W leczeniu czerniaka mamy do czynienia z dwoma przełomami. Pierwszy to immunoterapia, drugi – leczenie ukierunkowane molekularnie: to połączenie leku działającego na białko BRAF oraz leku działającego na białko MEK. Obydwa te białka są ważne w przekazywaniu sygnałów pomiędzy komórkami nowotworowymi. Zablokowanie obydwu białek powoduje większą skuteczność leczenia, a poza tym profil bezpieczeństwa leczenia jest lepszy – mówi prof. dr hab. n. med. Piotr Rutkowski, kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Narodowego Instytutu Onkologii-PIB w Warszawie.
Od wielu lat angażuje się Pan w szereg kampanii dotyczących wczesnego wykrywania czerniaka. Czy jest zauważalny postęp, jeśli chodzi o wczesne diagnozowanie, a co najważniejsze – czy widać zmniejszenie śmiertelności z powodu czerniaka?
Z analiz Narodowego Instytutu Onkologii, które wykonujemy w ramach Narodowej Strategii Onkologicznej, widać istotną poprawę przeżyć chorych na czerniaki w Polsce. W ciągu ostatnich 8 lat poprawa 5-letnich przeżyć to ponad 20 proc. Takich wyników nie mamy w innych nowotworach.
Poprawa wyników leczenia jest spowodowana dwoma czynnikami: po pierwsze dobrym programem lekowym i dostępem do nowoczesnych, skutecznych terapii, a po drugie – nasze kampanie i działania sprawiają, że coraz częściej czerniak jest diagnozowany we wczesnych stadiach. Wykrycie czerniaka we wczesnym stadium to niemal 100 proc. szans na wyleczenie. Kiedyś w takich stadiach przychodzili do nas pojedynczy pacjenci, dziś jest ich coraz więcej. Dane NIO z lat 2017-22 pokazują, że ok. 40-45 proc. pacjentów z czerniakiem jest w pierwszym stopniu zaawansowania (kiedyś było to najwyżej 20 proc.); ok. 20 proc. w stopniach 2B-2C, a ok. 15 proc. – w stopniu trzecim, z przerzutami do węzłów chłonnych. Widać ogromną zmianę, choć oczywiście wciąż jeszcze daleko nam do krajów skandynawskich, Niemiec czy USA, gdzie dzięki wczesnemu wykrywaniu wyleczalność czerniaków wynosi ponad 90 proc.
Jak często obecnie jest diagnozowany czerniak?
Liczba zachorowań na czerniaka w Polsce to ok. 4 tysięcy rocznie i, niestety, rośnie. Widać to we wszystkich grupach wiekowych. Rocznie w Polsce ok. 1300-1400 osób umiera z powodu czerniaka. To zdecydowanie za dużo, choć jak wspominałem, widać poprawę, jeśli chodzi o wcześniejsze wykrywanie i wydłużenie życia.
Jak często w przypadku czerniaka występuje mutacja BRAF? Jakie ma ona znaczenie dla rokowania chorych?
Mutacja ta występuje u ok. 50 proc. pacjentów. Dotyczy to osób rasy białej, a więc również populacji polskiej. Mutacja BRAF jest związana z tzw. czerniakami sporadycznymi, niespowodowanymi przewlekłym działaniem promieniowania UV. Większość czerniaków powstaje w wyniku krótkiego, intensywnego działania promieniowania UV, kiedy zbyt intensywnie skóra jest wystawiona na słońce. Te czerniaki częściej charakteryzują się obecnością mutacji BRAF.
Wykrycie u pacjenta mutacji BRAF jest bardzo istotne, zwłaszcza dla postaci zaawansowanych. Wiemy już, że przebieg choroby przerzutowej jest bardziej agresywny w przypadku obecności mutacji BRAF: choroba szybciej się rozwija, częściej dochodzi do przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. Dlatego tak ważne u tych pacjentów jest szybkie podjęcie właściwego leczenia.
Inhibitory BRAF/MEK to przełom w leczeniu czerniaka z mutacją w genie BRAF?
W leczeniu czerniaka mamy do czynienia z dwoma przełomami. Pierwszy to immunoterapia, drugi – leki ukierunkowane molekularnie. Immunoterapię można stosować niezależnie od statusu mutacji BRAF. Alternatywą jest leczenie ukierunkowane molekularnie: to połączenie leku działającego na białko BRAF oraz leku działającego na białko MEK. Obydwa te białka są ważne w przekazywaniu sygnałów pomiędzy komórkami nowotworowymi. Wiadomo, że zablokowanie obydwu białek powoduje większą skuteczność leczenia, a poza tym profil bezpieczeństwa leczenia jest lepszy. Dzięki zastosowaniu inhibitorów BRAF/MEK rokowanie tych chorych nie jest gorsze niż pacjentów bez obecności mutacji BRAF. To bardzo ważny element.
U jakich pacjentów z mutacją w genie BRAF preferowanym leczeniem jest podawanie terapii ukierunkowanych molekularnie?
Bardzo istotne jest to, że te leki działają szybko: poprawa jest odczuwalna nawet po kilku dniach lub w ciągu tygodnia. Inhibitory BRAF/MEK można również stosować w leczeniu uzupełniającym, by zapobiec rozwojowi przerzutów: obniżają o ok. 20 proc. ryzyko nawrotu choroby. W przypadku choroby zaawansowanej, w pierwszej linii inhibitory BRAF/MEK wykorzystuje się m.in. u pacjentów z mutacją w genie BRAF, u których stwierdza się szybką progresję po zastosowaniu immunoterapii uzupełniającej w leczeniu nieprzerzutowego czerniaka.
Inną sytuacją, w której stosujemy inhibitory BRAF/MEK, jest stwierdzenie u chorego obecności objawowych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego. W takim przypadku użycie inhibitorów BRAF/MEK jest jedyną uzasadnioną ścieżką postępowania. U tych pacjentów przeprowadzono badania z wykorzystaniem enkorafenibu i binimetynibu oraz dabrafenibu z trametynibem. Potwierdzono wysoką skuteczność tych terapii.
W przypadku pacjentów, którzy wymagają drugiej linii terapii, inhibitory BRAF i MEK są standardem.
W programie lekowym są dostępne trzy kombinacje inhibitorów BRAF/MEK. Jakie są miedzy nimi różnice?
W programie lekowym możemy stosować trzy opcje: enkorafenib z binimetynibem, dabrafenib z trametynibem i wemurafenib z kobimetynibem. Trzecia kombinacja (wemurafenib z kobimetynibem) ma najgorszy profil toksyczności i bardzo rzadko jest stosowana w praktyce klinicznej.
W chorobie przerzutowej głównie stosuje się dwa schematy: enkorafenib z binimetynibem i dabrafenib z trametynibem. Mają one odmienny profil toksyczności i inną aktywność – enkorafenib ma tu najlepszy współczynnik wiązania się z białkiem BRAF, co jest bardzo ważne również z punktu widzenia aktywności terapii. Jeśli chodzi o profil toksyczności, to po stosowaniu tego schematu najrzadziej pojawiają się objawy skórne czy gorączki. Mogą za to wystąpić niepożądane objawy ze strony układu pokarmowego. Jednak jakość życia pacjentów wydaje się najlepsza przy stosowaniu enkorafenibu z binimetynibem, dlatego jest to najczęściej wybierana kombinacja leków.
Czym powinien kierować się lekarz, wybierając taki a nie inny schemat leczenia ukierunkowanego molekularnie?
Wyniki odległe, jeśli chodzi o skuteczność, są podobne w przypadku zastosowania tych trzech schematów, jednak po to, żeby pacjent jak najlepiej funkcjonował, miał jak najlepszą jakość życia, z reguły stosujemy kombinację enkorafenibu z binimetynibem. Jest ona najlepiej tolerowana.
Mamy już 7-letnie wyniki obserwacyjne z badania Columbus z zastosowaniem kombinacji enkorafenibu z binimetynibem. Jakie są ich wyniki?
Uzyskano w nim rekordowe wyniki jak na inhibitory BRAF, MEK: u ¼ chorych nie ma progresji choroby, ok. 30 proc. chorych żyje po 7 latach. To bardzo dobry wynik w przypadku zaawansowanego czerniaka: jeszcze kilkanaście lat temu przeżywało poniżej 5 proc. Badanie to pokazało również, że nie pojawiły się długotrwałe toksyczności po stosowaniu tego schematu.
Co więcej, wyniki badania Columbus porównywano z praktyką kliniczną (my również przedstawialiśmy nasze wyniki pokazujące skuteczność tego połączenia). Wyniki były bardzo podobne, a warto zwrócić uwagę, że chorzy w praktyce klinicznej byli w bardziej zaawansowanym stanie niż pacjenci z badań klinicznych, mieli gorsze czynniki rokownicze. Tymczasem nasze wyniki istotnie nie odbiegają od obserwowanych w badaniach klinicznych. Pokazuje to, że efekty uzyskuje nie tylko wyselekcjonowana grupa pacjentów w badaniach klinicznych, ale też leki bardzo dobrze sprawdzają się w praktyce klinicznej.
A jeśli chodzi o tolerancję i bezpieczeństwo leczenia?
Jest bardzo dobra: bardzo rzadko w praktyce klinicznej to leczenie było odstawiane. Cieszymy się jednak, że w ramach programu lekowego mamy możliwość zamiany jednej terapii na inną, jeśli pierwsza byłaby źle tolerowana. Dla enkorafenibu z binimetynibem to jednak naprawdę wyjątkowe sytuacje. Większość chorych stosujących to połączenie normalnie funkcjonuje, może pracować, prowadzić aktywne życie.
Jednak taka możliwość zmiany w ramach programu lekowego jest bardzo ważna. Program jest bardzo elastyczny, z czego bardzo się cieszymy.
Obecnie program lekowy czerniaka jest zgodny z międzynarodowymi zaleceniami?
Jest bardzo dobry, znajduje się w nim wiele nowoczesnych rozwiązań. Chcielibyśmy, żeby mógł znaleźć się w nim jeszcze schemat niwolumab z relatlimabem (jest mniej toksyczny niż połączenie ipilimumabu z niwolumabem). Brakuje nam też możliwości zastosowania w czerniakach w stopniu 2B-2C immunoterapii uzupełniającej, czyli niwolumabu i pembrolizumabu.
Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz