Do gastroenterologów kierują pacjentów lekarze zajmujący się schorzeniami metabolicznymi, diabetolodzy, kardiolodzy, reumatolodzy. Wynika to z szerokiego spektrum zaburzeń i objawów klinicznych występujących w przebiegu chorób wątroby. Zadaniem gastroenterologa jest potwierdzenie rozpoznania, poszerzenie diagnostyki o możliwe powikłania i choroby współistniejące oraz ustalenie dalszego postępowania ? mówi dr hab. n. med. Irena Ciećko-Michalska z Kliniki Gastroenterologii i Hepatologii Katedry Gastroenterologii i Hepatologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego.

Pacjenci do gastroenterologa zazwyczaj kierowani są przez lekarzy POZ, którzy podejrzewają jakieś problemy z układem pokarmowym. Jednak gastroenterolog, widząc takiego pacjenta, nie zawsze ma na uwadze wyłącznie swoją specjalizację. Z czego to wynika? I czy takie sytuacje zdarzają się często?

To nie są rzadkie przypadki. Do nas kierują pacjentów także lekarze zajmujący się schorzeniami metabolicznymi, diabetolodzy, kardiolodzy, reumatolodzy. Wynika to z szerokiego spektrum zaburzeń i objawów klinicznych występujących w przebiegu chorób wątroby. To mogą być objawy i powikłania wskazujące np. na osteoporozę, schorzenia serca czy płuc i wiele innych. Zadaniem gastroenterologa jest potwierdzenie rozpoznania, poszerzenie diagnostyki o możliwe powikłania i choroby współistniejące oraz ustalenie dalszego postępowania.

Choroba wątroby i osteoporoza? Jaki tu jest związek?

Osteoporoza współistnieje nawet nie z jedną, ale kilkoma chorobami wątroby ? np. niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby (NAFLD), alkoholową chorobą wątroby (ALD), chorobami cholestatycznymi i jeszcze kilkoma innymi. Dotyczy także osób leczonych glikokortykosteroidami.

NAFLD jest najczęstszą przewlekłą chorobą wątroby, częstość jej występowania przekracza 25% w populacji krajów europejskich. W ponad 90% przypadków związana jest z otyłością i zespołem metabolicznym (ZM), czyli otyłością brzuszną, dyslipidemią, cukrzycą typu 2 (DMT2). Czynnikami ryzyka są: płeć męska, starszy wiek, nadciśnienie tętnicze. W ok. 10% dotyczy pacjentów z prawidłową masą ciała.

U chorych z NAFLD stwierdza się zwiększoną częstość występowania osteoporozy w związku z insulinoopornością, przewlekłym stanem zapalnym, NASH, niedoborem witaminy D, mniejszą aktywnością fizyczną. Wykazano, że nasilenie stłuszczenia wątroby koreluje z obniżeniem gęstości mineralnej kości.

Z kolei osteoporoza w ALD może być następstwem diety z niedostateczną podażą wapnia, niedoborem witaminy D lub wynikać z niedożywienia. Czynnikami sprzyjającymi są także nadużywanie alkoholu, mała aktywność fizyczna, hipogonadyzm.

Osteoporoza towarzyszy również chorobom cholestatycznym wątroby. Pierwotne zapalenie dróg żółciowych (PBC) jest przyczyną cholestazy wewnątrzwątrobowej.

U chorych z pierwotnym stwardniejącym zapaleniem przewodów żółciowych (PSC) możemy obserwować cholestazę wewnątrz- i zewnątrzwątrobową. Kamica przewodowa oraz zwężenia dróg żółciowych są przyczyną cholestazy zewnątrzwątrobowej. Wykazano, że chorzy z przewlekłą cholestazą mają większe ryzyko wystąpienia osteoporozy, zwłaszcza w przypadku współistnienia dodatkowych czynników ryzyka, takich jak mała aktywność fizyczna, płeć, obciążenie genetyczne, palenie tytoniu. Mężczyźni z przewlekłymi chorobami cholestatycznymi wątroby znacznie częściej niż kobiety chorują na osteoporozę. W obrazie klinicznym najczęściej dominuje przewlekłe zmęczenie i świąd skóry, a w przypadku marskości wątroby pacjent zgłasza się do lekarza z żółtaczką, wodobrzuszem czy krwawieniem z przewodu pokarmowego.

Wspomniała Pani o jeszcze innych schorzeniach wątroby, które mogą sugerować osteoporozę. Jakie to schorzenia?

To np. hemochromatoza wrodzona (HH ? hereditary hemochromatosis). Jest ona dziedziczona autosomalnie recesywnie i najczęściej dotyczy homozygotycznej mutacji C282Y genu HFE. Choroba ta dotyczy głównie mężczyzn. W obrazie klinicznym hemochromatozy dominują: osłabienie, dolegliwości kardiologiczne, bóle stawów, brzucha, cukrzyca, impotencja, niepłodność, przebarwienia skóry.

Osteoporoza często współistnieje z hemochromatozą, co może wynikać z hipogonadyzmu.

Choroba Wilsona, która także może wskazywać na osteoporozę, jest schorzeniem uwarunkowanym genetycznie, związanym z mutacją genu ATP7B. Objawy kliniczne są tu zróżnicowane, najczęściej dotyczą zaburzeń funkcji wątroby, często występują też objawy neurologiczne i rzadziej psychiatryczne. Osteoporoza w tej chorobie dotyczy ok. 30% chorych, a obniżenie gęstości mineralnej kości ma związek m.in. z niskim stężeniem ceruloplazminy, co pośrednio prowadzi do przeładowania ustroju miedzią.

