Dr hab. n. med. Jakub Żołnierek: Groźny i agresywny: jest jednak rewolucja w leczeniu

– Rak urotelialny to jeden z groźniejszych i stosunkowo częstych nowotworów. Komórki raka urotelium, a w szczególności raka pęcherza moczowego, cechuje bardzo wysoka kumulacja różnych uszkodzeń materiału genetyczne­go zgromadzonego w DNA. Gdy dokonano oceny guzów złośliwych pod kątem średniej liczby mutacji na komórkę no­wotworową, to okazało się, że rak pęcherza moczowego jest w czołówce tego rankingu – mówi dr hab. n. med. Jakub Żołnierek, onkolog kliniczny.

Jakim problemem epidemiologicznym jest obecnie rak urotelialny?

To jeden z groźniejszych i stosunkowo częstych nowotworów: rocznie w Polsce stwierdza się 7-8 tys. nowych zachorowań. Częściej chorują mężczyźni. Powodem tego zjawiska jest za­pewne nałóg palenia – jako silny czynnik predysponujący do zachorowania – a szerzej rozpowszechniony wśród mężczyzn. Niemniej jednak w ostatnim czasie obserwowano niepokoją­cy trend wzrostu częstości zachorowań na ten nowotwór tak­że w populacji kobiet. Tłumaczy się to także problemem palenia papierosów.

Czynnikami ryzyka są także: narażenie zawodowe na kontakt z toksycznymi związkami chemicznymi obecnymi w przemyśle ciężkim czy wulkanizacyjnym, uprzednie zastosowanie u pacjen­ta leczenia radioterapią miednicy małej czy nawracające stany zapalne – zwykle na tle infekcji dolnych dróg moczowych.

Skąd związek palenia papierosów z rakiem pęcherza moczowego?

Jest to spowodowane działaniem toksycznych substancji za­wartych w dymie papierosowym, a krążących w organizmie palacza, wydzielanych i wydalanych z organizmu wraz z mo­czem – przez co niekorzystnie wpływających na nabłonek uro­telium wyściełający drogi moczowe. Komórki raka urotelium, a w szczególności raka pęcherza moczowego, cechuje bardzo wysoka kumulacja różnych uszkodzeń materiału genetyczne­go zgromadzonego w DNA. Gdy dokonano oceny guzów złośliwych pod kątem średniej liczby mutacji na komórkę no­wotworową, to okazało się, że rak pęcherza moczowego jest w czołówce tego rankingu. Między innymi dlatego, że czynni­kami mutagennymi są związki zawarte w dymie tytoniowym i w związkach chemicznych. Sprawia to, iż nowotwór ten ce­chuje często bardzo agresywny przebieg. Aż ok. 80 proc. cho­rych zapadających na ten nowotwór to palacze tytoniu. Tak więc związek jest naprawdę bardzo silny, podobnie jak w przy­padku raka płuca czy raka krtani.

Rak pęcherza moczowego to choroba agresywna i trudna do leczenia w momencie pojawienia się przerzutów?

Tak. Aspekt agresywności guza musimy mieć na uwa­dze dużo wcześniej – a ściślej: już na etapie wczesne­go zaawansowania. W ok. 80 proc. przypadków rozpo­znania raka urotelialnego nowotwór ten jest wykrywany na etapie tzw. raka nienaciekającego. Często przyjmu­je on wtedy postać brodawczaków, które są zmianami ograniczonymi tylko do nabłonka – wewnętrznej war­stwy wyściełającej drogi moczowe, z których raki urotelium pochodzą. Na tym etapie guz nie penetruje jesz­cze w głębsze warstwy pęcherza moczowego. Wówczas możliwe jest jeszcze leczenie miejscowe, polegające na endoskopowym wycięciu zmiany, czyli tzw. elektrore­sekcji przezcewkowej. Takie postępowanie chroni cho­rego przed sytuacją, w której dochodzi do inwazji przez nowotwór głębiej położonej mięśniówki pęcherza mo­czowego, w której znajdują się naczynia krwionośne i chłonne stanowiące drogę rozsiewu nowotworu.

Decyzje o postępowaniu podejmuje się w oparciu o raport przygotowany przez patologa. Dokument ten zawiera informacje, czy resekowana zmiana została usu­nięta na etapie nienaciekającym, kiedy leczenie miejsco­we jest postępowaniem wystarczającym, czy też mamy jednak do czynienia z rakiem naciekającym, penetru­jącym w głąb ściany dróg moczowych. Leczenie wyglą­da wtedy zgoła inaczej: konieczna jest chemioterapia przedoperacyjna oraz – w ogromnej większości przypadków – także usunięcie pęcherza moczowego. Cza­sem pacjent wymaga jeszcze dodatkowego leczenia uzupełniającego.

