Jesteśmy jednym z pierwszych europejskich krajów, w którym leczenie profilaktyczne HAE jest refundowane. Bardzo się cieszymy, że nasi pacjenci mają do niego dostęp. Po pierwszych oświadczeniach z kwalifikacją chorych do programu lekowego wydaje się jednak, że przyjęte kryteria są zbyt restrykcyjne i należałoby je choć trochę złagodzić – mówi dr Aleksandra Kucharczyk z Kliniki Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii, Alergologii i Immunologii Klinicznej WIM w Warszawie.

Wrodzony obrzęk naczynioruchowy (HAE): czym jest ta choroba, z jakimi wyzwaniami wiąże się dla pacjenta?

HAE to schorzenie, w którym dochodzi do obrzęków skóry i błon śluzowych. Wynika to z defektu genetycznego, w efekcie którego organizm albo nie produkuje białka o nazwie C1-inhibitor, albo wytwarza jego nieaktywną formę. Prowadzi to do miejscowego wzrostu stężenia bradykininy, a w konsekwencji do masywnych, bolesnych obrzęków. Największy problem stanowią napady dotyczące błon śluzowych, gdyż mogą objąć okolice gardła, krtani, a w tych miejscach nawet niewielki obrzęk to zagrożenie życia. Niestety, pomimo coraz lepszej opieki, praktycznie co roku ginie jeden z naszych pacjentów z powodu uduszenia wywołanego obrzękiem w tej okolicy. Bardzo groźne są też obrzęki w obrębie jamy brzusznej prowadzące do podniedrożności lub niedrożności jelit, z możliwością rozwinięcia się wstrząsu. Takim napadom towarzyszą ogromne dolegliwości bólowe ze strony jamy brzusznej, wzdęcia, nudności i wymioty. Taki stan często wymaga udzielenia natychmiastowej pomocy.

Jak wygląda leczenie? I czy jest ono w tej chwili dostępne dla pacjentów?

Do niedawna mieliśmy w Polsce możliwość wyłącznie leczenia doraźnego, stosowanego w momencie pojawienia się napadu. To terapie z dwóch grup: pierwsza polega na podawaniu leków suplementujących C1-inhibitor (pochodzenia osoczopochodnego albo preparat rekombinowany, który w Polsce obecnie jest nierefundowany). Druga grupa leków to blokery receptora typu 2 dla bradykininy.

Inną formą leczenia jest przewlekła terapia profilaktyczna, dostępna w Polsce od 1 września 2021 r. w ramach programu lekowego dla wybranych, najciężej chorujących pacjentów.  W przypadku leczenia profilaktycznego nie leczymy obrzęku, kiedy już się pojawi, tylko mu zapobiegamy. Takie podejście można porównać do stosowanego w przypadku innych schorzeń genetycznych ? np. w hemofilii zależy nam na tym, by nie tyle leczyć krwotoki, ile im zapobiegać. Nowy lek należy do inhibitorów aktywnej kalikreiny. Do jej nadmiernego wytwarzania dochodzi pod wpływem niedoboru C1-inhibitora, a to skutkuje miejscowym wzrostem stężenia bradykininy i pojawieniem się obrzęku. Lek podawany jest podskórnie co 2 tygodnie. U poddawanych terapii pacjentów często już po pierwszej dawce leku obrzęki całkowicie ustępują.  

U jakich pacjentów leczenie profilaktyczne jest konieczne?

Choroba ma przebieg niezwykle heterogenny.  Są pacjenci, którzy mają bardzo niewielkie objawy, a do obrzęku dochodzi raz na kilka lat. U innych napady występują bardzo często, nawet kilka razy w tygodniu. Obrzęk utrzymuje się 3-5 dni, dlatego taki pacjent niemal przez cały czas ma dolegliwości uniemożliwiające normalne funkcjonowanie.

Dostępny w Polsce w ramach programu lekowego preparat do profilaktyki długoterminowej może być stosowany wyłącznie u pacjentów, którzy mają ciężkie obrzęki. Oznacza to, że napady obejmują okolice jamy brzusznej, gardła lub krtani i wymagają doraźnego podania leku. Pacjent musi mieć przynajmniej 12 takich obrzęków w ciągu 6 miesięcy, żeby został zakwalifikowany do leczenia.

Cieszy fakt, że leczenie jest dostępne. Jednak żeby zostać zakwalifikowanym do programu, trzeba mieć w ciągu pół roku aż 12 takich obrzęków, które właściwie zagrażają życiu?

Tak, 12 obrzęków w ciągu 6 miesięcy; to bardzo dużo. Wstępne dane Ministerstwa Zdrowia wskazywały, że takich chorych jest w Polsce ok. 50; spośród 460, u których zdiagnozowano HAE.

Pacjenci mogą mieć ciężki obrzęk zagrażający życiu na dwa tygodnie?

Są pacjenci, którzy mają ciężkie napady nawet częściej. Jestem w zespole koordynującym, który przeprowadza ostateczną kwalifikację chorych do tej nowoczesnej terapii. W dostarczonych wnioskach u niektórych pacjentów liczba napadów potrafi przekraczać 40 w ciągu pół roku.

Pojawienie się obrzęku można przewidzieć?

Są sytuacje, które sprzyjają napadom obrzęku, np. duży stres, zarówno fizyczny, jak psychiczny, duży wysiłek fizyczny, oziębienie dłoni czy stóp, ale także ?zwykłe? przeziębienie. Jednak w większości przypadków pojawienie się obrzęku jest nieprzewidywalne i pacjent nie wie, kiedy wystąpi atak. Zdarza się, że pacjent zasypia, a w nocy wybudza go nagła duszność, bo doszło do obrzęku krtani lub gardła. Nawet jeśli zdarzyło się to raz, to pacjent już zawsze żyje w lęku.

Właśnie z tego powodu nasi chorzy mają świadomość, że stale muszą mieć przy sobie lek do podawania doraźnego, który może uratować im życie. Zwłaszcza że w przypadku obrzęku dotyczącego gardła czy krtani czas bardzo się liczy i bardzo ważne jest jak najszybsze podanie leku.

Jakie ma Pani doświadczenia z leczeniem profilaktycznym? Jest skuteczne?

W Polsce mamy jeszcze niewielkie doświadczenia, ponieważ nie prowadziliśmy badań klinicznych. Jednak od dwóch lat mamy w naszym ośrodku dwójkę pacjentów, u których kontynuujemy terapię rozpoczętą w ośrodku w Berlinie w ramach badania klinicznego.  U jednej z tych osób, bardzo ciężko chorującej, liczba i ciężkość napadów bardzo się zmniejszyła. Drugi pacjent nie miał ani jednego obrzęku od podawania pierwszej dawki leku. Tak na to leczenie reaguje większość chorych.

Dzięki profilaktyce zmienia się funkcjonowanie pacjentów?

To całkowita zmiana jakości życia. Pacjenci mogą zapomnieć o chorobie, poza tym, że co dwa tygodnie muszą sobie podać podskórnie lek. Dodatkowo, jedynie przed poważnym zabiegiem trzeba im dodatkowo podawać leki do profilaktyki krótkoterminowej (stosuje się wówczas osoczopochodny C1-inhibitor).

Podsumowując: dzięki leczeniu profilaktycznemu pacjenci są praktycznie zdrowi. Całkowicie odmienia ono ich życie. Ci, którzy stosowali już tę terapię, nie wyobrażają sobie bez niej życia.

Czy rozwiązania programu lekowego są optymalne, jeśli chodzi o profilaktykę?

Warto podkreślić, że mimo iż na leczenie profilaktyczne od momentu rejestracji leku w Europie czekaliśmy ponad 3 lata, to i tak stało się ono w Polsce dostępne relatywnie szybko. Jesteśmy jednym z pierwszych europejskich krajów, w którym jest ono refundowane. Bardzo się cieszymy, że nasi pacjenci mają do niego dostęp.

Po pierwszych oświadczeniach z kwalifikacją chorych do programu lekowego wydaje się jednak, że przyjęte kryteria są zbyt restrykcyjne i należałoby je choć trochę złagodzić. Chodzi tu głównie o liczbę ciężkich obrzęków. Według mnie już pacjenci, którzy mają 4-6 ciężkich napadów w ciągu pół roku powinni być kwalifikowani do leczenia. Dzięki temu moglibyśmy objąć tą nowoczesną terapią większą grupę pacjentów, którym choroba nie daje normalnie funkcjonować, a leczenie zmieniłoby ich życie. Cieszy fakt, że toczy się wiele badań nad nowymi lekami, co daje nadzieję, że w ciągu kilku lat pacjenci będą mieli szansę na jeszcze lepszą opiekę.

W Polsce jest zdiagnozowanych zaledwie 460 pacjentów z HAE, wielu lekarzy nigdy nie zobaczy takiego chorego. Jak długo zwykle trwa, zanim zostaje postawiona prawidłowa diagnoza?

Niestety, rozpoznawanie wrodzonego obrzęku naczynioruchowego zwykle jest długim procesem ? zazwyczaj dopiero po kilku, kilkunastu latach występowania objawów udaje się ustalić rozpoznanie. Wynika to z faktu, że jest to choroba rzadka, o której nieczęsto się pamięta. Tymczasem – w przeciwieństwie do wielu innych chorób rzadkich, gdzie często niezbędne jest wykonanie bardzo drogich badań, także genetycznych, żeby postawić diagnozę – w przypadku HAE wystarczy wykonać badania stężenia lub aktywności C1-inhibitora. Te proste badania, które można wykonać w wielu laboratoriach kosztują 70-150 zł.

Często przez wiele lat nawracające obrzęki traktowane są jak alergia i tak leczone. Pacjenci przez wiele lat otrzymują leki przeciwhistaminowe lub sterydy doustne, które mają wiele skutków ubocznych, a dodatku nie przynoszą poprawy. Często trafiają do szpitala z powodu niewyjaśnionych bólów brzucha i z tego powodu mają nawet wykonywane zabiegi operacyjne. Obrzęki bywają też traktowane jako objaw zakrzepicy. Tymczasem w przypadku HAE obraz kliniczny wydaje się bardzo charakterystyczny: to jedyny obrzęk, który jest asymetryczny, nawracający, stopniowo narasta i samoistnie, po 3-5 dniach ustępuje. Bardzo byśmy chcieli, żeby lekarze, widząc tego typu obrzęk, pomyśleli, że to może być objaw HAE.

Rozmawiała: Katarzyna Pinkosz

Artykuł Dr Kucharczyk: Leczenie HAE – można zapobiec obrzękom zagrażającym życiu pochodzi z serwisu Świat Lekarza.

HAE (Hereditary Angioedema), dziedziczny obrzęk naczynioruchowy, to groźna choroba rzadka, która nierozpoznana może prowadzić do zgonu pacjenta. Manifestuje się bolesnymi obrzękami o różnej  lokalizacji. Opuchnięta część ciała powiększa się dwu-trzykrotnie, towarzyszy temu bardzo silny ból: chorzy nie są w stanie chodzić na obrzękniętej kończynie, ruszać ręką. W leczeniu HAE istotne jest nie tylko leczenie ?na żądanie?, ale także profilaktyka, zapobiegająca obrzękom, które mogą zagrozić życiu ? mówi prof. dr hab. n. med. Karina Jahnz-Różyk, kierownik Kliniki Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii, Alergologii i Immunologii Klinicznej Wojskowego Instytutu Medycznego, krajowy konsultant w dziedzinie alergologii.

Dziedziczny obrzęk naczynioruchowy: co to za choroba?

HAE (Hereditary Angioedema), dziedziczny obrzęk naczynioruchowy, to groźna choroba rzadka, która nierozpoznana może prowadzić do zgonu pacjenta. HAE manifestuje się bolesnymi obrzękami  o  różnej  lokalizacji:  mogą  dotyczyć każdej części ciała: kończyn dolnych, górnych, brzucha, pleców, pośladków, gardła, a także narządów wewnętrznych, m.in. jelit.

Opuchnięta część ciała powiększa się dwu-trzykrotnie, towarzyszy temu bardzo silny ból: chorzy nie są w stanie chodzić na obrzękniętej kończynie, ruszać ręką. Narastanie obrzęku trwa od kilku do kilkunastu godzin, potem następuje stabilizacja i stopniowe zejście opuchlizny. Jeśli obrzęk nie jest leczony, może trwać kilka dni. Bardzo niebezpieczne są obrzęki górnych dróg oddechowych, w tym gardła i krtani. Mogą one spowodować zagrożenie życia, a nawet zgon. W przypadku obrzęku krtani, jeśli leczenie nie jest podjęte, ryzyko zgonu wynosi aż 30 proc. Szacuje się, że około 50 proc. chorych na dziedziczny obrzęk naczynioruchowy doświadczy w swoim życiu przynajmniej jednego ataku z obrzękiem krtani.

Jak wiele osób w Polsce choruje na dziedziczny obrzęk naczynioruchowy?

To choroba rzadka, występuje u jednej osoby na 40-50 tys. osób. W krajowym rejestrze chorych na HAE jest zarejestrowanych w Polsce 341 chorych z typem I lub II, jednak rejestr nie obejmuje wszystkich ośrodków zajmujących się leczeniem HAE. Szacujemy, że w Polsce jest ok. 400 chorych, choć na pewno wielu nie zostało jeszcze zdiagnozowanych.

Obrzęk najczęściej kojarzy się z reakcją alergiczną. Czy pojawianie się ataku HAE jest spowodowane czynnikami alergicznymi?

Nie, choroba nie jest związana z alergią, czynniki wywołujące atak mogą być różne, to np. praca fizyczna, niewielki uraz, infekcja, stres. HAE to rzadka choroba, dlatego często mija nawet kilka lub kilkanaście lat, zanim pacjent zostanie prawidłowo zdiagnozowany. Przyczyną choroby jest defekt genetyczny związany z niedoborem/ osłabioną aktywnością inhibitora C1-esterazy. Wyróżniamy trzy typy dziedziczonego obrzęku naczynioruchowego. Typ I, najczęstszy, jest związany z niedoborem C1 INH, typ II ? z jego nieprawidłową funkcją. Mediatorem obrzęku jest bradykinina.

Jak często pojawiają się ataki choroby?

Pierwsze obrzęki zwykle pojawiają się w dzieciństwie, często nasilają się w okresie dojrzewania. Po pierwszym epizodzie u większości pacjentów obserwuje się powtórny atak w ciągu mniej niż 12 miesięcy. Częstotliwość wystąpienia ataków jest różna: u niektórych pacjentów pojawiają się one raz w roku, ale są też tacy, którzy mają je 2-4 razy w miesiącu. Ok. 10-15 proc. pacjentów (szacuje się, że w Polsce jest to ok. 40 osób) przechodzi tę chorobę w szczególnie ciężki sposób, ponieważ dochodzi u nich do częstych ataków choroby w okolicach brzucha oraz górnych dróg oddechowych, a tym lokalizacjom towarzyszy wysokie ryzyko zgonu.

Leczenie tych chorych powinno odbywać się tylko w wyselekcjonowanych ośrodkach?

Tak, rzadkie choroby powinny być leczone w specjalistycznych ośrodkach, gdyż jest to rzadka, ciężka choroba, często o nieprzewidywalnym przebiegu.

Warto zaznaczyć, że rozpoznanie HAE wiąże się ze znacznym obciążeniem: psychologicznym, społecznym, ekonomicznym. Częstość i nieprzewidywalność występowania epizodów obrzęku nierzadko uniemożliwia pacjentom edukację, pracę, wpływa na funkcjonowanie oraz relacje społeczne.

Pierwszym przełomem w leczeniu pacjentów z HAE było wprowadzenie leków, które przerywają atak choroby. Drugim: wprowadzenie leczenia, które zapobiega pojawianiu się ataków. Czy pacjenci z HAE w Polsce są leczeni optymalnie?

Leczenie dziedzicznego obrzęku naczynioruchowego można podzielić na leczenie stosowane w ostrym ataku HAE (?na żądanie?) oraz leczenie zapobiegawcze nawracających ataków HAE. W Polsce, w ramach refundacji finansowane są wyłącznie dwie terapie doraźne: osoczopochodny C1 inhibitor (leczenie ostrych napadów i profilaktyka przedzabiegowa) oraz antagonista receptorów B2 bradykininy (leczenie ostrych napadów). W przypadku braku tych leków stosuje się świeżo mrożone osocze. Chory, pomimo podanej terapii, ze względu na nieprzewidywalność ataku wymaga stałego monitorowania aż do całkowitego ustąpienia obrzęku. Należy zwrócić uwagę, że w grupie chorych szczególnie często doświadczających ataków o ciężkim nasileniu, istnieje niemałe ryzyko niepodania sobie na czas leczenia doraźnego. Jest to jeden z kluczowych czynników odpowiadających za wysoki poziom stresu u chorych.

W leczeniu wrodzonych obrzęków istotna jest także profilaktyka. Dzielimy ją na pierwotną, której podstawą jest unikanie czynników potencjalnie odpowiedzialnych za występowanie obrzęków. Należy zatem rozpoznawać i leczyć ogniska zapalne, zalecić chorym unikanie stresu, forsownych ćwiczeń fizycznych i urazów. Bezwzględnie przeciwwskazane jest podawanie inhibitorów konwertazy i estrogenów (pigułki antykoncepcyjne, hormonoterapia zastępcza). W odniesieniu do planowanych zabiegów, takich jak drobne zabiegi stomatologiczne, operacje chirurgiczne i intubacja, gdy nie jest znane ich ryzyko, a ograniczony dostęp do skutecznego w doraźnej terapii leczenia, zaleca się zastosowanie profilaktyki krótkoterminowej (w Polsce finansowany jest wspomniany już osoczopochodny C1 inhibitor). Profilaktykę długoterminową można rozważać u chorych, u których ciężkie epizody obrzęków nawracają często (więcej niż raz w miesiącu), wystąpił choćby jeden obrzęk krtani lub obrzęki powodują niezdolność do pracy przez więcej niż 5 dni w miesiącu albo brak jest możliwości natychmiastowego dostępu do opieki medycznej.

Zgodnie z polskimi wytycznymi klinicznymi, których jest Pani współautorem, u chorych o ciężkim przebiegu choroby stawia się nacisk na leczenie zapobiegawcze, by nie dopuścić do pojawienia się ostrych, zagrażających życiu ataków. Czy w ślad za polskimi wytycznymi zmienia się również praktyka i takie leczenie jest dostępne? Jaka jest jego efektywność?

Leczenie zapobiegawcze to ogromna nadzieja i szansa, zwłaszcza dla grupy chorych z częstymi, zagrażającymi życiu atakami choroby. Życie chorych może zmienić terapia pierwszym ciałem monoklonalnym, która w procesie rejestracji przez FDA uzyskała status terapii przełomowej w 2018 roku.

Badanie rejestracyjne HELP jednoznacznie wykazało, ze leczenie zapobiegawcze przyczynia się u większości chorych do zredukowania do minimum obciążenia związanego z ta zagrażającą życiu choroba. Dzięki zastosowaniu leczenia blisko 8 na 10 pacjentów nie doświadczyło żadnego ataku po ustabilizowaniu leczenia. Przeważająca większość badanych uzyskała statystycznie i klinicznie istotną poprawę jakości życia w takich obszarach jak: lęk przed atakiem, ograniczenia fizyczne, zmęczenie.

MICHAŁ RUTKOWSKI, PREZES ZARZĄDU POLSKIEGO STOWARZYSZENIA POMOCY CHORYM Z OBRZĘKIEM NACZYNIORUCHOWYM ?PIĘKNIE PUCHNĘ”

Spośród pacjentów zdiagnozowanych, którzy są częścią Stowarzyszenia, ponad 50 proc. doświadczyło co najmniej jednego ataku zagrażającego życiu. Ataki są nieprzewidywalne, podobnie jak lokalizacja ich wystąpienia. Nie wiemy, czy kolejny obrzęk pojawi się na ręce, nodze, na twarzy, czy tym razem wystąpi w obrębie gardła, krtani, narządów wewnętrznych. Każdy pacjent musi być świadomy i przygotowany, że może być to lokalizacja, która będzie bezpośrednio zagrażać życiu.

Codzienne życie pacjentów, którzy często doświadczają objawów, jest mocno ograniczone. Ataki są nieprzewidywalne, mogą być wyzwalane przez stres (87 proc. pacjentów raportuje, że objawy pojawiają się pod wpływem stresu), infekcje, obniżoną odporność, a w przypadku kobiet ? przez ciążę i menstruację. U pacjentów, którzy doświadczają kilku ataków w miesiącu, choroba wpływa bezpośrednio na możliwości uczestniczenia w życiu rodzinnym, zawodowym, towarzyskim, edukację, karierę zawodową. Ma też wpływ na psychikę pacjentów. Boją się oni podróżować, zakładać rodziny, podejmują decyzję o nieposiadaniu dzieci. Pacjent, który często doświadcza ataków, jest wyczerpany psychicznie, zadaje sobie pytania, dlaczego znowu pojawia się atak choroby, obwinia siebie, żyje w długofalowym stresie.

Sytuacja wszystkich pacjentów, niezależnie od stopnia zaawansowania schorzenia i częstości występowania objawów, jest trudna: aktualnie mają do dyspozycji dwie refundowane terapie w leczeniu doraźnym. Możliwość ich stosowania jest jednak zawężona wskazaniami refundacyjnymi do leczenia wyłącznie ostrych, zagrażających życiu objawów w obrębie gardła, krtani, jamy brzusznej oraz w leczeniu przedzabiegowym (w ramach tzw. profilaktyki krótkoterminowej). Trwają obecnie dwa postępowania refundacyjne: jedno dotyczy leku doraźnego, którym można leczyć pacjentów pediatrycznych (pomiędzy 2. a 18. rokiem życia). Drugie dotyczy leczenia w tzw. profilaktyce długoterminowej, polegającej na podawaniu leku, aby zapobiec atakom choroby w ogóle. Na takie leczenie szczególnie oczekują pacjenci doświadczający częstych ataków. Leczenie zapobiegawcze wprowadza absolutnie nową jakość do życia pacjentów, którzy mają szansę na praktycznie całkowitą redukcję objawów!

Artykuł Prof. Karina Jahnz-Różyk: Zapobiec atakom, które zagrażają życiu pochodzi z serwisu Świat Lekarza.