Obecność cukrzycy istotnie zwiększa ryzyko ciężkiego przebiegu infekcji COVID-19, a śmiertelność może dotyczyć nawet 20-30 proc. pacjentów z cukrzycą hospitalizowanych na oddziałach intensywnej terapii. Gliptyny, należące do leków inkretynowych, są stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2, modulują odpowiedź zapalną, zwłaszcza w dolnych drogach oddechowych, i wywierają korzystny wpływ na rokowanie i przebieg zakażenia SARS-CoV-2. Agoniści GLP-1 również wydają się potencjalnymi kandydatami do leczenia pacjentów z COVID-19, z cukrzycą typu 2 lub nawet bez niej, gdyż wykazują właściwości przeciwzapalne oraz ochronne na tkankę płucną.

Epidemia COVID-19, wywoływana przez koronawirusa SARS-CoV-2, rozpoczęła sie w grudniu 2019 roku w mieście Wuhan w środkowych Chinach i 11 marca 2020 roku została uznana przez Światową Organizacje Zdrowia (WHO) za pandemie. U ludzi koronawirusy powodują zwykle łagodne infekcje górnych dróg oddechowych, ale w grupie pacjentów ze schorzeniami współistniejącymi mogą powodować zapalenie płuc o ciężkim przebiegu. Odsetek zgonów w przebiegu COVID-19 jest wyższy niż w przypadku wcześniejszych infekcji wirusami z grupy koronawirusów: SARS-CoV i MERS-CoV. Dlatego trwają intensywne badania i poszukiwania leków, które skutecznie będą zwalczały zakażenie i zminimalizują ryzyko śmiertelności.

CUKRZYCA I COVID-19

Dane epidemiologiczne wskazują na związek między obecnością istniejących wcześniej schorzeń i rozwój ciężkiego przebiegu infekcji SARS-CoV-2. Do potwierdzonych czynników ryzyka ciężkiego przebiegu i zgonu należą: płeć męska, zaawansowany wiek pacjenta oraz obecność schorzeń współistniejących takich jak: niewydolność serca, nerek i oddechowa, nadciśnienie tętnicze oraz obecność schorzeń naczyniowych OUN. Cukrzyca, obok wyżej wymienionych, również istotnie zwiększa ryzyko ciężkiego przebiegu COVID-19, a śmiertelność może dotyczyć nawet 20-30 proc. pacjentów z cukrzycą hospitalizowanych na oddziałach intensywnej terapii.

Osoby z cukrzycą, w wieku powyżej 65 lat, z nadciśnieniem tętniczym i ciężką otyłością (BMI ?40 kg/m2) są bardziej narażeni na infekcje COVID-19 o ciężkim przebiegu.

Zakażenie SARS-CoV-2 u chorych na cukrzycę, jak w każdym stanie zapalnym, sprzyja uwalnianiu hormonów stresu (m.in. glikokokortykosteroidów i katecholamin), co prowadzi do hiperglikemii i pogorszenia wyrównania cukrzycy.

Z drugiej strony retrospektywne badanie przeprowadzone w Wuhanie wykazało, że około 10 proc. pacjentów z cukrzycą typu 2 i infekcją COVID-19 miało przynajmniej jeden epizod hipoglikemii (<3,9 mmol/l). Hipoglikemia z kolei mobilizuje monocyty prozapalne i zwiększa reaktywność płytek krwi, przyczyniając się do wyższej śmiertelności z powodu powikłań sercowo-naczyniowych u chorych na cukrzycę i COVID-19. Hiperglikemia, hipoglikemia, a także narażenie na dużą zmienność glikemii to predyktory niekorzystnego rokowania u pacjentów hospitalizowanych z powodu COVID-19. Wahania glikemii nasilają stres oksydacyjny i zwiększają produkcję cytokin prozapalnych. Ponadto przypuszcza się, że podwyższone stężenie glukozy bezpośrednio sprzyja replikacji wirusa SARS-CoV-2. Wciąż pozostaje jednak nieznane, czy bardziej hiperglikemia, czy hipoglikemia wpływają na ciężkość zakażenia SARS-CoV-2 i w jaki sposób wirus zmienia wydzielanie endogennej insuliny.

CUKRZYCA I STAN ZAPALNY W PRZEBIEGU COVID-19

Cukrzyca to nie tylko zaburzenie metabolizmu węglowodanów, ale przede wszystkim przewlekły stan zapalny. Hiperglikemia i insulinooporność sprzyjają zwiększonej syntezie końcowych produktów glikacji (AGE) i cytokin prozapalnych. Nasilają stres oksydacyjny, a także stymulują produkcję cząsteczek adhezyjnych, które pośredniczą w stanie zapalnym. Nasilony proces zapalny wpływa na funkcje makrofagów, neutrofilów i limfocytów. W źle wyrównanej cukrzycy obserwuje się zahamowanie proliferacyjnej odpowiedzi limfocytów, upośledzenie funkcji monocytów/makrofagów i neutrofili, nieprawidłową reakcję nadwrażliwości typu opóźnionego oraz dysfunkcję aktywacji dopełniacza. W ludzkich monocytach podwyższone stężenie glukozy bezpośrednio zwiększa replikację SARS-CoV-2, a glikoliza podtrzymuje replikację wirusa poprzez wytwarzanie mitochondrialnych reaktywnych form tlenu i aktywację indukowanego niedotlenieniem czynnika 1?.