Co może podpowiadać gastroenterologowi, że zgłaszający się do niego pacjent ma jeszcze problem z płucami?

To np. niedobór alfa1-antytrypsyny (alfa1ADT). W takim przypadku mamy do czynienia z chorobą uwarunkowaną genetycznie, która przebiega pod postacią choroby płuc i/lub choroby wątroby. Uszkodzenie wątroby jest obserwowane u pacjentów z nieprawidłowym fenotypem ZZ białka alfa1, ale tylko u ok. 10% pacjentów z fenotypem PiZZ. W układzie oddechowym niedobór alfa-antytrypsyny jest przyczyną niszczenia włókien sprężystych przez elastazy, co prowadzi do destrukcji płuc. U osób dorosłych manifestacja kliniczna choroby jest związana głównie z układem oddechowym ? to mogą być nawracające zapalenia płuc, rozstrzenie oskrzeli, POChP, odma opłucnowa, rozedma, astma oskrzelowa. W obrazie klinicznym dominują takie objawy jak duszność, kaszel i objawy uszkodzenia wątroby.

Jakie choroby wątroby mogą wskazywać na schorzenia serca?

Choroby serca najczęściej dotyczą osób z NAFLD, hemochromatozą i chorobą Wilsona. NAFLD jest związana z insulinoopornością, zaburzeniami lipidowymi, które sprzyjają rozwojowi miażdżycy i zwiększają ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych. Wyniki badań u chorych z NAFLD wykazały większą częstość występowania choroby wieńcowej, naczyń mózgowych i naczyń obwodowych, niezależnie do innych czynników ryzyka. Zwłaszcza u chorych z niealkoholowym zapaleniem wątroby (NASH) stwierdzono zwiększoną przedwczesną umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Dla podkreślenia istotnej roli zaburzeń metabolicznych, które zwiększają ryzyko progresji NAFLD oraz powikłań pozawątrobowych, zwłaszcza chorób sercowo-naczyniowych, w 2020 r. międzynarodowy panel ekspertów zaproponował zmianę nazwy na chorobę stłuszczeniową wątroby związaną z dysfunkcją metaboliczną (MAFLD ? metabolic dysfunction-associated fatty liver disease).

Na przykład kardiomiopatia może być powikłaniem choroby Wilsona, zaś kardiomiopatia występująca w hemochromatozie jest kardiomiopatią przerostową, związaną ze spichrzeniem żelaza w sercu. W obrazie klinicznym dominują zaburzenia funkcji skurczowej i rozkurczowej mięśnia sercowego oraz niewydolność serca.

A jakie powikłania pozawątrobowe mogą wystąpić u chorych z marskością wątroby?

Jest tego całkiem sporo. To m.in. żylaki przełyku, encefalopatia wątrobowa, kardiomiopatia wątrobowa, zespół wątrobowo-płucny, zespół wątrobowo-nerkowy i rak wątrobowokomórkowy.

Encefalopatia wątrobowa to zespół zaburzeń psychicznych i neurologicznych występujących w przebiegu ostrych oraz przewlekłych chorób wątroby, spowodowanych upośledzeniem funkcji detoksykacyjnej wątroby. A do tego przyczynia się zmniejszenie liczby czynnych hepatocytów lub utrudniony przepływ krwi przez wątrobę.

Kardiomiopatia wątrobowa to upośledzenie funkcji mięśnia sercowego prowadzące do zaburzenia funkcji skurczowej i rozkurczowej lewej komory oraz zaburzeń elektrofizjologicznych u chorych z marskością wątroby.

Zespół wątrobowo-płucny jest następstwem patologicznego poszerzenia naczyń krążenia płucnego z przeciekiem wewnątrzpłucnym oraz zaburzeniami utlenowania krwi tętniczej u chorych z marskością wątroby.

Z kolei zespół wątrobowo-nerkowy jest stanem klinicznym, który charakteryzuje się nieprawidłową czynnością nerek, u chorych z niewydolnością wątroby.

Niektórzy pacjenci z chorobami wątroby uskarżają się na bóle stawowe. Czy to również może być jednym z objawów schorzeń wątroby?

Tak, bóle stawowe mogą być pozawątrobowym objawem wirusowych chorób wątroby, chorób autoimmunizacyjnych. Mogą ponadto wystąpić w przebiegu hemochromatozy czy choroby Wilsona.

U chorych z WZW C zapalenie stawów jest zwykle symetryczne i dotyczy przeważnie drobnych stawów rąk i nadgarstków, dlatego może imitować reumatoidalne zapalenie stawów (RZS). U chorych z WZW B bóle stawowe mogą wystąpić w fazie prodromalnej zakażenia, przed wystąpieniem żółtaczki, zwykle z gorączką i bólami mięśniowymi, ale mogą też towarzyszyć przewlekłemu zakażeniu HBV, na ogół z asymetrycznym zapaleniem wielostawowym.

W przebiegu autoimmunizacyjnych chorób wątroby, takich jak AIH, PBC, PSC, w wypadku towarzyszących chorób reumatologicznych mogą występować objawy z układu kostno-stawowego.

W chorobie Wilsona do najczęściej występujących dolegliwości stawowych należy spoczynkowy lub przeciążeniowy ból, głównie dużych stawów, szczególnie kolanowych.

Rozmawiała: Bożena Stasiak

Artykuł Dr hab. n. med. Irena Ciećko-Michalska: Choroby wątroby i inne schorzenia pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

Epidemia COVID-19 sparaliżowała leczenie pacjentów z HCV. Szacuję, że w 2020 roku liczba pacjentów leczonych w Polsce z powodu HCV to będzie stanowiła zaledwie 40 proc. leczonych w 2019 roku- mówi prof. Robert Flisiak, prezes Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych.

Tegoroczna nagroda Nobla trafiła do trzech naukowców, którzy przyczynili się do rozpoznania i poznania budowy wirusa HCV, który powoduje wirusowe zapalenie wątroby typu C. Jak ważna może być to decyzja w okresie epidemii COVID-19?

Wirus HCV jest wirusem onkogennym; powoduje raka, odpowiada za marskość i raka wątroby. Przez lata, dopóki ten wirus nie został rozpracowany (również jego struktura genetyczna) leczenie było niemożliwe lub bardzo utrudnione. Rak wątroby ? zwłaszcza w stadium zaawansowanym ?jest jednym z tych nowotworów, którego nie potrafimy dziś skutecznie leczyć. Jego leczenie jest bardzo trudne. Okrycie i poznanie budowy wirusa HCV dostarczyło narzędzi do stworzenia terapii dla osób zakażonych tym wirusem. Początkowo terapia była stosunkowo mało skuteczna, ponieważ opierała się na interferonach, natomiast od 2013 roku zaczęły pojawiać się leki o innym mechanizmie działania. W 2015 roku pojawiły się terapie bezinterferownowe o skuteczności blisko 100 proc., nie gwarantowały jednak skuteczności w przypadku wszystkich genotypów wirusa, choć jeśli chodzi o pacjentów w Polsce, to zazwyczaj już te terapie były bardzo skuteczne. W 2018 r. weszły do leczenia terapie pangenotypowe, które pozwalają na wyleczenie prawie wszystkich zakażonych, ze stuprocentową skutecznością. Jeśli pacjent przyjmował regularnie leki przez 8-12 tygodni ? czyli bardzo krótko jak na chorobę przewlekłą wątroby ? eliminował zakażenie HCV. W wielu przypadkach cofały się nawet zmiany w wątrobie. Wyleczenie HCV nie wyeliminowało całkowicie ryzyka raka wątroby, jednak masowy dostęp do terapii dawał szansę na eliminację zakażeń, a przez to w przyszłości perspektywę ograniczenia problemu raka wątroby.

Jak wyglądało leczenie pacjentów zakażonych HCV w Polsce przed epidemią COVID-19?

Bardzo dobrze, mieliśmy dostęp do nowoczesnych leków. Jedynym problemem był brak finansowania programu badań przesiewowych. Leczyliśmy wszystkich, u których zostało zdiagnozowane HCV i było wskazanie do leczenia. Zdarzył się niemal cud: zniknęły kolejki do leczenia. Terapia jest krótka, a stawała się coraz tańsza, dzięki pojawieniu się konkurencji między firmami, które posiadały leki przeciw HCV.

To leczenie było tak skuteczne, że WHO wyznaczyło nawet cel: w 2030 roku zakażenie HCV miało zostać zdjęte z listy zdrowotnych problemów o znaczeniu publicznym.

Można powiedzieć, że byliśmy na dobrej drodze do eliminacji wirusa?

Tak, to prawda, choć w Polsce ogromnym problemem jest nadal brak dostępu do badań przesiewowych. Szacuje się, że nawet 150 tys. osób w Polsce może być zakażonych HCV, nie wiedząc o tym. Wielokrotnie apelowaliśmy o to, by to lekarze rodzinni, lekarze pierwszego kontaktu, mogli zlecać refundowane badania w kierunku zakażenia HCV. Niestety, do tej pory to się nie udało. W styczniu 2020 r. jako Polskie Towarzystwo Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych złożyliśmy do Narodowego Funduszu Zdrowia projekt programu badań profilaktycznych. Niestety, na razie utknął. Nie składamy jednak broni, będziemy apelować do NFZ, żeby podjąć działania w tym kierunku i umożliwić uruchomienie programu badań przesiewowych. Już teraz, mimo epidemii COVID-19, można rozpocząć działania przygotowawcze.

Jak epidemia COVID-19 wpłynęła na leczenie osób z zakażeniem HCV?

Niestety, źle. Specjaliści chorób zakaźnych, których w Polsce jest zbyt mało? o czym od dawna mówiliśmy? musieli skoncentrować wysiłki na COVID-19. Początkowo w oddziałach zakaźnych nie mogliśmy zajmować się pacjentami innymi niż COVID-19, obecnie nie mamy jak się nimi zająć, bo bardzo zwiększyła się liczba chorych na COVID-19. Nawet samo zakwalifikowanie do leczenia HCV wiąże się z koniecznością przyjęcia pacjentów w poradni albo z krótkotrwałą hospitalizacją, czego dziś nie możemy zapewnić ze względu na epidemię. Zresztą, pacjenci obawiają się dziś zgłaszać do szpitala jeśli nie mają bezwzględnej potrzeby.

Niestety, perspektywa wyeliminowania wirusa, do której przyczynili się odkrywcy wirusa HCV, laureaci tegorocznej nagrody Nobla, jest dziś sparaliżowana przez epidemię COVID-19.

Mniej pacjentów jest dziś kwalifikowanych w Polsce do leczenia wirusa HCV?

To dramatyczna różnica. Epidemia COVID-19 sparaliżowała leczenie pacjentów z HCV. Szacuję, że w 2020 roku liczba pacjentów leczonych w Polsce z powodu HCV to będzie stanowiła zaledwie 40 proc. leczonych w 2019 roku.

?Zapłacimy? za to większą liczbą osób z marskością wątroby i nowotworem?

Niestety, opóźnione wykrycie zakażenia, opóźnione włączenie leczenia anty HCV powoduje, że marskość wątroby i rak wątrobowokomórkowy rozwijają się. Dlatego tak ważne jest to, żeby już dziś mówić o konieczności badań przesiewowych w kierunku HCV. COVID-19 kiedyś się skończy, a HCV pozostanie.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Artykuł Medyczny Nobel w cieniu COVID pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

ROZMOWA Z PROF. ANDRZEJEM DEPTAŁĄ, SPECJALISTĄ CHORÓB
WEWNĘTRZNYCH, HEMATOLOGII I ONKOLOGII KLINICZNEJ Z KLINIKI
ONKOLOGII I HEMATOLOGII CSK MSWIA W WARSZAWIE.

Czym się charakteryzuje rak wątrobowokomórkowy? Dlaczego jest późno rozpoznawany i jakie objawy mogłyby świadczyć o zachorowaniu?

Najczęściej rak wątrobowokomórkowy (HCC) jest powikłaniem marskości wątroby. Jest ona chorobą nieuleczalną, prowadzącą do śmierci; to pewnego stopnia stan przedrakowy, ponieważ znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia raka wątrobowokomórkowego. Największe ryzyko rozwinięcia się tego typu nowotworu jest wówczas, gdy marskość to wynik wirusowego zapalenia wątroby wirusem B albo C. Przyczyn marskości wątroby jest wiele, to również np. choroba alkoholowa, hemochromatoza, niedobór alfa-1 antytrypsyny, choroba Wilsona, porfiria.

Marskość wątroby powoduje szereg problemów klinicznych, rak wątrobokomórkowy jest jednym z nich. Najczęściej jest on rozpoznawany przypadkowo, przy okazji wykonywania badań obrazowych, zwykle USG jamy brzusznej. W tych badaniach w marskiej wątrobie widać guz, który nie jest typowy dla marskości wątroby.

Czy bez marskości wątroby rak wątrobowokomórkowy nie może występować?

Może, najczęstszą przyczyną jest tzw. niealkoholowe uszkodzenie wątroby, czyli stłuszczeniowe zapalenie wątroby związane z zespołem metabolicznym, cukrzycą, hipercholesterolemią, nadciśnieniem tętniczym. Takich przypadków jest coraz więcej, ponieważ mamy epidemię cukrzycy, otyłości, nadciśnienia tętniczego. Na ogół ten rak długo nie daje objawów. Jeżeli jest on duży, mogą pojawić się bóle w prawym podżebrzu, osłabienie, czasem stany podgorączkowe. To jednak bardzo niecharakterystyczne objawy i nie występują często.

Czyli jedynym sposobem, by wcześnie wykryć ten typ nowotworu, jest wykonywanie badań?

Chorzy, którzy mają marskość wątroby, powinni co ok. 6 miesięcy mieć wykonywane badanie ultrasonograficzne, zwłaszcza ci, u których marskość jest spowodowana wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C. Specjaliści chorób zakaźnych zwykle kierują pacjentów na badania okresowe i ultrasonograficzne, jednak w pozostałych przypadkach, które prowadzą do marskości, nie zawsze tak jest. Jeśli chodzi o diagnostykę tego nowotworu, to chyba można byłoby wiele poprawić. Tak, ważne jest, żeby osoby mające ryzyko marskości wątroby, a zwłaszcza te, które już mają pierwsze objawy tej choroby, regularnie chodziły na badania obrazowe, w szczególności ultrasonograficzne. Warto byłoby zwiększyć świadomość społeczeństwa: trzeba częściej się badać, by nowotwór był wcześniej wykrywany. Dodatkowym czynnikiem sprzyjającym zachorowaniu
jest palenie tytoniu. Jeśli chory ma wirusowe zapalenie, a do tego pije alkohol albo pije alkohol i pali papierosy, to są to kolejne czynniki kancerogenne, a ryzyko zachorowania nasila się. Rak wątrobowokomórkowy występuje dwa razy częściej u mężczyzn niż u kobiet. Liczba nowych zachorowań wynosi 1500 rocznie, według Krajowego Rejestru Nowotworów, a umieralność ? 2000 rocznie. Fakt, że umieralność jest wyższa od zachorowalności prawdopodobnie świadczy o tym, że wiele przypadków nie jest rozpoznawanych jako choroba nowotworowa. W Polsce niestety nie ma dobrego rejestru zachorowań na raka wątrobowokomórkowego.

Jakie są możliwości leczenia?

Jeśli chodzi o leczenie, to najpierw konieczna jest prawidłowa diagnostyka na podstawie wielofazowej tomografii komputerowej albo rezonansu magnetycznego: widoczne są charakterystyczne cechy, które pozwalają z ponad 90% prawdopodobieństwem rozpoznać, że jest to rak wątrobowokomórkowy. Jeśli są wątpliwości, to można wykonać biopsję tej zmiany; patomorfolog z prawie 100% pewnością odpowie, czy jest to rak wątrobowokomórkowy, czy przerzut z innego narządu: wątroba jest jednym z najczęstszych miejsc, gdzie występują przerzuty np. raka jelita grubego, trzustki, żołądka, piersi, płuca, prostaty. Obraz raka wątrobowokomórkowego jest jednak zupełnie inny niż obraz przerzutów. Jeśli jest to rak wątrobowokomórkowy, zmiana jest pojedyncza i niewielka, to chirurg specjalizujący się w operacjach wątroby powinien podjąć decyzję, czy istnieje możliwość wykonania resekcji.

Czy leczeniem chirurgicznym może być objęta jedynie wąska grupa pacjentów?

Tak, dlatego że czynnikiem ograniczającym jest marskość. Marska wątroba jest chora, usunięcie dużego guza może skończyć się pogorszeniem funkcji pozostałej części wątroby. Chirurg wraz z radiologiem muszą być pewni, że pozostawiony fragment wątroby będzie na tyle sprawny, żeby pacjent nie zmarł po zabiegu resekcji. Jeśli resekcja guza nie jest możliwa, ale zmian jest niewiele i spełniają tzw. kryteria mediolańskie, to chory może być kandydatem do przeszczepienia wątroby. Wtedy leczymy jednocześnie dwie choroby: marskość, która w końcowym etapie doprowadzi do niewydolności wątroby, oraz nowotwór. Dla kolejnej grupy pacjentów, którzy mają kilka lub więcej guzów, a w ich przypadku nie jest możliwa ani resekcja, ani transplantacja wątroby, bardzo dobrą opcję leczenia stanowi chemoembolizacja: do tętnicy wątrobowej podaje się odpowiedni zestaw, złożony z cytostatyków i tzw. korka, który zatyka naczynia krwionośne unaczyniające guz; cytostatyk zaś penetruje i niszczy komórki nowotworowe. To bardzo dobre leczenie, pacjent może dzięki niemu żyć wiele miesięcy, a część chorych nawet kilka lat.

A w jaki sposób leczyć pacjentów z chorobą zaawansowaną, rozsianą, których jest najwięcej, z powodu późnego wykrycia nowotworu?

Jeśli są przerzuty nowotworu poza wątrobę, do okolicznych węzłów chłonnych albo do innych narządów, to możemy zastosować leczenie systemowe. Podstawową substancją jest sorafenib, lek ukierunkowany molekularnie, którego zastosowanie wydłuża przeżycie u chorych z HCC. To lek pierwszej linii. Jest program lekowy Narodowego Funduszu Zdrowia, niestety w Polsce nie do końca zgodny z wynikami badań klinicznych, z tzw. medycyną opartą na faktach, ponieważ nie uwzględnia pacjentów, którzy mają rozsiew nowotworowy raka poza wątrobę. Pacjenci, którzy mają przerzuty do węzłów chłonnych w jamie brzusznej albo do płuc, zgodnie z zapisami tego programu nie mogą być już leczeni sorafenibem. Drugim problemem jest to, że w Polsce nie ma refundowanego leczenia drugiej linii lekami celowanymi molekularnie.

W jaki sposób stosowanie leków ukierunkowanych molekularnie pierwszej i drugiej linii zmienia perspektywę leczenia?

W sposób bardzo znaczący; jeżeli zastosujemy sorafenib w pierwszej linii i nie będzie objawów niepożądanych, to pacjent będzie żył bez progresji ok. 10-13 miesięcy. Jeśli mielibyśmy możliwość zastosowania kolejnej linii leczenia, to miałby szansę na kolejny rok życia albo nawet dłużej. Pacjenci mają wówczas przed sobą nie rok, ale dwa lub trzy lata życia. A mówimy o zaawansowanym raku wątrobowokomórkowym.

Te leki działają w inny sposób niż te pierwszej linii?

Tak, jest kilka leków ukierunkowanych molekularnie drugiej linii. Pierwszym był regorafenib. Bardzo dobrze reagują na niego pacjenci, którzy wcześniej odnieśli korzyści ze stosowania sorafenibu. Nie będzie on jednak skuteczny u tych, którzy szybko doznali progresji HCC przy stosowaniu sorafenibu, ponieważ oba leki działają podobnie. U nich ważne byłoby zastosowanie kabozantynibu: ten lek działa również w sytuacjach, gdzie sorafenib był nieskuteczny. U niektórych chorych, zwłaszcza mających wysokie stężenie alfa-fetoproteiny, można również byłoby zastosować ramucirumab. Są jeszcze leki, które hamują tzw. immunologiczny punkt kontrolny, czyli anty anty-PD-1 i anty-PDL-1, jak niwolumab, pembrolizumab, atezolizumab. To te same leki co w raku
płuca, czerniaku i raku nerki. Są skuteczne również w raku wątrobowokomórkowym, szczególnie podawane łącznie z kabozantynibem
albo lenwatynibem. Dzięki zastosowaniu leków ukierunkowanych molekularnie w połączeniu z tymi, które odblokowują system odpornościowy, zyskujemy kolejne miesiące życia chorego.

Patrząc z Pana perspektywy, można powiedzieć, że możliwości leczenia zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego bardzo się zmieniają.

Od kilku lat mamy prawdziwy wysyp nowych preparatów, które okazały się skuteczne w leczeniu raka wątrobowokomórkowego. Wcześniej było ich niewiele. Podobnie jak w raku płuca, w pewnym momencie pojawiło się wiele nowych leków, które okazały się wyjątkowo skuteczne w raku wątrobowokomórkowym.

Co należałoby zmienić, jeśli chodzi o możliwości leczenia w Polsce zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego?

Na pewno są już wystarczające dowody, aby uruchomić drugą linię leczenia lekami ukierunkowanymi molekularnie dla tych pacjentów. Rozumiem, że dysponujemy ograniczonymi środkami finansowanymi, ale jeśli chodzi o progresję po leczeniu pierwszej linii, to niewątpliwie należałoby wprowadzić nowe leki u tych chorych. Trzeba też rozszerzyć wskazania do sorafenibu na tę grupę chorych, która ma nie tylko nowotwór w wątrobie, ale również w tkankach pozawątrobowych.

W jakim stanie są pacjenci, którzy mają progresję po leczeniu pierwszej linii? To ciężko chorzy ludzie?

Różnie. Na ogół są to starsi ludzie, większość to osoby w piątej, szóstej dekadzie życia. Jeśli rak rozwija się na tle marskości (a najczęściej tak bywa), to musi upłynąć czas, kiedy najpierw rozwinie się marskość, a dopiero później rak. Czasami są to osoby w bardzo dobrym stanie i poza otyłością nikt by się nie domyślił, że dany pacjent ma raka i marskość wątroby. Dużym utrudnieniem jest fakt, że leczenie musi być prowadzone w zależności od tego, jaka jest funkcja wątroby wynikająca z marskości. Wiele ośrodków zajmujących się wyłącznie onkologią ma problem, ponieważ nie potrafią leczyć marskości wątroby. Tymczasem można poprawić wydolność wątroby i przygotować pacjentów do leczenia onkologicznego. Dlatego tak ważna i potrzebna jest współpraca gastroenterologów i hepatologów z onkologami.

Obecnie jest dużo więcej możliwości leczenia pacjentów, nawet w stanach zaawansowanych.

Tak, możliwości leczenia bardzo się zmieniają, mamy możliwość leczenia chirurgicznego, ablacji, transplantacji wątroby, chemoembolizacji, radioembolizacji i oczywiście leczenia systemowego, w tym główną rolę odgrywają leki celowane molekularnie. Panel metod jest szeroki. Nie wszyscy chorzy będą kwalifikować się do takiego leczenia, ważne jest ścisłe przestrzeganie kryteriów, takich jak stan wydolności wątroby, stopień zaawansowania nowotworu, stopień sprawności. Postęp w leczeniu jest ogromny, pacjenci przeżywają dłużej, nawet w przypadku zaawansowanych stadiów choroby. Szczególnie widać to w wysokospecjalistycznych ośrodkach, gdzie jest możliwość współpracy i konsultacji lekarzy wielu specjalności.

Rozmawiała Katarzyna Pinkosz

Źródła danych i piśmiennictwo dostępne u prof. A. Deptały

Artykuł Nowe szanse leczenia zaawansowanego wątrobowokomórkowego raka wątroby pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

ROZMOWA Z PROF. DR HAB. MED. HALINĄ CICHOŻ-LACH, KIEROWNIKIEM KLINIKI GASTROENTEROLOGII Z PRACOWNIĄ ENDOSKOPOWĄ UNIWERSYTETU MEDYCZNEGO W LUBLINIE.

Ile czasu potrzeba i od czego zależy, by choroba stłuszczeniowa wątroby przerodziła się w stan zapalny?

Pytanie jest trudne i trudno na nie udzielić jednoznacznej odpowiedzi. Dane literaturowe pokazują, że niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby rozwija się stosunkowo powoli. Generalnie przyjmuje się, że w prostym stłuszczeniu wątroby włóknienie postępuje średnio o jeden stopień co 14 lat, a w niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniu co 7 lat. Tym, co może przyspieszyć rozwój choroby, jest nadciśnienie tętnicze, dwukrotnie zwiększające tempo progresji, ale współistnienie nadciśnienia i cukrzycy zwiększa ryzyko zwłóknienia nawet dziesięciokrotnie. Ale istnieją też dane pokazujące, że w części przypadków (szacuje się na ok. 20 proc.) włóknienie może rozwinąć się znacznie szybciej. Tam, gdzie są elementy włóknienia trans-formacja do marskości może dotyczyć 2-5 proc. pacjentów w ciągu roku. Według innych danych 0-5 proc. pacjentów z prostym stłuszczeniem może rozwinąć marskość wątroby w ciągu 10-20 lat.

W jaki sposób lekarz POZ jest w stanie rozpoznać rozwój niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD)?

Jej postęp mogą sugerować przede wszystkim parametry laboratoryjne, na przykład zwyżki aktywności aminotransferaz, zwłaszcza transaminazy alaninowej. To sygnał, że możemy już mieć do czynienia ze stłuszczeniowym zapaleniem wątroby. Kolejne elementy, które mogą wskazywać na postęp choroby, to parametry oceniające funkcję wątroby: zwyżka poziomu bilirubiny, zaburzenia w układzie krzepnięcia (czas protrombinowy, INR), obniżenie stężenia albumin. Poza tym zawsze trzeba mieć na uwadze obecność i zaawansowanie zespołu metabolicznego, zaburzenia gospodarki tłuszczowej, zwyżki poziomu glukozy na czczo, wysokie wartości ciśnienia, postępujące włóknienie wątroby w badaniach obrazowych. Te wszystkie czynniki przemawiają za postępem procesu chorobowego.

Czy lekarz POZ dysponuje narzędziami, które pozwalają prawidłowo zdiagnozować chorobę?

W praktyce lekarza POZ USG jest podstawową metodą obrazową służącą do diagnozowania stłuszczenia wątroby, bo ocena histologiczna, czyli wykonanie biopsji wątroby nie wchodzi w praktykę lekarza rodzinnego.
Rozpoznanie niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby obejmuje dwa elementy. Po pierwsze, stwierdzenie obecności stłuszczenia wątroby albo w badaniach obrazowych lub w badaniu histopatologicznym. Drugim elementem jest wykluczenie przyczyn tzw. wtórnego stłuszczenia. Lekarz POZ w swojej codziennej praktyce ma do dyspozycji właściwie tylko badania obrazowe, jakim jest m.in. badanie ultrasonograficzne. Badanie USG jest metodą nieinwazyjną, powszechnie dostępną, relatywnie niedrogą i łatwą do wykonania. Jednak trzeba pamiętać, że wynik badania USG w dużym stopniu zależy od jakości aparatury i od subiektywnej oceny badającego. Żeby jednoznacznie rozpoznać stłuszczenie w badaniu USG, muszą wystąpić cztery elementy: hiperechogeniczność miąższu wątroby (oceniamy to w odniesieniu do echogeniczności prawej nerki), wzmożona atenuacja, gorzej widoczne naczynia i ogniskowa hiposteatoza, czyli ogniska zmniejszonego stłuszczenia.

Obecność tych czterech elementów upoważnia do jednoznacznego rozpoznania stłuszczenia. W praktyce wygląda to jednak trochę inaczej. Nierzadko się zdarza, że w wyniku pośpiechu i/lub złej jakości obrazu USG, badający rozpoznaje stłuszczenie wątroby w oparciu o jeden parametr, jakim jest hiperechogeniczność miąższu (tzw. biała wątroba). I mam wrażenie, że może to powodować nadrozpoznawalność stłuszczenia.

W praktyce lekarza POZ USG jest podstawową metodą obrazową służą-
cą do diagnozowania stłuszczenia wątroby, bo ocena histologiczna, czyli wykonanie biopsji wątroby, nie wchodzi w praktykę lekarza rodzinnego. Może ją jedynie zlecić, ale jest to już metoda inwazyjna, obarczona pewnym ryzykiem błędu i wiąże się z ryzykiem powikłań. Z kolei jest jednak bardziej wydolna niż USG, ponieważ z jej pomocą można rozpoznać chorobę, kiedy stłuszczenie zajmuje zaledwie 5 proc. objętości hepatocytów. Natomiast w USG rozpoznanie jest możliwe wówczas, kiedy procesem stłuszczenia objętych jest 20-30 proc. hepatocytów. Bardzo istotne dla rozpoznania jest też wykluczenie przyczyn tzw. wtórne-go stłuszczenia, takich jak używanie alkoholu, zakażenie wirusem typu C, inne przewlekłe choroby wątroby, choroba trzewna, stosowanie różnego rodzaju leków.

Wydaje się, że rozpoznanie stłuszczeniowej choroby wątroby podczas zaledwie kilkunastominutowej wizyty u lekarza rodzinnego może stwarzać problemy.

Jeśli lekarz zleci lub sam wykona badanie USG i jeśli w tym badaniu stwierdzi stłuszczenie wątroby, otrzyma przesłanki przemawiające za rozpoznaniem choroby. Wtedy należy wykonać badania biochemiczne, a przede wszystkim ocenić aktywność aminotransferaz. Przy wątpliwościach lekarz rodzinny może skierować pacjenta do gastroenterologa, co pomoże w weryfikacji rozpoznania. Wtedy nastąpi potwierdzenie diagnozy lub jej wykluczenie.

Jakie znaczenie dla zapalenia wątroby mają insulinooporność oraz stres oksydacyjny?

To są dwa kluczowe elementy w patogenezie niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby. U podstawy leży insulinooporność wisceralnej tkanki tłuszczowej. Nadmiar tkanki tłuszczowej sprzyja uwalnianiu z niej adipokin ? są to aktywne biologiczne substancje, wytwarzane i wydzielane przez komórki tkanki tłuszczowej, które prowadzą do zmniejszonej odpowiedzi tka-nek obwodowych na działanie insuliny, promując tym samym rozwój insulinooporności. Receptory dla adipokin znajdują się również w wątrobie. Jednocześnie dochodzi do nasilonej lipolizy trójglicerydów w tkance wątrobowej. Następuje mobilizacja wolnych kwasów tłuszczowych (FFA) do innych tkanek, w tym tak-że do wątroby. FFA to kluczowy element w przebiegu NAFLD, ponieważ ich przemiany prowadzą do powstania w wątrobie toksycznych produktów (m.in. diacyloglicerolu), co z kolei wyzwala syntezę tzw. reaktywnych form tlenu (ROS), które powodują powstawanie stresu oksydacyjnego. W następstwie stresu oksydacyjnego w odpowiedzi na uszkodzenie hepatocytów następuje aktywacja komórek gwiaździstych i dochodzi do rozpoczęcia procesu włóknienia w wątrobie.

Czy terapia antyoksydacyjna może wpłynąć na przebieg choroby?

Biorąc pod uwagę ten aspekt patogenetyczny, wydaje się, że tak. Typowy antyoksydant to witamina E, która w politerapii, w połączeniu z innymi lekami, może być stosowana w wybranych przypadkach niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby. Ale wciąż trwają poszukiwania nowych leków.

Często sięga się po tzw. hepatoprotektory. Spośród nich w leczeniu stosowany jest kwas tiazolidynokarboksylowy, który chroni miąższ wątroby przed szkodliwym działaniem toksyn bakteryjnych, wirusowych, a także leków i alkoholu. Kwas tiazolidynokarboksylowy w wątrobie ulega przemianie do N-formylocysteiny, a następnie do cysteiny, która jako aminokwas zostaje włączona w procesy przemian metabolicznych. Cysteina zaś jest niezbędna w procesie endogennej syntezy glutationu zredukowanego.

Co lekarz może jeszcze zastosować, żeby terapia przebiegała pomyślnie?

Oprócz farmakoterapii, która jest zalecana dla tych sytuacji, gdzie podejrzewamy niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby, zarówno w prostym stłuszczeniu wątroby, jak i w stłuszczeniowym zapaleniu wątroby, podstawę stanowi zmiana trybu życia, która ma na celu stosowanie diety ubogokalorycznej z ograniczeniem węglowodanów i tłuszczów i propagowanie aktywności fizycznej. To dwa zasadnicze elementy, które rekomenduje się w leczeniu. Redukcja wskaźnika BMI o 5 kg/m2 zmniejsza o 25 proc. zawartość tłuszczu w wątrobie, co stanowi istotny element w poprawie funkcji wątroby.

Czy z pozycji lekarza POZ istnieje możliwość monitorowania tej choroby?

To choroba o charakterze interdyscyplinarnym, której sprzyjają cukrzyca oraz zaburzenia gospodarki lipidowej, nadciśnienie tętnicze. Wobec tego do leczenia powinni być włączeni lekarze wielu specjalności, m.in. endokrynolog, kardiolog, diabetolog. Niemniej wydaje się, że pacjent z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby może śmiało być pod kontrolą lekarza rodzinnego. Oczywiście w kontakcie z innymi specjalistami, także z gastroenterologiem, którego rola sprowadza się do wyjściowej oceny zaawansowania procesu chorobowego, do wykrywania chorób współistniejących i okresowej oceny dynamiki choroby. Pomocne może być w tym względzie wykony-wanie nieinwazyjnych badań obrazowych wątroby oceniających włóknienie narządu, jak Fibroscan, którego dostępność w Polsce jest coraz większa.

Czy istnieją proste testy laboratoryjne oceniające stopień zaawansowania choroby?

Pomocne mogą być wskaźniki, które będąc algorytmami matematycznymi biorą pod uwagę wartość BMI, obwód w talii, stężenie trójglicerydów i wartość gamma glutamylotranspeptydazy (Fatty Liver Index) albo wiek, wartość BMI, obecność cukrzycy lub nietolerancji glukozy, aktywność ALT, AST, wartość trombocytów i albuminy (NAFLD Fibrosis Score). To są proste parametry, dzięki którym można, w oparciu o modele matema-tyczne, w przybliżony sposób ocenić, czy stłuszczenie i włóknienie występuje, czy też nie. Wyniki tych testów mogą być dodatkową wskazówką dla lekarza POZ, bo jeśli wartość parametru wskazuje na bardzo zaawansowane włóknienie, to takiego pacjenta należy skierować do specjalisty gastroenterologa.

Coraz częściej słyszymy o niealkoholowej stłuszczeniowej chorobie wątroby. Czy jej zasięg się powiększa?

Częstość występowania tej choroby w populacji światowej może sięgać nawet 33 proc., a w krajach wysoko rozwiniętych nawet 40 proc. Dane epidemiologiczne pokazują, że na przestrzeni najbliższych lat będzie ona stanowić najczęstszą przyczynę marskości wątroby i najprawdopodobniej będzie najczęstszym wskazaniem do przeszczepu tego organu. Wyprzedzi wirusowe i alkoholowe uszkodzenia wątroby. Mając na uwadze falę otyłości, która nas dotyka, będzie to jedna z najczęstszych przyczyn przewlekłych patologii wątroby. Wśród pacjentów z cukrzycą 60-70 proc. ma stłuszczenie wątroby, a u pacjentów otyłych ponad 90 proc. Mało tego, stłuszczenie wątroby to także narastający problem pediatryczny, już obecnie dotyczy około 10 proc. dzieci z nieprawidłową masą ciała. Wobec tych danych niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby należy traktować jako chorobę o charakterze społecznym.

Wobec tego najwyższa pora rozpocząć systemowe działania profilaktyczne, zwłaszcza wśród dzieci i młodzieży.

Czyli edukować w zakresie modyfikacji trybu życia, właściwej diety i aktywności fizycznej, walczyć z nadwagą i otyłością oraz wdrażać systematyczne badanie ciśnienia, cholesterolu i innych związków tłuszczowych w surowicy, badanie poziomu cukru na czczo, żeby wykluczyć cukrzycę lub zacząć ją leczyć, bo wczesne wykrycie tych patologii i ich właściwa terapia to for-ma profilaktyki niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby.

Rozmawiał Waldemar Nowak

Artykuł Kluczowe elementy rozwoju, diagnostyki i leczenia NAFLD pochodzi z serwisu Świat Lekarza.