Chorzy z gorszymi wynikami wydolności płuc również powinni być włączani do leczenia IPF, a osoby, u których doszło do istotnego pogorszenia, powinny mieć możliwość kontynuacji leczenia – mówi dr n. med. Katarzyna Górska z Kliniki Chorób Wewnętrznych Pneumologii i Alergologii Centralnego Szpitala Klinicznego UCK WUM

Niedawno pojawiły się pierwsze polskie zalecenia leczenia idiopatycznego włóknienia płuc (IPF). To choroba rzadka, jaka jest jej przyczyna i jak wiele osób choruje?

Nie jesteśmy w stanie dziś jednoznacznie stwierdzić, jaka jest przyczyna IPF. Choroba dotyczy tylko płuc, inne narządy nie są zajęte. Nie umiemy precyzyjnie wskazać czynników wyzwalających IPF, ani nie znamy mechanizmów, które prowadzą w tej chorobie do włóknienia płuc. To choroba postępująca, ale też nieprzewidywalna w przebiegu. Zanim pojawiły się leki przeciwfibrotyczne, zwykle pacjenci umierali w przeciągu kilku lat od diagnozy. W Polsce leki przeciwfibrotyczne są dostępne od 2017 roku. Wiemy, że dzięki nim przeżycie chorych jest dłuższe. Niestety wielu pacjentów nadal nie ma postawionej właściwej diagnozy. Przyczyną jest to, że choroba rozwija się podstępnie, a objawy są bardzo niespecyficzne: duszność wysiłkowa, kaszel, osłabienie. Mogą to być objawy wielu innych chorób, a starsze osoby często uważają, że to stan normalny, związany z wiekiem. Często podobnie myślą lekarze, bagatelizując objawy u chorego. Drugą przyczyną niskiej wykrywalności jest to, że postawienie diagnozy nie jest proste. W praktyce pacjent musi przyjść do pulmonologa, konieczne jest wykonanie tomografii komputerowej, ponieważ na zdjęciu RTG zmiany nie muszą być widoczne.

Wspomniała Pani o lekach antyfibrotycznych, które stały się przełomem w leczeniu. Jak w tej chwili wygląda możliwość ich stosowania w Polsce i dlaczego potrzebne było stworzenie polskich wytycznych leczenia IPF?

Obecnie leczenie IPF jest prowadzone w 33 ośrodkach w kraju, w każdym z nich mamy pełną dostępność do obu leków (pirfenidonu i nintedanibu). Jeśli pacjent ma przeciwwskazania bądź źle toleruje jeden z nich i spełnia kryteria włączenia do terapii, może otrzymać drugi. Szacuje się, że obecnie w trakcie leczenia jest ok. 850 pacjentów.

Pierwsze polskie wytyczne IPF zostały stworzone przez specjalistów zajmujących się diagnostyką i leczeniem tej choroby: pulmonologów, radiologów, patomorfologów, we współpracy z pacjentami. Celem była poprawa opieki nad chorymi na IPF. Autorzy zaleceń chcieli między innymi w jednoznaczny sposób określić kryteria rozpoznania tej choroby. U blisko 90 proc. pacjentów jest to możliwe na podstawie tomografii komputerowej i obrazu klinicznego. Włóknienie płuc może być spowodowane innymi czynnikami, np. chorobą tkanki łącznej, narażeniem na azbest, jeżeli jednak te inne przyczyny wykluczymy i widzimy określony obraz w tomografii komputerowej, to często możemy postawić diagnozę bez wykonania badań inwazyjnych. To ważne, ponieważ w tej grupie chorych badania inwazyjne, jak bronchoskopia czy biopsja płuca, wiązały się z pogorszeniem czynności płuc, a u niektórych pacjentów wręcz prowadziły do zgonów.