W przypadku raków urotelialnych istotny jest fakt, iż nawet jeśli rozpoznano postać wczesną, nienaciekają­cą, to aż u 70 proc. chorych w ciągu 3 kolejnych lat doj­dzie do nawrotu nowotworu, gdyż jest to guz o wyso­kim potencjale nawrotowości. Często nawrót występuje w innej lokalizacji niż ta, z której uprzednio raka reseko­wano, co sugeruje, że choroba rozwija się na podłożu podatności nabłonka do nowotworzenia. Innym me­chanizmem może być rozsiew drogą przemieszczania się złuszczonych komórek nowotworowych z guza, dro­gą moczu, z tworzeniem początkowo niewidocznych mikroprzerzutów. U palaczy, którzy nie rzucili palenia mimo rozpoznania nowotworu i jego leczenia, nawroty są jeszcze częstsze i coraz bardziej agresywne.

Kolejnym czynnikiem branym pod uwagę w momen­cie planowania postępowania jest tzw. stopień złośliwo­ści nowotworu – oceniany już na wstępie – w badaniu tkanki guza pierwotnego usuniętego z pęcherza moczo­wego. Jeśli komórki nowotworu przypominają wyglądem komórki nabłonka urotelialnego, z którego się rozwinę­ły, mówimy o nowotworze o niskim stopniu złośliwości. Oznacza to, że komórki nie uległy większemu „odróżni­cowaniu” i należy się spodziewać, że będą zachowywały się mniej agresywnie – nie posiadając zwykle zdolności do naciekania głębszych warstw ściany dróg moczowych, tkanek okolicznych, itp. Jeśli mocno odbiegają wyglądem od komórek, z których się wywodzą, to oznacza, że pro­ces będzie miał dużo agresywniejszy przebieg. Komórki te będą bowiem miały duży potencjał naciekania tkanek i wyższy potencjał tworzenia przerzutów odległych.

W takim przypadku również, nawet jeśli mamy do czy­nienia z guzem ograniczonym do narządu, czyli takim, który nie utworzył jeszcze przerzutów odległych, i planu­jemy postępowanie radykalne z przedoperacyjną che­mioterapią oraz zabiegiem usunięcia całego pęcherza moczowego i regionalnych węzłów chłonnych, to musimy zdawać sobie sprawę, że pomimo przeprowadzenia ta­kiego okaleczającego postępowania, u 40-60 proc. cho­rych dojdzie do nawrotu. W przypadku rozsianej choro­by nowotworowej 5-letnie przeżycia są rzadkością. Jest to guz agresywny i bardzo trudny do leczenia.

Czy to prawda, że 5-letnie przeżycia w zaawansowanym raku pęcherza są gorsze niż w przypadku raka trzustki?

Obecnie te wyniki są porównywalne. Jak wspomnia­łem: rokowanie jest bardzo poważne. Odsetek 5-letnich przeżyć waha się na poziomie kilku procent przypad­ków. Jednak – i to jest bardzo pozytywna wiadomość – w leczeniu rozsianego raka pęcherza moczowego obecnie dokonuje się rewolucja.

Enfortumab wedotyny to jeden z nowoczesnych leków, które są ogromną nadzieją dla chorych z rakiem pęcherza moczowego. To lek z coraz częściej wykorzystywanej nowej grupy terapii, które – można powiedzieć – działają „inteligentnie”?

To lek z grupy tzw. koniugatów terapeutycznych. Skła­da się z dwóch podstawowych części. Pierwszą jest czą­steczka adresująca. Jest nią białko monoklonalne, które umożliwia „przyklejenie się” leku (po jego podaniu do­żylnym) do komórki nowotworowej, na powierzchni któ­rej obecny jest swoisty receptor. Jedna część pasuje do drugiej na zasadzie klucza i zamka. W przypadku en­fortumabu wedotyny receptorem tym jest tzw. nektyna 4 – białko cytoszkieletu, które wystaje na powierzch­ni błony komórkowej. Do białka adresującego w enfor­tumabie wedotyny umocowano cytostatyk. Dzięki czą­steczce adresującej lek po rozpoznaniu nowotworowej komórki docelowej ulega wchłonięciu do jej wnętrza. Tam cytostatyk jest uwalniany i uszkadza cytoszkielet. Mamy do czynienia z wybiórczą chemioterapią, która jest nakierowana na komórki, które chcemy zniszczyć.

Jakie są efekty kliniczne zastosowania takiego leczenia?

W Europie enfortumab wedotyny ma rejestrację do stosowania jako monoterapia w drugiej i trzeciej li­nii leczenia systemowego chorych na rozsianego raka urotelialnego – po niepowodzeniu chemioterapii z wykorzystaniem związków platyny i po immunonoterapii. Leczymy więc nowotwór, oporny na uprzednio zasto­sowane leczenie systemowe. Mimo to po zastosowaniu enfortumabu wedotyny możemy spodziewać się wyso­kiego odsetka obiektywnych odpowiedzi, sięgającego 40 proc., z możliwością uzyskania kilku procent całkowitych remisji. Dochodzi do wydłużenia czasu wolnego od pro­gresji choroby nowotworowej – sięgającego średnio pół roku – oraz do wydłużenia czasu całkowitego przeżycia, średnio do ok. 13 miesięcy. Pomimo iż dane te mogą nie prezentować się imponująco, to należy sobie zdać sprawę, że dotychczas tak wyglądały parametry oceny skuteczności chemioterapii stosowanej w pierwszej li­nii leczenia rozsiewu raka urotelialnego. A tu mówi­my o leczeniu drugiej i trzeciej linii terapii systemo­wej. Enfortumab wedotyny podawany w tym miejscu farmakoterapii sekwencyjnej deklasuje chemioterapię jako jedyną dostępną w Polsce alternatywę leczenia „ratunko­wego”.

Jak obecnie wyglądają możliwości stosowania takiego leczenia w Polsce?

Emfortumab wedotyny jest do­stępny w ramach programu le­kowego w drugiej i trzeciej linii choroby uogólnionej, po niepo­wodzeniu uprzednio zastoso­wanej chemioterapii ze związka­mi platyny oraz immunoterapii.

Jak wygląda profil bezpieczeństwa enfortumabu wedotyny? Na jakie działania niepożądane należy zwrócić uwagę?

Jeśli chodzi o działania niepo­żądane, to na pierwszy plan wysuwają się takie objawy, jak uczucie ogólnego osłabienia, objawy ze strony ukła­du pokarmowego: nudności, wymioty, spadek łaknienia, biegunki. Mogą też pojawić się reakcje skórne o nasile­niu łagodnym do umiarkowanego, głównie w postaci wy­sypki plamisto-grudkowej, ale też suchości skóry, świą­du. Bardzo rzadko zdarzały się ciężkie skórne działania niepożądane, jednak w przypadku gorączki lub objawów grypopodobnych, które mogą być pierwszymi objawa­mi ciężkiej reakcji skórnej, należy uważnie obserwować pacjentów. W badaniu klinicznym EV-201 wśród pacjen­tów, u których wystąpiły reakcje skórne, u 75 proc. obja­wy ustąpiły całkowicie, a u 14 proc. uzyskano częściową poprawę.
Mogą też wystąpić objawy polineuropatii: uszkodze­nia zakończeń nerwowych, z mrowieniami, drętwieniem dłoni, stóp, zaburzeniami czucia. Ilość działań niepożąda­nych dla enfortumabu była porównywalna do chemiote­rapii, różne były rodzaje tych zdarzeń.

Ma Pan już pacjentów w ten sposób leczonych?

Tak, duża liczba ośrodków już kwalifikuje pacjentów do leczenia w drugiej i trzeciej linii.

Coraz częściej podkreśla się konieczność współpracy między onkologiem a urologiem w leczeniu raka pęcherza moczowego. Czy taka współpraca jest konieczna na każdym etapie choroby?

Ta współpraca jest kluczowa na etapie wczesnego za­awansowania nienaciekającego raka pęcherza moczo­wego. To urolodzy rozpoznają i usuwają przezcewko­wo zmiany, prowadzą też leczenie dopęcherzowymi wlewami leków o aktywności prze­ciwnowotworowej, których celem jest zmniejszenie ryzyka nawrotu. Współcześnie prowadzone są ba­dania kliniczne nad potencjalnie skuteczniejszymi formami lecze­nia miejscowego: są one prowa­dzone we współpracy z onkolo­gami.

W przypadku naciekającego raka pęcherza moczowego i ko­nieczności usunięcia pęcherza moczowego, to – zgodnie z re­komendacjami – przed operacją pacjent powinien otrzymać che­mioterapię neoadiuwantową; tu konieczna jest współpraca z on­kologiem. Po chemioterapii, gdy stwierdzimy dobrą odpowiedź na leczenie, a guz istotnie się zmniej­szył, części pacjentom, po staran­nej analizie, można zaproponować leczenie oszczę­dzające pęcherz. Polega ono wtedy na maksymalnym usunięciu zmian nowotworowych, a następnie na ra­dioterapii i jednoczasowej chemioterapii. W tym przy­padku konieczna jest współpraca urologa z onkolo­giem i radioterapeutą. Z kolei w leczeniu rozsiewu potrzebujemy wsparcia urologów interwencyjnie, gdyż pacjenci często mają takie objawy, jak zatrzymanie moczu, krwiomocz, zwężenia moczowodzu czy objawy pozanerkowej niewydolności nerek. Dlatego ta wielo­dyscyplinarna współpraca musi być bardzo ścisła. Jest ona konieczna na wszystkich etapach leczenia tego groźnego nowotworu.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz