Inhibitory PARP blokują mechanizm naprawy DNA, co powoduje śmierć komórek nowotworowych, ale jednocześnie nie są uszkadzane inne komórki organizmu. W leczeniu podtrzymującym większość kobiet, które otrzymywały placebo, miała wznowę choroby po około roku, a z grupy, która otrzymywała inhibitor PARP ? po pięciu latach. Takich wyników nigdy nie widzieliśmy w leczeniu raka jajnika ? mówi dr hab. Radosław Mądry, kierujący oddziałem ginekologii onkologicznej w Szpitalu Przemienienia Pańskiego w Poznaniu, przewodniczący Grupy ds. Raka Jajnika i Polskiej Grupy Onkologii Ginekologicznej.

Ok. 3,5 tys. kobiet co roku w Polsce dowiaduje się, że ma raka jajnika, w 70-80 proc. jest on rozpoznawany już w stadium zaawansowanym, kiedy nie ma szans na wyleczenie. Jednak coraz częściej mówi się, że inhibitory PARP są przełomem w leczeniu zaawansowanego raka jajnika. Jak te leki działają i czy rzeczywiście są przełomem?

To leki, które wpływają na naprawę DNA. U części pacjentek naprawa DNA jest uszkodzona: albo dlatego, że odziedziczyły mutację, która dotyczy genów naprawiających DNA, albo w guzie doszło do mutacji w genach naprawiających DNA. Inhibitory PARP blokują inny mechanizm naprawy DNA, co powoduje śmierć komórek nowotworowych, ale jednocześnie nie są uszkadzane inne komórki organizmu. Taka terapia jest stosowana jako podtrzymująca, po uzyskaniu odpowiedzi na leczenie: albo w pierwszej linii, albo po wznowie choroby.

Przyjmowanie inhibitora PARP w leczeniu podtrzymującym w przypadku wznowy choroby oznacza ok. 16 miesięcy wydłużenia życia. Nie mamy jeszcze danych dotyczących długości przeżycia przy zastosowaniu inhibitorów PARP już w pierwszej linii, są jednak wyniki badań pokazujące różnicę w czasie do progresji choroby. W przypadku kobiet, które otrzymywały placebo, czas do progresji wynosił ok. 13 miesięcy. W przypadku leczenia podtrzymującego inhibitorami PARP czas do progresji wynosił ponad 50-60 miesięcy. Większość kobiet, które otrzymywały placebo, miała wznowę choroby po około roku, a z grupy, która otrzymywała inhibitor PARP ? po 60 miesiącach, czyli po pięciu latach. Takich wyników nigdy nie widzieliśmy w leczeniu raka jajnika!

W Polsce jak na razie możliwość zastosowania inhibitorów PARP jest ograniczona: dostępny jest tylko jeden lek, wyłącznie dla ok. 20 proc. pacjentek, które mają mutację w genach BRCA1, BRCA2.

W Polsce jak na razie mamy jedynie możliwość stosowania jednego inhibitora PARP (olaparybu) wyłącznie jako leczenie po wznowie u chorych z platynowrażliwym, surowiczym, niskozróżnicowanym rakiem jajnika, które mają patogenną mutację w genach BRCA1, BRCA2. Wszystkie te warunki muszą być spełnione, by można było zastosować inhibitory PARP w Polsce. Cieszymy się, że jest możliwość ich podawania, niestety tylko niewielka część kobiet może być w ten sposób być leczona, choć znacznie więcej mogłoby z tej terapii skorzystać. Chcielibyśmy, by była możliwość stosowania inhibitorów PARP także u chorych bez mutacji w genach BRCA1, BRCA2: wyniki badań pokazują, że takie leczenie jest skuteczne. Chcielibyśmy też mieć możliwość zastosowania inhibitorów PARP już w pierwszej linii. Wtedy korzyść z leczenia to nie będzie 16 miesięcy wydłużenia życia ? jak to jest w przypadku zastosowania PARP w leczeniu podtrzymującym po wznowie ? tylko, jak sądzimy, więcej. Wiemy też, że w pierwszej linii inhibitory PARP mogą być efektywnie łączone z bewacizumabem: w badaniu PAOLA 1 dołączenie olaparybu istotnie wydłużyło czas do progresji. Z tego konkretnego leczenia korzyści są jednak ograniczone do pacjentek, które mają mutacje w genach BRCA1, BRCA2 lub uszkodzony tzw. system homologicznej rekombinacji.