W cukrzycy typu 2 przeciwzapalna funkcja makrofagów i limfocytów T regulatorowych (Tregs) tkanki tłuszczowej zmienia charakter na prozapalny, co promuje narastanie insulinooporności i wpływa na uszkodzenie komórek ? wysp trzustkowych. Zmiana profilu immunologicznego zwiększa podatność na infekcje.

W tabeli 1 przedstawiono najczęściej występujące cytokiny pro- i przeciwzapalne, których równowaga w cukrzycy zostaje zachwiana na korzyść prozapalnych.

Wykazano również związek między aktywnością komórek NK (naturalni zabójcy) a kontrolą stężenia glukozy u pacjentów z zaburzeniami metabolizmu glukozy. Aktywność komórek NK jest niższa u pacjentów z cukrzycą typu 2 niż u pacjentów z prawidłową tolerancją glukozy.

DIPEPTYDYLO-PEPTYDAZA 4 (DPP-4) I ZMIANY ZAPALNE PŁUC

U pacjentów z ciężkim przebiegiem COVID-19 wykazano ekstremalnie wysokie stężenie cytokin prozapalnych, które określa się zespołem burzy cytokinowej. Obecność cytokin w tkance płucnej hamuje poziom krążących interleukin przeciwzapalnych, prowadząc do szybkiego rozwoju ostrej niewydolności oddechowej (Acute Respiratory Distress Syndrome ? ARDS).

Hormony inkretynowe: GLP-1 (glukagon-like peptide 1) i GIP (glucose-insulinotropic peptide) są niezbędne w regulacji gospodarki węglowodanowej. Szczególnie GLP-1, który jest wydzielany w odpowiedzi na posiłek, prowadzi do obniżenia stężenia glukozy w surowicy krwi, a działa przez zwiększenie wydzielania insuliny i zahamowanie wydzielania glukagonu.

Dipeptydylo-peptydaza-4 jest enzymem, który rozkłada endogenne GLP-1 i GIP do nieaktywnych metabolitów, co wpływa na wydłużenie okresu ich półtrwania i zwiększenie biodostępności endogennych inkretyn, nasilając tym samym efekty ich fizjologicznego działania.

Receptor enzymu dipeptydylo-peptydazy-4 ulega ekspresji na powierzchni większości komórek (komórki macierzyste, zrębowe, odpornościowe, śródbłonkowe) i jest związany z regulacją odporności, transdukcją sygnałów i apoptozą komórek.

DPP-4 odgrywa integralną rolę w układzie odpornościowym jako marker aktywowanych limfocytów T i regulator ekspresji wielu chemokin, w tym CCL5 (C-C motif chemokine ligand 5), CXCL12 (C-X-C motif chemokine 12), CXCL2 (C-X-C motif chemokine ligand 2) i CXCL11 (znany również jako I-TAC- interferon-inducible T-cell alpha chemoattractant).

DPP-4 jest nie tylko białkiem błony komórkowej, ale jest również uwalniany do krwiobiegu jako rozpuszczalny DPP-4. Niejasne jest, czy rozpuszczalny DPP-4 może pełnić rolę receptora wirusa, czy też zapewnia ochronę podczas infekcji SARS-CoV-2.

Liczne badania wskazują, że układ związany z DPP-4 ma znaczenie nie tylko w gospodarce węglowodanowej, ale także wpływa na układ immunologiczny, zwiększając stężenie IL-6 i TNF-? w monocytach. DPP-4, znana także jako powierzchowna proteina komórek limfatycznych CD26, wykazuje również ekspresję w innych komórkach immunologicznych, wpływając na ich funkcję. Do komórek tych należą limfocyty T CD4+, CD8+, limfocyty B, komórki NK, komórki dendrytyczne i makrofagi. DPP-4 może również modulować wiele cytokin, chemokin i hormonów peptydowych.

Odkrycie, że domena wiążąca receptor DPP-4 oddziałuje z deaminazą adenozyny (ADA) w ludzkich limfocytach T CD4+ i CD8+ wskazuje na możliwą modulację układu odpornościowego gospodarza przez SARS-CoV-2. Zatem domena wiążąca receptor DPP-4 może reprezentować potencjalną strategię leczenia zakażenia SARS-CoV-2.

DPP-4/CD26 jest również obecna na komórkach pęcherzykowych typu I i typu II, makrofagach pęcherzyków płucnych, endotelium naczyniowym i mezotelium opłucnowym. Istnieją dowody, że DPP-4/CD26 odgrywa rolę w rozwoju chorób płuc, takich jak astma, przewlekła obturacyjna choroba płuc i włóknienie płuc. DPP-4 może promować aktywację fibroblastów, zależną od TGF-?.

INHIBITORY DPP-4 I ZMIANY ZAPALNE PŁUC

Jeśli układ DPP-4 jest zaangażowany w procesy immunologiczne i zapalne, należałoby oczekiwać, że zahamowanie tego szlaku przełoży się na korzystne efekty w tym zakresie. Ocena wpływu zahamowania tego układu jest możliwa z wykorzystaniem inhibitorów DPP-4 (gliptyn), które od kilku lat z powodzeniem są stosowane w leczeniu cukrzycy typu 2.

Gliptyny wpływają przeciwzapalnie na szereg komórek: limfocyty T, makrofagi i adipocyty. Uwzględniając choroby płuc, badacze wykazali bezpośredni przeciwzapalny wpływ inhibitorów DPP-4 na komórki nabłonkowe płuc, a także na zmniejszenie stężenia TNF -?, IL-1?, IL-10. Badania przedkliniczne sugerują, że inhibitory DPP-4 mogą zmniejszać internalizację i działanie SARS-CoV- 2.

INKRETYNY I COVID-19

Dotychczas nie ma jednoznacznych dowodów, które wskazywałyby na immunomodulujący wpływ gliptyn na przebieg COVID-19.

Analiza retrospektywna pacjentów hospitalizowanych w północnych Włoszech wykazała, że ?ekspozycja na inhibitory DPP- 4 u pacjentów z cukrzycą typu 2 (DMT2) była podobna u pacjentów z (10,6 proc.) i bez (8,8 proc.) COVID-19, u pacjentów zgłaszających się do miejscowej poradni (15,4 proc.) i u hospitalizowanych z innych powodów (8,5 proc.). Odsetek stosowania gliptyn był również podobny u pacjentów z DMT2 hospitalizowanych z powodu zapalenia płuc w przebiegu COVID-19 (11,3 proc.) oraz z zapaleniem płuc o innej etiologii (10,3 proc.). Ponieważ pacjenci z DMT2 z COVID-19, którzy stosowali inhibitory DPP-4, mieli porównywalne wyniki z tymi, którzy ich nie stosowali, autorzy nie potwierdzili hipotezy, że inhibitory DPP-4 mogą chronić przed COVID-19. W innym retrospektywnym badaniu kliniczno-kontrolnym z północnych Włoch leczenie sitagliptyną podczas hospitalizacji wiązało się ze zmniejszeniem śmiertelności i poprawą wyników klinicznych w tej grupie chorych. Inna włoska seria przypadków opisywała związek między leczeniem inhibitorem DPP-4 a statystycznie istotnie mniejszą śmiertelnością, jednak wynik ten oparto tylko na 11 pacjentach (z których jeden zmarł). Dlatego też konieczne jest przeprowadzenie dalszych prospektywnych, randomizowanych badań klinicznych w różnych populacjach pacjentów z DMT2 i COVID-19, by ocenić potencjalne korzyści w zakresie przeżycia związanego z hamowaniem DPP-4 u pacjentów z COVID-19 i cukrzycą typu 2.

Drugą grupą leków inkretynowych stosowaną w leczeniu cukrzycy są agoniści receptora GLP-1 (GLP-1RA). Prowadzą one do zwiększenia stężenia GLP-1 i działają z pominięciem układu DPP-4. Działanie hipoglikemizujące GLP-1RA opiera się na utrzymaniu podwyższonego stężenia GLP-1, które zwiększa wydzielanie insuliny zależne od posiłku, zmniejsza wydzielanie glukagonu i hamuje opróżnianie żołądka. Można je podzielić na krótko działające (eksenatyd, liksysenatyd) lub długo działające (liraglutyd, semaglutyd, dulaglutyd, eksenatyd o przedłużonym uwalnianiu, albiglutyd) i są stosowane podskórnie. Trwają badania nad doustnymi GLP-1RA. Leki te promują redukcję masy ciała i część z nich wpływa korzystnie na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego. U ludzi receptory GLP-1 są obecne w różnych komórkach i narządach, w tym w nerkach, płucach, sercu, komórkach śródbłonka i komórkach nerwowych. Terapie oparte na GLP-1 zmniejszają produkcję cytokin zapalnych i infiltrację komórek odpornościowych, co z kolei może przełożyć się na przebieg infekcji COVID-19. Podawanie agonistów GLP-1 obniżało stężenie IL-6 w osoczu, stężenie cząsteczki adhezji międzykomórkowej-1 i markerów stresu oksydacyjnego.

Właściwości przeciwzapalne GLP-1RA są głównie oparte na stymulacji szlaku sygnałowego eNOS/sGC/ PKG (endothelial nitric oxide synthases/soluble guanylate cyclase/protein kinase G) i inaktywacji sygnalizacji NF-?B (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), a także zmniejszeniu ekspresji cytokin prozapalnych i chemokin. Co więcej, liczne badania przedkliniczne wykazały, że GLP-1RA hamowało stan zapalny dróg oddechowych i tkanki płucnej, zmniejszało produkcję cytokin i wydzielanie śluzu oraz zachowywało czynność płuc. Wykazano, że zastosowanie agonistów GLP -1 poprawiało czynność dróg oddechowych, ocenianą parametrami spirometrycznymi (FEV1, FVC, MEF75 i MEF50), niezależnie od stężenia glukozy we krwi u pacjentów z cukrzycą typu 2 bez współistniejącej obturacyjnej choroby płuc.

Od czasu gdy stwierdzono, że SARS-CoV-2 wykorzystuje ACE-2 jako komórkę receptora wejściowego istnieją ciągłe spekulacje, czy stosowanie leków zwiększających aktywność ACE-2 zwiększa podatność na zakażenie COVID- 19 i/lub ryzyko wystąpienia cięższych postaci choroby. Dane opisujące zależność między ACE-2 i agonistami GLP-1 są nieliczne i opierają się tylko na kilku badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na modelach zwierzęcych. Aktualnie żadne badania przeprowadzone u ludzi nie wykazało wpływu agonistów GLP-1R na ACE-2 w zakresie układu oddechowego. Istnieją jednak spekulacje, że leki wpływające na ACE-2 mają korzystny wpływ na przebieg zakażenia SARS-CoV-2, poprzez nasilenie działania przeciwzapalnego, obniżającego stres oksydacyjny.

Sugeruje się, że leki inkretynowe mogą stanowić nową potencjalną grupę w leczeniu ARDS, zwłaszcza u chorych z cukrzycą typu 2 i z zapaleniem płuc w prze-biegu infekcji SARS-CoV-2, a w przyszłości być może również u chorych bez cukrzycy.

WNIOSKI

Podczas pandemii COVID-19 u chorych na cukrzycę sama infekcja oraz leki stosowane w jej leczeniu mogą zwiększać stężenie glikemii w surowicy krwi i wpływać na dekompensację choroby. Inhibitory DPP-4, modulując odpowiedź zapalną zwłaszcza w dolnych drogach oddechowych, wydają się dobrą opcją terapeutyczną i zapewne wywierają korzystny wpływ na rokowanie i przebieg zakażenia SARS-CoV-2. Jednak wykorzystanie leków inkretynowych, zarówno inhibitorów DPP-4, jak i agonistów GLP-1, w leczeniu chorych z COVID-19 wymaga przeprowadzenia dalszych badań, które jednoznacznie potwierdziłyby korzyści w zakresie przeżycia u pacjentów z COVID-19 i cukrzycą typu 2.

Dr n. med. Edyta Cichocka

Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Nefrologii w Zabrzu, Śląski Uniwersytet Medyczny w Katowicach

Piśmiennictwo dostępne u autorki

Artykuł Dr n. med. Edyta Cichocka: Potencjalna rola leków inkretynowych w cukrzycy i infekcji COVID-19 pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Indywidualizacja terapii jest w cukrzycy podstawową zasadą. Każda z insulin znajduje swojego odbiorcę i okazuje się w efekcie dla niego idealna ? mówi prof. dr hab. n. med. Grzegorz Dzida, z Katedry i Kliniki Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.

Bez hormonu insuliny chory na cukrzycę nie może funkcjonować. Na rynku istnieje szereg różnych insulin: zwierzęce, ludzkie, długo działające, ultraszybko działające? Czy jest to komfort dla pacjenta, czy raczej może wywołać u niego chaos z powodu natłoku różnych preparatów?

Faktycznie można odnieść takie wrażenie, ale jest ono mylne. Mamy pełną różnorodność insulin dostępnych na rynku, bo tego wymaga indywidualizowanie terapii chorego na cukrzycę.

Insuliny zwierzęce są już obecnie marginalnie wykorzystywane, natomiast insuliny ludzkie i insuliny o zmodyfikowanej cząsteczce, czyli analogi ludzkich insulin, funkcjonują w różnych preparatach, o różnym czasie działania. Są preparaty doposiłkowe, preparaty insuliny bazowej, mieszanki, połączenia insuliny z analogami GLP-1, połączenia dwóch analogów insuliny.

Indywidualizacja terapii jest w cukrzycy podstawową zasadą. To znaczy, że musimy dopasować schemat leczenia do potrzeb pacjenta, do jego wymagań, wieku, stylu życia. Dlatego potrzebujemy wielu różnych narzędzi, żeby optymalnie dobrać odpowiedni zestaw preparatów. I absolutnie nie widzę w tym chaosu. Każda z tych insulin znajduje swojego odbiorcę i okazuje się w efekcie dla niego idealna.

W leczeniu chorób przewlekłych, takich jak cukrzyca, podstawową sprawą jest akceptacja leczenia. Pacjent, który przez całe życie lub przez dłuższy czas będzie musiał wstrzykiwać do własnego ciała preparat, musi go po prostu akceptować i być pewnym jego działania. Na podstawie danych o pacjencie, jego stylu życia, odżywianiu, wysiłku fizycznym, pracy zawodowej, możemy zaproponować zestaw, który wydaje się nam optymalny, ale ostateczna decyzja należy do pacjenta. Bo to on codziennie czy kilka razy dziennie będzie musiał ten lek podawać sobie podskórnie.

Wiele osób obawia się stosowania insuliny właśnie z powodu konieczności iniekcji. Trzymają się kurczowo metforminy lub innych tabletek. Czy jest szansa na insulinę doustną?

Znani producenci insuliny prowadzą badania nad jej postacią doustną. Prace nad nią są zaawansowane. Obecnie są dostępne insuliny w postaci aerozolu na śluzówkę języka. Tzw. oralina jest dostępna w Indiach, ale nie można z niej korzystać w krajach europejskich i Stanach Zjednoczonych, ponieważ nie przeszła odpowiednich badań i testów.

W przypadku cukrzycy typu 2 pierwszą terapią iniekcyjną powinny być analogi GLP-1, czyli leki inkretynowe. Były to leki iniekcyjne do podawania raz w tygodniu. Ale w odpowiedzi na zapotrzebowanie opracowano przełomowy lek: analog GLP-1 białkowy (peptydowy) w postaci doustnej, zarejestrowany też w Europie. Jest to semaglutyd, który u nas występuje w postaci preparatu podawanego iniekcyjnie raz w tygodniu, natomiast jest już dostępna jego wersja doustna.

Czy widoczny jest postęp technologiczny w grupach insulin długo działających i ultraszybko działających?

Insuliny ultraszybko działające nazywamy insulinami doposiłkowymi, a insuliny długo działające ? bazowymi. Pojawiła się ostatnio druga generacja analogów długo działających, które działają jeszcze dłużej niż przez dobę. Są to degludec i glargina U300. Jeżeli chodzi o insuliny doposiłkowe, dzielimy je na insuliny krótko działające, czyli insuliny ludzkie, na insuliny szybko działające, czyli analogi insulin, i na insulinę ultraszybko działającą, która praktycznie zaczyna działać już w momencie wstrzyknięcia.

Od niedawna są dostępne najnowsze insuliny długo działające Tresiba oraz Ryzodeg. Jak Pan ocenia działanie tych najnowszych preparatów w grupach pacjentów z cukrzycą typu 1 i typu 2?

Tresiba jest powszechnie stosowana w cukrzycy typu 1 na całym świecie, jej czas działania przekracza najczęściej dobę, ale bywa, że trwa nawet do trzech dni. Nie u każdego chorego taka aktywność utrzymuje się tak długo, więc stosuje się ją raz dziennie o dowolnej porze. Ta insulina jest bezszczytowa i jej przewidywalny profil działania zmniejsza ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Główna zaleta tego hormonu to przewidywalność działania i niskie ryzyko niedocukrzeń.

A Ryzodeg?

Jest preparatem dwuanalogowym: zawiera Tresibę jako bazę i dodatkowo jeszcze analog szybko działający, dlatego ma inne zastosowanie. Trzeba go wstrzyknąć przed głównym posiłkiem, ponieważ analog szybko działający wpłynie w organizmie na węglowodany i białka z posiłku, a pozostała część preparatu zapewni stałe stężenie insuliny dłużej niż dobę. W związku z tym Ryzodeg jest preferowany u pacjentów z cukrzycą typu 2. Jego zaletą jest elastyczność podania, ponieważ pora posiłku i wstrzyknięcia może być dowolna w ciągu dnia.

Jakie są wady tych preparatów?

Nie ma idealnej insuliny ? każda może powodować ryzyko hipoglikemii, ale w ich przypadku jest ono znamiennie mniejsze. Dążymy do ideału i wydaje się, że degludec jest do niego zbliżony. Niemniej trwają już zaawansowane prace nad insuliną bazową, która będzie podawana raz w tygodniu.

Zawsze w momencie pojawienia się nowych insulin chciałoby się powiedzieć o przełomie w leczeniu cukrzycy, ale zwykle to jedynie krok w dobrym kierunku. Na ile nowe insuliny zbliżają nas do idealnego stanu fizjologicznego?

Przez cały czas u chorych z cukrzycą próbujemy naśladować fizjologię. Zarówno degludec, jak i glargina U300 zapewniają stały poziom insuliny, bez wahań. Do pewnego stopnia naśladuje to prawidłowo funkcjonujący organizm, ale jeszcze nam trochę brakuje do ideału. Pierwszym przełomem było przejście od insulin zwierzęcych do insulin ludzkich, a drugim ? na przełomie wieków ? wprowadzenie analogów długo działających i szybko działających. Analogi długo działające drugiej generacji są lepsze, wygodniejsze i bezpieczniejsze dla pacjenta, ale przełomem bym jeszcze tego nie nazwał. Choć niektórzy pacjenci, którzy otrzymują tę nową insulinę, odczuwają wyraźną różnicę. Czują się pewniej i lepiej.

Jakie badania przeszły nowe insuliny?

Insulina degludec przeszła bardzo ważne badanie ? DEVOTE ? pod kątem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego. Wiadomo więc, że jest bezpieczna dla serca, naczyń krwionośnych, mózgu, powoduje mniej niedocukrzeń. Ryzodeg też przeszedł pomyślnie badania. Nowe insuliny mają wszystkie badania dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa.

Czego się Pan spodziewa w najbliższej przyszłości w diagnostyce i leczeniu cukrzycy? Czy na przykład peny odejdą do lamusa, tak jak żegnamy się z glukometrami?

Nie sądzę. Co prawda myśli się o przezskórnym podawaniu insuliny, czy też o dozownikach wszczepianych pod skórę, jednak nie jest to kwestia najbliższej przyszłości. Postęp technologiczny w dalszym ciągu natrafia na duże trudności w naśladowaniu fizjologii. Taką próbą będzie zapewne tzw. sztuczna (bioniczna) trzustka, czyli pompa podająca insulinę podskórnie, sterowana cały czas stałym odczytem stężenia glukozy. Człowiek jest tak skomplikowaną strukturą, że dzisiejsze możliwości technologiczne niestety nie potrafią jeszcze dokładnie odtworzyć procesu fizjologicznego.

Rozmawiał Ryszard Sterczyński

Artykuł Prof. Grzegorz Dzida: Im więcej dostępnych insulin, tym lepiej dla pacjenta pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Chorzy na cukrzycę, którzy otrzymywali empagliflozynę, umierali o ok. 38 proc. rzadziej z przyczyn sercowo-naczyniowych, mniejsze było też ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca ? mówi prof. dr hab. n. med. Maciej Małecki, Kierownik Katedry i Kliniki Chorób Metabolicznych UJ CM w Krakowie.

Kiedy pod koniec 2015 roku zostały opublikowane wyniki badania EMPA-REG OUTCOME, dotyczące pierwszego leku z grupy nowej klasy leków przeciwcukrzycowych, empagliflozyny, środowisko diabetologów uznało to za przełom. Wyniki okazały się bowiem zaskakujące i obiecujące.

Te leki, flozyny, inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2, SGLT2, nie tylko wykazały się solidnym efektem hipogligemizującym, nie tylko obniżały masę ciała, ale też wykazywały działanie kardioprotekcyjne. Chorzy na cukrzycę, którzy otrzymywali empagliflozynę, umierali o ok. 38 proc. rzadziej z przyczyn sercowo-naczyniowych, mniejsze było też ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca.

Od kilku lat Amerykańska Agencja do spraw Żywności i Leków (FDA) nakazuje, aby wszystkie leki były badane także pod kątem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego. Przed flozynami były już takie, które owszem, potwierdzały to bezpieczeństwo, jednak dopiero flozyny pokazały, że nie tylko są bezpieczne dla serca, ale mogą też zmniejszać ryzyko niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych.

I to właśnie uznaliśmy za przełom. Co ciekawe, do tej pory właściwie nadal nie wiadomo, na czym dokładnie polega kardioprotekcyjny mechanizm flozyn. Potrzebne są dalsze badania w tym kierunku. Wiadomo, że flozyny powodują cukromocz, dzięki czemu następuje obniżenie stężenia cukru we krwi. Korygują jeden z mechanizmów hiperglikemii w cukrzycy typu 2, a mianowicie zwiększoną reabsorpcję glukozy w nerkach. Może zastanawiać, skąd tak odległy efekt lokalizacyjnie, właśnie kardioprotekcyjny.

Na to pytanie odpowiedzą liczne badania, prowadzone zarówno w zakresie nauk podstawowych, jak i klinicznych. Zapewne nie ma jednego uniwersalnego mechanizmu, a pozytywny efekt jest sumą szeregu czynników ? działania sodopędnego, zmniejszenia stresu oksydacyjnego, przestrojenia metabolizmu komórek, w tym kardiocytów, i szeregu innych.

Po empagliflozynie rozpoczęły się badania nad kolejnymi lekami z grupy flozyn. One również wykazywały działanie kardioprotekcyjne. Na tyle, że badacze zaczęli mówić o ?efekcie klasy leków SGLT2?. Pojawiają się kolejni przedstawiciele tej grupy leków. Czy istotnie możemy mówić o ?efekcie klasy??

Po ukończeniu pierwszego badania z empagliflozyną, zastanawiano się, czy zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego to efekt konkretnej cząsteczki, czy może całej klasy leków. Kolejne badania kolejnych cząsteczek, kanagliflozyny i dapagliflozyny, zdawały się potwierdzać, że rzeczywiście mamy do czynienia z ?efektem klasy?. Jednak dziś zdania są już podzielone. Ostatnie badanie nowej cząsteczki pokazuje, że nie wszystkie flozyny wykazują podobne działania, nie wszystkie wypadają równie korzystnie. Czyli nie każda flozyna będzie miała te dodatkowe działania, poza obniżaniem stężenia cukru we krwi czy zmniejszaniem masy ciała. Nie każda będzie wykazywała ten sam czy nawet podobny mechanizm działania.

Niezależnie od dalszych badań nad mechanizmem flozyn, część kardiologów już dziś zaleca, aby u chorych na cukrzycę albo nawet u tych w stanie przedcukrzycowym, z ryzykiem sercowo-naczyniowym, jako lek pierwszego rzutu stosować flozyny, jeszcze przed standardem terapii, czyli metforminą.

Istotnie, takie jest stanowisko Europejskiego Towarzystwa  Kardiologicznego,  jednak  nie  zostało  ono zaakceptowane  ani  przez  Europejskie  Towarzystwo Diabetologiczne, ani przez Polskie Towarzystwo Diabetologiczne.  Mimo  że  środowisko  diabetologiczne wręcz entuzjastycznie przyjęło flozyny, to w dalszym ciągu stoimy na stanowisku, że jako pierwszy lek w cukrzycy typu 2 należy stosować metforminę. A dopiero wówczas, gdy pacjent przestaje na nią odpowiadać, gdy metformina już nie jest wystarczająca, sięgać po flozyny lub leki inkretynowe. Zapewne jednak oba stanowiska będą ewoluować i wkrótce znajdziemy wspólny dla obu środowisk punkt widzenia. Oczekiwana rejestracja niektórych flozyn do leczenia niewydolności serca, niezależnie od tego, czy pacjent ma cukrzycę typu 2, czy nie, taki konsensus między kardiologami i diabetologami niewątpliwie ułatwi.

Zarówno inhibitory SGLT2, jak i agoniści GLP-1 mają, oczywiście poza obniżaniem stężenia cukru we krwi, udokumentowane działanie kardioprotekcyjne, obniżają ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego, jednak działają inaczej. Kiedy zaleca się stosować flozyny, a kiedy leki inkretynowe?

Leki inkretynowe naśladują działanie inkretyn, naturalnych hormonów, wytwarzanych w przewodzie pokarmowym podczas jedzenia. Głównym hormonem inkretynowym jest cząsteczka GLP-1, która stymuluje wydzielanie insuliny, hamuje produkcję glukozy w wątrobie, zmniejsza apetyt, co skutkuje zmniejszeniem masy ciała. Dlatego są one wskazane dla chorych na cukrzycę, ze znaczną otyłością, choć oczywiście nie można ich szufladkować jedynie do tej grupy.

Mechanizm działania flozyn jest inny, one powodują cukromocz. Owszem, wpływają także na redukcję masy ciała, ale w mniejszym stopniu. Pacjentowi z niewydolnością serca i cukrzycową chorobą nerek zalecimy raczej flozyny. Co najbardziej istotne, i jedna, i druga grupa leków wykazuje efekt kardioprotekcyjny i jest rekomendowana u pacjentów po przebytych epizodach sercowo-naczyniowych lub z bardzo dużym ryzykiem ich wystąpienia.

Wróćmy jeszcze do flozyn, bo od nich zaczęła się nowa era w leczeniu cukrzycy. Spotkałam się z określeniem, że po EMPA-REG OUTCOME nastąpił zupełne nowy krajobraz. Sądząc po kolejnych badaniach, flozyny mogą nas jeszcze niejednym zaskoczyć?

Sądzę, że tak. Myślę, że wkrótce dowiemy się więcej na temat mechanizmu ich działania, a to może otworzyć pole do nowych badań. Na razie cieszymy się rychłą perspektywą zmiany ich Charakterystyki Produktu Leczniczego oraz możliwością ich stosowania w nowych grupach pacjentów z uszkodzeniem nerek i niewydolnością serca.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Prof. Maciej Małecki: Flozyny jeszcze niejednym mogą nas zaskoczyć pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

ROZMOWA Z PROF. MACIEJEM MAŁECKIM, PAST-PREZESEM POLSKIEGO
TOWARZYSTWA DIABETOLOGICZNEGO, KIEROWNIKIEM ODDZIAŁU
KLINICZNEGO CHORÓB METABOLICZNYCH SZPITALA
UNIWERSYTECKIEGO W KRAKOWIE.

W leczeniu cukrzycy pojawia się coraz więcej nowych leków, które mają na celu nie tylko obniżenie stężenia glukozy we krwi, ale też zapobieganie powikłaniom. I pod tym kątem prowadzone są właśnie kolejne badania kolejnych leków. Od czego, tak najogólniej, zależy leczenie cukrzycy?

Od patogenezy jej powstawania, czyli od mechanizmów, które doprowadzają do jej pojawienia się. Pierwszy mechanizm polega na upośledzeniu wydzielania insuliny, drugi ? na insulinooporności, czyli nieprawidłowym działaniu insuliny w mięśniach, tkance tłuszczowej, wątrobie. Leczenie będzie więc polegało albo na doprowadzeniu do zwiększonego wydzielania insuliny, albo na poprawieniu wrażliwości na jej działanie w tkankach obwodowych, a najczęściej na łączeniu obu tych efektów. Dzięki pojawieniu się nowej grupy leków od niedawna możliwy jest też inny sposób leczenia, niezależny od insuliny, a polegający na stosowaniu leków, które obniżają wchłanianie glukozy w nerkach, co sprzyja jej wydalaniu wraz z moczem. Tym samym jej stężenie we krwi spada. Generalnie możemy więc powiedzieć, że w leczeniu cukrzycy mamy teraz całkiem inną strategię niż przed laty. Dziś w terapii nie chodzi jedynie o normalizację glikemii we krwi, ale taką strategię, która będzie zmniejszała ryzyko jej powikłań. I tych najczęstszych, sercowo-naczyniowych, i nefrologicznych, i jeszcze innych oraz taką, która nie będzie powodowała hipoglikemii. A nowoczesne leki ? flozyny i inkretyny ? nie bez powodu nazywane są lekami inteligentnymi, gdyż działają tak, że nie powodują niedocukrzeń, wiedzą, kiedy zacząć obniżać stężenie cukru we krwi.

Korzyścią, którą powodują te nowoczesne leki, jest również redukcja masy ciała, co w cukrzycy stanowi ogromny problem, gdyż nadwaga i otyłość często towarzyszą tej chorobie. A spadek masy ciała o 5-10 proc. może znacznie poprawić kontrolę glikemii i ograniczyć ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych. W badaniach wykazano, że zwłaszcza inkretyny, podawane w iniekcjach, mogą przyczyniać się do utraty nadmiernych kilogramów. Jakie mechanizmy o tym zadecydowały?

Leki inkretynowe naśladują działanie inkretyn ? naturalnych hormonów, wytwarzanych w przewodzie pokarmowym podczas jedzenia. Głównym hormonem inkretynowym jest cząsteczka GLP-1, która stymuluje wydzielanie insuliny, hamuje produkcję glukozy w wątrobie, hamuje opróżnianie żołądka, zmniejsza apetyt, czego skutkiem jest zmniejszenie masy ciała. Tak więc leki naśladujące działanie naturalnych inkretyn są idealne dla chorych na cukrzycę, zmagających się z nadwagą i otyłością.

Ale flozyny, druga grupa nowoczesnych leków, też powodują zmniejszenie masy ciała?

Tak, one także, choć w nieco mniejszym stopniu i poprzez inny mechanizm, redukują wagę pacjenta. Gdy duża masa ciała jest podstawowym problemem, sięgamy więc w pierwszym rzędzie po inkretyny w iniekcji.

Inkretyny są bardzo zróżnicowaną grupą leków.

Tu mamy analogi GLP-1 podawane w podskórnych iniekcjach i inhibitory DPP-4, w formie tabletek. W badaniach wykazano, że leki inkretynowe w zastrzykach, czyli analogi GLP-1, redukują masę ciała silniej niż inhibitory DPP-4, a przede wszystkim niektóre z nich mają dodatkowe działanie kardioprotekcyjne.

Jak najkrócej można określić właściwości leków inkretynowych, jakie są najistotniejsze ich cechy?

Odnosząc się do agonistów receptora GLP-1, czyli inkretyn w zastrzykach, można to ująć w kilku najważniejszych punktach. Ponieważ mówimy o lekach przeciwcukrzycowych, przede wszystkim jest to więc silne obniżaniestężenia glukozy we krwi. Drugą ich istotną właściwością jest wspomniana już redukcja masy ciała. Wreszcie ? brak hipoglikemii. W końcu, działanie kardioprotekcyjne.

Jak i kiedy stosuje się leki inkretynowe?

Bierze się pod uwagę kilka czynników, zwłaszcza obciężenia sercowo-naczyniowe, ryzyko hipoglikemii, masę ciała. Leki inkretynowe, zgodnie z zaleceniami międzynarodowych towarzystw diabetologicznych, przede wszystkim należałoby podawać w terapii skojarzonej, w drugim lub trzecim rzucie terapii. Jako jeden z czynników, który bierze się pod uwagę przy wyborze metody leczenia, należy wymienić także koszty terapii. To niestety zawsze musimy brać pod uwagę. Niestety, gdyż mimo tak dużej skuteczności tych nowych leków, mimo rekomendacji towarzystw diabetologicznych, także i Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, wciąż nie znajdują miejsca na listach refundacyjnych. A nie każdego pacjenta na taką terapię stać. Dlatego jeśli podstawowy lek, metformina, nie wystarcza i zaczynamy się zastanawiać, co dalej, musimy uwzględniać możliwości finansowe pacjenta. Zwykle w takich przypadkach proponuje
się pochodne sulfonylomocznika, które są refundowane.

Co należałoby zmienić, żeby poprawić tę sytuację i żeby polscy chorzy na cukrzycę mieli pełniejszy dostęp do nowych terapii? Bo zapewne nie tylko finanse o tym decydują.

Dominuje polityka krótkowzroczna. Patrzy się na efekty doraźne, a nie na korzyści w dłuższej perspektywie. Na to, że dostęp do tych leków przełoży się na zmniejszenie schorzeń układu krążenia, zmniejszenie populacji z nadwagą i otyłością. Tak więc to sprawa i edukacji, i świadomości, i lepszej organizacji systemowej opieki diabetologicznej.

Rozmawiała Bożena Stasiak

Artykuł Inkretyny w walce z otyłością pochodzi z serwisu Świat Lekarza.