Rozmowa z dr. hab. med. Wojciechem Piotrowskim z Kliniki Pneumonologii i Alergologii UM w Łodzi.
Czym charakteryzuje się idiopatyczne włóknienie płuc (IPF)?
To choroba postępująca, w której produkowana w nadmiarze tkanka łączna zastępuje prawidłową strukturę płuca. W IPF ma miejsce proces pierwotny, co oznacza, że nie jest to zejście przewlekłego procesu zapalnego z niekontrolowanym tworzeniem blizny ? jak to ma miejsce w wielu innych chorobach śródmiąższowych przebiegających z włóknieniem ? tylko proces polegający na włóknieniu w odpowiedzi na bodziec uszkadzający nabłonek pęcherzyków płucnych. Choroba dotyczy ludzi starszych. Podatność na nią tłumaczy się dysfunkcją nabłonka pęcherzykowego, który nie jest zdolny do regeneracji ze względu na cechy przyspieszonego starzenia.
Czy są czynniki zewnętrzne, które przyczyniają się do zachorowania, np. palenie tytoniu, smog?
Przyczyny choroby nie są do końca poznane. Wiadomo natomiast, że IPF częściej występuje u palaczy bądź byłych palaczy; ryzyko rośnie, im większe było narażenie na dym tytoniowy. Inne czynniki ryzyka to wiek i prawdopodobnie również zanieczyszczenie środowiska. Wymienia się też refluks żołądkowo-przełykowy, który może być przyczyną powtarzających się mikroaspiracji treści pokarmowej, oraz infekcje wirusowe, mogące indukować uszkodzenie nabłonka dróg oddechowych. Jednak IPF to choroba idiopatyczna, czyli tak naprawdę jej przyczyna nie jest znana. Do zachorowania predysponuje wspomniana dysfunkcja nabłonka pęcherzyków płucnych. Nabłonek oddechowy jest stale narażany na różnorodne bodźce uszkadzające i u osób zdrowych podlega ciągłej regeneracji. Ten proces jest upośledzony u chorych na IPF. Predyspozycja ta ma zapewne uwarunkowanie genetyczne.
Głównym objawem IPF jest duszność, jednak występuje ona też w przebiegu wielu innych chorób. Czy stąd problem z diagnozą?
Duszność i kaszel to objawy prawie każdej przewlekłej i postępującej choroby układu oddechowego, dlatego bardzo często u tych chorych rozpoznaje się na przykład przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP); objawy są bardzo podobne. Większość chorych, zanim trafi do pulmonologa zajmującego się chorobami śródmiąższowymi, wcześniej błąka się od lekarza do lekarza. Proces diagnozowania trwa nawet powyżej 2 lat.
Przez wiele lat nie było żadnego leczenia tej choroby, jednak od ponad roku pacjenci w Polsce mają możliwość stosowania dwóch nowoczesnych terapii, jedynych zarejestrowanych w IPF. Jak one działają i czy są skuteczne?
Jeszcze do niedawna jedynym znanym sposobem leczenia było stosowanie leków przeciwzapalnych i immunosupresyjnych. Okazało się jednak, że są one całkowicie nieskuteczne, a nawet szkodzą pacjentom. Na przykład u chorych leczonych prednizonem i azatiopryną stwierdzono wyższe ryzyko zgonu niż u chorych w ogóle nieleczonych.
Leczenie pogarszało rokowanie?
Tak, dlatego glikokortykosteroidy i leki immunosupresyjne są przeciwwskazane u chorych na IPF. Obecnie tylko dwie substancje są zaaprobowane i rekomendowane do leczenia idiopatycznego włóknienia płuc ? to tzw. leki antyfibrotyczne: pirfenidon i nintenanib. Nie powodują wyleczenia, nie zatrzymają całkiem procesu włóknienia, jednak mogą spowolnić progresję choroby. Odpowiedź na leczenie jest indywidualna; u jednych pacjentów efekty leczenia są zaskakująco dobre, uzyskuje się nawet stabilizację choroby, u innych proces włóknienia postępuje, choć najczęściej wolniej. Są również chorzy, którzy bardzo słabo odpowiadają na leczenie. Statystycznie te leki ograniczają tempo progresji choroby o ok. 50 proc. Na przykład zdrowy 60-latek traci rocznie około 30-40 ml pojemności życiowej płuc w związku z naturalnym procesem starzenia. Chory na IPF, który nie jest leczony, traci średnio 200 ml pojemności życiowej płuc, natomiast leczony około 100 ml.
Dodatkowe 100 ml rocznie pojemności płuc to sporo. Obydwa leki mają ten sam mechanizm działania?
