Lek. Katarzyna Klimczyk
Lek. Agnieszka Gołąb
Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii w Zabrzu, SUM

Streszczenie

Problem niedoboru testosteronu u mężczyzn z cukrzycą, szczególnie typu 2, jest w praktyce klinicznej niedoszacowany, choć ważny w aspekcie rokowania. Jest bowiem czynnikiem ryzyka otyłości i zespołu metabolicznego oraz powikłań sercowo-naczyniowych i przedwczesnej śmiertelności. Ujawnianie hipogonadyzmu i jego leczenie stanowią ważny kierunek działań poprawiających rokowanie chorych z cukrzycą.

Mimo postępu w zakresie wiedzy o czynnikach ryzyka zaburzeń metabolizmu glukozy i szerokiemu promowaniu działań profilaktycznych, wskaźniki zachorowalności na cukrzycę nie maleją. Ocenia się, że każdego roku cukrzyca rozwija się de novo u około 7 mln osób na świecie, przez co liczba chorych w 2030 r. ma osiągnąć około 438 mln, czyli 7,3% światowej populacji osób dorosłych. Również w Polsce zachorowalność na cukrzycę jest wysoka. Szacuje się, że w naszym kraju na cukrzycę choruje około 2,5 mln osób, a aż u 1/3 z nich pozostaje nierozpoznana. Przyczyną takiego stanu rzeczy jest starzenie się populacji oraz prowadzenie niezdrowego trybu życia (nieprawidłowe odżywianie i brak aktywności fizycznej), co skutkuje rozwojem otyłości. Otyłość stanowi istotny problem zdrowotny, zarówno w krajach rozwiniętych, jak i rozwijających się. Prowadzi do rozwoju wielu chorób, w tym cukrzycy typu 2, nadciśnienia tętniczego, chorób sercowo-naczyniowych, nowotworów, chorób układu ruchu, w tym zwyrodnienia stawów. Co najmniej 80% otyłych osób cierpi na przynajmniej jedną z wymienionych chorób, a co najmniej 40% na dwie lub więcej.

Cukrzyca jest nieuleczalną, przewlekłą chorobą ogólnoustrojową. Prowadzi do dysfunkcji licznych układów i narządów, w tym także, o czym znamiennie mniej się mówi, zaburzeń hormonalnych. Badania wskazują m.in. na wysoką częstość występowania niskiego stężenia testosteronu, hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH) w cukrzycy typu 2.

Hipogonadyzm hipogonadotropowy

U 1/3 mężczyzn z cukrzycą typu 2 stwierdza się upośledzenie funkcji jąder, czyli hipogonadyzm hipogonadotropowy (wtórny do zaburzeń osi podwzgórzowo-przysadkowej).

Testosteron to najważniejszy męski hormon płciowy syntetyzowany w komórkach śródmiąższowych jąder (komórkach Leydiga). Jego wydzielanie podlega regulacji na zasadzie sprzężenia zwrotnego przez podwzgórze za pośrednictwem gonadoliberyny (GnRH). U dojrzałego mężczyzny produkowane jest około 7 mg testosteronu dziennie, a jego najwyższe stężenie w surowicy odnotowuje się w godzinach dopołudniowych. W okresie płodowym pobudza on rozwój męskich narządów płciowych, w okresie dojrzewania ? rozwój drugorzędowych męskich cech płciowych. Wpływa na spermatogenezę i popęd płciowy.

Działanie testosteronu przekracza zakres układu rozrodczego. Jest to bowiem hormon, który wpływa anabolicznie na układ kostny, masę mięśniową, skład tkanki tłuszczowej, odgrywając istotną rolę w metabolizmie węglowodanów, białek i tłuszczów.

Podejrzenie kliniczne hipogonadyzmu musi zostać potwierdzone laboratoryjnie przez stwierdzenie obniżonego stężenia testosteronu w surowicy krwi, w tym jego frakcji wolnej, która jest zależna od całkowitych stężeń: testosteronu, albumin i globuliny wiążącej hormony płciowe (SHGB). Badanie krwi powinno się wykonywać do godziny 10 rano, aby uwzględnić dobowy rytm wydzielania męskich hormonów płciowych.

Kliniczne cechy hipogonadyzmu hipogonadotropowego wynikają z niedoboru androgenów, w tym testosteronu. U chorych po okresie dojrzewania obserwujemy m.in. niepłodność, zaburzenia erekcji, przerzedzenie włosów na twarzy, pod pachami, włosów łonowych, brak łysienia typu męskiego. Ale także ? niską gęstość mineralną kości, nadwagę/otyłość centralną, insulinooporność, upośledzoną tolerancję glukozy i dyslipidemię.

Problem hipogonadyzmu u mężczyzn z cukrzycą jest w praktyce klinicznej niedoszacowany, choć ważny w aspekcie rokowania. Jeśli bowiem wziąć pod uwagę, że hipogonadyzm per se powoduje zwiększenie czynników ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i przedwczesnej śmiertelności, to w przypadku chorych cukrzycą już mających to ryzyko bardzo wysokie współwystępowanie hipogonadyzmu jest bardzo ważnym czynnikiem obciążającym.

Czy hipogonadyzm w cukrzycy jest istotny z punktu widzenia epidemiologii?

W Stanach Zjednoczonych 1/3 mężczyzn powyżej 65. r.ż. choruje na cukrzycę oraz podobny odsetek mężczyzn ma obniżone stężenie testosteronu w surowicy krwi. Badania wskazują, że hipogonadyzm dotyczy głównie chorych z cukrzycą typu 2.

Już w latach 70. XX wieku w południowej Kalifornii przeprowadzono badanie kohortowe w grupie 985 mężczyzn w wieku 40-79 lat, z czego 110 z cukrzycą miało niższe średnie stężenie endogennego testosteronu w osoczu i globuliny wiążącej hormony płciowe niż 875 bez cukrzycy. W badaniu HIM (Hypogonadism in Males) przeprowadzonym w USA w grupie 1849 mężczyzn (1451 bez cukrzycy i 398 z cukrzycą) przeanalizowano częstość występowania hipogonadyzmu u mężczyzn powyżej 45. r.ż. Wynosiła na dla osób szczupłych, z nadwagą, otyłych bez cukrzycy odpowiednio 26%, 29% i 40% oraz dla szczupłych, z nadwagą, otyłych z cukrzycą odpowiednio 44%, 44% i 50%. Wyniki badań wskazują, iż otyłość jest stanem najsilniej związanym z nieprawidłowym stężeniem wolnego testosteronu u mężczyzn, a dodatkowo współistniejąca cukrzyca nasila częstość występowania zaburzeń. Co ciekawe, czas trwania cukrzycy oraz wartość hemoglobiny glikowanej (HbA_1c)nie mają związku z występowaniem hipogonadyzmu hipogonadotropowego (HH). W opublikowanym w 2004 r. badaniu stwierdzono, że u mężczyzn z cukrzycą typu 2 istnieje zwiększone ryzyko rozwoju hipogonadyzmu hipogonadotropowego niezależnie od stopnia wyrównania glikemii, czasu trwania cukrzycy i współistnienia otyłości. W późniejszych badaniach stwierdzono ponadto, że jest ono niezależne od masy ciała. Zdaniem innych autorów stężenie testosteronu u chorych z cukrzycą typu 2 koreluje odwrotnie proporcjonalnie ze stężeniem hemoglobiny glikowanej.

W kilku badaniach stwierdzono obecność biochemicznych wykładników hipogonadyzmu we krwi już u chorych ze stanem przedcukrzycowym, choć dane w tym temacie są ograniczone. W jednym z badań obserwowano występowanie stanu przedcukrzycowego u 41,5% chorych z hipogonadyzmem, w porównaniu z 13% mężczyzn bez hipogonadyzmu. W innym badaniu występowanie obniżonego stężenia testosteronu we krwi u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym oceniono na dwukrotnie częstsze w porównaniu z grupą kontrolną.

Czy hipogonadyzm jest negatywnym czynnikiem rokowniczym w cukrzycy typu 2?

Grupa naukowców z Wielkiej Brytanii przeprowadziła 6-letnie badanie kontrolne w grupie 581 mężczyzn z cukrzycą typu 2 w wieku około 60 lat. Chorych podzielono na 2 grupy w zależności od stężenia testosteronu ( >10,4 nmol/l oraz <10,4 nmol/l). Wykazano, iż śmiertelność była zwiększona w grupie osób z niskim stężeniem testosteronu w surowicy. Niedobór testosteronu sprzyjał śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny oraz zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych, natomiast suplementacja testosteronu poprawiała przeżycie. Polscy badacze przeanalizowali związek pomiędzy niedoborem androgenów a śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych z cukrzycą typu 2 i stabilną chorobą wieńcową. Wnioski z ich pracy potwierdzają znaczenie niskiego stężenia androgenów w zwiększonej śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Otyli mężczyźni z cukrzycą oraz hipogonadyzmem mają większą masę tłuszczową, częściej występuje u nich insulinooporność, a także anemia i wyższa śmiertelność.

Jaka jest przyczyna obniżenia testosteronu w surowicy chorych z cukrzycą typu 2?

Etiologia hipogonadyzmu hipogonadotropowego u pacjentów z cukrzycą nie została dotychczas w pełni wyjaśniona. Przypuszcza się, iż jest ona spowodowana wieloma czynnikami. Przede wszystkim zmniejszenie produkcji testosteronu to proces postępujący z wiekiem i nieodwołalnie związany ze starzeniem się organizmu. Cukrzyca typu 2 dotyczy głównie osób starszych. Właściwe dla tej choroby stany hiperglikemii stymulują rozwój stresu oksydacyjnego, zaburzeń w funkcji i działaniu czynników wzrostu, cytokin, śródbłonka, a także licznych hormonów. Najprawdopodobniej niedobór testosteronu wynika z upośledzonego wydzielania hormonu luteinizującego. Zmniejszona produkcja testosteronu przez komórki jąder może być również wynikiem braku stymulującego działania samej insuliny na komórki Leydiga. Prawdopodobne jest również osłabienie przekazywania sygnału o wydzielaniu insuliny i leptyny do ośrodkowego układu nerwowego.

Cukrzycy typu 2 zwykle towarzyszy otyłość. Wykazano, że wraz ze wzrostem ilości trzewnej tkanki tłuszczowej maleje stężenie testosteronu i SBHG w surowicy krwi. W tkance tłuszczowej dochodzi do konwersji testosteronu do estradiolu pod wpływem tkankowej aromatazy.

Ale zależność patogenetyczna pomiędzy stężeniem testosteronu i zespołem metabolicznym oraz cukrzycą typu 2 nie jest jednokierunkowa. Dowiedziono, że niedobór endogennych androgenów u mężczyzn prowadzi per se do rozwoju otyłości centralnej. U dorosłych kobiet i mężczyzn występują różnice w rozmieszczeniu tkanki tłuszczowej, na co mają wpływ hormony płciowe. Niskie stężenie testosteronu we krwi zwiększa ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego, nieprawidłowej glikemii na czczo, hipertriglicerydemii, wzrostu BMI. Liczne badania dowodzą, że nasilenie objawów zespołu metabolicznego jest odwrotnie proporcjonalne do stężenia testosteronu we krwi, niezależnie od rasy lub grupy etnicznej. We wszystkich grupach wiekowych stwierdzono, że wzrost obwodu brzucha, który jest wiarygodnym wskaźnikiem otyłości trzewnej, koreluje z malejącym stężeniem testosteronu w surowicy krwi. Niskie stężenie testosteronu we krwi uznano za niezależny czynnik ryzyka rozwoju zarówno zespołu metabolicznego, jak i cukrzycy typu 2 oraz ich powikłań, do których należą zawał serca i udar mózgu. U mężczyzn w średnim wieku obniżone stężenie testosteronu i globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG ? sex hormone binding globulin) uznano za niezależne czynniki ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 w późniejszych latach.

U chorych z rakiem gruczołu krokowego stosowanie leków antyandrogenowych, zwłaszcza długotrwałe, prowadzi do nasilenia objawów zespołu metabolicznego. Co więcej, badania wykazały, że gwałtowne wystąpienie niedoboru androgenów u młodych mężczyzn skutkuje zmniejszoną wrażliwością tkanek na insulinę, a w przypadku cukrzycy typu 2 pogarsza wyrównanie glikemii.

Implikacje diagnostyczno-terapeutyczne

W aspekcie powyższych danych celowe wydaje się przeprowadzanie badań przesiewowych w kierunku niedoboru testosteronu, szczególnie u mężczyzn z czynnikami ryzyka zespołu metabolicznego i/lub cukrzycą. Takie rekomendacje zawarło np. Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne w wytycznych z 2018 r.

Liczne przesłanki wskazują na korzyści z suplementacji testosteronu w przypadku jego niedoboru. Terapia zastępcza testosteronem u chorych z hipogonadyzmem przynosi nie tylko poprawę funkcji seksualnych, ale także poprawę parametrów czerwonokrwinkowych, obniżenie frakcji cholesterolu LDL oraz lipoproteiny A. Wywiera również korzystny wpływ na zmniejszenie objętości trzewnej tkanki tłuszczowej i przyrost masy beztłuszczowej. Podawanie testosteronu chorym z hipogonadyzmem i cukrzycą typu 2 zmniejsza insulinooporność, poprawia insulinowrażliwość i wyrównanie glikemii. W trwającym 52 tygodnie badaniu 32 pacjentów z hipogonadyzmem (stężeniem testosteronu <12 nmol/l), zespołem metabolicznym i świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2 podzielono na dwie grupy. W jednej grupie stosowano tylko dietę i aktywność fizyczną. Natomiast u pacjentów w drugiej grupie do diety i aktywności fizycznej dołączono podawanie testosteronu w dawce 50 mg na dobę. W żadnej z grup nie podawano leków hipoglikemizujących. U pacjentów przyjmujących testosteron wykazano poprawę wyrównania glikemii, zmniejszenie obwodu brzucha oraz innych parametrów zespołu metabolicznego w porównaniu ze stosującymi wyłącznie dietę i aktywność fizyczną. W 2019 r. opublikowano wyniki ośmioletniego badania oceniającego, czy terapia testosteronem u mężczyzn z hipogonadyzmem zapobiega progresji ze stanu cukrzycowego do cukrzycy typu 2. Badaniu poddano 316 mężczyzn z objawami hipogonadyzmu, stężeniem testosteronu całkowitego ?12,1 nmol/l oraz ze stanem przedcukrzycowym (HbA_1c 5,7-6,4%). Podczas badania 229 pacjentów otrzymywało parenteralnie testosteron co 12 tygodni. Grupę kontrolną stanowiło 87 nieleczonych mężczyzn z hipogonadyzmem. Dwa razy w roku przez osiem lat oceniano następujące parametry: stężenie testosteronu całkowitego, hemoglobiny, glukozy na czczo, HbA_1c, hematokryt, lipidogram, masę ciała, obwód brzucha, skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze, tętno i BMI. Wykazano, że terapia testosteronem zapobiegała progresji ze stanu przedcukrzycowego do jawnej cukrzycy typu 2 u mężczyzn z hipogonadyzmem. U żadnego z mężczyzn poddanych terapii testosteronem nie doszło do ujawnienia cukrzycy typu 2. Z drugiej strony, w grupie kontrolnej u 40,2% mężczyzn zaobserwowano progresję ze stanu przedcukrzycowego do cukrzycy typu 2. Ponadto większość z nich leczona testosteronem osiągnęła normoglikemię ze stężeniem HbA_1c 5,7% oraz zmniejszenie masy ciała o ok. 9%.

Wyniki badań sugerują również, że terapia testosteronem zmniejsza ryzyko sercowo- naczyniowe, poprzez normalizację glikemii, zmniejszenie masy ciała i poprawę profilu lipidowego. Na tę chwilę brak jednoznacznych danych dotyczących wpływu substytucji testosteronu na śmiertelność.

Czy rodzaj stosowanej terapii hipoglikemizującej wpływa na zmiany stężenia testosteronu w surowicy? W opublikowanej w 2021 r. w ?Diabetes Care? pracy stwierdzono, że nawet krótkotrwałe (5 dni) stosowanie ciągłego wlewu dożylnego insuliny u osób ze świeżo rozpoznaną cukrzycą (HbA_1c >9%) nie tylko poprawiało glikemię, ale także podnosiło stężenie testosteronu w surowicy. Dokonane po miesiącu porównanie podgrup chorych leczonych nadal insuliną i tych, u których wdrożono metforminę, wykazało w ostatniej grupie spadek stężenia testosteronu w surowicy. Takie niejasne obserwacje wymagają poszerzenia badań. Obecnie brak jednoznacznych wyników oceniających wpływ różnych schematów terapii hipoglikemizującej na stężenie testosteronu w surowicy u osób z cukrzycą typu 2.

Praca naukowa

?Świat Lekarza? nr 8/2021 (95), str. 60-62

Piśmiennictwo

1. Yassin A, Haider A, Haider KS, et al. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism Prevents Progression From Prediabetes to Type 2 Diabetes: Eight-Year Data From a Registry Study. Diabetes Care 2019;42:1104-11. https://doi.org/10.2337/dc18-2388
2. Gyawali P, Martin SA, Heilbronn LK, et al. The role of sex hormone-binding globulin (SHBG), testosterone, and other sex steroids, on the development of type 2 diabetes in a cohort of community-dwelling middle-aged to elderly men. Acta Diabetol 2018;55:861-72
3. Buysschaert M, Medina JL, Bergman M, et al. Prediabetes and associated disorders. Endocrine 2015;48:371-93
4. Colangelo LA, Ouyang P, Liu K, et al. Association of endogenous sex hormones with diabetes and impaired fasting glucose in men: MultiEthnic Study of Atherosclerosis. Diabetes Care 2009;32:1049-51
5. Dhindsa S, Miller MG, McWhirter CL, et al. Testosterone concentrations in diabetic and nondiabetic obese men. Diabetes Care 2010;33:1186-92
6. American Diabetes Association. Summary of revisions: Standards of Medical Care in Diabetes 2018. Diabetes Care 2018;41(1):4-6
7. Goodman-Gruen D, Barrett-Connor E. Sex differences in the association of endogenous sex hormone levels and glucose tolerance status in older men and women. Diabetes Care 2000;23:912-8
8. Ligthart S, van Herpt TT, Leening MJ, et al. Lifetime risk of developing impaired glucose metabolism and eventual progression from prediabetes to type 2 diabetes: a prospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:44-51
9. Rabijewski M, Papierska L, Piatkiewicz P. The prevalence of prediabetes in population of Polish men with late-onset hypogonadism. Aging Male 2014;17:141-6
10. Garvey WT, Mechanick JI, Brett EM, et al. Reviewers of the AACE/ACE Obesity Clinical Practice Guidelines. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Comprehensive Clinical Practice Guidelines for Medical Care of Patients with Obesity. Endocr Pract 2016;22(3):1-203
11. Dandona P, Dhindsa S, Chaudhuri A, et al. Hypogonadotrophic hypogonadism in type 2 diabetes. The Aging Male 2008;11(3):107-17. DOI: 10.1080/13685530802317934
12. Corona G, Monami M, Rastrelli G, et al. Type 2 diabetes mellitus and testosterone: a meta-analysis stud. International Journal of Andrology 2010. European Academy of Andrology 2010;34:528-40
13. Mathis Grossmann. Low Testosterone in Men with Type 2 Diabetes: Significance and Treatment. J Clin Endocrinol Metab 2011 August;96(8):2341-53
14. Saad F, Gooren LJ. The Role of Testosterone in the Etiology and Treatment of Obesity, the Metabolic Syndrome, and Diabetes Mellitus Type 2. Journal of Obesity 2011. Article ID 471584. 10 pages doi:10.1155/2011/471584
15. Hu Y, Ding B, Shen Y, et al. Rapid Changes in Serum Testosterone in Men With Newly Diagnosed Type 2 Diabetes With Intensive Insulin and Metformin. Diabetes Care 2021 Apr;44(4):1059-61

Artykuł Niedobór testosteronu u mężczyzn chorujących na cukrzycę typu 2 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

LEK. KATARZYNA KLIMCZYK

KLINIKA CHORÓB WEWNĘTRZNYCH, DIABETOLOGII I NEFROLOGII W ZABRZU

LEK. PATRYCJA SAŃPRUCH

ODDZIAŁ ALERGOLOGICZNY, SZPITAL POWIATOWY W CHMIELNIKU

STRESZCZENIE

Współwystępowanie cukrzycy (DM ? diabetes mellitus) i depresji to problem istotny klinicznie, ale niedoszacowany. Cukrzyca wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju depresji, a depresja może zwiększać podatność na wystąpienie cukrzycy i jej powikłań Znane są liczne wspólne czynniki ryzyka psychospołeczne, środowiskowe i behawioralne a także grupa czynników bezpośrednio związana z chorobą podstawową i dla niej charakterystyczna. Ujawnienie czynników ryzyka, postawienie wczesnej diagnozy i włączenie efektywnej terapii każdego z tych schorzeń pozwala poprawić jakość życia chorych, zmniejszyć współchorobowość i śmiertelność.

Nie tylko stan somatyczny, ale także psychiczny warunkują jakość życia człowieka, dlatego w medycynie tak ważna jest wnikliwa, holistyczna ocena stanu chorych, a przypadku ujawnienia patologii ? jej wielokierunkowe i kompleksowe leczenie.

Cukrzyca i depresja są jednymi z najbardziej powszechnych chorób w populacji. Dane epidemiologiczne wskazują, że obie choroby często współwystępują ze sobą.

Związek między cukrzycą a depresją jest złożony i wydaje się mieć charakter dwukierunkowy. Z jednej strony DM wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju depresji, z drugiej strony ? depresja może zwiększać podatność na wystąpienie DM i jej powikłań.

Skłonność do współwystępowania depresji obserwuje się już u chorych otyłych. Ocenia się, że mają oni większe o 55% ryzyko rozwoju depresji. Pacjenci z depresją mają z kolei większe o 58% ryzyko rozwoju otyłości. Stwierdzono istotny związek między występowaniem zespołu metabolicznego a rozwojem depresji u pacjentów powyżej 60. r.ż. U starszych chorych ze stanem przedcukrzycowym i depresją stwierdzono zwiększone ryzyko progresji w kierunku jawnej cukrzycy w porównaniu z chorymi, u których depresja nie występowała.

Zaburzenia nastroju są często diagnozowane u pacjentów z cukrzycą obu typów. Pacjenci z cukrzycą typu 2 (DMT2 ? diabetes mellitus type 2) mają o 24% większe ryzyko wystąpienia zaburzeń nastroju w porównaniu z osobami bez cukrzycy. U osób chorujących na cukrzycę typu 1 (DMT1 ? diabetes mellitus type1) i typu 2 stwierdza się zwiększoną częstość występowania objawów depresyjnych. Ryzyko wystąpienia depresji jest trzykrotnie wyższe u chorych z DMT1 i prawie dwukrotnie wyższe u pacjentów z DMT2 w porównaniu z ogólną populacją. Około 30% osób z cukrzycą ma objawy depresji, a u ok. 11% rozwija się ciężka depresja. Według badania przeprowadzonego przez Peyrot i Rubin u 73% pacjentów z DM objawy depresji utrzymywały się 12 miesięcy po zakończeniu programu edukacji diabetologicznej. Lustman i wsp. stwierdzili ponowne pogorszenie stanu psychicznego i rozwój objawów ciężkiej depresji u 79% pacjentów z cukrzycą podczas 5-letniej obserwacji. W ogólnej populacji przeciętnie epizody depresyjne trwają od 8 do 12 tygodni. świadczy to o tym, iż u pacjentów z cukrzycą epizody depresji trwają dłużej, cechują się większym nasileniem objawów i częściej nawracają. U mniej niż 10% chorych na DM remisja utrzymuje się przez 5 lat, a nawroty zdarzają się średnio raz w roku.

Z drugiej strony, depresja per se sprzyja występowaniu zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Biorąc pod uwagę wspólne dla obu chorób czynniki ryzyka, takie jak płeć, BMI oraz poziom ubóstwa, dorośli pacjenci z depresją mają o 37% zwiększone ryzyko rozwoju DMT2.

Znane są liczne czynniki środowiskowe predysponujące do rozwoju zarówno depresji, jak i cukrzycy. Należą do nich m.in. trudne dzieciństwo, dorastanie w niesprzyjającej okolicy oraz niski status materialny (bieda), które wiążą się z nieprawidłowym odżywianiem, stosowaniem używek i zmniejszoną aktywnością fizyczną, prowadzącymi do otyłości i sprzyjającymi rozwojowi zespołu metabolicznego.

W inicjowaniu i rozwoju współzachorowalności na depresję oraz cukrzycę ważną rolę odgrywają czynniki związane ze stylem życia. Pacjenci z depresją częściej pozostają w domach, prowadzą siedzący tryb życia, ich dieta jest bogata w nasycone kwasy tłuszczowe i węglowodany proste, natomiast uboga w warzywa i owoce, co prowadzi do nadwagi i otyłości sprzyjających rozwojowi zaburzeń gospodarki węglowodanowej i lipidowej. Nieobojętny jest wpływ stosowanego leczenia antydepresyjnego sprzyjającego przyrostowi masy ciała oraz występowaniu wahań glikemii.

Na rozwój depresji u chorych z cukrzycą mają również istotny wpływ czynniki bezpośrednio związane z chorobą podstawową i dla niej charakterystyczne.

Nieobojętny dla stanu psychicznego pacjenta chorującego na DM jest niewątpliwie psychiczny ciężar związany z rozpoznaniem choroby przewlekłej i nieuleczalnej, wymagającej terapii przez całe życie oraz obarczonej ryzykiem wystąpienia powikłań ostrych i przewlekłych, które mają istotny wpływ na współchorobowość i przeżycie. Codzienne zaangażowanie w terapię, konieczność zmiany stylu życia, czasami zmiany pracy, prowadzenia samokontroli glikemii, przestrzegania diety, regularnego stosowania leków, w tym insuliny ? to niewątpliwie przyczynek do pogorszenia nastroju chorego, predysponujący do rozwoju depresji. Wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 częstość depresji zwiększa się podczas stosowania insulinoterapii w porównaniu z pacjentami leczonymi doustnymi lekami hipoglikemizującymi lub tylko niefarmakologicznie za pomocą diety i aktywności fizycznej. Wraz z rozpoczęciem insulinoterapii może dojść do progresji objawów depresyjnych lub zwiększenia zapotrzebowania na leki przeciwdepresyjne. Bardzo istotnym czynnikiem ryzyka zaburzeń nastroju jest obecność powikłań cukrzycowych, w tym głównie zaburzeń funkcji seksualnych oraz neuropatii cukrzycowej. Występowanie dwóch lub więcej powikłań późnych cukrzycy, szczególnie nefropatii i neuropatii cukrzycowej, wiąże się z ponaddwukrotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju depresji u chorych z DMT2. Do innych specyficznych dla cukrzycy czynników ryzyka rozwoju depresji należą: nawracające epizody hipoglikemii oraz niedostateczne wyrównanie glikemii.

Podsumowując: oba stany, cukrzyca i depresja, są uwarunkowane przez wspólne czynniki psychospołeczne i behawioralne (m.in. zaburzenia snu, siedzący tryb życia, nieprawidłowe nawyki żywieniowe), ale także przez grupę odrębnych czynników specyficznych dla każdej z wymienionych chorób.

Pomimo wielu badań nie wyjaśniono jednoznacznej przyczyny bliskiego związku depresji i cukrzycy. Uważa się, że współwystępowanie tych chorób może być spowodowane zaburzoną aktywacją osi podwzgórze?przysadka?nadnercza (HPA), rozwojem przewlekłego subklinicznego stanu zapalnego, per se hiperglikemią czy dysfunkcją małych naczyń krwionośnych.

Hiperglikemia wykazuje istotny wpływ na stan psychiczny chorych. Zarówno krótkotrwałe wahania stężenia glukozy we krwi, jak i przewlekła hiperglikemia, mająca odzwierciedlenie w wysokim stężeniu hemoglobiny glikowanej (HbA1c), mogą być odpowiedzialne za rozwój depresji u chorych z cukrzycą. Mózg jest szczególnie podatny na wahania glikemii. W efekcie hiperglikemia ma bezpośredni wpływ na stężenie glukozy w neuronach. Wysokie stężenie glukozy w neuronach indukuje stres oksydacyjny oraz zwiększa stężenie końcowych produktów glikacji (AGEs), co skutkuje ich uszkodzeniem, które może prowadzić do rozwoju depresji. Pozostaje niejasne, czy istnieje związek czasowy między poziomem glikemii a rozwojem depresji. Nie stwierdzono zwiększonego ryzyka rozwoju depresji u chorych ze stanem przedcukrzycowym oraz świeżo rozpoznaną cukrzycą. Wykazano natomiast, że ryzyko rozwoju depresji jest większe u chorych z jawną klinicznie cukrzycą. Ponadto dowiedziono, iż AGEs powstające wskutek długotrwałej hiperglikemii są niezależnie związane z rozwojem ciężkich objawów depresyjnych.

Rozwój zarówno depresji, jak i cukrzycy wiąże się z zaburzeniem funkcji osi podwzgórze?przysadka?nadnercza. Uważa się, że obu chorobom towarzyszy przewlekły stres zwiększający aktywność osi HPA. Zwiększone wydzielanie kortykoliberyny (CRH ? corticotropin-releasing hormone) przez podwzgórze powoduje zwiększone wydzielanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH ? adrenocorticotropic hormone) przez przysadkę, czego efektem jest obwodowa hiperkortyzolemia. Fizjologicznie glikokotykosteroidy oddziałują na wiele komórek, a także w mechanizmie sprzężenia zwrotnego poprzez swoiste receptory (GR) hamują działanie osi HPA ? hamują wydzielanie CRH i ACTH. Mechanizm ten, nazywany opornością na glikokortykosteroidy, jest zaburzony u chorych na depresję i wiąże się z dysfunkcją na poziomie receptorowym. U pacjentów, zwłaszcza tych w starszym wieku, obserwuje się podwyższone stężenie kortyzolu i ACTH oraz nieprawidłowości w dobowym rytmie wydzielania kortyzolu. Ponadto stwierdza się brak supresji wydzielania kortyzolu w teście hamowania z deksametazonem. Ekspozycja na kortyzol prowadzi do proliferacji adipocytów. Ze względu na rozmieszczenie receptorów dla glikokortykosteroidów głównie w tkance trzewnej, dochodzi tam do odkładania tłuszczów, a następnie do aktywacji lipolizy i uwalniania wolnych kwasów tłuszczowych do krwi. Triglicerydy oraz nieestryfikowane kwasy tłuszczowe mogą odkładać się w trzustce, powodując uszkodzenie komórek beta. Długotrwała hiperkortyzolemia zwiększa także oporność mięśni szkieletowych i hepatocytów na insulinę. Powyższe zaburzenia hormonalne prowadzą do zaburzeń metabolizmu węglowodanów, powodując zwiększenie glikemii, zarówno na czczo, jak i glikemii poposiłkowej, oraz stężenia hemoglobiny glikowanej w surowicy krwi.

Istotną rolę w rozwoju depresji odgrywa przewlekły subkliniczny stan zapalny prowadzący do zwiększonego stężenia prozapalnych cytokin we krwi, takich jak m.in. IL-6, IL-1?, TNF-? i hsCRP. Wpływają one na metabolizm neurotransmiterów, powodują aktywację osi HPA i nasilają stres oksydacyjny, prowadząc do uszkodzenia neuronów, zmniejszenia podatności synaps i aktywacji mikrogleju. Podwyższone stężenie cytokin prozapalnych we krwi jest związane z wystąpieniem somatycznych objawów depresji, takich jak zmęczenie, osłabienie, zaburzenia snu czy brak apetytu. W badaniu SOUL-D u pacjentów ze świeżo zdiagnozowaną cukrzycą typu 2 obserwowano powiązanie objawów depresyjnych z wysokim stężeniem hsCRP (wysoko czułe białko C-reaktywne), IL-1?, IL-1RA, MCP-1 oraz leukocytozą. W innym badaniu u chorych z cukrzycą typu 2 stwierdzono związek podwyższonego stężenia IL-18 i obniżonego stężenia adiponektyny z ciężkim przebiegiem depresji. Należy podkreślić wpływ cytokin prozapalnych na aktywację osi podwzgórze?przysadka?nadnercza. IL-1 nasila wydzielanie CRH i ACTH, zmniejsza ekspresję receptorów dla glikokortykosteroidów. U pacjentów hospitalizowanych z powodu ciężkiego epizodu depresyjnego opornego na leczenie obserwowano podwyższone stężenie IL-6, TNF-? i kortyzolu we krwi. U pacjentów z cukrzycą typu 1 i wysokim stężeniem hsCRP obserwowano gorszą odpowiedź na leki antydepresyjne. Oznaczenie cytokin prozapalnych może być pomocne w wyborze optymalnej metody leczenia depresji, gdyż niektóre leki antydepresyjne (escytalopram i fluoksetyna) obniżają stężenie CRP we krwi.

Pomimo dostępności badań przesiewowych depresja  u pacjentów z cukrzycą często pozostaje nierozpoznana. Jest to niekorzystne zarówno dla stanu psychicznego chorego, jak i leczenia choroby podstawowej. Występowanie depresji niekorzystnie wpływa na przestrzeganie zaleceń, co prowadzi m.in. do opuszczania wizyt u diabetologa, niestosowania diety, nieregularnego przyjmowania leków hipoglikemizujących czy insuliny oraz braku monitorowania glikemii. Stwierdzono, iż pacjenci z cukrzycą i depresją gorzej funkcjonują w życiu codziennym, wykazują gorszą kontrolę metaboliczną, mają zwiększone ryzyko rozwoju powikłań mikro- i makronaczyniowych. W grupie tej obserwuje się również zwiększoną śmiertelność w porównaniu z osobami z cukrzycą bez depresji. Zarówno psychoterapia, jak i leki antydepresyjne są skuteczne w leczeniu objawów depresji u pacjentów z cukrzycą, jednak ich wpływ na wyrównanie glikemii jest różny.

Problem współistnienia zaburzeń metabolicznych, w tym gospodarki węglowodanowej, u chorych z depresją jest prawdopodobnie niedoszacowany. Późne rozpoznanie, brak współpracy przy diagnostyce i leczeniu skutkują gorszą jakością życia chorych i powodują większe ryzyko występowania poważnych powikłań.

Całościowa opieka medyczna nad osobą z somatyczną chorobą przewlekłą powinna uwzględniać również ocenę jej stanu psychicznego oraz wczesne ujawnianie i skuteczne leczenie ewentualnych zaburzeń. U osób ze schorzeniami psychiatrycznymi, które nie zawsze adekwatnie oceniają swój stan kliniczny i często nie są w stanie sprecyzować objawów choroby, należy z kolei zachować czujność diagnostyczną w kierunku schorzeń narządowych i ogólnoustrojowych oraz wdrażać kompleksowe leczenie. Przekłada się to jednoznacznie na poprawę jakości życia pacjentów, zmniejszenie współchorobowości i wydłużenie czasu życia.

PIśMIENNICTWO                                                      

1. 2021 Guidelines on the management of patients with diabetes. A position of Diabetes Poland. Clin Diabetol 2021;10:1
2. Witek L, Kowalska I, Adamska A. The association between depression and diabetes ? the role of the hypothalomo-pituitaryadrenal axis and chronic inflammation. Clinical Diabetology, Via Medica 2019;8(2):127-31
3. Dziemidok P, Dąbrowski M, Makara-Studzińska M. Związek neuropatii cukrzycowej z występowaniem depresji wśród chorych na cukrzycę. Psychiatria Polska 2016;50(2):407-15
4. Dziedzic B, Sienkiewicz Z, Lenczuk-Gruba A, et al. Prevalence of Depressive Symptoms in the Elderly Population Diagnosed with Type 2 Diabetes Mellitus. Int J Environ Res Public Health 2020;17:3553
5. Markowitz S, Gonzalez JS, Wilkinsonv JL, et al. Treating Depression in Diabetes: Emerging findings. Psychosomatics 2011;52(1):1-18
6. Holt RIG, de Groot M, Hill Golden S. Diabetes and Depression. Curr Diab Rep 2014, June;14(6):491
7. Park M, Reynolds CF. Depression among older adults with diabetes mellitus. Clin Geriatr Med 2015, February;31(1):117-37
8. Junik R. Związek między depresją a cukrzycą. Diabetologia Praktyczna 2004;5(3):143-5
9. Aschner P, Gagliardino JJ, Ilkova H, et al. High prevalence of depressive symptoms in patients with type 1 and type 2 diabetes in developing countries: results from the international diabetes management practices study. Diabetes Care 2021;44:1100-7
10. Lustman PJ, Anderson RJ, Freedland KE, et al. Depression and poor glycemic control: a meta-analytic review of the literature. Diabetes Care 2000;23:434-42
11. Whiting DR, Guariguata L, Weil C, et al. IDF Diabetes Atlas: global estimates of the prevalence of diabetes for 2011 and 2030. Diabetes Res Clin Pract 2011;94:311-21
12. Anderson RJ, Freedland KE, Clouse RE, et al. The prevalence of comorbid depression in adults with diabetes: a meta-analysis. Diabetes Care 2001;24:1069-78
13. Fisher L, Glasgow RE, Strycker LA. The relationship between diabetes distress and clinical depression with glycemic control among patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2010;33:1034-6
14. Nouwen A, Winkley K, Twisk J, et al. Type 2 diabetes mellitus as a risk factor for the onset of depression: a systematic review and meta-analysis. Diabetologia 2010;53:2480-6
15. Golden SH, Lazo M, Carnethon M, et al. Examining a bidirectional association between depressive symptoms and diabetes. JAMA 2008;299:2751-9
16. van Sloten T, Schram M. Understanding depression in type 2 diabetes: a biological approach in observational studies. Research 2018,7(F1000 Faculty Rev):1283. (doi: 10.12688/f1000research.13898.1)

Praca poglądowa

?Świat Lekarza? nr 6/2021 (93), str. 72-74

Artykuł Depresja ? stale niedoceniany problem chorujących na cukrzycę pochodzi z serwisu Świat Lekarza.