserwantów pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Surogaty, czyli zastępcze punkty końcowe, wykorzystywane są w badaniach naukowych jako wygodne zamienniki dla twardych punktów końcowych ułatwiając prowadzenie badań i pomiar efektywności leczenia. Przyjrzymy się pułapkom takiego postępowania.

W idealnym świecie wszystkie badania kliniczne byłyby przeprowadzane dla twardych punktów końcowych, np. śmiertelność ogólna. Co więcej, czas trwania badań i liczebność populacji badanych pozwalałyby na ocenę zarówno wszystkich efektów zdrowotnych, jak i bezpieczeństwa terapii. W praktyce takie badania byłyby niebotycznie kosztowne. Dlatego wielokrotnie zamiast twardych punktów końcowych stosuje się ich zamienniki ? surogaty, np. lipoproteiny o niskiej gęstości (LDL) lub ciśnienie tętnicze (BP).

Właściwości surogatów

Surogaty są zmiennymi, które mają ? a przynajmniej powinny mieć ? udowodniony związek przyczynowo-skutkowy z twardym punktem końcowym. Występują one zazwyczaj jako zmienne ciągłe, łatwo i powtarzalnie mierzalne (BP, wyniki badań laboratoryjnych) w warunkach praktyki klinicznej. Prawdziwe surogaty charakteryzują się dwoma podstawowymi właściwościami: potrafią regularnie przewidywać wydarzenia w przyszłości oraz zmiana wartości surogatu w odpowiedzi na leczenie przewiduje reakcję twardego punktu końcowego na leczenie. Przykładowo LDL jest prawdziwym surogatem: wysokie wartości LDL przewidują powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowego, a redukcja stężenia LDL zmniejsza ryzyko wystąpienia tych schorzeń poprzez redukcję tworzenia nowych blaszek miażdżycowych oraz stabilizację już istniejących. Podobnie jest z BP: wysokie wartości ciśnienia tętniczego istotnie zwiększają ryzyko wystąpienia udaru ośrodkowego układu nerwowego, a terapie obniżające BP redukują to ryzyko.

Badania kliniczne

Sprawa nie jest jednak taka prosta. Hormonalna terapia zastępcza, oprócz redukcji objawów wypadowych, pozytywnie wpływa na profil lipidowy osocza. Niestety, w badaniach klinicznych nie udowodniono jej pozytywnego wpływu na twarde punkty końcowe związane z układem sercowo-naczyniowym. Co więcej, obserwowano zwiększone ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Lipoproteiny o wysokiej gęstości, czyli popularny HDL, były przez pewien czas interesującym celem dla terapii lekowych ze względu na ich związek ze schorzeniami serca obserwowany w badaniach epidemiologicznych. Ponownie, badania kliniczne z lekami zwiększającymi stężenie HDL nie przyniosły pożądanych efektów w postaci redukcji incydentów sercowo-naczyniowych. Nawet hemoglobina glikowana (HbA1C), powszechnie stosowany parametr monitorujący kontrolę glikemii u cukrzyków nie jest oczywisty, np. badania nad zmianami stylu życia wpływającymi na HbA1C nie wykazały poprawy w zakresie powikłań sercowo-naczyniowych.

Triumfem materii nad umysłem było badanie CAST (Cardiac Arrhythmia Suppression Trial). Na podstawie badań epidemiologicznych wysunięto teorię, że dodatkowe pobudzenia komorowe u pacjentów po zawale serca są skorelowane ze śmiertelnością, stąd redukcja ich liczby za pomocą leków antyarytmicznych powinna poprawić przeżycie tych chorych. Badanie przerwano przedwcześnie, a opublikowane w latach 90. wyniki wykazały zwiększenie śmiertelności w grupie leczonej. Surogat w ogóle nie okazał się surogatem.

Przyczynowość, a nie związek

W posługiwaniu się surogatami najważniejsze jest ustanowienie przyczynowości, a nie związku z poszukiwanym punktem końcowym. Kryteria przyczynowości, tzw. kryteria Bradford Hill, ustanowiono w latach 60. i obejmują one: 1) zależność czasową ? przyczyna występuje zawsze przed efektem, 2) siłę związku, 3) zależność dawka ? odpowiedź, 4) stały związek przyczyny i skutku, 5) uzasadnienie biologiczne, 6) ocenę alternatyw, 7) potwierdzenie eksperymentalne, 8) specyficzność przyczyny i skutku, 9) spójność z istniejącą wiedzą. W dzisiejszych czasach nasza wiedza na temat patofizjologii chorób jest szersza i zwłaszcza punkt dotyczący specyficzności stracił na aktualności w związku z wieloczynnikową etiologią wielu schorzeń.

Analizując wymieniane wyżej surogaty okazuje się, że wszystkich kryteriów przyczynowości nie spełnia żaden z nich. Ciśnienie tętnicze krwi ani LDL, dwa znakomite surogaty dla powikłań sercowo-naczyniowych wykluczają się wzajemnie w zakresie specyficzności przyczyny i skutku. Z kolei dodatkowe pobudzenia komorowe nie spełniają połowy wymienionych kryteriów.

Surogaty a interpretacja badań klinicznych

Sam fakt przeprowadzenia badania klinicznego w oparciu o surogat nie oznacza automatycznie, że wybrany surogat jest właściwy ani badanie wiarygodne. W takich sytuacja należy kierować się wiedzą i zdrowym rozsądkiem: kolejne badanie leku z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny w nadciśnieniu tętniczym niekoniecznie wymaga twardego puntu końcowego. Natomiast badanie leku otwierającego nową grupę terapeutyczną, czy to badanie II czy III fazy, powinno być oparte na twardych punktach końcowych.

Oczywiście, wielokrotnie będziemy zmuszeni opierać się na wynikach badań klinicznych przeprowadzonych na surogatach zamiast twardych punktów końcowych jako ?najlepszej dostępnej wiedzy?, gdyż innych badań może po prostu nie być. Nie zwalnia nas to jednak z ostrożności w interpretacji takich doniesień i wykorzystywaniu ich wyników w praktyce klinicznej.

TEKST dr n. med. Michał M. Farkowski | Sampi Research Sp. Z o.o.

dr n. med. Waldemar Wierzba | REDAKTOR NACZELNY ?ŚWiAtA LEKARZA?

Artykuł Surogaty zamiast twardych punktów końcowych pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr. hab. n. med. Wojciechem Jurczakiem, hematologiem, specjalistą chorób wewnętrznych z Kliniki Hematologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie.

Jaką grupą nowotworów są chłoniaki?

Chłoniaki to bardzo różnorodna grupa chorób przebiegająca z zajęciem węzłów chłonnych, szpiku, naciekami okolic pozawęzłowych. Pod względem ilości przypadków to szósty nowotwór. Do grupy chłoniaków należy także przewlekła białaczka limfatyczna, chłoniak Hodgkina czy szpiczak mnogi. Ponad połowa przypadków chłoniaków to choroby przewlekłe, gdzie kolejne wznowy są wpisane w naturalną historię choroby, a samo rozpoznanie nie stanowi bezpośredniego zagrożenia życia. Można je porównywać z cukrzycą czy przewlekłymi chorobami serca. Chory przez wiele lat może żyć z chłoniakiem, a celem leczenia nie jest wyleczenie pacjenta, tylko utrzymanie go w dobrym komforcie życia, w pełni sprawnego zawodowo, tak by po latach zmarł z chłoniakiem, a nie na chłoniaka. Druga grupa chłoniaków to np. chłoniak rozlany z dużych komórek B i chłoniak Hodgkina ? te chcemy ?wyrwać z korzeniami?, co w większości przypadków nam się udaje. A trzecia grupa to chłoniaki źle rokujące, jak szpiczak mnogi, chłoniak z komórek płaszcza czy większość chłoniaków z komórek T. Rokowanie u tych pacjentów jest znacząco niepewne.

