Chorzy na cukrzycę, którzy otrzymywali empagliflozynę, umierali o ok. 38 proc. rzadziej z przyczyn sercowo-naczyniowych, mniejsze było też ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca ? mówi prof. dr hab. n. med. Maciej Małecki, Kierownik Katedry i Kliniki Chorób Metabolicznych UJ CM w Krakowie.
Kiedy pod koniec 2015 roku zostały opublikowane wyniki badania EMPA-REG OUTCOME, dotyczące pierwszego leku z grupy nowej klasy leków przeciwcukrzycowych, empagliflozyny, środowisko diabetologów uznało to za przełom. Wyniki okazały się bowiem zaskakujące i obiecujące.
Te leki, flozyny, inhibitory kotransportera sodowo-glukozowego typu 2, SGLT2, nie tylko wykazały się solidnym efektem hipogligemizującym, nie tylko obniżały masę ciała, ale też wykazywały działanie kardioprotekcyjne. Chorzy na cukrzycę, którzy otrzymywali empagliflozynę, umierali o ok. 38 proc. rzadziej z przyczyn sercowo-naczyniowych, mniejsze było też ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca.
Od kilku lat Amerykańska Agencja do spraw Żywności i Leków (FDA) nakazuje, aby wszystkie leki były badane także pod kątem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego. Przed flozynami były już takie, które owszem, potwierdzały to bezpieczeństwo, jednak dopiero flozyny pokazały, że nie tylko są bezpieczne dla serca, ale mogą też zmniejszać ryzyko niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych.
I to właśnie uznaliśmy za przełom. Co ciekawe, do tej pory właściwie nadal nie wiadomo, na czym dokładnie polega kardioprotekcyjny mechanizm flozyn. Potrzebne są dalsze badania w tym kierunku. Wiadomo, że flozyny powodują cukromocz, dzięki czemu następuje obniżenie stężenia cukru we krwi. Korygują jeden z mechanizmów hiperglikemii w cukrzycy typu 2, a mianowicie zwiększoną reabsorpcję glukozy w nerkach. Może zastanawiać, skąd tak odległy efekt lokalizacyjnie, właśnie kardioprotekcyjny.
Na to pytanie odpowiedzą liczne badania, prowadzone zarówno w zakresie nauk podstawowych, jak i klinicznych. Zapewne nie ma jednego uniwersalnego mechanizmu, a pozytywny efekt jest sumą szeregu czynników ? działania sodopędnego, zmniejszenia stresu oksydacyjnego, przestrojenia metabolizmu komórek, w tym kardiocytów, i szeregu innych.
Po empagliflozynie rozpoczęły się badania nad kolejnymi lekami z grupy flozyn. One również wykazywały działanie kardioprotekcyjne. Na tyle, że badacze zaczęli mówić o ?efekcie klasy leków SGLT2?. Pojawiają się kolejni przedstawiciele tej grupy leków. Czy istotnie możemy mówić o ?efekcie klasy??
Po ukończeniu pierwszego badania z empagliflozyną, zastanawiano się, czy zmniejszenie ryzyka sercowo-naczyniowego to efekt konkretnej cząsteczki, czy może całej klasy leków. Kolejne badania kolejnych cząsteczek, kanagliflozyny i dapagliflozyny, zdawały się potwierdzać, że rzeczywiście mamy do czynienia z ?efektem klasy?. Jednak dziś zdania są już podzielone. Ostatnie badanie nowej cząsteczki pokazuje, że nie wszystkie flozyny wykazują podobne działania, nie wszystkie wypadają równie korzystnie. Czyli nie każda flozyna będzie miała te dodatkowe działania, poza obniżaniem stężenia cukru we krwi czy zmniejszaniem masy ciała. Nie każda będzie wykazywała ten sam czy nawet podobny mechanizm działania.
Niezależnie od dalszych badań nad mechanizmem flozyn, część kardiologów już dziś zaleca, aby u chorych na cukrzycę albo nawet u tych w stanie przedcukrzycowym, z ryzykiem sercowo-naczyniowym, jako lek pierwszego rzutu stosować flozyny, jeszcze przed standardem terapii, czyli metforminą.
Istotnie, takie jest stanowisko Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego, jednak nie zostało ono zaakceptowane ani przez Europejskie Towarzystwo Diabetologiczne, ani przez Polskie Towarzystwo Diabetologiczne. Mimo że środowisko diabetologiczne wręcz entuzjastycznie przyjęło flozyny, to w dalszym ciągu stoimy na stanowisku, że jako pierwszy lek w cukrzycy typu 2 należy stosować metforminę. A dopiero wówczas, gdy pacjent przestaje na nią odpowiadać, gdy metformina już nie jest wystarczająca, sięgać po flozyny lub leki inkretynowe. Zapewne jednak oba stanowiska będą ewoluować i wkrótce znajdziemy wspólny dla obu środowisk punkt widzenia. Oczekiwana rejestracja niektórych flozyn do leczenia niewydolności serca, niezależnie od tego, czy pacjent ma cukrzycę typu 2, czy nie, taki konsensus między kardiologami i diabetologami niewątpliwie ułatwi.
Zarówno inhibitory SGLT2, jak i agoniści GLP-1 mają, oczywiście poza obniżaniem stężenia cukru we krwi, udokumentowane działanie kardioprotekcyjne, obniżają ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego, jednak działają inaczej. Kiedy zaleca się stosować flozyny, a kiedy leki inkretynowe?
Leki inkretynowe naśladują działanie inkretyn, naturalnych hormonów, wytwarzanych w przewodzie pokarmowym podczas jedzenia. Głównym hormonem inkretynowym jest cząsteczka GLP-1, która stymuluje wydzielanie insuliny, hamuje produkcję glukozy w wątrobie, zmniejsza apetyt, co skutkuje zmniejszeniem masy ciała. Dlatego są one wskazane dla chorych na cukrzycę, ze znaczną otyłością, choć oczywiście nie można ich szufladkować jedynie do tej grupy.
Mechanizm działania flozyn jest inny, one powodują cukromocz. Owszem, wpływają także na redukcję masy ciała, ale w mniejszym stopniu. Pacjentowi z niewydolnością serca i cukrzycową chorobą nerek zalecimy raczej flozyny. Co najbardziej istotne, i jedna, i druga grupa leków wykazuje efekt kardioprotekcyjny i jest rekomendowana u pacjentów po przebytych epizodach sercowo-naczyniowych lub z bardzo dużym ryzykiem ich wystąpienia.
Wróćmy jeszcze do flozyn, bo od nich zaczęła się nowa era w leczeniu cukrzycy. Spotkałam się z określeniem, że po EMPA-REG OUTCOME nastąpił zupełne nowy krajobraz. Sądząc po kolejnych badaniach, flozyny mogą nas jeszcze niejednym zaskoczyć?
Sądzę, że tak. Myślę, że wkrótce dowiemy się więcej na temat mechanizmu ich działania, a to może otworzyć pole do nowych badań. Na razie cieszymy się rychłą perspektywą zmiany ich Charakterystyki Produktu Leczniczego oraz możliwością ich stosowania w nowych grupach pacjentów z uszkodzeniem nerek i niewydolnością serca.
Rozmawiała Bożena Stasiak