Druga ważna kwestia dotyczy leczenia. W wytycznych znalazły się zapisy, że wszyscy chorzy z rozpoznanym IPF powinni być kwalifikowani do leczenia przeciwfibrotycznego; oczywiście po wykluczeniu przeciwwskazań. Niestety, na dziś kryteria programu lekowego NFZ są takie, że kwalifikują się do niego tylko pacjenci w łagodnym lub umiarkowanym stadium choroby. Program nie pozwala nam dziś leczyć najciężej chorych. A to oznacza, że jeśli proces stawiania diagnozy trwa zbyt długo, to część pacjentów nie zakwalifikuje się do programu nie z powodu przeciwwskazań zdrowotnych tylko dlatego, że według kryteriów programu jest już za późno na leczenie. Wytyczne tę kwestię traktują inaczej: nie powinniśmy przy kwalifikacji do terapii brać pod uwagę badań czynnościowych. Wszystkim chorym na IPF powinniśmy dać szansę na leczenie.

Chorzy powinni być leczeni niezależnie od pojemności życiowej płuc?

Tak. Jeżeli mają rozpoznane IPF, to powinni być leczeni, niezależnie od stanu wyjściowego, ponieważ musimy zapobiegać dalszemu włóknieniu płuc. Obecnie nie potrafimy cofnąć dokonanego włóknienia, możemy jednak zahamować jego postęp. Obecnie program ogranicza możliwość leczenia pacjentów, którzy mają bardzo niskie parametry czynnościowe płuc. Tymczasem w badań wynika, że również leczenie osób ciężej chorych spowalnia postęp choroby.

Według kryteriów obecnego programu lekowego, jeśli czynność płuc zbyt mocno się pogorszy, pacjent ?wypada? z programu. Chorzy obawiają się, że gorszy wynik badania spowoduje, że przestaną dostawać lek. Jak nowe zalecenia odnoszą się do tej kwestii?

U pacjentów przyjmujących leki antyfibrotyczne widzimy spowolnienie progresji włóknienia. Niestety, według zasad programu, jeżeli pojemność życiowa płuc spadnie o 10 proc. i więcej w ciągu pierwszego roku leczenia (później o 10 proc. w okresach półrocznych), to musimy u chorego zakończyć terapię. Dysponujemy jednak danymi z innych krajów, gdzie leczenie jest kontynuowane. Okazuje się, że nawet, jeśli u pacjenta w pewnym momencie dojdzie do znacznego pogorszenia funkcji płuc, to nie znaczy, że będzie ono dalej postępować. Czynność płuc może się ustabilizować, a nawet w niektórych przypadkach w dalszej obserwacji poprawić. Niestety, obecnie musimy u tych pacjentów przerywać leczenie.

Czy miała pani pacjentów, którym musiała pani przerwać leczenie z powodu złych wyników?

Tak. U ok. 10 proc. osób następuje istotne pogorszenie, które przy obecnych ograniczeniach programu musi spowodować zakończenie terapii. Dla pacjenta jest to dramat. Jeżeli ma szczęście i nadal spełnia kryteria włączenia do programu, to możemy go jeszcze zakwalifikować do drugiego leku znajdującego się w programie lekowym. Nie zawsze jednak pacjent dobrze taką zmianę toleruje. Dlatego, pomimo że u części osób możemy zmienić lek na drugi, to korzystniej byłoby kontynuować terapię, szczególnie jeśli była dobrze tolerowana. Zmieniając lek, ryzykujemy, że nowa terapia będzie gorzej tolerowana. Np. w Niemczech u pacjenta kontynuuje się podawanie tego samego leku mimo progresji choroby ? wydaje się to być bardziej korzystne niż przestawianie z jednego leku na drugi. Zwykle potrzeba 2-3 miesięcy, by nowy lek zaczął działać. Jeśli przestawimy pacjenta z jednej terapii na drugą w momencie pogorszenia, to ryzykujemy że zanim nowy lek zacznie działać, stan chorego na tyle się pogorszy, że może on umrzeć.Z etycznego punktu widzenia bardziej logiczne wydaje się to, żeby mieć możliwość kontynuowania terapii. Czasem lekarz widzi, że dany lek nie jest dobry dla pacjenta i zamienia go na inny. Nie jest jednak dobrze, jeśli jesteśmy odgórnie zmuszani przez przepisy, aby terapię zakończyć.