Czym różnią się chłoniaki ziarnicze od nieziarniczych, czyli Hodgkinowskie od nie-Hodgkinowskich?

Taki podział to już historia. Nawet część przypadków chłoniaków Hodgkina, które zostały opisane w pierwszej pracy przez Thomasa Hodgkina, uznano by według dzisiejszych klasyfikacji za chłoniaki nie-Hodgkinowskie. Chłoniak Hodgkina, w przeciwieństwie do większości chłoniaków nieziarniczych, jest chorobą osób młodych, najczęściej chorują na niego 20-30-latkowie, rzadziej obserwujemy go u osób starszych. Jego pojawienie może być zależne od infekcji wirusem Epsteina-Barra.

Chłoniak Hodgkina jest wrażliwy na radioterapię, ma też nieco inny przebieg od pozostałych chłoniaków: poszczególne węzły chłonne są zajmowane kolejno, jeden po drugim, niemal z zachowaniem ciągłości anatomicznej. Dlatego często, pomimo dużej masy guza, chłoniak Hodgkina jest rozpoznawany jako proces zlokalizowany, co pozwala na skuteczną konsolidację z zastosowaniem radioterapii. Chemio- i radioterapia pozwala na wyleczenie 9 chorych na 10, włączając w to przypadki z dużą masą guza i burzliwymi objawami ogólnymi przy rozpoznaniu. Jego odpowiednikiem w chłoniakach nieziarniczych jest chłoniak rozlany z dużych komórek B. O dużym podobieństwie świadczy choćby to, że w klasyfikacji WHO stworzono nawet specjalną jednostkę: chłoniak nieklasyfikowany pomiędzy chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B a chłoniakiem Hodgkina. W przypadku chłoniaka rozlanego z dużych komórek B typowy pacjent to jednak 60-70-latek, cierpiący na liczne choroby towarzyszące. Choć mamy do dyspozycji przeciwciała monoklonalne, których zastosowanie zwiększa znacząco skuteczność chemioterapii, wyleczyć potrafimy jedynie 6-7 chorych na każde 10 przypadków.

Można więc w inny sposób sklasyfikować chłoniaki?

O wiele praktyczniejszym jest więc podział chłoniaków na podtypy o dużej dynamice, które dzięki chemioterapii i immunoterapii udaje nam się w dużej mierze wyleczyć, i chłoniaki indolentne, które choć nieuleczalne, pozwalają żyć wiele lat. W procesach o dużej dynamice wznowa choroby jest zawsze wyzwaniem wymagającym od nas stosowania intensywnej chemioterapii, często z przeszczepem komórek macierzystych. Kolejne wznowy w chłoniakach indolentnych rzadko oznaczają oporność procesu, skuteczne bywa wręcz powtórzenie wcześniej stosowanych schematów chemioterapii. Leczenie można odroczyć do momentu pojawienia się uciążliwych w życiu codziennym objawów.

W chłoniaku rozlanym z dużych komórek B dodatnie przeciwciał monoklonalnych doprowadziło do poprawy wyników leczenia: zarówno ilość odpowiedzi, jak również liczba chorych, którzy żyją bez wznowy po 5 latach, wzrosła o około 20 proc. To tak same nadzieje w chłoniaku Hodgkina może dawać wprowadzenie przeciwciał monoklonalnych, choć z racji dobrego rokowania o podobnym wzroście skuteczności nie może być oczywiście mowy. W ostatnich latach udało się stworzyć przeciwciało o nieco innym mechanizmie działania niż rytuksymab, czyli przeciwciało anty CD20 stosowane w chłoniakach nieziarniczych z komórek B. W przypadku chłoniaka Hodgkina jest to brentuximab vedotin, przeciwciało sprzężne z toksyną komórkową. Rytuksymab, łącząc się z komórkami chłoniaka współdziała w ich niszczeniu, wykorzystując układ immunologiczny lub nasilając działanie chemioterapii. Brentuximab vedotin przenika do wnętrza komórki nowotworowej, a uwolniona toksyna doprowadza do jej zniszczenia.

Brentuximab stosuje się tylko u pacjentów którzy nie uzyskali poprawy w pierwszych liniach leczenia?

Brentuximab jest zarejestrowany do przypadków nawrotowych i opornych. Leczenie wznowy/ oporności w chłoniaku Hodgkina polega na intensyfikacji leczenia, często ze wsparciem komórek macierzystych (?przeszczepem szpiku?). To bardzo skuteczne postępowanie ? przypadki oporności są rzadkie. Każdy z nich to tragiczna historia, zwykle młodego człowieka, u którego pomimo stosowania kolejnych, coraz silniej działających cytostatyków, nie jesteśmy w stanie uzyskać trwałej remisji. Brentuximab przełamuje tę oporność, pozwala w monoterapii, bez skojarzenia z cytostatykami, uzyskać całkowitą odpowiedź w ponad 30 proc. przypadków, a częściową ? choć niestety okresową regresję zmian ? u większości chorych.

Toczą się obecnie badania kliniczne nad jego zastosowaniem w skojarzeniu z chemioterapią w pierwszej linii leczenia. W Krakowie poddaliśmy takiemu leczeniu 42 chorych, na całym świecie ? ponad 1200. Wyniki tego badania będą znane w najbliższych latach.

Czyli obecnie brentuximab jest dla tych 10 proc. pacjentów, którym nie pomagały dotychczasowe terapie?

Tak, to są wskazania rejestracyjne. Do tej pory ci pacjenci byli leczeni wyłącznie w sposób paliatywny, przy pomocy chemioterapii podawanej w niższych dawkach, praktycznie do końca życia. Skuteczność takiego postępowania nie była wysoka.

Część pacjentów ma szansę wyleczenia po poddaniu allogenicznemu przeszczepieniu szpiku. Przeszczep allogeniczny jest jak ?wysiewanie ziaren na zaorane pole?. Żeby spodziewać się skuteczności przeszczepu, musimy dać czas komórkom odpornościowym. Przeszczep allogeniczny zaczyna działać w 5-6 miesięcy po przeszczepie, gdy w pełni rozwinie się ?reakcja przeszczep przeciwko chłoniakowi?. Dlatego wcześniej musimy na tyle zmniejszyć masę guza, by nie doszło w tym czasie do kolejnej wznowy choroby. W Polsce, mamy ograniczoną możliwość stosowania brentuximabu poza badaniami klinicznymi musi on być finansowany przez prywatne fundacje albo przez samego pacjenta. Rzadko stać nas na jego zastosowanie zgodnie ze standardem (do 16 dawek leku). Zwykle podajemy 3-4 dawki, często w skojarzeniu z chemioterapią, kwalifikując następnie chorych do przeszczepu allogenicznego. Liczymy na to, że takie postępowanie powstrzyma rozwój choroby w okresie niezbędnym do rozwinięcia reakcji przeszczep przeciw chłoniakowi. Takie postępowanie nie jest jednak zgodne z rejestracją leku. Opiera się na dużym doświadczeniu ośrodków przeszczepowych i? na mizerii naszej ochrony zdrowia.

Jaka jest efektywność takiego leczenia?

Bardzo trudno się o tym wypowiadać, to nie są to badania kliniczne. Możemy mówić o efektywnym przeszczepieniu u co trzeciego pacjenta. Co trzeci pacjent poddany tej metodzie leczenia ma więc szansę na wyleczenie w sposób trwały.

Można mówić w tej fazie nawrotowej choroby o wyleczeniu w sposób trwały?

Tak. Aktywność przeszczepu rośnie z czasem. Im dłużej komórki układu immunologicznego są w organizmie, tym lepiej działają, tym bardziej efektywnie i skutecznie niszczą komórki nowotworowe.

Jedna dawka brentuximabu to dla kobiety koszt około 30 tys. zł , dla mężczyzny ? 45-60 tys. zł (dawka zależy od wagi ciała). Standardem jest podawanie do 16 dawek leku. Ponieważ jest on finansowany z prywatnych źródeł, rzadko możemy w Polsce podać tyle dawek. Z drugiej strony są doniesienia o większej stateczności stosowania brentuximabu łącznie z chemoterapią ? i to staramy się robić. Jest to postępowanie wymuszone brakiem dostępności i finansowania leku w ramach NFZ. Na pewno taka terapia nie może stanowić podstawy nowego standardu.

Czyli brak środków finansowych wymusza szukanie nowych szans dla pacjentów?

Najgorsza sytuacja dla lekarza jest wtedy, gdy ustawodawca pozwala stosować lek we wszystkich sytuacjach, a brakuje na to pieniędzy. Jak koszmar pamiętamy poprzedni okres, kiedy nie było żadnych regulacji, większość nowoczesnych terapii była teoretycznie dostępna, ale brakowało pieniędzy i lekarz musiał wybrać jednego pacjenta na 5 czy 10, któremu poda lek. Taka sytuacja była niewłaściwa, bardzo obciążająca dla lekarzy i korupcjogenna. Obecna sytuacja jest uczciwsza. Może Polski na te leki nie stać? Dam przykład: w przewlekłej białaczce szpikowej leki o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania zupełnie zmieniły sposób postępowania. Inhibitory kinaz, jak Glivec i jego pochodne, doprowadziły do sytuacji, w której rzadko poddajemy chorych allogenicznemu przeszczepieniu szpiku, co było wcześniej jedyną szansą na wyleczenie procesu. Jednak pacjenci z PBS to około 5 proc. chorych leczonych w naszej Klinice Hematologii w Krakowie, a wydajemy na nich połowę środków, które mamy na leczenie wszystkich chorych. Jeśli weźmiemy pod uwagę, że chłoniaki to około 80 proc. naszych chorych, a obecnie już 20 proc. pacjentów, a w niedalekiej przyszłości 40 proc. powinno być leczonych lekami o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania, takimi jak brentuximab, lenalidomid, ibrutynib czy idelalisib, to oznaczałoby, że budżet na hematologię musiałby skokowo wzrosnąć 4-8 razy. Z jednej strony więc cieszymy się z tej lawiny nowych cząsteczek i z rozwoju medycyny, z drugiej strony trzy lata temu mogliśmy mówić pacjentom, że są leczeni według najnowszych światowych standardów. Dziś wszystkie nowe leki, o alternatywnym do cytostatyków mechanizmie działania, nie są w Polsce refundowane.

Jak wielu pacjentów, którzy dowiadują się, że brentuximab jest dla nich jedyną szansą na życie, próbuje na własną rękę zdobyć niezbędne środki? I jak wielu rezygnuje, nie wierząc, że uzbiera taką sumę?

Dotknęła pani ważnego tematu: co można i co należy mówić pacjentom. Nie mamy żadnych wzorców, jak się zachować takich sytuacjach. Jeśli wiem, że jakieś leczenie zmienia w sposób istotny rokowanie pacjenta, a kosztuje 100 czy 200 tys. zł, to informuję o tym chorego. Podobnie jeśli ktoś z mojej rodziny byłby chory, to oczekiwałbym takiej informacji.

Co jednak zrobić, gdy lek kosztuje 30-40 tys. zł miesięcznie, a zaleca się go stosować do końca życia? W przypadku brentuximabu vedotin całość leczenia zamyka się w kilku-, kilkunastu miesiącach. Mimo to sfinansowanie leczenia z prywatnych środków chorego jest bardzo trudne, a najczęściej niemożliwe. Typowy pacjent ma 20-30 lat, na co dzień korzysta z sieci, posiada wszystkie informacje o lekach przełamujących oporność ziarnicy. Zwykle to nie my informujemy pacjentów, tylko oni pytają nas, jaka jest możliwość leczenia brentuximabem. Nie ułatwia to jednak odpowiedzi na ich pytania i nie łagodzi reakcji pacjentów, gdy dowiadują się, ile to leczenie kosztuje. Jednak część chorych podejmuje próbę leczenia.

Czy poza brentuximabem są w tej chwili inne leki w leczeniu nawrotowego chłoniaka Hodgkina?

W tej chwili nowe leki są w trakcie badań klinicznych, m.in. inhibitory PD1. Tylko proszę zauważyć: są to leki jeszcze w badaniach, w odróżnieniu od nich brentuximab jest standardowym postępowaniem, już zarejestrowanym do leczenia opornej ziarnicy. Wstępne wyniki badań klinicznych wskazują, że takie leki, jak np. nivolumab, być może staną się szansą dla tych chorych, którzy mają wznowę po przeszczepie i brentuximabie.

Powstaje dużo nowych leków, ale jeszcze długo nie będą dostępne dla chorych?

Tak, jest jednak duża różnica między nowymi lekami wprowadzonymi w leczeniu guzów litych w onkologii a nowymi lekami w leczeniu chłoniaków. W onkologii leki rejestrowano, gdy wydłużały życie wolne od choroby o kilka miesięcy, bez wpływu na przeżycia całkowite. W przypadku nowych leków w chłoniakach przeżycia bez wznowy procesów są wydłużone 2-4 razy, wydłuża się też życie chorych. To zupełnie inna jakość leczenia. Nowe leki zmienią nasze postępowanie, podobnie jak wprowadzenie przeciwciał monoklonalnych 20 lat temu zmieniło leczenie chłoniaków B-komórkowych.

Nowe leki są jednak drogie, stąd wciąż czekamy na ich refundację. O tym problemie trzeba mówić: potrzebna jest większa świadomość społeczna, która z czasem przełoży się ich refundację. To przecież my, jako społeczeństwo, decydujemy, co chcemy, żeby było opłacane z naszych pieniędzy, a co nie. Podam przykład Anglii, gdzie w latach 50. dializoterapia była niedostępna, jeśli niewydolność nerek była spowodowana cukrzycą. Czyli połowa pacjentów nie miała refundowanej dializy. Równie dobrze można było powiedzieć, że dializoterapia jest dostępna dla urodzonych w dni nieparzyste. Jednak nawet najbardziej absurdalny przepis jest lepszy od jego braku, bo na przepisy mamy wpływ my wszyscy, poprzez osoby, których wybraliśmy jako posłów. To my, jako płacący składki, musimy decydować, w jaki sposób chcemy, by były wykorzystane. Nie ma innej drogi do podjęcia decyzji, który lek ma być refundowany, a który nie.

Obecnie jest prowadzonych wiele badań klinicznych, które pozwalają na dostęp do nowych leków: tych zarejestrowanych i tych, które dopiero są w trakcie badań. Możemy szczycić się tym, że w Krakowie, w Małopolskim Centrum Medycznym jest jeden z największych w Polsce ośrodków badań klinicznych. Do wszystkich nowo wprowadzanych leków nasi chorzy mieli dostęp. Jesteśmy ? bądź będziemy ? współautorami rejestracji pięciu spośród sześciu leków, które zostały ostatnio zarejestrowane w terapii chłoniaków. Badania kliniczne drugiej i trzeciej fazy to kontrolowany sposób dostępu do nowoczesnych leków, które w dodatku uczymy się wykorzystywać w optymalny sposób.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Czekamy na nowe leki pochodzi z serwisu Świat Lekarza.