Badania pokazują, że korzyści z leczenia inhibitorami PARP mogą mieć też pacjentki bez mutacji w genach BRCA1,2?

W badaniu klinicznym NOVA wykazano, że stosowanie niraparybu ? innego inhibitora PARP ? było skuteczne w leczeniu podtrzymującym w całej populacji chorych na raka jajnika. Pacjentki odniosły korzyści z leczenia, niezależnie czy miały mutację w genach BRCA 1, BRCA2, uszkodzony system homologicznej rekombinacji, czy nie. Oczywiście, największe korzyści uzyskały pacjentki, które są nosicielkami mutacji BRCA1, 2, nieco mniejsze: chore z uszkodzonym systemem naprawy DNA niezwiązanym z genami BRCA1, BRCA2, a zapewne najmniejsze pacjentki, które mają sprawnie działający system homologicznej rekombinacji. Wszystkie chore uzyskały jednak korzyści z takiego leczenia.

W ubiegłym roku niraparyb został zarejestrowany w leczeniu podtrzymującym po pierwszej linii chemioterapii u pacjentek, niezależnie od statusu mutacji w genach BRCA. Podstawą rejestracji było badanie PRIMA, w którym wykazano statystycznie istotną poprawę czasu życia wolnego od progresji u pacjentek leczonych niraparybem, niezależnie od obecności mutacji BRCA1, BRCA2.

Około połowa kobiet z rakiem jajnika nie ma wykonywanych w Polsce badań w kierunku BRCA1, 2. Jakie ma Pan możliwości leczenia, jeśli przychodzi pacjentka, która po operacji nie miała wykonanego takiego badania?

Oczywiście, najlepiej mieć wiedzę dotyczącą mutacji od początku leczenia, dlatego taka diagnostyka powinna być wykonana zaraz po zabiegu operacyjnym. Można dzięki temu lepiej zaplanować leczenie. Jeśli przychodzi do mnie pacjentka, która nie miała wykonanego badania w kierunku obecności mutacji BRCA1, BRCA2, możemy je wykonać z kostek parafinowych. Standardowo 6 cykli leczenia chemioterapią trwa ok. 4,5 miesiąca, jeśli więc badanie zostanie szybko zlecone, to mogę mieć wynik, zanim chemioterapia się zakończy. Na pewno jednak, gdyby była możliwość stosowania niraparybu, to część chorych, która wcześniej nie miała wykonanych takich badań, nie musiałyby oczekiwać na ich wynik, tylko miałyby możliwość przyjmowania tego leku.

Czy inhibitory PARP różnią się od siebie mechanizmem działania?

Mechanizm działania jest bardzo podobny, różnią się nieco kształtem cząsteczki, co przekłada się na nieco inne możliwe działania uboczne. To leki doustne, olaparyb podaje się dwa razy dziennie, niraparyb ? raz dziennie. W przypadku wielu leków, np. statyn, mamy różne opcje do wyboru. W przypadku inhibitorów PARP, obecnie jest w Polsce dostęp tylko do jednego leczenia, a pozostałe mogą być stosowane tylko w mechanizmie RDTL (ratunkowego dostępu do technologii lekowych) lub EAP, czyli w programie wczesnego dostępu, realizowanego przez firmy farmaceutyczne. Chcielibyśmy mieć dostęp do obydwu leków, zarówno w pierwszej, jak drugiej linii, także w połączeniu w pierwszej linii z bewacyzumabem. Bardzo ważna jest jednak również diagnostyka. Jeśli te leki będą dostępne, to trzeba będzie się zastanawiać, jakie leczenie proponować pacjentkom, żeby osiągnąć jak najlepsze wyniki.

Inhibitory PARP to dziś ogromna nadzieja dla chorych na raka jajnika?

Leczenie raka jajnika coraz częściej okazuje się być procesem przewlekłym. Dla dużej grupy pacjentek już dziś jest on chorobą przewlekłą: przeżywają 50-60 miesięcy. Wkrótce jednak, dzięki nowoczesnemu leczeniu, może się okazać, że duża część kobiet z zaawansowanym rakiem jajnika po upływie 50-60 miesięcy będzie miała dopiero pierwszą wznowę nowotworu, co z pewnością przełoży się na ich dłuższe życie. Efekty leczenia inhibitorami PARP są naprawdę niezwykłe. Dlatego pacjentki z ogromną nadzieją czekają w Polsce na nowe opcje leczenia.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł Dr hab. Radosław Mądry: Z leczenia inhibitorem PARP korzyści uzyskują pacjentki niezależnie od mutacji w genie BRCA pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rocznie ok. 3-3,5 tys. kobiet zachorowuje na raka jajnika. Sądzę, że do ich leczenia wystarczyłoby ok. 30 akredytowanych ośrodków. Powstają Breast Cancer Unit, Lung Cancer Unit, muszą powstać też Ovarian Unit czyli zespoły lekarzy, którzy zajmują się leczeniem raka jajnika. To jeden z najtrudniejszych nowotworów, w którego leczeniu trzeba mieć ogromne doświadczenie i umiejętności z różnych dziedzin ? mówi Mariusz Bidziński, kierownik Kliniki Ginekologii Onkologicznej Narodowego Instytutu Onkologii, konsultant krajowy w dziedzinie ginekologii onkologicznej.

Niedawno objął pan funkcję konsultanta krajowego w dziedzinie onkologii ginekologicznej. Jakie widzi pan najważniejsze wyzwania w tej dziedzinie medycyny?

Planów mam wiele, oczywiście ich realizację trzeba rozłożyć w czasie. Pierwszą rzeczą, którą chciałbym naprawić, jest dostępność profilaktyki. Wiele kobiet nie korzysta z badań profilaktycznych (cytologia, mammografia), mimo że są one bezpłatne. Trzeba wpłynąć na system opieki zdrowotnej, a głównym motorem zmian powinny być, moim zdaniem, pielęgniarki i położne środowiskowe. To one mogą docierać do grup wysokiego ryzyka, ponieważ doskonale znają te środowiska, wiedzą, gdzie szukać osób najrzadziej korzystających z profilaktyki. Jest duża grupa kobiet, które sporadycznie chodzą do ginekologa: to właśnie je trzeba szczególnie zachęcić do korzystania z badań profilaktycznych. Można to robić, stosując różne zachęty, czasem nawet w postaci drobnego prezentu, jak np. wyprawka dla dziecka w przypadku młodej kobiety, która jest objęta opieką społeczną. W ten sposób można zachęcić do częstszego wykonywania badań. Warto też zachęcić pielęgniarki i położne, poprzez premie motywacyjne, by zachęcały do badań profilaktycznych.

Na pewno będę chciał na temat profilaktyki rozmawiać z lekarzami Podstawowej Opieki Zdrowotnej. Wymaga ona istotnej systemowej zmiany, ponieważ wydajemy bardzo dużo na medycynę naprawczą, natomiast dużo więcej można osiągnąć dzięki profilaktyce. Nigdy nie docieraliśmy z profilaktyką do grup wysokiego ryzyka, a największe problemy są właśnie w tych środowiskach, gdzie wiele kobiet od 10-15 lat nie było u ginekologa i nie wykonywało badań.

A jakie ma pan priorytety dotyczące leczenia schorzeń ginekologiczno-onkologicznych?

Istotne jest ustalenie zasad szkolenia specjalizacyjnego, którego ranga została obniżona. Szkolenie specjalizacyjne zostało skrócone do 2 lat, w ciągu tego czasu trudno wyszkolić ginekologa-onkologa. Pracujemy nad trzyletnim programem, który będzie bardziej praktyczny, by osoby, które takie szkolenie skończą, były przygotowane do samodzielnego działania.

Kolejna rzecz to poważne zmiany systemowe: powstają Breast Cancer Unit, Lung Cancer Unit, muszą powstać też Ovarian Unit czyli zespoły lekarzy, którzy zajmują się leczeniem raka jajnika. To jeden z najtrudniejszych nowotworów, w którego leczeniu trzeba mieć ogromne doświadczenie i umiejętności z różnych dziedzin. W zespole, którym kieruję w Narodowym Instytucie Onkologii, są zarówno ginekolodzy, jak chirurdzy-onkolodzy, onkolodzy kliniczni, radioterapeuci. Działamy spójnie, przygotowanie planu leczenia dla pacjentki to duże wyzwanie, a jego realizacja też musi odbywać się według ustalonego planu. Kobiety często trafiają do przypadkowych ośrodków, gdzie zabiegi wykonuje ginekolog bez dużego doświadczenia w onkologii. Zabieg często jest wykonywany nieoptymalnie, co powoduje gorsze przeżycia chorych.

Jak dużo w Polsce powinno powstać Ovarian Units?

Rocznie ok. 3-3,5 tys. kobiet zachorowuje na raka jajnika. Sądzę, że do ich leczenia wystarczyłoby ok. 30 akredytowanych ośrodków, w których pacjentki byłyby leczone kompleksowo.

Druga ważna rzecz to e-konsultacje: w szpitalu, do którego trafia pacjentka z guzem jajnika, zespół lekarski wykonuje standardowe badania, jak TK, markery nowotworowe. Następnie lekarz, wykorzystując narzędzia telemedyczne, kontaktuje się z zespołem z ośrodka o wyższej referencji, który dokładnie ocenia dany przypadek. To musi być prawdziwe konsylium, które wskaże, gdzie pacjentka powinna być leczona: czy może to być zwykły szpital, czy musi to być Ovarian Unit. E-konsultacje pozwolą na scentralizowanie systemu. Rozproszenie leczenia onkologicznego powoduje dziś, że wyniki leczenia raka jajnika w Polsce nie są dobre. W organizacji leczenia trzeba poszukać błędów, które powodują, że efekty leczenia są gorsze niż w wielu innych krajach. Zachęcam moich kolegów konsultantów wojewódzkich, jak również liderów opinii z mojej branży, żebyśmy wspólnie nad tym systemem pracowali.

Czy to oznacza, że jajnika powinien być leczony tylko w dużych ośrodkach onkologicznych?

Wydaje mi się, że przede wszystkim trzeba stworzyć kryteria i określić wymagania, jakie taki ośrodek powinien spełniać: nowoczesnej diagnostyki, skojarzonego leczenia, kompleksowej rehabilitacji. Popatrzmy na przykład położnictwa, które wcześniej było rozproszone, a później ustalono stopnie referencyjności. Nikt dziś nie ma uwag, że do szpitala pierwszego stopnia referencyjności nie można przyjąć pacjentki z wysokim ryzykiem okołoporodowym. Obowiązują pewne zasady, dzięki czemu opieka położnicza bardzo się poprawiła. Podobny system należy zbudować w leczeniu raka jajnika. Poprawi to wyniki leczenia.

Problemem do rozwiązania jest też diagnostyka, mamy zbyt mało histopatologów. Diagnostyka często nie jest optymalna: nie dostajemy dokładnego określenia typu i podtypu nowotworu, co utrudnia postępowanie lecznicze.

W leczeniu wielu nowotworów mówi się dziś o przełomie w leczeniu. W raku jajnika są nim inhibitory PARP. Czy rzeczywiście mogą zmienić sytuację pacjentek z zaawansowanym rakiem jajnika?