Oba działają na czynniki wzrostu, czyli grupę cytokin odpowiedzialną za nadmierną niekontrolowaną produkcję tkanki łącznej. Głównym czynnikiem wzrostu jest transformujący czynnik wzrostu beta (TGF-beta) i na niego działa pirfenidon. Natomiast nintedanib działa na receptory dla takich czynników jak fibroblastyczny czynnik wzrostu (FGF), płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF), nabłonkowo-śródbłonkowy czynnik wzrostu (VEGF). W przypadku tego leku mechanizm działania jest bardziej złożony, ma kilka punktów uchwytu. Ocena skuteczności leku u danego pacjenta nie jest prosta. Dostępne dane pokazują, że u chorego, u którego mimo leczenia pojawiła się w pierwszym roku progresja choroby, kontynuacja leczenia może zapobiec dalszemu pogarszaniu się funkcji płuc. Nie ma obecnie dowodów, że w przypadku pogorszenia parametrów czynności płuc u osoby przyjmującej lek antyfibrotyczny zamiana jednego leku na inny jest lepsza niż kontynuowanie leczenia tym samym lekiem. Decyzje należy podejmować indywidualnie. Wskazaniem do zamiany leków może być natomiast wystąpienie nietolerancji leczenia lub objawów ubocznych, które nie ustępują mimo zastosowania znanych środków zapobiegawczych.
Czy wszyscy pacjenci z IPF w Polsce, którzy powinni być leczeni, faktycznie mają taką możliwość?
Są ograniczenia, jeżeli chodzi o dostęp do programu lekowego. Wynikają one z tego, że badania kliniczne, których wyniki dały podstawę do rejestracji leków, były zaplanowane dla chorych z umiarkowaną i lekką postacią choroby. Dlatego w programie lekowym nie przewidziano leczenia osób z cięższymi zaburzeniami czynnościowymi. Ci chorzy zostali właściwie wykluczeni z programu. Tymczasem dostępne są obecnie dane świadczące o tym, że leczenie może być skuteczne także u ciężej chorych, dzięki spowolnieniu tempa progresji choroby. Drugim problemem jest nierównomierność dostępu chorych do programu w różnych częściach Polski. Wynika to prawdopodobnie z braku płynności przepływu środków finansowych pomiędzy regionalnymi oddziałami NFZ a szpitalami realizującymi program leczenia IPF. Przez to w niektórych ośrodkach są długie listy pacjentów oczekujących na leczenie.
Chorzy nie powinni czekać na leczenie, gdyż ich stan może się pogorszyć, a wtedy z kolei nie zakwalifikują się do programu?
Niestety tak. Mediana przeżycia chorych nieleczonych wynosi ok. 3 lat, a są też pacjenci, którzy będą żyli krócej niż rok, jeżeli przebieg choroby będzie bardzo dynamiczny lub wystąpi zaostrzenie choroby. Rok życia to bardzo niewiele.
Takie są rokowania przy najtrudniejszych w leczeniu nowotworach?
To prawda. Rokowanie w IPF bez leczenia jest takie jak w najgorzej rokujących chorobach nowotworowych.
Wspomniał Pan, że z programu wykluczeni są najciężej chorzy. Czy to nie powinno się zmienić?
I tak są w najgorszej sytuacji, gdyż choroba została u nich późno zdiagnozowana. Moim zdaniem to powinno się zmienić. Pojemność życiowa płuc i wskaźnik dyfuzji dla tlenku węgla nie powinny stanowić kryterium, które limituje dostęp do programu. Chory, który ma pojemność życiową 49 proc. wartości należnej, nie różni się od pacjenta, którego pojemność życiowa wynosi 50 proc. wartości należnej (wg programu tylko chorzy z wyższą pojemnością życiową mogą być włączeni do leczenia). Ten podział jest arbitralny i w pewnym sensie niesprawiedliwy. Wydaje mi się, że warto pomyśleć o zmianie kryteriów dostępności do programu.
Leczenie IPF to nie tylko leki, ale też rehabilitacja. Jak wygląda dostęp do niej?
Rehabilitacja pulmonologiczna jest bardzo ważna, ponieważ znacznie poprawia jakość życia. Niestety, są ogromne problemy z dostępem do niej, choć obserwujemy pewną poprawę, pojawiają się nowe ośrodki rehabilitacji oddechowej. Jednak to kropla w morzu potrzeb.
Czy leki obecnie stosowane w IPF mogłyby mieć zastosowanie również w innych chorobach śródmiąższowych?
Tak, opublikowano już wyniki badań wskazujące, że jeden z tych leków ? nintedanib ? jest skuteczny w innych postaciach włóknienia śródmiąższowego. Mamy również dowody dotyczące skuteczności tego leku we włóknieniu płuc w przebiegu twardziny układowej. Są jednoznaczne dowody, że efekt jest co najmniej tak dobry jak w przypadku IPF. Prawdopodobnie niedługo lek będzie poddany procesowi rejestracji w Europie przez Europejską Agencję Leków (EMA), co oznacza, że zostanie dopuszczony do stosowania również w innych wskazaniach niż IPF.
To nadzieja dla chorych, dla których do tej pory nie ma żadnego leczenia?
Tak, do tej pory nie mamy dla tych pacjentów żadnej propozycji leczenia. Co prawda zwykle rokują oni nieco lepiej niż chorzy na IPF, ale są to często ludzie dużo młodsi. U niektórych z nich choroba może przebiegać gwałtownie i szybko doprowadzić do śmierci.
Rozmawiała Katarzyna Pinkosz