W dramatycznej sytuacji są pacjenci, którzy ?wypadli? z leczenia pierwszym lekiem, ale ich parametry czynności płuc są na tyle złe, że nie kwalifikują się do podania drugiej terapii. Zostają pozbawieni leczenia, w obecnych realiach nie mamy im właściwie nic do zaoferowania.

Pogorszenie stanu pacjenta nie oznacza, że lek przestał działać?

Mechanizmy działania leków nie są do końca poznane. Nie można powiedzieć, że lek stał się nieskuteczny, więc nie ma sensu go dalej stosować.

W ślad za pierwszymi polskimi wytycznymi leczenia IPF powinny iść zmiany w programie lekowym?

Tak. Wytyczne podkreślają, że także chorzy z gorszymi wynikami wydolności płuc powinni być włączani do leczenia. Również pacjenci, którzy zakwalifikowali się do terapii i podczas niej doszło do istotnego pogorszenia, powinni mieć możliwość kontynuowania leczenia.

Tworząc polskie wytyczne, wzorowaliście się na wytycznych europejskich, światowych?

Są międzynarodowe wytyczne,aktualizowane, gdy zmienia się wiedza na temat diagnostyki i leczenia IPF,ostatnio w 2018 roku. W wielu krajach tworzone są narodowe wytyczne. Cieszymy się, że nasze wytyczne spotkały się z dużym uznaniem środowiska naukowego.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Dr Katarzyna Górska: Są już pierwsze polskie wytyczne leczenia IPF pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Rozmowa z dr. hab. med. Wojciechem Piotrowskim z Kliniki Pneumonologii i Alergologii UM w Łodzi.

Czym charakteryzuje się idiopatyczne włóknienie płuc (IPF)?

To choroba postępująca, w której produkowana w nadmiarze tkanka łączna zastępuje prawidłową strukturę płuca. W IPF ma miejsce proces pierwotny, co oznacza, że nie jest to zejście przewlekłego procesu zapalnego z niekontrolowanym tworzeniem blizny ? jak to ma miejsce w wielu innych chorobach śródmiąższowych przebiegających z włóknieniem ? tylko proces polegający na włóknieniu w odpowiedzi na bodziec uszkadzający nabłonek pęcherzyków płucnych. Choroba dotyczy ludzi starszych. Podatność na nią tłumaczy się dysfunkcją nabłonka pęcherzykowego, który nie jest zdolny do regeneracji ze względu na cechy przyspieszonego starzenia.

Czy są czynniki zewnętrzne, które przyczyniają się do zachorowania, np. palenie tytoniu, smog?

Przyczyny choroby nie są do końca poznane. Wiadomo natomiast, że IPF częściej występuje u palaczy bądź byłych palaczy; ryzyko rośnie, im większe było narażenie na dym tytoniowy. Inne czynniki ryzyka to wiek i prawdopodobnie również zanieczyszczenie środowiska. Wymienia się też refluks żołądkowo-przełykowy, który może być przyczyną powtarzających się mikroaspiracji treści pokarmowej, oraz infekcje wirusowe, mogące indukować uszkodzenie nabłonka dróg oddechowych. Jednak IPF to choroba idiopatyczna, czyli tak naprawdę jej przyczyna nie jest znana. Do zachorowania predysponuje wspomniana dysfunkcja nabłonka pęcherzyków płucnych. Nabłonek oddechowy jest stale narażany na różnorodne bodźce uszkadzające i u osób zdrowych podlega ciągłej regeneracji. Ten proces jest upośledzony u chorych na IPF. Predyspozycja ta ma zapewne uwarunkowanie genetyczne.

Głównym objawem IPF jest duszność, jednak występuje ona też w przebiegu wielu innych chorób. Czy stąd problem z diagnozą?

