Inhibitory PARP blokują mechanizm naprawy DNA, co powoduje śmierć komórek nowotworowych, ale jednocześnie nie są uszkadzane inne komórki organizmu. W leczeniu podtrzymującym większość kobiet, które otrzymywały placebo, miała wznowę choroby po około roku, a z grupy, która otrzymywała inhibitor PARP ? po pięciu latach. Takich wyników nigdy nie widzieliśmy w leczeniu raka jajnika ? mówi dr hab. Radosław Mądry, kierujący oddziałem ginekologii onkologicznej w Szpitalu Przemienienia Pańskiego w Poznaniu, przewodniczący Grupy ds. Raka Jajnika i Polskiej Grupy Onkologii Ginekologicznej.
Ok. 3,5 tys. kobiet co roku w Polsce dowiaduje się, że ma raka jajnika, w 70-80 proc. jest on rozpoznawany już w stadium zaawansowanym, kiedy nie ma szans na wyleczenie. Jednak coraz częściej mówi się, że inhibitory PARP są przełomem w leczeniu zaawansowanego raka jajnika. Jak te leki działają i czy rzeczywiście są przełomem?
To leki, które wpływają na naprawę DNA. U części pacjentek naprawa DNA jest uszkodzona: albo dlatego, że odziedziczyły mutację, która dotyczy genów naprawiających DNA, albo w guzie doszło do mutacji w genach naprawiających DNA. Inhibitory PARP blokują inny mechanizm naprawy DNA, co powoduje śmierć komórek nowotworowych, ale jednocześnie nie są uszkadzane inne komórki organizmu. Taka terapia jest stosowana jako podtrzymująca, po uzyskaniu odpowiedzi na leczenie: albo w pierwszej linii, albo po wznowie choroby.
Przyjmowanie inhibitora PARP w leczeniu podtrzymującym w przypadku wznowy choroby oznacza ok. 16 miesięcy wydłużenia życia. Nie mamy jeszcze danych dotyczących długości przeżycia przy zastosowaniu inhibitorów PARP już w pierwszej linii, są jednak wyniki badań pokazujące różnicę w czasie do progresji choroby. W przypadku kobiet, które otrzymywały placebo, czas do progresji wynosił ok. 13 miesięcy. W przypadku leczenia podtrzymującego inhibitorami PARP czas do progresji wynosił ponad 50-60 miesięcy. Większość kobiet, które otrzymywały placebo, miała wznowę choroby po około roku, a z grupy, która otrzymywała inhibitor PARP ? po 60 miesiącach, czyli po pięciu latach. Takich wyników nigdy nie widzieliśmy w leczeniu raka jajnika!
W Polsce jak na razie możliwość zastosowania inhibitorów PARP jest ograniczona: dostępny jest tylko jeden lek, wyłącznie dla ok. 20 proc. pacjentek, które mają mutację w genach BRCA1, BRCA2.
W Polsce jak na razie mamy jedynie możliwość stosowania jednego inhibitora PARP (olaparybu) wyłącznie jako leczenie po wznowie u chorych z platynowrażliwym, surowiczym, niskozróżnicowanym rakiem jajnika, które mają patogenną mutację w genach BRCA1, BRCA2. Wszystkie te warunki muszą być spełnione, by można było zastosować inhibitory PARP w Polsce. Cieszymy się, że jest możliwość ich podawania, niestety tylko niewielka część kobiet może być w ten sposób być leczona, choć znacznie więcej mogłoby z tej terapii skorzystać. Chcielibyśmy, by była możliwość stosowania inhibitorów PARP także u chorych bez mutacji w genach BRCA1, BRCA2: wyniki badań pokazują, że takie leczenie jest skuteczne. Chcielibyśmy też mieć możliwość zastosowania inhibitorów PARP już w pierwszej linii. Wtedy korzyść z leczenia to nie będzie 16 miesięcy wydłużenia życia ? jak to jest w przypadku zastosowania PARP w leczeniu podtrzymującym po wznowie ? tylko, jak sądzimy, więcej. Wiemy też, że w pierwszej linii inhibitory PARP mogą być efektywnie łączone z bewacizumabem: w badaniu PAOLA 1 dołączenie olaparybu istotnie wydłużyło czas do progresji. Z tego konkretnego leczenia korzyści są jednak ograniczone do pacjentek, które mają mutacje w genach BRCA1, BRCA2 lub uszkodzony tzw. system homologicznej rekombinacji.
Badania pokazują, że korzyści z leczenia inhibitorami PARP mogą mieć też pacjentki bez mutacji w genach BRCA1,2?
W badaniu klinicznym NOVA wykazano, że stosowanie niraparybu ? innego inhibitora PARP ? było skuteczne w leczeniu podtrzymującym w całej populacji chorych na raka jajnika. Pacjentki odniosły korzyści z leczenia, niezależnie czy miały mutację w genach BRCA 1, BRCA2, uszkodzony system homologicznej rekombinacji, czy nie. Oczywiście, największe korzyści uzyskały pacjentki, które są nosicielkami mutacji BRCA1, 2, nieco mniejsze: chore z uszkodzonym systemem naprawy DNA niezwiązanym z genami BRCA1, BRCA2, a zapewne najmniejsze pacjentki, które mają sprawnie działający system homologicznej rekombinacji. Wszystkie chore uzyskały jednak korzyści z takiego leczenia.
W ubiegłym roku niraparyb został zarejestrowany w leczeniu podtrzymującym po pierwszej linii chemioterapii u pacjentek, niezależnie od statusu mutacji w genach BRCA. Podstawą rejestracji było badanie PRIMA, w którym wykazano statystycznie istotną poprawę czasu życia wolnego od progresji u pacjentek leczonych niraparybem, niezależnie od obecności mutacji BRCA1, BRCA2.
Około połowa kobiet z rakiem jajnika nie ma wykonywanych w Polsce badań w kierunku BRCA1, 2. Jakie ma Pan możliwości leczenia, jeśli przychodzi pacjentka, która po operacji nie miała wykonanego takiego badania?
Oczywiście, najlepiej mieć wiedzę dotyczącą mutacji od początku leczenia, dlatego taka diagnostyka powinna być wykonana zaraz po zabiegu operacyjnym. Można dzięki temu lepiej zaplanować leczenie. Jeśli przychodzi do mnie pacjentka, która nie miała wykonanego badania w kierunku obecności mutacji BRCA1, BRCA2, możemy je wykonać z kostek parafinowych. Standardowo 6 cykli leczenia chemioterapią trwa ok. 4,5 miesiąca, jeśli więc badanie zostanie szybko zlecone, to mogę mieć wynik, zanim chemioterapia się zakończy. Na pewno jednak, gdyby była możliwość stosowania niraparybu, to część chorych, która wcześniej nie miała wykonanych takich badań, nie musiałyby oczekiwać na ich wynik, tylko miałyby możliwość przyjmowania tego leku.
Czy inhibitory PARP różnią się od siebie mechanizmem działania?
Mechanizm działania jest bardzo podobny, różnią się nieco kształtem cząsteczki, co przekłada się na nieco inne możliwe działania uboczne. To leki doustne, olaparyb podaje się dwa razy dziennie, niraparyb ? raz dziennie. W przypadku wielu leków, np. statyn, mamy różne opcje do wyboru. W przypadku inhibitorów PARP, obecnie jest w Polsce dostęp tylko do jednego leczenia, a pozostałe mogą być stosowane tylko w mechanizmie RDTL (ratunkowego dostępu do technologii lekowych) lub EAP, czyli w programie wczesnego dostępu, realizowanego przez firmy farmaceutyczne. Chcielibyśmy mieć dostęp do obydwu leków, zarówno w pierwszej, jak drugiej linii, także w połączeniu w pierwszej linii z bewacyzumabem. Bardzo ważna jest jednak również diagnostyka. Jeśli te leki będą dostępne, to trzeba będzie się zastanawiać, jakie leczenie proponować pacjentkom, żeby osiągnąć jak najlepsze wyniki.
Inhibitory PARP to dziś ogromna nadzieja dla chorych na raka jajnika?
Leczenie raka jajnika coraz częściej okazuje się być procesem przewlekłym. Dla dużej grupy pacjentek już dziś jest on chorobą przewlekłą: przeżywają 50-60 miesięcy. Wkrótce jednak, dzięki nowoczesnemu leczeniu, może się okazać, że duża część kobiet z zaawansowanym rakiem jajnika po upływie 50-60 miesięcy będzie miała dopiero pierwszą wznowę nowotworu, co z pewnością przełoży się na ich dłuższe życie. Efekty leczenia inhibitorami PARP są naprawdę niezwykłe. Dlatego pacjentki z ogromną nadzieją czekają w Polsce na nowe opcje leczenia.
Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz