Niedobór testosteronu u mężczyzn chorujących na cukrzycę typu 2

Lek. Katarzyna Klimczyk
Lek. Agnieszka Gołąb
Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii w Zabrzu, SUM

Streszczenie

Problem niedoboru testosteronu u mężczyzn z cukrzycą, szczególnie typu 2, jest w praktyce klinicznej niedoszacowany, choć ważny w aspekcie rokowania. Jest bowiem czynnikiem ryzyka otyłości i zespołu metabolicznego oraz powikłań sercowo-naczyniowych i przedwczesnej śmiertelności. Ujawnianie hipogonadyzmu i jego leczenie stanowią ważny kierunek działań poprawiających rokowanie chorych z cukrzycą.

Mimo postępu w zakresie wiedzy o czynnikach ryzyka zaburzeń metabolizmu glukozy i szerokiemu promowaniu działań profilaktycznych, wskaźniki zachorowalności na cukrzycę nie maleją. Ocenia się, że każdego roku cukrzyca rozwija się de novo u około 7 mln osób na świecie, przez co liczba chorych w 2030 r. ma osiągnąć około 438 mln, czyli 7,3% światowej populacji osób dorosłych. Również w Polsce zachorowalność na cukrzycę jest wysoka. Szacuje się, że w naszym kraju na cukrzycę choruje około 2,5 mln osób, a aż u 1/3 z nich pozostaje nierozpoznana. Przyczyną takiego stanu rzeczy jest starzenie się populacji oraz prowadzenie niezdrowego trybu życia (nieprawidłowe odżywianie i brak aktywności fizycznej), co skutkuje rozwojem otyłości. Otyłość stanowi istotny problem zdrowotny, zarówno w krajach rozwiniętych, jak i rozwijających się. Prowadzi do rozwoju wielu chorób, w tym cukrzycy typu 2, nadciśnienia tętniczego, chorób sercowo-naczyniowych, nowotworów, chorób układu ruchu, w tym zwyrodnienia stawów. Co najmniej 80% otyłych osób cierpi na przynajmniej jedną z wymienionych chorób, a co najmniej 40% na dwie lub więcej.

Cukrzyca jest nieuleczalną, przewlekłą chorobą ogólnoustrojową. Prowadzi do dysfunkcji licznych układów i narządów, w tym także, o czym znamiennie mniej się mówi, zaburzeń hormonalnych. Badania wskazują m.in. na wysoką częstość występowania niskiego stężenia testosteronu, hormonu luteinizującego (LH) i folikulotropowego (FSH) w cukrzycy typu 2.

Hipogonadyzm hipogonadotropowy

U 1/3 mężczyzn z cukrzycą typu 2 stwierdza się upośledzenie funkcji jąder, czyli hipogonadyzm hipogonadotropowy (wtórny do zaburzeń osi podwzgórzowo-przysadkowej).

Testosteron to najważniejszy męski hormon płciowy syntetyzowany w komórkach śródmiąższowych jąder (komórkach Leydiga). Jego wydzielanie podlega regulacji na zasadzie sprzężenia zwrotnego przez podwzgórze za pośrednictwem gonadoliberyny (GnRH). U dojrzałego mężczyzny produkowane jest około 7 mg testosteronu dziennie, a jego najwyższe stężenie w surowicy odnotowuje się w godzinach dopołudniowych. W okresie płodowym pobudza on rozwój męskich narządów płciowych, w okresie dojrzewania ? rozwój drugorzędowych męskich cech płciowych. Wpływa na spermatogenezę i popęd płciowy.

Działanie testosteronu przekracza zakres układu rozrodczego. Jest to bowiem hormon, który wpływa anabolicznie na układ kostny, masę mięśniową, skład tkanki tłuszczowej, odgrywając istotną rolę w metabolizmie węglowodanów, białek i tłuszczów.

Podejrzenie kliniczne hipogonadyzmu musi zostać potwierdzone laboratoryjnie przez stwierdzenie obniżonego stężenia testosteronu w surowicy krwi, w tym jego frakcji wolnej, która jest zależna od całkowitych stężeń: testosteronu, albumin i globuliny wiążącej hormony płciowe (SHGB). Badanie krwi powinno się wykonywać do godziny 10 rano, aby uwzględnić dobowy rytm wydzielania męskich hormonów płciowych.

Kliniczne cechy hipogonadyzmu hipogonadotropowego wynikają z niedoboru androgenów, w tym testosteronu. U chorych po okresie dojrzewania obserwujemy m.in. niepłodność, zaburzenia erekcji, przerzedzenie włosów na twarzy, pod pachami, włosów łonowych, brak łysienia typu męskiego. Ale także ? niską gęstość mineralną kości, nadwagę/otyłość centralną, insulinooporność, upośledzoną tolerancję glukozy i dyslipidemię.

Problem hipogonadyzmu u mężczyzn z cukrzycą jest w praktyce klinicznej niedoszacowany, choć ważny w aspekcie rokowania. Jeśli bowiem wziąć pod uwagę, że hipogonadyzm per se powoduje zwiększenie czynników ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych i przedwczesnej śmiertelności, to w przypadku chorych cukrzycą już mających to ryzyko bardzo wysokie współwystępowanie hipogonadyzmu jest bardzo ważnym czynnikiem obciążającym.

Czy hipogonadyzm w cukrzycy jest istotny z punktu widzenia epidemiologii?

W Stanach Zjednoczonych 1/3 mężczyzn powyżej 65. r.ż. choruje na cukrzycę oraz podobny odsetek mężczyzn ma obniżone stężenie testosteronu w surowicy krwi. Badania wskazują, że hipogonadyzm dotyczy głównie chorych z cukrzycą typu 2.

Już w latach 70. XX wieku w południowej Kalifornii przeprowadzono badanie kohortowe w grupie 985 mężczyzn w wieku 40-79 lat, z czego 110 z cukrzycą miało niższe średnie stężenie endogennego testosteronu w osoczu i globuliny wiążącej hormony płciowe niż 875 bez cukrzycy. W badaniu HIM (Hypogonadism in Males) przeprowadzonym w USA w grupie 1849 mężczyzn (1451 bez cukrzycy i 398 z cukrzycą) przeanalizowano częstość występowania hipogonadyzmu u mężczyzn powyżej 45. r.ż. Wynosiła na dla osób szczupłych, z nadwagą, otyłych bez cukrzycy odpowiednio 26%, 29% i 40% oraz dla szczupłych, z nadwagą, otyłych z cukrzycą odpowiednio 44%, 44% i 50%. Wyniki badań wskazują, iż otyłość jest stanem najsilniej związanym z nieprawidłowym stężeniem wolnego testosteronu u mężczyzn, a dodatkowo współistniejąca cukrzyca nasila częstość występowania zaburzeń. Co ciekawe, czas trwania cukrzycy oraz wartość hemoglobiny glikowanej (HbA_1c)nie mają związku z występowaniem hipogonadyzmu hipogonadotropowego (HH). W opublikowanym w 2004 r. badaniu stwierdzono, że u mężczyzn z cukrzycą typu 2 istnieje zwiększone ryzyko rozwoju hipogonadyzmu hipogonadotropowego niezależnie od stopnia wyrównania glikemii, czasu trwania cukrzycy i współistnienia otyłości. W późniejszych badaniach stwierdzono ponadto, że jest ono niezależne od masy ciała. Zdaniem innych autorów stężenie testosteronu u chorych z cukrzycą typu 2 koreluje odwrotnie proporcjonalnie ze stężeniem hemoglobiny glikowanej.

W kilku badaniach stwierdzono obecność biochemicznych wykładników hipogonadyzmu we krwi już u chorych ze stanem przedcukrzycowym, choć dane w tym temacie są ograniczone. W jednym z badań obserwowano występowanie stanu przedcukrzycowego u 41,5% chorych z hipogonadyzmem, w porównaniu z 13% mężczyzn bez hipogonadyzmu. W innym badaniu występowanie obniżonego stężenia testosteronu we krwi u pacjentów ze stanem przedcukrzycowym oceniono na dwukrotnie częstsze w porównaniu z grupą kontrolną.

Czy hipogonadyzm jest negatywnym czynnikiem rokowniczym w cukrzycy typu 2?

Grupa naukowców z Wielkiej Brytanii przeprowadziła 6-letnie badanie kontrolne w grupie 581 mężczyzn z cukrzycą typu 2 w wieku około 60 lat. Chorych podzielono na 2 grupy w zależności od stężenia testosteronu ( >10,4 nmol/l oraz <10,4 nmol/l). Wykazano, iż śmiertelność była zwiększona w grupie osób z niskim stężeniem testosteronu w surowicy. Niedobór testosteronu sprzyjał śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny oraz zgonom z przyczyn sercowo-naczyniowych, natomiast suplementacja testosteronu poprawiała przeżycie. Polscy badacze przeanalizowali związek pomiędzy niedoborem androgenów a śmiertelnością z przyczyn sercowo-naczyniowych u chorych z cukrzycą typu 2 i stabilną chorobą wieńcową. Wnioski z ich pracy potwierdzają znaczenie niskiego stężenia androgenów w zwiększonej śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Otyli mężczyźni z cukrzycą oraz hipogonadyzmem mają większą masę tłuszczową, częściej występuje u nich insulinooporność, a także anemia i wyższa śmiertelność.

Jaka jest przyczyna obniżenia testosteronu w surowicy chorych z cukrzycą typu 2?

Etiologia hipogonadyzmu hipogonadotropowego u pacjentów z cukrzycą nie została dotychczas w pełni wyjaśniona. Przypuszcza się, iż jest ona spowodowana wieloma czynnikami. Przede wszystkim zmniejszenie produkcji testosteronu to proces postępujący z wiekiem i nieodwołalnie związany ze starzeniem się organizmu. Cukrzyca typu 2 dotyczy głównie osób starszych. Właściwe dla tej choroby stany hiperglikemii stymulują rozwój stresu oksydacyjnego, zaburzeń w funkcji i działaniu czynników wzrostu, cytokin, śródbłonka, a także licznych hormonów. Najprawdopodobniej niedobór testosteronu wynika z upośledzonego wydzielania hormonu luteinizującego. Zmniejszona produkcja testosteronu przez komórki jąder może być również wynikiem braku stymulującego działania samej insuliny na komórki Leydiga. Prawdopodobne jest również osłabienie przekazywania sygnału o wydzielaniu insuliny i leptyny do ośrodkowego układu nerwowego.

Cukrzycy typu 2 zwykle towarzyszy otyłość. Wykazano, że wraz ze wzrostem ilości trzewnej tkanki tłuszczowej maleje stężenie testosteronu i SBHG w surowicy krwi. W tkance tłuszczowej dochodzi do konwersji testosteronu do estradiolu pod wpływem tkankowej aromatazy.

Ale zależność patogenetyczna pomiędzy stężeniem testosteronu i zespołem metabolicznym oraz cukrzycą typu 2 nie jest jednokierunkowa. Dowiedziono, że niedobór endogennych androgenów u mężczyzn prowadzi per se do rozwoju otyłości centralnej. U dorosłych kobiet i mężczyzn występują różnice w rozmieszczeniu tkanki tłuszczowej, na co mają wpływ hormony płciowe. Niskie stężenie testosteronu we krwi zwiększa ryzyko wystąpienia nadciśnienia tętniczego, nieprawidłowej glikemii na czczo, hipertriglicerydemii, wzrostu BMI. Liczne badania dowodzą, że nasilenie objawów zespołu metabolicznego jest odwrotnie proporcjonalne do stężenia testosteronu we krwi, niezależnie od rasy lub grupy etnicznej. We wszystkich grupach wiekowych stwierdzono, że wzrost obwodu brzucha, który jest wiarygodnym wskaźnikiem otyłości trzewnej, koreluje z malejącym stężeniem testosteronu w surowicy krwi. Niskie stężenie testosteronu we krwi uznano za niezależny czynnik ryzyka rozwoju zarówno zespołu metabolicznego, jak i cukrzycy typu 2 oraz ich powikłań, do których należą zawał serca i udar mózgu. U mężczyzn w średnim wieku obniżone stężenie testosteronu i globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG ? sex hormone binding globulin) uznano za niezależne czynniki ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2 w późniejszych latach.

U chorych z rakiem gruczołu krokowego stosowanie leków antyandrogenowych, zwłaszcza długotrwałe, prowadzi do nasilenia objawów zespołu metabolicznego. Co więcej, badania wykazały, że gwałtowne wystąpienie niedoboru androgenów u młodych mężczyzn skutkuje zmniejszoną wrażliwością tkanek na insulinę, a w przypadku cukrzycy typu 2 pogarsza wyrównanie glikemii.

Implikacje diagnostyczno-terapeutyczne

W aspekcie powyższych danych celowe wydaje się przeprowadzanie badań przesiewowych w kierunku niedoboru testosteronu, szczególnie u mężczyzn z czynnikami ryzyka zespołu metabolicznego i/lub cukrzycą. Takie rekomendacje zawarło np. Amerykańskie Towarzystwo Diabetologiczne w wytycznych z 2018 r.

Liczne przesłanki wskazują na korzyści z suplementacji testosteronu w przypadku jego niedoboru. Terapia zastępcza testosteronem u chorych z hipogonadyzmem przynosi nie tylko poprawę funkcji seksualnych, ale także poprawę parametrów czerwonokrwinkowych, obniżenie frakcji cholesterolu LDL oraz lipoproteiny A. Wywiera również korzystny wpływ na zmniejszenie objętości trzewnej tkanki tłuszczowej i przyrost masy beztłuszczowej. Podawanie testosteronu chorym z hipogonadyzmem i cukrzycą typu 2 zmniejsza insulinooporność, poprawia insulinowrażliwość i wyrównanie glikemii. W trwającym 52 tygodnie badaniu 32 pacjentów z hipogonadyzmem (stężeniem testosteronu <12 nmol/l), zespołem metabolicznym i świeżo rozpoznaną cukrzycą typu 2 podzielono na dwie grupy. W jednej grupie stosowano tylko dietę i aktywność fizyczną. Natomiast u pacjentów w drugiej grupie do diety i aktywności fizycznej dołączono podawanie testosteronu w dawce 50 mg na dobę. W żadnej z grup nie podawano leków hipoglikemizujących. U pacjentów przyjmujących testosteron wykazano poprawę wyrównania glikemii, zmniejszenie obwodu brzucha oraz innych parametrów zespołu metabolicznego w porównaniu ze stosującymi wyłącznie dietę i aktywność fizyczną. W 2019 r. opublikowano wyniki ośmioletniego badania oceniającego, czy terapia testosteronem u mężczyzn z hipogonadyzmem zapobiega progresji ze stanu cukrzycowego do cukrzycy typu 2. Badaniu poddano 316 mężczyzn z objawami hipogonadyzmu, stężeniem testosteronu całkowitego ?12,1 nmol/l oraz ze stanem przedcukrzycowym (HbA_1c 5,7-6,4%). Podczas badania 229 pacjentów otrzymywało parenteralnie testosteron co 12 tygodni. Grupę kontrolną stanowiło 87 nieleczonych mężczyzn z hipogonadyzmem. Dwa razy w roku przez osiem lat oceniano następujące parametry: stężenie testosteronu całkowitego, hemoglobiny, glukozy na czczo, HbA_1c, hematokryt, lipidogram, masę ciała, obwód brzucha, skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze, tętno i BMI. Wykazano, że terapia testosteronem zapobiegała progresji ze stanu przedcukrzycowego do jawnej cukrzycy typu 2 u mężczyzn z hipogonadyzmem. U żadnego z mężczyzn poddanych terapii testosteronem nie doszło do ujawnienia cukrzycy typu 2. Z drugiej strony, w grupie kontrolnej u 40,2% mężczyzn zaobserwowano progresję ze stanu przedcukrzycowego do cukrzycy typu 2. Ponadto większość z nich leczona testosteronem osiągnęła normoglikemię ze stężeniem HbA_1c 5,7% oraz zmniejszenie masy ciała o ok. 9%.

Wyniki badań sugerują również, że terapia testosteronem zmniejsza ryzyko sercowo- naczyniowe, poprzez normalizację glikemii, zmniejszenie masy ciała i poprawę profilu lipidowego. Na tę chwilę brak jednoznacznych danych dotyczących wpływu substytucji testosteronu na śmiertelność.

Czy rodzaj stosowanej terapii hipoglikemizującej wpływa na zmiany stężenia testosteronu w surowicy? W opublikowanej w 2021 r. w ?Diabetes Care? pracy stwierdzono, że nawet krótkotrwałe (5 dni) stosowanie ciągłego wlewu dożylnego insuliny u osób ze świeżo rozpoznaną cukrzycą (HbA_1c >9%) nie tylko poprawiało glikemię, ale także podnosiło stężenie testosteronu w surowicy. Dokonane po miesiącu porównanie podgrup chorych leczonych nadal insuliną i tych, u których wdrożono metforminę, wykazało w ostatniej grupie spadek stężenia testosteronu w surowicy. Takie niejasne obserwacje wymagają poszerzenia badań. Obecnie brak jednoznacznych wyników oceniających wpływ różnych schematów terapii hipoglikemizującej na stężenie testosteronu w surowicy u osób z cukrzycą typu 2.

Praca naukowa

?Świat Lekarza? nr 8/2021 (95), str. 60-62

Piśmiennictwo

1. Yassin A, Haider A, Haider KS, et al. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism Prevents Progression From Prediabetes to Type 2 Diabetes: Eight-Year Data From a Registry Study. Diabetes Care 2019;42:1104-11. https://doi.org/10.2337/dc18-2388
2. Gyawali P, Martin SA, Heilbronn LK, et al. The role of sex hormone-binding globulin (SHBG), testosterone, and other sex steroids, on the development of type 2 diabetes in a cohort of community-dwelling middle-aged to elderly men. Acta Diabetol 2018;55:861-72
3. Buysschaert M, Medina JL, Bergman M, et al. Prediabetes and associated disorders. Endocrine 2015;48:371-93
4. Colangelo LA, Ouyang P, Liu K, et al. Association of endogenous sex hormones with diabetes and impaired fasting glucose in men: MultiEthnic Study of Atherosclerosis. Diabetes Care 2009;32:1049-51
5. Dhindsa S, Miller MG, McWhirter CL, et al. Testosterone concentrations in diabetic and nondiabetic obese men. Diabetes Care 2010;33:1186-92
6. American Diabetes Association. Summary of revisions: Standards of Medical Care in Diabetes 2018. Diabetes Care 2018;41(1):4-6
7. Goodman-Gruen D, Barrett-Connor E. Sex differences in the association of endogenous sex hormone levels and glucose tolerance status in older men and women. Diabetes Care 2000;23:912-8
8. Ligthart S, van Herpt TT, Leening MJ, et al. Lifetime risk of developing impaired glucose metabolism and eventual progression from prediabetes to type 2 diabetes: a prospective cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2016;4:44-51
9. Rabijewski M, Papierska L, Piatkiewicz P. The prevalence of prediabetes in population of Polish men with late-onset hypogonadism. Aging Male 2014;17:141-6
10. Garvey WT, Mechanick JI, Brett EM, et al. Reviewers of the AACE/ACE Obesity Clinical Practice Guidelines. American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Comprehensive Clinical Practice Guidelines for Medical Care of Patients with Obesity. Endocr Pract 2016;22(3):1-203
11. Dandona P, Dhindsa S, Chaudhuri A, et al. Hypogonadotrophic hypogonadism in type 2 diabetes. The Aging Male 2008;11(3):107-17. DOI: 10.1080/13685530802317934
12. Corona G, Monami M, Rastrelli G, et al. Type 2 diabetes mellitus and testosterone: a meta-analysis stud. International Journal of Andrology 2010. European Academy of Andrology 2010;34:528-40
13. Mathis Grossmann. Low Testosterone in Men with Type 2 Diabetes: Significance and Treatment. J Clin Endocrinol Metab 2011 August;96(8):2341-53
14. Saad F, Gooren LJ. The Role of Testosterone in the Etiology and Treatment of Obesity, the Metabolic Syndrome, and Diabetes Mellitus Type 2. Journal of Obesity 2011. Article ID 471584. 10 pages doi:10.1155/2011/471584
15. Hu Y, Ding B, Shen Y, et al. Rapid Changes in Serum Testosterone in Men With Newly Diagnosed Type 2 Diabetes With Intensive Insulin and Metformin. Diabetes Care 2021 Apr;44(4):1059-61