Duszność i kaszel to objawy prawie każdej przewlekłej i postępującej choroby układu oddechowego, dlatego bardzo często u tych chorych rozpoznaje się na przykład przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP); objawy są bardzo podobne. Większość chorych, zanim trafi do pulmonologa zajmującego się chorobami śródmiąższowymi, wcześniej błąka się od lekarza do lekarza. Proces diagnozowania trwa nawet powyżej 2 lat.

Przez wiele lat nie było żadnego leczenia tej choroby, jednak od ponad roku pacjenci w Polsce mają możliwość stosowania dwóch nowoczesnych terapii, jedynych zarejestrowanych w IPF. Jak one działają i czy są skuteczne?

Jeszcze do niedawna jedynym znanym sposobem leczenia było stosowanie leków przeciwzapalnych i immunosupresyjnych. Okazało się jednak, że są one całkowicie nieskuteczne, a nawet szkodzą pacjentom. Na przykład u chorych leczonych prednizonem i azatiopryną stwierdzono wyższe ryzyko zgonu niż u chorych w ogóle nieleczonych.

Leczenie pogarszało rokowanie?

Tak, dlatego glikokortykosteroidy i leki immunosupresyjne są przeciwwskazane u chorych na IPF. Obecnie tylko dwie substancje są zaaprobowane i rekomendowane do leczenia idiopatycznego włóknienia płuc ? to tzw. leki antyfibrotyczne: pirfenidon i nintenanib. Nie powodują wyleczenia, nie zatrzymają całkiem procesu włóknienia, jednak mogą spowolnić progresję choroby. Odpowiedź na leczenie jest indywidualna; u jednych pacjentów efekty leczenia są zaskakująco dobre, uzyskuje się nawet stabilizację choroby, u innych proces włóknienia postępuje, choć najczęściej wolniej. Są również chorzy, którzy bardzo słabo odpowiadają na leczenie. Statystycznie te leki ograniczają tempo progresji choroby o ok. 50 proc. Na przykład zdrowy 60-latek traci rocznie około 30-40 ml pojemności życiowej płuc w związku z naturalnym procesem starzenia. Chory na IPF, który nie jest leczony, traci średnio 200 ml pojemności życiowej płuc, natomiast leczony około 100 ml.

Dodatkowe 100 ml rocznie pojemności płuc to sporo. Obydwa leki mają ten sam mechanizm działania?

Oba działają na czynniki wzrostu, czyli grupę cytokin odpowiedzialną za nadmierną niekontrolowaną produkcję tkanki łącznej. Głównym czynnikiem wzrostu jest transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-beta) i na niego działa pirfenidon. Natomiast nintedanib działa na receptory dla takich czynników jak fibroblastyczny czynnik wzrostu (FGF), płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF), nabłonkowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF). W przypadku tego leku mechanizm działania jest bardziej złożony, ma kilka punktów uchwytu. Ocena skuteczności leku u danego pacjenta nie jest prosta. Dostępne dane pokazują, że u chorego, u którego mimo leczenia pojawiła się w pierwszym roku progresja choroby, kontynuacja leczenia może zapobiec dalszemu pogarszaniu się funkcji płuc. Nie ma obecnie dowodów, że w przypadku pogorszenia parametrów czynności płuc u osoby przyjmującej lek antyfibrotyczny zamiana jednego leku na inny jest lepsza niż kontynuowanie leczenia tym samym lekiem. Decyzje należy podejmować indywidualnie. Wskazaniem do zamiany leków może być natomiast wystąpienie nietolerancji leczenia lub objawów ubocznych, które nie ustępują mimo zastosowania znanych środków zapobiegawczych.

Czy wszyscy pacjenci z IPF w Polsce, którzy powinni być leczeni, faktycznie mają taką możliwość?