Inhibitory PARP spowodowały wyraźną poprawę wyników leczenia. Staramy się wspólnie z przemysłem farmaceutycznym, by nowe cząsteczki zostały jak najszybciej wprowadzone do leczenia w Polsce. Dziś możemy stosować tylko jeden inhibitor PARP (olaparyb), wyłącznie u pacjentek z mutacjami w genach BRCA1, BRCA2, i tylko w drugiej i kolejnych liniach leczenia. Obecnie dysponujemy wynikami kilku badań klinicznych, które pokazują, że inhibitory PARP są również bardzo skuteczne w tzw. leczeniu podtrzymującym, czyli utrzymującym dobry efekt leczenia, u chorych z nowo rozpoznanym rakiem jajnika. W przypadku innego inhibitora PARP ?niraparybu?wyniki leczenia są bardzo dobre nie tylko u chorych z mutacjami w genach BRCA1, BRCA2, ale także u chorych bez mutacji.

Pacjentki w Polsce powinny mieć możliwość stosowania inhibitorów PARP nie tylko w drugiej linii leczenia, ale również w pierwszej, jako leczenie podtrzymujące. Niraparyb może być stosowany również u kobiet, które nie mają mutacji BRCA1, BRCA2. Zależy mi jednak bardzo na tym, żeby badania w kierunku obecności mutacji wykonywać obligatoryjnie u wszystkich kobiet, które zachorowały na raka jajnika. Mutacje wskazują bowiem, że w rodzinie danej osoby również może zdarzyć się zachorowanie na raka piersi, jajnika. Jeśli nie wprowadzimy obligatoryjnego wykonywania badań w kierunku mutacji, to wprowadzenie nowej cząsteczki, która jest przeznaczona nie tylko dla osób z mutacjami, może spowodować, że lekarze zaprzestaną wykonywania tych badań.

Na dziś jednak wszystko wskazuje na to, że być może jeszcze w tym roku te nowe cząsteczki będą mogły być w Polsce stosowane.

Inhibitory PARP są skuteczne również dla chorych, które nie mają mutacji w genach BRCA1, 2?

Tak, być może jednak mają one w tym przypadku mniejszą skuteczność. Tym niemniej wydłużają czas trwania remisji, dlatego warto o to leczenie zawalczyć. Toczą się też badania kliniczne w zakresie immunoterapii: mamy coraz więcej dowodów na skuteczność takiego leczenia, tak więc myślę, że gama leków rozszerzy się. Jeśli chodzi o inhibitory PARP, to faktycznie są one strzałem w dziesiątkę. Z roku na rok będzie coraz więcej nowych terapii. Niekiedy będziemy mogli je kojarzyć i uzyskiwać jeszcze lepsze efekty, jak np. inhibitory PARP z inhibitorami angiogenezy.

Żadna pacjentka nie skorzysta jednak z najlepszych leków, jeśli będzie źle zoperowana. Żadne cudowne leki nie zastąpią złej chirurgii. Konieczne są zespoły specjalistyczne, system musi być przygotowany do leczenia. Pacjentka, który trafi do specjalistycznego ośrodka, ma dużo większe szanse na optymalne leczenie niż gdy trafi do przypadkowego zespołu. Ośrodek, który rocznie leczy dwie pacjentki z rakiem jajnika, nie będzie miał takich wyników leczenia jak ośrodek, który leczy 100 pacjentek. Szpitale powinny przygotowywać diagnostyką wstępną i jeśli przypadek jest bardziej skomplikowany, przekazywać pacjentki do ośrodków specjalistycznych. Podobnie dzieje się w Norwegii, Danii, Holandii i wielu innych krajach. W onkologii jest reguła, że pierwszego błędu już się nie poprawi. Dlatego leczenie trzeba od początku planować profesjonalnie.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Prof. Mariusz Bidziński: Leczenie trzeba profesjonalnie zaplanować pochodzi z serwisu Świat Lekarza.