Są ograniczenia, jeżeli chodzi o dostęp do programu lekowego. Wynikają one z tego, że badania kliniczne, których wyniki dały podstawę do rejestracji leków, były zaplanowane dla chorych z umiarkowaną i lekką postacią choroby. Dlatego w programie lekowym nie przewidziano leczenia osób z cięższymi zaburzeniami czynnościowymi. Ci chorzy zostali właściwie wykluczeni z programu. Tymczasem dostępne są obecnie dane świadczące o tym, że leczenie może być skuteczne także u ciężej chorych, dzięki spowolnieniu tempa progresji choroby. Drugim problemem jest nierównomierność dostępu chorych do programu w różnych częściach Polski. Wynika to prawdopodobnie z braku płynności przepływu środków finansowych pomiędzy regionalnymi oddziałami NFZ a szpitalami realizującymi program leczenia IPF. Przez to w niektórych ośrodkach są długie listy pacjentów oczekujących na leczenie.

Chorzy nie powinni czekać na leczenie, gdyż ich stan może się pogorszyć, a wtedy z kolei nie zakwalifikują się do programu?

Niestety tak. Mediana przeżycia chorych nieleczonych wynosi ok. 3 lat, a są też pacjenci, którzy będą żyli krócej niż rok, jeżeli przebieg choroby będzie bardzo dynamiczny lub wystąpi zaostrzenie choroby. Rok życia to bardzo niewiele.

Takie są rokowania przy najtrudniejszych w leczeniu nowotworach?

To prawda. Rokowanie w IPF bez leczenia jest takie jak w najgorzej rokujących chorobach nowotworowych.

Wspomniał Pan, że z programu wykluczeni są najciężej chorzy. Czy to nie powinno się zmienić?

I tak są w najgorszej sytuacji, gdyż choroba została u nich późno zdiagnozowana. Moim zdaniem to powinno się zmienić. Pojemność życiowa płuc i wskaźnik dyfuzji dla tlenku węgla nie powinny stanowić kryterium, które limituje dostęp do programu. Chory, który ma pojemność życiową 49 proc. wartości należnej, nie różni się od pacjenta, którego pojemność życiowa wynosi 50 proc. wartości należnej (wg programu tylko chorzy z wyższą pojemnością życiową mogą być włączeni do leczenia). Ten podział jest arbitralny i w pewnym sensie niesprawiedliwy. Wydaje mi się, że warto pomyśleć o zmianie kryteriów dostępności do programu.

Leczenie IPF to nie tylko leki, ale też rehabilitacja. Jak wygląda dostęp do niej?

Rehabilitacja pulmonologiczna jest bardzo ważna, ponieważ znacznie poprawia jakość życia. Niestety, są ogromne problemy z dostępem do niej, choć obserwujemy pewną poprawę, pojawiają się nowe ośrodki rehabilitacji oddechowej. Jednak to kropla w morzu potrzeb.

Czy leki obecnie stosowane w IPF mogłyby mieć zastosowanie również w innych chorobach śródmiąższowych?

Tak, opublikowano już wyniki badań wskazujące, że jeden z tych leków ? nintedanib ? jest skuteczny w innych postaciach włóknienia śródmiąższowego. Mamy również dowody dotyczące skuteczności tego leku we włóknieniu płuc w przebiegu twardziny układowej. Są jednoznaczne dowody, że efekt jest co najmniej tak dobry jak w przypadku IPF. Prawdopodobnie niedługo lek będzie poddany procesowi rejestracji w Europie przez Europejską Agencję Leków (EMA), co oznacza, że zostanie dopuszczony do stosowania również w innych wskazaniach niż IPF.

To nadzieja dla chorych, dla których do tej pory nie ma żadnego leczenia?

Tak, do tej pory nie mamy dla tych pacjentów żadnej propozycji leczenia. Co prawda zwykle rokują oni nieco lepiej niż chorzy na IPF, ale są to często ludzie dużo młodsi. U niektórych z nich choroba może przebiegać gwałtownie i szybko doprowadzić do śmierci.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Nowoczesne leczenie IPF pochodzi z serwisu Świat Lekarza.